CN1723897A - 奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂，其活性组分奥美拉唑与多潘立酮重量比为2∶1～2∶3，本制剂可治疗胃食管反流病、功能性消化不良等。本发明是一种优于单一用药，治疗效果好的奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂。

Description

奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂

技术领域

本发明涉及一种药品，尤其是一种奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂。

背景技术

奥美拉唑是一种质子泵抑制剂(PPI)，能阻止各种原因引起的胃酸分泌。PPI进人体内后，作用时间可达24h以上，所以PPI的抑酸强度大，时间长，临床上可有效缓解胃食管反流病的反酸、烧心等症状。

现有技术中公开了大量的关于奥美拉唑制剂形式、化合形态等方面的技术。例如，中国专利申请95194038.4公开了一种含有由一层或多层肠溶包衣层包裹的奥美拉唑镁盐的新口服药物制剂以及该制剂的制备方法。

奥美拉唑盐虽是一种优良的胃酸抑制剂，但因为其稳定性不好和残留溶剂毒性较大，使其临床应用受到影响。中国专利95111640.1则公开了奥美拉唑盐水合物及其制备方法。这种奥美拉唑盐水合物，稳定性好、纯度高，不含毒性残留溶剂，可用于制备静脉注射用的冻干粉剂和口服制剂，治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。

中国专利96197132则公开了一种不含有碱性反应化合物的奥美拉唑组合物及其制备方法，该组合物包括：一个内芯、中间层和肠溶包衣层，该内芯含有对酸不稳定的奥美拉唑活性成分，并由内核和混合并压制在一起的上述活性组分组成，该奥美拉唑活性组分不是碱性盐的形式。本专利的组合物尤其适于口服。

中国专利98805564公开了一种口服肠衣药物制剂。其包含一种选自于奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、(-)-奥美拉唑对映体及(-)-奥美拉唑对映体碱性盐的化合物作为活性组分，以及可有可无的碱反应化合物的芯材。活性组分与可药用的赋形剂如粘合剂、填充剂和/或崩解剂制成混合物，并且在芯材上包有隔离层和肠衣层。本专利利用具有特定浊点的低粘度羟丙基甲基纤维素作为粘合剂和/或隔离层组分。而中国专利99812893也公开了一种肠溶包衣口服药物制剂，其活性组分则选自于奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐的化合物，并且制剂中包含核心材料和在所述核心材料上的隔离层和肠溶衣层，其余技术则与中国专利98805564相类似。

中国专利98806616公开了奥美拉唑钠盐及其制备方法，即其公开了一种热力学稳定的B型奥美拉唑钠、其制备方法和其药物组合物。

多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，特异性作用于上消化道，能有效地解除上消化道的动力障碍症状引，特别对反酸、反食、腹胀、嗳气等症状治疗效果较明显。中国专利申请031190421.1提供了一种多潘立酮口崩片制剂，其组成包括药物活性成分、填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂及助流剂等。该申请的药物活性成分是一种胃动力药；崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素或它们的混合物；矫味剂选自阿司帕坦。而中国专利申请200310100909.6则公开了一种应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的多潘立酮滴丸，其可以提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，携带和服用方便。

现有技术中也有利用多潘立酮与其它的药物活性成分制成复合药剂，来达到某些治疗用途的。例如，中国专利98802318.0则公开了通过给患者施用含有治疗上有效剂量的布洛芬或其盐和治疗上有效剂量的多潘立酮或其盐的药用组合物治疗偏头痛。中国专利申请200410014337.4则公开了一种治疗肠功能紊乱的中药组合物，该组合物中可以包括柴胡、白芍、太子参和甘草等的提取物；还可以增加白术、川芎、茯苓、葛根、钩藤、枳实等药物或其提取物；或增加思密达、多潘立酮等化合物。

另外，中国专利申请200410023583.6中公开了一种治疗消化系统溃疡药物组合物，该组合物含有至少一种组胺受体拮抗剂和至少一种质子泵抑制剂，其中组胺受体拮抗剂为西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁和罗沙替丁等替丁类化合物或药物，而质子泵抑制剂为泰妥拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、潘妥拉唑和依索米拉唑等拉唑类化合物或药物。该组合物可制成颗粒状、片状、胶囊、胶状及针剂，通过有效抑制胃酸分泌而用于胃及十二指溃疡的预防和治疗。

