CN1736378A - 一种奥美拉唑与多潘立酮的注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥美拉唑钠与多潘立酮的注射剂,其活性组分奥美拉唑钠与多潘立酮重量比为4∶1~2∶3,并含有赋形剂和稳定剂等。本制剂可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等。本发明通过联合注射给药途径,提高了奥美拉唑钠与多潘立酮的生物利用度高,使治疗效果显著变优。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂,更具体地讲,
本发明涉及一种含有奥美拉唑与多潘立酮的注射剂。
背景技术
奥美拉唑是一种质子泵抑制剂(PPI),能阻止各种原因引起的胃酸分泌。PPI进人体内后,作用时间可达24h以上,所以PPI的抑酸强度大,时间长,临床上可有效缓解胃食管反流病的反酸、烧心等症状。
现有技术中公开了大量的关于奥美拉唑制剂形式、化合形态等方面的技术。例如,中国专利申请95194038.4公开了一种含有由一层或多层肠溶包衣层包裹的奥美拉唑镁盐的新口服药物制剂以及该制剂的制备方法。
奥美拉唑盐虽是一种优良的胃酸抑制剂,但因为其稳定性不好和残留溶剂毒性较大,使其临床应用受到影响。中国专利95111640.1则公开了奥美拉唑盐水合物及其制备方法。这种奥美拉唑盐水合物,稳定性好、纯度高,不含毒性残留溶剂,可用于制备静脉注射用的冻干粉剂和口服制剂,治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。
中国专利96197132则公开了一种不含有碱性反应化合物的奥美拉唑组合物及其制备方法,该组合物包括:一个内芯、中间层和肠溶包衣层,该内芯含有对酸不稳定的奥美拉唑活性成分,并由内核和混合并压制在一起的述活性组分组成,该奥美拉唑活性组分不是碱性盐的形式。本专利的组合物尤其适于口服。
中国专利98805564公开了一种口服肠衣药物制剂。其包含一种选自于奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、(-)-奥美拉唑对映体及(-)-奥美拉唑对映体碱性盐的化合物作为活性组分,以及可有可无的碱反应化合物的芯材。活性组分与可药用的赋形剂如粘合剂、填充剂和/或崩解剂制成混合物,并且在芯材上包有隔离层和肠衣层。本专利利用具有特定浊点的低粘度羟丙基甲基纤维素作为粘合剂和/或隔离层组分。而中国专利99812893也公开了一种肠溶包衣口服药物制剂,其活性组分则选自于奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐的化合物,并且制剂中包含核心材料和在所述核心材料上的隔离层和肠溶衣层,其余技术则与中国专利98805564相类似。
中国专利98806616公开了奥美拉唑钠盐及其制备方法,即其公开了一种热力学稳定的B型奥美拉唑钠、其制备方法和其药物组合物。
多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂,特异性作用于上消化道,能有效地解除上消化道的动力障碍症状引,特别对反酸、反食、腹胀、嗳气等症状治疗效果较明显。中国专利申请031190421.1提供了一种多潘立酮口崩片制剂,其组成包括药物活性成分、填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂及助流剂等。该申请的药物活性成分是一种胃动力药;崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素或它们的混合物;矫味剂选自阿司帕坦。而中国专利申请200310100909.6则公开了一种应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的多潘立酮滴丸,其可以提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度,起效迅速,提高药物稳定性,减少辅料用量,携带和服用方便。
现有技术中也有利用多潘立酮与其它的药物活性成分制成复合药剂,来达到某些治疗用途的。例如,中国专利98802318.0则公开了通过给患者施用含有治疗上有效剂量的布洛芬或其盐和治疗上有效剂量的多潘立酮或其盐的药用组合物治疗偏头痛。中国专利申请200410014337.4则公开了一种治疗肠功能紊乱的中药组合物,该组合物中可以包括柴胡、白芍、太子参和甘草等的提取物;还可以增加白术、川芎、茯苓、葛根、钩藤、枳实等药物或其提取物;或增加思密达、多潘立酮等化合物。
