CN1899268A - 苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法，属药物制备技术领域。其配方有苯磺酸左旋氨氯地平、滴丸基质、抗氧剂、表面活性剂、包衣材料等组成，其制备方法是首先将苯磺酸左旋氨氯地平制备成细度为150目以上的细粉。取配方量的基质加热熔融后，加入苯磺酸左旋氨氯地平细粉细粉及有关辅料，混匀成均匀分散液，滴入冷凝液中，滴制成丸，制成包衣或不包衣滴丸。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平1.25mg－15mg，丸重10mg－100mg。
Description
技术领域
本发明涉及苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法，属药物制备技术领域。
背景技术
心血管疾病是目前世界范围内危害人类健康的主要疾病之一，仅在中国每年就有数百万人死于心血管疾病。据最新的医学资料显示心血管疾病的发生率在逐年上升，并且患者年龄年轻化。心血管疾病具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点，人们越来越重视心血管疾病的治疗，其用药市场潜力巨大。
近年来由于心血管疾病等疾病发病率的逐年增高，很多患者越来越期待更安全、有效的药物用于临床。国内外不少学者也在积极探索心血管疾病新的治疗和预防用药。高血压、心绞痛等是心血管疾病中最常见、多发的病种。
苯磺酸左旋氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。临床上用于高血压、心绞痛的防治。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。苯磺酸左旋氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。苯磺酸左旋氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用。苯磺酸左旋氨氯地平不影响血浆钙浓度。15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实苯磺酸左旋氨氯地平的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳，峰谷值差别不大。降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者的疗效比轻度高血压者高，血压正常者服药后没有明显作用。苯磺酸左旋氨氯地平降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强。心功能正常的患者服用苯磺酸左旋氨氯地平后测定静息和运动状态下血流动力学，心脏射血分数有所增加，但对dP/dt或左室舒张末压/容积无显著影响。苯磺酸左旋氨氯地平不影响窦房结功能和房室传导。苯磺酸左旋氨氯地平不改变心绞痛患者的心电图，不加重房室传导阻滞。肾功能正常的高血压患者用药后，肾血管阻力降低、肾小球滤过率和肾血流增加，但滤过分数或尿蛋白不变。
苯磺酸左旋氨氯地平口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度。单次口服5mg，血药峰值为3.0ng/ml；单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml。绝对生物利用度为64％-90％，不受饮食影响。循环中的药物约95％以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg。持续用药后7-8天达到稳态血药浓度。本品以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢产物(90％)。终末半衰期(t1/2()健康者约为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人65小时，肝功受损者60小时，肾功能不全者不受影响。本品10％以原型、60％以代谢物的形式从尿中排出，20％-25％从胆汁或粪便排出。苯磺酸左旋氨氯地平不被血液透析清除。肾功能不全对苯磺酸左旋氨氯地平的药代动力学特点没有显著影响。老年患者和肝功能不全患者对本品的清楚率降低，药时曲线下面积(AUC)约增加40％-60％。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。
美国辉瑞公司生产的抗高血压和抗心绞痛药品“氨氯地平”(商品名“络活喜”)属世界最畅销药物之一，98年销售额达22亿美元。“氨氯地平”是一种消旋化合物，“左旋氨氯地平”是其两个对映体中的一个。在“氨氯地平”中，真正与机体发生药效作用的是左旋体，右旋体不仅无效而且有毒。与其它降压药相比，苯磺酸左旋氨氯地平还具有药效长，一天只服用一次；降压作用缓慢、持久，不致造成低血压及停药后的高血压的反跳效应；组织选择性作用于血管而不是心脏，可以安全地用于心力衰竭的病人；生物利用度高，能延缓左心室肥厚的进程；可以和其它药物联合应用，且不受摄入食物的影响等优点。该药也是一种有效的抗心绞痛药物，尤其对冠脉痉挛性心绞痛更有效。它对血管有较高的亲合力，而且能显著延长缺血性心肌病患者的运动时间和运动至心绞痛发作的时间，减少心绞痛发作次数和硝酸甘油的消耗量。
苯磺酸左旋氨氯地平的化学名称为(s)-(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。分子式为C20H25ClN2O5·C6H6O3S。
氨氯地平含有等量的左旋体和右旋体，即为消旋氨氯地平。因此，在氨氯地平基础上拆分出的苯磺酸左旋氨氯地平，其药效是消旋体的2倍，并且避免了右旋体带来的不良反应。在与硝苯地平的对比研究中，结果显示，苯磺酸左旋氨氯地平和硝苯地平均可降低轻、中度原发性高血压患者的血压。苯磺酸左旋氨氯地平组降压谷峰值比率，收缩压为68.9％，舒张压为69.0％，明显高于硝苯地平组(收缩压谷峰值比率为36.0％，舒张压谷峰值比率为28.3％)。因此，通过与硝苯地平的对照研究，证明了苯磺酸左旋氨氯地平是一种长效、安全、服用方便的降压药物，可作为治疗轻、中度高血压的一线药物，尤其适用于高血压合并冠心病的患者。
目前苯磺酸左旋氨氯地平已在临床上广泛使用，大量临床实践表明苯磺酸左旋氨氯地平是长效、安全、有效的药物，在临床上有特殊的药理作用和治疗效果，为增加临床用药剂型，发挥现代药剂学的优势，运用先进的药剂学研究成果，我们研制了苯磺酸左旋氨氯地平滴丸。
发明内容
本发明的目的是提出苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法，以增加苯磺酸左旋氨氯地平临床用药剂型，并发挥滴丸剂的剂型优势。
