CN1931167A - 非洛地平双层渗透泵控释药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种非洛地平双层渗透泵控释药物组合物，它包括有双层芯体和包衣膜，双层芯体含有非洛地平和药学上可接受的赋形剂，包衣膜为含或不含致孔剂的半透膜，本发明制备的非洛地平双层渗透泵控释药物组合物，能有效地控制药物在特定时间内释放，减少服药次数，体内血药浓度平稳，从而保证了患者服药期间体内血药浓度平稳而有效，从根本上提高了药物的安全性和有效性。

Description

非洛地平双层渗透泵控释药物组合物

技术领域

本发明涉及一种控释药物制剂，特别涉及一种抗高血压药物非洛地平的双层渗透泵控释药物组合物及其制备方法。

背景技术

非洛地平是血管选择性二氢吡啶类钙离子拮抗剂，适用于治疗各期高血压，而对心脏功能无影响。观察结果显示左室肥大消退与非洛地平治疗有关。非洛地平也适用于伴发有糖尿病、肾功能不良或哮喘的高血压病人的治疗。降压幅度和有效率均优于氢氯噻嗪、普萘洛尔和哌唑嗪。它与β阻滞剂合用可取代传统的三联疗法(利尿剂+β阻滞剂+肼酞嗪)；还能降低肾血管阻力，增加肾血流量和肾小球滤过率，并有利钠利尿作用。治疗量时对心肌收缩力无明显影响。对静脉平滑肌无作用，对肾上腺素能血管调节作用无影响，故无直立性低血压发生。对心脏传导组织作用极小，仅使A-H间期稍有延长，故可与β-受体阻滞剂合用。但对血钾无影响。故可拮抗单纯血管扩张剂的水储留之副作用。

非洛地平普通片剂需日服2次。目前，每日服用1次的缓释制剂(ExtendedRelease，ER)已在临床应用。在患有原发性高血压的病人中进行的非洛地平ER研究发现，单独使用该制剂治疗轻度高血压，在降低血压方面与其它钙离子拮抗剂、β-受体阻断剂、利尿剂、ACE抑制剂的效果相似，而且非洛地平ER在某些方面优于同剂量的普通片剂。它也可与控释的美托洛尔或依拉普利联用治疗轻度到中度原发性高血压。在有安慰剂对照的研究中，服用β-受体阻滞剂和(或)利尿剂未能控制的重度原发性高血压患者，加用非洛地平ER是有效的。在常用剂量下既优于硝苯地平缓释制剂又优于尼群地平缓释制剂。

非洛地平的ER制剂是主药包含于一种基质内，后者与胃肠液接触后形成凝胶，逐渐溶蚀而缓慢地释放非洛地平，形成一较平坦的非洛地平血浆浓度一时间曲线，每天服用一次。非洛地平ER口服吸收完全，但由于广泛的首过效应，仅有15％～25％进入全身循环。治疗血药浓度在2～20nmol/L，在通常的治疗范围内，血药浓度与剂量成正比例。

非洛地平以口服溶液或普通片剂给药。开始很快在体内分布，其分布容积0.6L/kg，分布半减期约6分钟，然后是缓慢地以t_1/2＝1.5小时再分布到平衡组织，导致最终分布容积为10L/kg。使用ER制剂，吸收和分布相超过12小时，且不能区分开来。非洛地平蛋白结合率大于99％，血液血浆比值为0.7。非洛地平实际上是完全代谢，最初经肝微粒体细胞色素P-450系统转换成吡啶类似物，随后通过几种途径(主要是氧化)形成至少10种代谢物。所有代谢物均为血流动力学失活，并以游离和结合物的形式排出体外。放射活性的60～70％在尿中被检出，而10％在粪便中。随年龄增加其平均表观终末清除半减期增加，而平均总血流清除率减低。

科学研究发现，单纯的高血压固然对脏器造成损伤，但血压波动对脏器造成的损伤危害尤其严重。非洛地平缓释片虽然通过药物缓慢释放相对普通片使血药浓度波动减少，但控释片通过药物恒速释放，使血药浓度更平稳。