反流性食管炎和功能性消化不良(FD)是常见的功能性胃肠病，其发病率较高，占消化专科门诊的1/3以上。其中，胃食管反流(GER)可分为生理性和病理性，生理性GER常发生在白天进餐时或进餐后，主要是短暂的下食管括约肌(LEs)压力减低所致。当抗反流屏障功能降低、食管对反流物的廓清能力降低和(或)胃排空受到障碍时，生理性GER可发展成病理性GER，致使胃内容物甚至十二指肠液经贲门倒流人食管，损害食管黏膜，引起充血、糜烂等炎症性改变，进而发展为反流性食管炎。目前认为在食管炎的发病机制中，LES功能的降低、食管黏膜的屏障功能破坏是主要的致病因素，而胃酸或其他有害物质如十二指肠液、胆汁、胰液则是损害食管黏膜的主要成分，因而，胃排空异常导致反流的十二指肠液、胆汁等也是重要的致病因子，由上述多种因素促成胃食管反流性疾病。

功能性消化不良(FD)的患者消化不良症状明显，且长期反复发作，甚至比慢性胃炎、消化性溃疡的患者感觉更严重，治疗难度大，严重影响患者的工作及生活质量。目前认为其发病主要与胃肠动力障碍有关，部分患者也存在胃酸分泌增多、Hp感染、精神因素等问题，故治疗上一般首选促胃肠动力药，而对制酸剂的应用不积极。

到目前为止，现有技术中尚未见到使用奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂，来联合治疗胃食管反流病(或胃食道回流疾病)、功能性消化不良等，尤其是用于控制单一PPI或H2受体拮抗剂未能有效治疗的胃食道回流疾病。

发明内容

本发明的目的是提供一种优于单一用药、治疗效果更好、疗程短、有效率高的组合制剂，该组合制剂包括奥美拉唑与多潘立酮作为其复合的药物活性成分以及药用辅料。

在本发明的奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂中，其活性组分奥美拉唑与多潘立酮重量比为2∶1～2∶3。

另一方面，本发明还提供了治疗上有效剂量的奥美拉唑与治疗上有效剂量的多潘立酮在制备治疗胃食管反流病、功能性消化不良等药物中的用途。

在本发明的组合制剂中，奥美拉唑具有抑酸作用，其为H⁺-K^--ATP酶抑制剂，由一个亚砜根接一个苯眯唑和吡啶环组成，呈弱碱性。pH呈中性或偏碱时，奥美拉唑极稳定，T_1/2＝17h；pH＝1时，T_1/2＝2min。奥美拉唑以原形进入壁细胞，奥美拉唑极不稳定，被质子化并积聚.进而转化为次磺酰胺(Sutphenamide)，后者与H⁺-K^--ATP酶的硫醇作用，形成酶的抑制复合物而使之失活。次磺酰胺与酶结合紧密，离解慢，可能需要酶的再合成而恢复活性，从而使奥美拉唑具有持久抑制胃酸分泌的作用。

在本发明的组合制剂中，多潘立酮是一种强力的具有抗呕吐作用的促动力药，主要作用部位是位于血脑屏障之外的第四脑室底部的化学感受器触发区，罕见有多潘立酮可穿过血脑屏障。多潘立酮也能与DA2受体、特别是胃肠道的多巴胺受体有较强的亲和力。多潘立酮不同于其他的促动力药，无胆碱能活性，并且不受阿托品抑制作用的影响，促动力作用与胃复安相似。