本发明提出的苯磺酸左旋氨氯地平滴丸的配方组成为：
苯磺酸左旋氨氯地平 1250mg～15000mg 滴丸基质 8750mg～85000mg
抗氧剂 0～15mg 表面活性剂 0～2000mg
包衣溶液(包衣材料浓度为0～15％)
制成 1000丸
规格 配方中苯磺酸左旋氨氯地平量 1.25mg/丸～15mg/丸
丸重 10mg/丸～100mg/丸
本发明提出的具有上述配方的苯磺酸左旋氨氯地平滴丸的制备方法，包括以下步骤：
1.将苯磺酸左旋氨氯地平原料粉碎、研细达150目以上，得细粉A，备用。
2.取配方量的滴丸基质，加热熔融后，加入抗氧剂，搅匀后得基质熔融液B，备用。
3.将配方量的细粉A及表面活性剂加入熔融液B中，混合均匀成均匀分散液后，移入滴制设备中滴制，温度控制在70-85℃，滴入冷冻的冷凝液(0℃到-20℃)中，捞出沥尽冷凝液，擦丸，晾干，经包衣或不包衣，得包衣滴丸或普通滴丸(不包衣)。
上述方法中的的滴丸基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇9300、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫腊、氢化植物油中的一种或多种混合使用。
上述方法中的的抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基-4-羟基苯甲醚、维生素C中的一种或多种混合使用或不使用抗氧剂。
上述方法中的的表面活性剂为：卵磷脂、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦(司盘)、聚山梨酯(吐温)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆中的一种或多种混合使用或不使用表面活性剂。
上述方法中的的冷凝液为：液体石蜡、二甲基硅油、植物油中的一种或多种混合使用。
上述方法中的的包衣材料为：HPMC、HPC、PVP、AEA、玉米朊、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、CAP、HPMCP、PVAP中的一种或多种加一定辅料制成包衣溶液或不使用包衣材料。
上述方法的制备过程均在符合药品生产、研制GMP条件的场所内完成。
通过上述方法制备的包衣滴丸或不包衣滴丸中苯磺酸左旋氨氯地平含量为1.25mg/丸～12.5mg/丸，丸重为10mg/丸～100mg/丸。
本发明提出的滴丸及其制备方法的特点和优点如下：
1、首次将引湿性较强的苯磺酸左旋氨氯地平制备成滴丸剂型，是药剂学的新实践，增加了临床用药剂型，更好地满足临床防治疾病的需要。
2.滴丸的制备过程科学合理，生物利用度高；以PEG、泊洛沙姆等为载体将配方中的苯磺酸左旋氨氯地平细粉制成固体分散体，溶出速率高，吸收好，保证了药物的高度分散性。
3、增加并保证了药物的稳定性。因药物与基质熔合后，与空气接触面积减少，不易氧化，基质为非水物，有利于增加药物的稳定性；滴丸经包衣后，与外部隔离，不受空气中水分、氧气等作用，不易吸潮变质且衣层牢固光滑，克服了苯磺酸左旋氨氯地平引湿性强的不足，保证了药物的稳定性。
4.将包衣技术引入滴丸的制备过程中，是滴丸制备技术的新发展。
5.生产设备简单、操作容易，重量差异小，成本低，无粉尘，有利于劳动保护。
具体实施方式
实施例一
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 1250mg 聚乙二醇6000 5250mg
聚乙二醇4000 3500mg 叔丁基-4-羟基苯甲醚 2.5mg
3％HPMC包衣溶液
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 1.25mg/丸
丸重 10mg/丸
(2)制备方法
取5250mg聚乙二醇6000和3500mg聚乙二醇4000，加热熔融后，加入2.5mg的叔丁基-4-羟基苯甲醚，充分搅匀后，加入粉碎细度在150目以上的苯磺酸左旋氨氯地平细粉1250mg和250mg的吐温80，混合均匀成均匀分散液后，移入滴制设备中滴制，80℃保温，滴入液体石蜡中(-2℃到-8℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干，用HPMC包衣溶液包衣。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平1.25mg。
实施例二
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 2500mg 聚乙二醇6000 16500mg
聚乙二醇4000 11000mg
3％HPC包衣溶液
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 2.5mg/丸
丸重 30mg/丸
(2)制备方法
取16500mg聚乙二醇6000和11000mg聚乙二醇4000，加热熔融后，加入粉碎细度在150目以上的苯磺酸左旋氨氯地平细粉2500mg，混合均匀成均匀分散液后，移入滴制设备中滴制，80℃保温，滴入液体石蜡中(-5℃到-10℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干，用HPC包衣溶液包衣。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平2.5mg。
实施例三
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 5000mg 聚乙二醇6000 45000mg
硬脂酸 1500mg 8％PVP包衣溶液
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 5mg/丸
丸重 50mg/丸
(2)制备方法
取45000mg聚乙二醇6000，加热熔融后，加入粉碎细度在150目以上的苯磺酸左旋氨氯地平细粉5000mg和1500mg硬脂酸，混合均匀成均匀分散液后，移入滴制设备中滴制，75℃保温，滴入液体石蜡中(-5℃到-10℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干，用PVP包衣溶液包衣。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平5mg。
实施例四
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 5000mg 聚乙二醇6000 33000mg