口服渗透泵片是迄今口服控释制剂中最为理想的剂型。它具有零级释药特征明显，可避免普通口服制剂应用造成的血药浓度波动较大的现象，减少用药次数与全身副作用，提高药物的安全性和有效性，且释药行为不受胃肠道pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响，个体差异的影响较小，体内外释药相关性较好。

口服渗透泵制剂分为单室渗透泵片和双室渗透泵片两类。对于难溶性药物，因为在水中的溶解度(Cs)较低，在片芯微环境内难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的释药速度，或者要维持持久恒定的释药速率需要大量的渗透压促渗剂(超过了正常的片重范围)，所以难溶性药物通常不能跟水溶性药物一样制成初级渗透泵片(单室单层透泵控释片)。非洛地平在水中几乎不溶，属于难溶性药物，CN200410012103报道了日服1次的非洛地平单室单层渗透泵控释片，试图解决以上问题。但由于该制剂主要的释放动力是在胃肠道内，水分通过半透膜进入片芯形成药物的饱和溶液，以及作为渗透剂的辅料溶解，使膜内外存在渗透压差。而随着药物的释放，以及作为渗透剂的辅料的溶解释出，释药速度会随包衣膜内外渗透压差的减小而减小，由于所用半透膜无延展性，膜内的容积始终保持恒定，所以药物通常不能释放完全，药物释药的稳定性及用药的安全性还不是很理想。而双层渗透泵片的构成为双层芯体外包半透包衣膜，双层芯体由含药层和助推层组成，包衣膜在含药层的表面有一个释药小孔。在胃肠道水分通过半透膜进入双层片芯，在含药层，药物遇水后形成混悬液或溶液，而渗透促进剂使含药层溶液高渗，膜内外存在渗透压差，利于药物泵出；在助推层，促渗剂吸水溶解膨胀产生压力，也推动药液顶出小孔。因此与普通单层型渗透泵相比，双层渗透泵控释片具有适用范围更广(尤其是难溶性药物)，释药更加平稳且完全的特点。

为此，本发明提供了非洛地平单室双层渗透泵控释片，本发明的控释片更稳定且释药完全，提高了用药的安全性和有效性，同时本发明通过对配方的筛选，找到了适宜的优选的配方组成，改进了制备上的困难，取得了意想不到的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的非洛地平单室双层渗透泵控释药物组合物。它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小的特点。

本发明的非洛地平单室双层渗透泵控释药物组合物，由作为活性成分的非洛地平和药学上可接受的赋形剂组成，包括双层芯体和包衣膜，所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂、渗透压活性物质、促渗剂、着色剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂、溶剂等中的一种或几种；还包括包衣膜，包衣膜由成膜材料或致孔剂、增塑剂等中的一种或几种组成。

其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温-80等中的一种或几种。

其中所述促渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等中的一种或几种。

其中所述渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等中的一种或几种，优选的是氯化钠、甘露醇。

其中所述湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素或其它纤维素类等中的一种或几种，根据需要也可以不选。

其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等中的一种或几种，优选的是硬脂酸镁、滑石粉。

其中所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄等中的一种或几种。

其中所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇200～400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)、聚维酮等中的一种或几种。