在应用本发明的奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂来联合治疗胃食管反流病(或胃食道回流疾病)时，奥美拉唑为胃酸泵抑制剂，它通过选择性抑制壁细胞膜中的质子泵H⁺-K^--ATP而阻断酸分泌的最后通道，产生强而持久的抑酸作用。但近年来的研究发现，奥美拉唑治疗后酸性反流减少，餐后反流变为主要是非酸性的，而非酸性反流也可产生烧心症状和(或)损伤食管黏膜。因此仅应用单一抑酸剂治疗反流性食管炎，部分病例不能取得满意疗效。多潘立酮(吗丁啉)为选择性的外周多巴胺受体阻滞剂，其可直接作用于胃肠壁，防止胃食管反流，同时增强胃蠕动，防止胆汁反流，调节和恢复上消化道的运动，并可通过对化学感受器激发区作用而抑制恶心呕吐。若联合应用质子泵抑制剂与多潘立酮治疗反流性食管炎，则在抑酸的同时可增加LES的张力，促进胃排空，减少胃食管反流，祛除了胃食管反流疾病的主要致病因素，使患者的临床症状缓解解率及食管黏膜炎症的好转率明显优于单用奥美拉唑。

在应用本发明的奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂来联合治疗功能性消化不良时，奥美拉唑作为质子泵抑制剂(PPI)，可阻止各种原因引起的胃酸分泌，其进入人体后，其抑酸强度大，时间长，因而可迅速缓解胃痛、反酸等症状；同时，奥美拉唑亦有直接抗Hp作用，能抑制尿素酶，抑制或杀灭Hp，能抑制攻击因子，增强保护因子。而多潘立酮则是多巴胺D₂受体拮抗剂，可选择性阻断多巴胺D₂受体，特异性作用于上消化道，增加胃排空，亦能增加食管蠕动和下食管扩约肌张力，有效解除上消化道动力障碍性疾病。由于功能性消化不良临床症状较复杂，联合应用奥美拉唑与多潘立酮能显著改善FD的消化不良症状。

在本发明的组合制剂中，活性成分奥美拉唑与多潘立酮可以混合在一起，并加入药用辅料，制成各种口服剂型，例如片剂、胶囊、颗粒剂或混悬剂，而片剂可以是分散片、口腔崩解片、泡腾片等。例如，在本发明的组合制剂中，以重量百分数计，奥美拉唑占6-40％，多潘立酮占2-20％，填充剂占50-90％；优选地，奥美拉唑占10-30％，多潘立酮占3-15％，填充剂占65-85％。

本发明中，奥美拉唑可以是奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、(-)-奥美拉唑对映体及(-)-奥美拉唑对映体碱性盐中的一种或其混合物；奥美拉唑的碱性盐包括但不限于奥美拉唑钠盐、奥美拉唑钾盐、奥美拉唑镁盐等；合适的填充剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、淀粉、改性淀粉或其混合物；优选的填充剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其混合物。

上述的组合制剂中，还可以进一步包括1-10％的粘合剂；合适的粘合剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、糊精、淀粉、聚乙二醇、壳聚糖、麦芽糊精、变性淀粉、果胶、卡拉胶、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物等，优选聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物。

上述的组合制剂中，还可以进一步包括1-10％的润滑剂；合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠、胶性二氧化硅、滑石或其混合物；优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石或其混合物。

为了便于本发明组合制剂的吸收利用，上述的组合制剂中，还可以进一步包括1-10％的崩解剂；合适的崩解剂包括但不限于玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠盐、可压性山梨醇、羧甲基纤维素钙或其混合物；优选的崩解剂包括玉米淀粉、淀粉羟基乙酸钠、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、可压性淀粉、微晶纤维素钠、海藻酸、羧甲基纤维素钙或其混合物。

实际上，本发明中某些辅料成分起到1项以上的作用，例如淀粉既可以起填充的作用，还可以粘合作用、崩解作用。

上述的组合制剂中，还可以进一步包括0.1-10％抗酸成分；合适的抗酸成分包括但不限于氢氧化铝、氢氧化铝镁、碳酸氢钠、碳酸钙或其混合物。

在制备本发明的组合制剂时，既可以将活性成分奥美拉唑与多潘立酮先混合在一起，并加入药用辅料，制成复合颗粒或复合片剂；也可以将活性成分奥美拉唑与多潘立酮分别加入药用辅料，制成相应的奥美拉唑颗粒和多潘立酮颗粒，再将两种颗粒混合，制成混合颗粒胶囊；或者，将活性成分奥美拉唑与多潘立酮分别加入药用辅料，制成双层或多层的层合片剂，该层合片剂的一层或一部分层是奥美拉唑层，另一层或另一部分层是多潘立酮层。