聚乙二醇4000 22000mg 吐温80 500mg
叔丁基-4-羟基苯甲醚 3.0mg 2.5％HPMC包衣溶液
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 5mg/丸
丸重 60mg/丸
(2)制备方法
取33000mg聚乙二醇6000和22000mg聚乙二醇4000，加热熔融后，加入加入粉碎细度在150目以上的苯磺酸左旋氨氯地平细粉5000mg、500mg的吐温80、3.0mg的叔丁基-4-羟基苯甲醚，充分混匀，80℃保温，滴入液体石蜡中(-2℃到-8℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干，用HPMC包衣溶液包衣即得。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平5mg。
实施例五
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 10000mg 聚乙二醇6000 30000mg
聚乙二醇4000 20000mg 叔丁基-4-羟基苯甲醚 1.5mg
6.5％玉米朊包衣溶液
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 10mg/丸
丸重 60mg/丸
(2)制备方法
取30000mg聚乙二醇6000和20000mg聚乙二醇4000，加热熔融后，加入10000mg苯磺酸左旋氨氯地平细粉、1.5mg的叔丁基-4-羟基苯甲醚，充分混匀，78℃保温，滴入二甲基硅油(-1℃到-10℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干，用玉米朊包衣溶液包衣即得。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平10mg。
实施例六
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 12500mg 聚乙二醇6000 67500mg
硬脂酸 3500mg
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 12.5mg/丸
丸重 80mg/丸
(2)制备方法
取67500mg聚乙二醇6000和3500mg硬脂酸，加热熔融后，加入12500mg磺酸左旋氨氯地平细粉，充分混匀，80℃保温，滴入液体石蜡中(-5℃到-10℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干，即得。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平12.5mg。
实施例七
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 10000mg 聚乙二醇6000 45000mg
聚乙二醇4000 25000mg 硬脂酸 5000mg
11％AEA包衣溶液
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 10mg/丸
丸重 80mg/丸
(2)制备方法
取45000mg聚乙二醇6000和25000mg聚乙二醇4000，加热熔融后，加入10000mg苯磺酸左旋氨氯地平细粉、5000mg硬脂酸，充分混匀，78℃保温，滴入二甲基硅油(-5℃到-15℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干，用AEA包衣溶液包衣即得。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平10mg。
实施例八
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 10000mg 聚乙二醇6000 24000mg
聚乙二醇4000 16000mg
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 10mg/丸
丸重 50mg/丸
(2)制备方法
取24000mg聚乙二醇6000和16000mg聚乙二醇4000，加热熔融后，加入10000mg苯磺酸左旋氨氯地平细粉，充分混匀，80℃保温，滴入液体石蜡中(-5℃到-10℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干即得。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平10mg。
实施例九
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 2500mg 聚乙二醇6000 22500mg
聚乙二醇4000 15000mg
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 2.5mg/丸
丸重 40mg/丸
(2)制备方法
取22500mg聚乙二醇6000和15000mg聚乙二醇4000，加热熔融后，加入2500mg苯磺酸左旋氨氯地平细粉，充分混匀，80℃保温，滴入液体石蜡中(-2℃到-8℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干即得。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平2.5mg。
实施例十
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 1250mg 泊洛沙姆 5000mg
聚乙二醇4000 3750mg 叔丁基-4-羟基苯甲醚 2.5mg
3.5％HPMC包衣溶液
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 1.25mg/丸
丸重 10mg/丸
(2)制备方法
取5000mg泊洛沙姆和3750mg聚乙二醇4000，加热熔融后，加入2.5mg的叔丁基-4-羟基苯甲醚，充分搅匀后，加入粉碎细度在150目以上的苯磺酸左旋氨氯地平细粉1250mg和250mg的吐温80，混合均匀成均匀分散液后，移入滴制设备中滴制，80℃保温，滴入液体石蜡中(-2℃到-8℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干，用HPMC包衣溶液包衣。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平1.25mg。
实施例十一