其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮等中的一种或几种，优选的是聚乙二醇。

其中所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素等中的一种或几种。

其中所述溶剂选自有机溶剂如无水乙醇、乙醇、二氯甲烷、甲醇等中的一种或几种。

用于本发明制备非洛地平单室双层渗透泵控释药物组合物的活性成分和药学上可接受的赋形剂是按下列配比(占双层芯体的重量比)组成：

(1)含药层

非洛地平            1-20％

渗透压活性物质      0-60％

促渗剂              10-60％

表面活性剂          0-10％

粘合剂              0-10％

润滑剂              0.1-5％

(2)助推层

促渗剂              10-60％

渗透压活性物质      1-60％

粘合剂              0-10％

润滑剂              0.1-5％

着色剂              0.1-5％

(3)包衣层

成膜材料            1-30％

致孔剂              0-5％

增塑剂              0.1-5％

用于本发明制备非洛地平单室双层渗透泵控释片的活性成分和药学上可接受的赋形剂优选的配比(占双层芯体的重量比)组成：

(1)含药层

非洛地平            2.5-10％

渗透压活性物质      0-2％

促渗剂              20-60％

表面活性剂          0-5％

粘合剂              0-5％

润滑剂              0.1-2％

(2)助推层

促渗剂              20-45％

渗透压活性物质      10-25％

粘合剂              0-2.5％

润滑剂              0.1-2％

着色剂              0.1-1％

(3)包衣层

成膜材料            5-25％

致孔剂              0-1.5％

增塑剂              0.1-1.5％

本发明制备的非洛地平单室双层渗透泵控释药物组合物包衣膜在含药层一侧释药孔的孔径优选为0.2-0.8毫米。

本发明还提供了非洛地平单室双层渗透泵控释药物组合物的制备方法；步骤如下：

(1)将粉碎后的非洛地平与促渗剂等辅料混合后制粒，即得含药层颗粒。

(2)将促渗剂、渗透压活性物质等辅料混合后制粒，即得助推层颗粒。

(3)将含药层和助推层颗粒经两次压片后制得双层片芯芯体，用含有成膜材料、增塑剂和/或致孔剂的包衣液包衣至规定增重，将包衣膜在含药层一侧以激光打孔或机械打孔，孔径为0.2-1.2毫米，即得。

本发明特别优选的配方组成列在本发明实施例中，这些最优选的配方是经过筛选得到的，和现有技术相比具有更稳定，释放更完全，疗效更好，副作用更少的特点。

为了考察本发明的体外释放效果，我们根据中国药典2005年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第二法的装置测定了本发明实施例3制备的非洛地平控释片的体外释放度。

以0.4％十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液(pH6.5)(取1mol/L磷酸二氢钠溶液206ml，0.5mol/L磷酸氢二钠溶液196ml，十六烷基三甲基溴化铵20.0g，加水至5000ml)500ml为溶剂，转速为150转/分钟，依法操作。在规定时间点分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶剂5ml。测定结果见表-1。

       表-1根据实施例3制备的非洛地平控释片的释放度

时间(h)	2	4	6	8	10	12	14	16	18
										累积释放度％	2.3	13.2	27.2	41.9	58.1	76.1	91.4	100.3	106.8

根据实施例3制备的非洛地平控释片零级释放曲线图见附图-1。

试验结果表明，非洛地平控释片具有显著的零级释放特征，且在24小时内释放完全。

为了进一步验证非洛地平单室双层渗透泵控释片的疗效，将6只健康beagle犬分成两组，采用单剂量交叉给药方法，给予实施例3制备的非洛地平控释片及市售非洛地平缓释片各10mg。采用高效液相色谱法测定给药后不同时间血浆中非洛地平的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。根据血药浓度-时间数据，采用梯形法计算AUC值。结果见表-2。

表-2根据实施例3制备的非洛地平控释片T与参比制剂R的AUC(h.ng/ml)

受试犬	T		R
					周期	AUC	周期	AUC
	123456总和平均值	111222--	465.6485.3535.5431.3353.6389.02660.3443.4	222111--					443.5479.1488.5428.3337.6390.72567.7428.0

根据实施例3制备的非洛地平控释片与非洛地平缓释片血药浓度-时间曲线见附图-2。

结果表明：按实施例3制备的非洛地平控释片与参比制剂(非洛地平缓释片)相比，其相对生物利用度为103.6％，与缓释片生物等效。从血药浓度-时间曲线图可以看出，本发明控释片与缓释片相比，血药浓度更平稳，波动小。

附图说明

图1为非洛地平单室双层渗透泵控释片零级释放曲线图

图2为非洛地平控释片与缓释片血药浓度-时间曲线图

具体实施方式

以下通过实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。

实施例1

(1)含药层

非洛地平        2.5g

聚氧乙烯        50g

硬脂酸镁        0.5g

(2)助推层

聚氧乙烯        20g

氯化钠          10g

羟丙甲纤维素    1g

氧化铁红        0.2g

硬脂酸镁        0.3g

制成            1000片

(3)包衣液处方(1000片用量)