另外，在制备本发明的组合制剂时，还可以使用肠溶包衣来包裹奥美拉唑与多潘立酮的复合颗粒或复合片剂；或者也可以使用肠溶包衣来单独包裹奥美拉唑颗粒或奥美拉唑层。

由于GERD病理学包括降低食道下段括约肌紧张性、缩短胃清空时间以及缓解由回流酸及胃蛋白酶造成的食道粘膜损伤，因而对于GERD、PPI症状的治疗失败通常意味着治疗力度不够。即便进行完全酸阻滞，胃内含物的自由回流也可引发额外的食道症状。多潘立酮通过对D2受体的作用，可改善食道下段括约肌的健康情况，加速胃清空时间，并提高食道消除率；而奥美拉唑可减少酸及胃蛋白酶的分泌。二者结合可优势互补。

本发明组合制剂的优点是使用方便，一次服用可同时给药奥美拉唑与多潘立酮，而且这种联合给药的效果优于单独给药，联合治疗胃食管反流病(或胃食道回流疾病)、功能性消化不良等效果明显，尤其适用于控制单一PPI或H2受体拮抗剂未能有效治疗的胃食道回流疾病。

下面，结合具体实施方案来详细地说明本发明。这些具体实施方式并非是对本发明的限定。在本发明的基础上，本领域的普通技术人员完全可以不经创造性劳动而作出相应的改进或改变，但这些改进或改变仍在本发明的保护范围内。

具体实施方案：

                    实施例1

制备每片含活性成分奥美拉唑20mg与多潘立酮10mg的肠溶片，其配方为：

        奥美拉唑                     20g

        多潘立酮                     10g

        甘露醇                       65g

        乳糖                         45g

        泊洛沙姆                     1g

        PVP                          6g

        硬脂酸镁                     8g

        滑石粉                       20g

        丙烯酸二号树脂               5g

        邻苯二甲酸二乙酯             适量

具体制备方法：

将过100目筛的奥美拉唑20g、多潘立酮10g、甘露醇65g、乳糖45g置于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将泊洛沙姆1g(poloxamer)溶解在15ml的5％PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，16目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，压成素片。将滑石粉加入5％PvP无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。调整气流温度55℃，片心温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度50ml/min在多功能造粒包衣机中包衣，控制隔离层片增重为原素片重的12-20％间。将丙烯酸二号树脂溶于无水乙醇中，加入膜重1.5％邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂作为肠溶包衣液，包衣液最终浓度为9.0％，其工艺条件除喷速为30ml/min外，其余同隔离层包衣条件。同时考察不同包衣厚度的肠溶片剂在0.1mol/LHC1中2h的稳定性情况及pH6.8的磷酸盐缓冲液中45min的溶出度情况来确定包衣用量。共制奥美拉唑多潘立酮肠溶片1000片，每片含奥美拉唑20mg与多潘立酮10mg。