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 2500mg 单硬脂酸甘油酯 17500mg
泊洛沙姆 10000mg 吐温80 600mg
3％HPC包衣溶液
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 2.5mg/丸
丸重 30mg/丸
(2)制备方法
取17500mg单硬脂酸甘油酯和10000mg泊洛沙姆，加热熔融后，加入粉碎细度在150目以上的苯磺酸左旋氨氯地平细粉2500mg和600mg吐温80，混合均匀成均匀分散液后，移入滴制设备中滴制，80℃保温，滴入液体石蜡中(-5℃到-10℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干，用HPC包衣溶液包衣。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平2.5mg。
实施例十二
(1)配方：
苯磺酸左旋氨氯地平 15000mg 聚乙二醇6000 55000mg
聚乙二醇4000 30000mg 硬脂酸 6500mg
13.5％AEA包衣溶液
制成 1000丸
规格 配方中含苯磺酸左旋氨氯地平量 15mg/丸
丸重 100mg/丸
(2)制备方法
取55000mg聚乙二醇6000和30000mg聚乙二醇4000，加热熔融后，加入15000mg苯磺酸左旋氨氯地平细粉、6500mg硬脂酸，充分混匀，78℃保温，滴入二甲基硅油(-5℃到-15℃)，滴制成丸1000丸，擦丸，晾干，用AEA包衣溶液包衣即得。每粒滴丸中含苯磺酸左旋氨氯地平15mg。
Claims (10)
1、苯磺酸左旋氨氯地平滴丸，其特征在于在制备1000粒滴丸时配方组成为：苯磺酸左旋氨氯地平 1250mg～15000mg 滴丸基质 8750mg～85000mg抗氧剂 0～15mg 表面活性剂 0～2000mg
包衣溶液(包衣材料浓度为0～15％)。
2.苯磺酸左旋氨氯地平滴丸的制备方法，其特征在于在制备1000粒滴丸时配方组成为：
苯磺酸左旋氨氯地平 1250mg～12500mg 滴丸基质 8750mg～77500mg
抗氧剂 0～8mg 表面活性剂 0～1000mg
包衣溶液(包衣材料浓度为0～15％)
其制备过程包括如下步骤：
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平原料粉碎、研细达150目以上，得细粉A，备用。
(2)取配方量的滴丸基质，加热熔融后，加入抗氧剂，搅匀后得基质熔融液B，备用。
(3)将配方量的细粉A及表面活性剂加入熔融液B中，混合均匀成均匀分散液后，移入滴制设备中滴制，温度控制在70-85℃，滴入冷冻的冷凝液(0℃到-20℃)中，捞出沥尽冷凝液，擦丸，晾干，经包衣或不包衣，得包衣滴丸或普通滴丸(不包衣)。
3、如权利要求2所述的方法，其特征在于苯磺酸左旋氨氯地平滴丸中主要药物成分苯磺酸左旋氨氯地平化学名称为(s)-(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式为C20H25ClN2O5·C6H6O3S。
4、如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的滴丸基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇9300、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫腊、氢化植物油中的一种或多种混合使用。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基-4-羟基苯甲醚、维生素C中的一种或多种混合使用或不使用抗氧剂。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的表面活性剂为：卵磷脂、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦(司盘)、聚山梨酯(吐温)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆中的一种或多种混合使用或不使用表面活性剂。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的冷凝液为：液体石蜡、二甲基硅油、植物油中的一种或多种混合使用。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的包衣材料为：HPMC、HPC、PVP、AEA、玉米朊、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、CAP、HPMCP、PVAP中的一种或多种加一定辅料制成包衣溶液或不使用包衣材料。
9.如权利要求2所述的方法，其制备过程均在符合药品生产、研制GMP条件的场所内完成。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的包衣滴丸或不包衣滴丸每粒苯磺酸左旋氨氯地平1.25mg-12.5mg，滴丸丸重10mg-100mg。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101766582A (zh) * | 2010-02-27 | 2010-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法 |
| CN101947210A (zh) * | 2010-09-08 | 2011-01-19 | 海南美兰史克制药有限公司 | 苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂 |
| CN107595853A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-01-19 | 桂林浩新科技服务有限公司 | 一种用于治疗高血压合并冠心病的药物组合物及其用途 |
| CN109432033A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-08 | 成都恒瑞制药有限公司 | 苯磺酸氨氯地平滴丸及其制备方法 |
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2006
- 2006-07-13 CN CN 200610098688 patent/CN1899268A/zh active Pending
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