另外,中国专利申请200410023583.6中公开了一种治疗消化系统溃疡药物组合物,该组合物含有至少一种组胺受体拮抗剂和至少一种质子泵抑制剂,其中组胺受体拮抗剂为西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁和罗沙替丁等替丁类化合物或药物,而质子泵抑制剂为泰妥拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、潘妥拉唑和依索米拉唑等拉唑类化合物或药物。该组合物可制成颗粒状、片状、胶囊、胶状等,并通过有效抑制胃酸分泌而用于胃及十二指溃疡的预防和治疗。
在给药途径方面,尽管口服多潘立酮10到30分钟后即可达到峰值,然而试验研究表明,由于肝的“首过效应”和肠壁的代谢,空腹给药的生物利用度只有13~17%。若由空腹给药改为饭后90分钟给药时,则其生物利用度可由13%增加到23%;而注射给予多潘立酮,其生物利用度大大提高,约为90%。
奥美拉唑钠口服给药后,其生物利用度因个体差异相差较大,一般为35~50%,其原因是奥美拉唑钠口服易被酸降解破坏。而注射给药不经肠胃,不会被酸降解破坏,其生物利用度将大大提高。
到目前为止,现有技术中尚未见到使用奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂,来联合治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等肠胃疾病,更没有高生物利用度的注射剂型。
发明内容
为了解决多潘立酮的首过效应,提高多潘立酮和奥美拉唑的生物利用度,达到更好的治疗效果和缩短疗程,本发明提供一种注射给药途径的奥美拉唑钠与多潘立酮的组合制剂,用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等。
本发明提供了一种奥美拉唑与多潘立酮的复合注射剂,该复合注射剂可以是冻干粉针(冻干制剂)的形式,也可以是水针的形式。该复合注射剂包括活性组分奥美拉唑、活性组分多潘立酮以及药学上可接受的赋形剂(也可以叫骨架剂),其中,奥美拉唑与多潘立酮的重量比为4∶1~2∶3。
另一方面,本发明还提供了治疗上有效剂量的奥美拉唑与治疗上有效剂量的多潘立酮在制备联合治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等复合注射剂中的用途。
在本发明的复合注射剂中,为了克服奥美拉唑的溶解性问题,优选的奥美拉唑是奥美拉唑钠、奥美拉唑钾或奥美拉唑盐水合物,其中,奥美拉唑盐水合物的定义见中国专利95111640.1。
奥美拉唑钠、奥美拉唑钾或奥美拉唑盐水合物(以下简称奥美拉唑)具有抑酸作用,其为H+-K--ATP酶抑制剂,由一个亚砜根接一个苯眯唑和吡啶环组成,呈弱碱性。pH呈中性或偏碱时,奥美拉唑极稳定,T1/2=17h;pH=1时,T1/2=2min。奥美拉唑以原形进入壁细胞,奥美拉唑极不稳定,被质子化并积聚.进而转化为次磺酰胺(Sutphenamide),后者与H+-K--ATP酶的硫醇作用,形成酶的抑制复合物而使之失活。次磺酰胺与酶结合紧密,离解慢,可能需要酶的再合成而恢复活性,从而使奥美拉唑具有持久抑制胃酸分泌的作用。
在本发明的复合注射剂中,多潘立酮是一种强力的具有抗呕吐作用的促动力药,主要作用部位是位于血脑屏障之外的第四脑室底部的化学感受器触发区,罕见有多潘立酮可穿过血脑屏障。多潘立酮也能与DA2受体、特别是胃肠道的多巴胺受体有较强的亲和力。多潘立酮不同于其他的促动力药,无胆碱能活性,并且不受阿托品抑制作用的影响,促动力作用与胃复安相似。
在采用本发明的奥美拉唑与多潘立酮的复合注射剂来联合治疗胃食管反流病(或胃食道回流疾病)时,奥美拉唑为胃酸泵抑制剂,它通过选择性抑制壁细胞膜中的质子泵H+-K--ATP而阻断酸分泌的最后通道,产生强而持久的抑酸作用。但近年来的研究发现,奥美拉唑治疗后酸性反流减少,餐后反流变为主要是非酸性的,而非酸性反流也可产生烧心症状和(或)损伤食管黏膜。因此仅应用单一抑酸剂治疗反流性食管炎,部分病例不能取得满意疗效。多潘立酮为选择性的外周多巴胺受体阻滞剂,其可直接作用于胃肠壁,防止胃食管反流,同时增强胃蠕动,防止胆汁反流,调节和恢复上消化道的运动,并可通过对化学感受器激发区作用而抑制恶心呕吐。若联合应用质子泵抑制剂与多潘立酮治疗反流性食管炎,则在抑酸的同时可增加LES的张力,促进胃排空,减少胃食管反流,祛除了胃食管反流疾病的主要致病因素,使患者的临床症状缓解解率及食管黏膜炎症的好转率明显优于单用奥美拉唑。
在采用本发明的奥美拉唑与多潘立酮的复合注射剂来联合治疗功能性消化不良时,奥美拉唑作为质子泵抑制剂(PPI),可阻止各种原因引起的胃酸分泌,其进入人体后,其抑酸强度大,时间长,因而可迅速缓解胃痛、反酸等症状;同时,奥美拉唑亦有直接抗Hp作用,能抑制尿素酶,抑制或杀灭Hp,能抑制攻击因子,增强保护因子。而多潘立酮则是多巴胺D2受体拮抗剂,可选择性阻断多巴胺D2受体,特异性作用于上消化道,增加胃排空,亦能增加食管蠕动和下食管扩约肌张力,有效解除上消化道动力障碍性疾病。由于功能性消化不良临床症状较复杂,联合应用奥美拉唑与多潘立酮能显著改善FD的消化不良症状。