                     实施例2

制备每片含活性成分奥美拉唑10mg与多潘立酮10mg的肠溶片，其配方为：

        奥美拉唑                        10g

        多潘立酮                        10g

        甘露醇                          65g

        乳糖                            45g

        泊洛沙姆                        1g

        PVP                             6g

        硬脂酸镁                        8g

        滑石粉                          20g

        丙烯酸二号树脂                  5g

        邻苯二甲酸二乙酯                适量

制备方法：

按实施例1基本相同方法的制备，共制奥美拉唑多潘立酮肠溶片1000片，每片含奥美拉唑10mg与多潘立酮10mg。

                       实施例3

制备每粒含活性成分奥美拉唑20mg与多潘立酮10mg的胶囊，其配方为：

        奥美拉唑                    20g

        多潘立酮                    10g

        甘露醇                      60g

        乳糖                        40g

        泊洛沙姆                    1.5g

        PVP                         6g

        硬脂酸镁                    8g

        滑石粉                      20g

        丙烯酸二号树脂              5g

        邻苯二甲酸二乙酯            适量

具体制备方法：

奥美拉唑肠溶颗粒的制备：取过100目筛的奥美拉唑20g、甘露醇60g、乳糖40g置于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将泊洛沙姆约1g(poloxamer)溶解在15ml 5％PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目筛整粒。将滑石粉加入5％PVP无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。调整气流温度55℃，颗粒温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度50ml/min在多功能造粒包衣机中包衣，控制隔离层颗粒增重为原颗粒重的12-20％间。将丙烯酸二号树脂溶于无水乙醇中，加入膜重1.5％邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂作为肠溶包衣液，包衣液最终浓度为9.0％，其工艺条件除喷速为30ml/min外，其余同隔离层包衣条件，同时考察不同包衣厚度的肠溶颗粒在0.1mol/LHC1中2h的稳定性情况及pH6.8的磷酸盐缓冲液中45min的溶出度情况来确定包衣用量。

多潘立酮颗粒的制备：取过100目筛的多潘立酮10g、甘露醇30g、乳糖20g置于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将泊洛沙姆0.5g(poloxamer)溶解在约7ml 5％PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目筛整粒。

胶囊填充：将多潘立酮颗粒与奥美拉唑肠溶颗粒混合均匀，加适量微粉硅胶，混匀，填充胶囊，即得。每粒胶囊含奥美拉唑20mg与多潘立酮10mg。

                        实施例4

制备每粒含活性成分奥美拉唑10mg与多潘立酮10mg的胶囊，其配方为：

        奥美拉唑                    10g

        多潘立酮                        10g

        甘露醇                          65g

        乳糖                            45g

        泊洛沙姆                        1.5g

        PVP                             6g

        硬脂酸镁                        8g

        滑石粉                          20g

        丙烯酸二号树脂                  5g

        邻苯二甲酸二乙酯                适量

制备方法：

按实施例3基本相同方法的制备。每粒胶囊含奥美拉唑10mg与多潘立酮10mg。

                      实施例5

制备每片含活性成分奥美拉唑20mg与多潘立酮10mg的双层片，其配方：

        奥美拉唑                        20g

        多潘立酮                        10g

        甘露醇                          90g

        乳糖                            60g

        泊洛沙姆                        1.5g

        PVP                             6g

        硬脂酸镁                  8g

        滑石粉                    8g

具体制备方法：

奥美拉唑颗粒的制备：取过100目筛的奥美拉唑20g、甘露醇60g、乳糖40g置于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将泊洛沙姆约1g适量(poloxamer)溶解在15ml 5％PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目筛整粒，加入滑石粉5g、硬脂酸镁5g，混匀。

多潘立酮颗粒的制备：另取过100目筛的多潘立酮10g、甘露醇30g、乳糖20g置于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将泊洛沙姆0.5g(poloxamer)溶解在约7ml 5％PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入.快速混合3min。快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目筛整粒，加入滑石粉3g、硬脂酸镁3g，混匀。

将多潘立酮颗粒与奥美拉唑颗粒置双层片压片机压片，包衣，即得。每片含奥美拉唑20mg与多潘立酮10mg。

                    实施例6

奥美拉唑多潘立酮组合制剂的药代动力学实验

多潘立酮经胃肠道快速完全吸收，于30分钟内达峰。受其肠肝初越代谢影响，多潘立酮的口服生物利用度仅为13-17％。

多潘立酮在人类中的明显分布量为440L或5.7L/kg。与人类血浆蛋白的结合率约为93％。

在肝肠壁内羟基化及氧化性N-脱烷基化作用下，多潘立酮快速广泛生物转型。

给予后，1.4％的原药于尿液中排泄，10％于粪便中排泄；余下部分主要以葡糖苷酸结合物的形式于尿中排泄。血浆半衰期为7.5小时。

但在肾衰竭患者中，多潘立酮的血浆半衰期可延长至20.8小时。然而，肾消除率在整个血浆消除率中所占比例很小，因此多潘立酮不会形成累积。尽管如此，还应密切关注肾衰竭患者。多潘立酮经肝脏代谢；因此，对于肝损害患者，血浆浓度可能增加。

奥美拉唑于口服后快速吸收。在溶液中，奥美拉唑的全身生物利用度为40-50％，而肠溶后，该数值增加至65％。食物可延缓奥美拉唑的吸收。

奥美拉唑在健康人群中的明显分布量约为0.3L/kg，该数值与肾不全患者大致相当，但略高于老人及肝不全患者。血浆蛋白结合率约为95％。

静注后，奥美拉唑血浆浓度-时间曲线的平均终末半衰期约为40分钟；总血浆消除率为0.3-0.6/分钟。治疗中半衰期不变。

奥美拉唑主要于肝脏中经细胞色素P450完全代谢。代谢的主要部分取决于多型表达的特定异型CYP2C19，但对血浆主要代谢产物羟基奥美拉唑的形成有直接作用。代谢产物不影响胃酸分泌。约80％的静注剂量作为代谢产物于尿中排泄，余下部分于粪便中排泄。

给药6小时后，约60％剂量的奥美拉唑于尿中排泄，96小时后，该比例上升到75-79％。粪便排泄(18％的口服剂量)主要依靠胆汁分泌。半衰期不足1小时。

在肾功能下降的患者中，奥美拉唑半衰期未见异常。在肝功能损害患者中，奥美拉唑半衰期有所延长，但单剂量口服后，该药未见累积。

                        实施例7

奥美拉唑多潘立酮组合制剂临床效果评价

据临床观察，本品(奥美拉唑10mg与多潘立酮10mg)一日2次口服治疗单一PPI或H2受体拮抗剂未能有效治疗的胃食管反流病，总有效率为90.6％，胃镜复查食管粘膜病损愈合率分别为91.8％；本品一日2次口服治疗功能性消化不良，总有效率为94.8％。

在比较研究中，本品(奥美拉唑20mg与多潘立酮15mg)一日2次口服治疗老年人胃食管反流病38例，2周后、4周后总有效率分别为55.4％、84.6％；而同期对照(奥美拉唑20mg，一日2次)组症状好转总有效率为26.8％、60.2％。两组在2周后、4周后的症状好转总有效率均有显著差异(P＜0.05)。治疗后复查内镜，治疗组与对照组的食管粘膜病变愈合率分别为82.3％、56.6％，差异有显著意义(P＜0.05)。

Claims (10)

1、一种奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂，该组合制剂包括活性组分奥美拉唑、活性组分多潘立酮以及药学上可接受的辅料，其中，在该组合制剂中，奥美拉唑与多潘立酮重量比为2∶1～2∶3。

2、如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述的奥美拉唑是选自于如下一组物质中一种或几种：奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、(-)-奥美拉唑对映体及(-)-奥美拉唑对映体碱性盐。

3、如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂是由奥美拉唑与多潘立酮混合在一起制成的复合片剂、复合胶囊、颗粒剂或混悬剂。

4、如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂是奥美拉唑颗粒和多潘立酮颗粒混合制成的混合颗粒胶囊。

5、如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂是由一层或一层以上奥美拉唑层与一层或一层以上多潘立酮层制成的层合片剂。

6、如权利要求1-5之一所述的组合制剂，其特征在于，以重量百分数计，该组合制剂的组成为：

奥美拉唑                6-40％

多潘立酮                2-20％

填充剂                  50-90％，

其中，所述的填充剂是选自于如下一组物质中一种或几种：乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、淀粉和改性淀粉。

7、如权利要求6所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂还进一步包括1-10％的粘合剂；所述的粘合剂是选自于如下一组物质中一种或几种：明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、糊精、淀粉、聚乙二醇、壳聚糖、麦芽糊精、变性淀粉、果胶、卡拉胶和泊洛沙姆

8、如权利要求6所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂还进一步包括1-10％的润滑剂；所述的润滑剂是选自于如下一组物质中一种或几种：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠、胶性二氧化硅和滑石。

9、如权利要求6所述的组合制剂，其特征在于，该组合制剂还进一步包括1-10％的崩解剂；所述的崩解剂是选自于如下一组物质中一种或几种：玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠盐、可压性山梨醇和羧甲基纤维素钙。

10、治疗上有效剂量的奥美拉唑和治疗上有效剂量的多潘立酮的组合在制备治疗胃食管反流病或功能性消化不良的药物中的用途。