在本发明的复合注射剂中,药学上可接受的赋形剂包括但不限于甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、葡萄糖、果糖或其混合物。优选甘露醇。以重量百分比计,赋形剂占冻干制剂总重量的20-70%,优选为30-60%。
为了增加冻干粉针溶解后或水针中奥美拉唑钠、奥美拉唑钾或奥美拉唑盐水合物的稳定性,可在上述复合注射剂中加入稳定剂;以重量百分比计,该稳定剂占冻干制剂的0.1-2.5%,优选0.3-1.6%;稳定剂可选自于乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸的钠盐(例如乙二胺四乙酸的二钠盐)、乙二胺四丙酸、乙二胺四丙酸的钠盐、丙二酸、丙二酸的钠盐、丁二酸、丁二酸的钠盐等;优选地,稳定剂选自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的钠盐、丙二酸和/或丙二酸的钠盐。
以重量百分比计,冻干粉针中还可以含有1-5%的等渗调节剂,等渗调节剂可以选自于氯化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钙、乳酸钠、乳酸钙、葡萄糖和/或木糖醇。
另外,冻干粉针中还可以含有碱性pH值调节剂,碱性pH值调节剂可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和/或碳酸氢钾,该碱性pH值调节剂的含量应该能将溶解后的冻干粉针的pH值保持在pH=11-12之间。
在本发明的冻干粉针中,某些非活性成分可以起到一种以上的作用,例如,葡萄糖既可以作为赋形剂,也可以作为等渗调节剂;碳酸氢钠既可以作为等渗调节剂,也可以作为碱性pH值调节剂。
临床使用时,本发明的冻干粉针可以直接用注射用水溶解,制成溶液或乳液;如果冻干粉针中不含等渗调节剂,则可以使用含0.9%NaCl的注射用水。
本发明的复合注射剂也可以制成水针形式。
本发明的复合注射剂的优点是使用方便,一次注射可同时给药奥美拉唑与多潘立酮,而且注射给药不经肠胃,不会被酸降解破坏,代谢不经肝脏,避免了首过效应,其生物利用度将大大提高。同时,这种联合给药的效果优于单独给药,联合治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病(或胃食道回流疾病)、功能性消化不良等效果明显。
下面,结合具体实施方案来详细地说明本发明。但这些具体实施方式并非是对本发明的限定。在本发明的基础上,本领域的普通技术人员完全可以不经创造性劳动而作出相应的改进或改变,但这些改进或改变仍在本发明的保护范围内。
具体实施方案:
实施例1
按如下配方制备奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针:
奥美拉唑钠(相当于奥美拉唑20g) 21.35g
多潘立酮 10g
甘露醇 40g
乙二胺四乙酸钠 0.75g
氢氧化钠 适量
其制备方法为:称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇及乙二胺四乙酸钠将其溶于适量的注射用水中,控制温度70℃左右搅拌使其溶解;加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液,调节PH值约为11.5,再加入0.1%(W/V)的活性炭,保温20分钟,粗滤脱炭,加注射用水至全量,混匀,测定含量及PH值,合格后,用0.22μm微孔滤膜过滤,100级环境下灌装半加塞,置冻干箱中冷冻干燥,压塞出箱,轧盖,检验合格后灯检贴标。
实施例2
按如下配方制备奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针:
奥美拉唑钾 15g
多潘立酮 4g
葡萄糖 35g
乙二胺四乙酸 0.3g
氢氧化钠 适量
其制备方法为:称取处方量的奥美拉唑钾、多潘立酮、葡萄糖及乙二胺四乙酸钠将其溶于适量的注射用水中,控制温度70℃左右搅拌使其溶解;加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液,调节PH值约为11.5,再加入0.1%(W/V)的活性炭,保温20分钟,粗滤脱炭,加注射用水至全量,混匀,测定含量及PH值,合格后,用0.22μm微孔滤膜过滤,100级环境下灌装半加塞,置冻干箱中冷冻干燥,压塞出箱,轧盖,检验合格后灯检贴标。
实施例3
按如下配方制备奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针:
奥美拉唑钠 10g
多潘立酮 15g
葡萄糖 12g
乙二胺四乙酸钠 0.8g
氯化钠 0.4克
氢氧化钠 适量
其制备方法同实施例1。
实施例4
奥美拉唑多潘立酮组合制剂的药代动力学实验
静脉注射本品后,奥美拉唑在体内迅速分布于肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织,分布容积为0.19~0.48L/kg,与细胞外液体积相当。T1/2为0.5~1小时,慢性肝病患者为3小时。本品主要在肝脏中经细胞色素P450代谢,代谢产物主要为硫醚、砜和羟基衍生物。对胃酸的分泌无作用,代谢完全,仅少数以原形排泄。约有80%的代谢物经肾排出,部分(18~23%)随粪便排出。有肠肝循环过程,血浆蛋白结合率高,达95%左右。肾衰患者对本品的清除无明显变化,肝功能受损者清除半衰期可有延长。
多潘立酮在人类中的明显分布量为440L或5.7L/kg。与人类血浆蛋白的结合率约为93%。
在肝肠壁内羟基化及氧化性N-脱烷基化作用下,多潘立酮快速广泛生物转型。
给予后,1.4%的原药于尿液中排泄,10%于粪便中排泄;余下部分主要以葡糖苷酸结合物的形式于尿中排泄。血浆半衰期为7.5小时。
但在肾衰竭患者中,多潘立酮的血浆半衰期可延长至20.8小时。然而,肾消除率在整个血浆消除率中所占比例很小,因此多潘立酮不会形成累积。尽管如此,还应密切关注肾衰竭患者。多潘立酮经肝脏代谢;因此,对于肝损害患者,血浆浓度可能增加。
实施例5
奥美拉唑多潘立酮组合制剂临床效果评价
据临床观察,本品(奥美拉唑10mg与多潘立酮10mg)一日2次静脉注射治疗单一PPI或H2受体拮抗剂未能有效治疗的胃食管反流病,总有效率为92.3%,胃镜复查食管粘膜病损愈合率分别为89.6%;本品一日2次静脉注射治疗功能性消化不良,总有效率为91.7%。
在比较研究中,本品(奥美拉唑20mg与多潘立酮15mg)一日2次静脉注射治疗老年人胃食管反流病26例,1周后、2周后总有效率分别为54.6%、80.3%;而同期对照(奥美拉唑20mg,一日2次)组症状好转总有效率为23.6%、58.3%。两组在2周后、4周后的症状好转总有效率均有显著差异(P<0.05)。治疗后复查内镜,治疗组与对照组的食管粘膜病变愈合率分别为81.4%、57.7%,差异有显著意义(P<0.05)。
Claims (8)
1、一种注射用的含有奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针,该冻干粉针包括奥美拉唑、多潘立酮以及药学上可接受的赋形剂,其中,所述的奥美拉唑与所述的多潘立酮的重量比为4∶1~2∶3;所述的奥美拉唑是奥美拉唑钠、奥美拉唑钾或奥美拉唑盐水合物。
2、如权利要求1所述的冻干粉针,其特征在于,以重量百分比计,所述的冻干粉针中还含有0.1-2.5%的稳定剂,所述的稳定剂选自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的钠盐、乙二胺四丙酸、乙二胺四丙酸的钠盐、丙二酸、丙二酸的钠盐和/或丁二酸或丁二酸的钠盐。
3、如权利要求1所述的冻干粉针,其特征在于,以重量百分比计,所述的冻干粉针中还含有0.3-1.6%的稳定剂,所述的稳定剂选自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的钠盐、丙二酸和/或丙二酸的钠盐。
4、如权利要求1-3之一所述的冻干粉针,其特征在于,以重量百分比计,所述的赋形剂占所述冻干粉针的20-70%,而且所述的赋形剂是选自于如下一组物质中的一种或一种以上的物质:甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、葡萄糖和果糖。
5、如权利要求4所述的冻干粉针,其特征在于,以重量百分比计,所述的赋形剂占所述冻干粉针的30-60%。
6、如权利要求4所述的冻干粉针,其特征在于,以重量百分比计,以重量百分比计,所述的冻干粉针中还含有1-5%的等渗调节剂,所述的等渗调节剂选自于氯化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钙、乳酸钠、乳酸钙、葡萄糖和/或木糖醇。
7、如权利要求4所述的冻干粉针,其特征在于,所述的冻干粉针中还含有碱性pH值调节剂,所述的碱性pH值调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和/或碳酸氢钾,该碱性pH值调节剂能将溶解后的冻干粉针的pH值保持在pH=11-12之间。
8、治疗上有效剂量的奥美拉唑和治疗上有效剂量的多潘立酮的组合在制备治疗胃食管反流病或功能性消化不良的注射剂中的用途。
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