醋酸纤维素      10g

聚乙二醇        0.5g

乙醇            适量

制备方法：

1、按照上述处方量分别将含药层、助推层原辅料过筛混合制粒，采用两次压片技术将含药层、助推层压制成双层片芯；

2、包衣液配制：将醋酸纤维素和聚乙二醇加于至适量乙醇溶液中，搅拌至全部溶解，继续搅拌数分钟，备用；

3、将制得的双层片芯用上述包衣液包衣，采用离心包衣锅包衣；

4、用激光或机械在包衣膜含药层一侧打一个直径约0.55mm小孔。

实施例2

(1)含药层

非洛地平        10g

甘露醇          4g

聚氧乙烯        120g

羟丙甲纤维素    8g

硬脂酸镁        1g

75％乙醇           适量

(2)助推层

聚氧乙烯           65g

氯化钠             30g

聚维酮             5g

氧化铁红           1g

硬脂酸镁           1g

75％乙醇           适量

制成               1000片

(3)包衣液处方(1000片用量)

醋酸纤维素         20g

聚乙二醇           1g

柠檬酸三乙酯       2g

乙醇               适量

制备方法：

1、按照上述处方量分别将含药层、助推层原辅料过筛混合湿法制粒，采用两次压片技术将含药层、助推层压制成双层片芯；

其余同实施例1。

实施例3

(1)含药层

非洛地平          10g

氯化钠            4g

聚氧乙烯          130g

羟丙甲纤维素      9g

硬脂酸镁          1g

(2)助推层

聚氧乙烯          70g

氯化钠            30g

羟丙甲纤维素      5.5g

氧化铁红          1g

硬脂酸镁                 0.5g

制成                     1000片

(3)包衣液处方(1000片用量)

醋酸纤维素               60g

聚乙二醇                 3g

乙醇                     适量

丙酮                     适量

制备方法同实施例1。

实施例4

(1)含药层

非洛地平                 20g

泊洛沙姆                 10g

聚氧乙烯                 50g

滑石粉                   3g

10％聚维酮乙醇液         约1g(以聚维酮计)

(2)助推层

聚氧乙烯                 100g

氯化钠                   50g

氧化铁黄                 2g

滑石粉                   3g

10％聚维乙醇液           约1.5g(以聚维酮计)

制成                     1000片

(3)包衣液处方(1000片用量)

醋酸纤维素               40g

聚乙二醇                 2g

乙醇                     适量

制备方法：同实施例2。

Claims (10)

1、一种非洛地平双层渗透泵控释药物组合物，所述控释药物组合物由有效剂量的非洛地平和药学上可接受的赋形剂组成，所述药学上可接受的赋形剂选自表面活性剂、渗透压活性物质、促渗剂、着色剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂；其构成为双层芯体外包包衣膜，所述双层芯体由含药层和助推层组成，双层芯体外包有包衣膜，包衣膜在含药层的表面有一个释药小孔，其中，含药层组成成分占双层芯体的重量比为：

非洛地平为1-20％，

渗透压活性物质为0-60％，

促渗剂为10-60％，

表面活性剂为0-10％，

粘合剂为0-10％，

润滑剂为0.1-5％；

助推层组成成分占双层芯体的重量比为：

促渗剂为10-60％，

渗透压活性物质为1-60％，

粘合剂为0-10％，

润滑剂为0.1-5％，

着色剂为0.1-5％；

包衣膜组成成分占双层芯体的重量比为：

成膜材料为1-30％，

致孔剂为0-5％，

增塑剂为0.1-5％；

包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.2-1.2毫米。

2、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，其中，

含药层组成成分占双层芯体的重量比：

非洛地平为2.5-10％，

渗透压活性物质为0-2％，

促渗剂为20-60％，

表面活性剂为0-5％，

粘合剂为0-5％，

润滑剂为0.1-2％；

助推层组成成分占双层芯体的重量比：

促渗剂为20-45％，

渗透压活性物质为10-25％，

粘合剂为0-2.5％，

润滑剂为0.1-2％，

着色剂为0.1-1％；

包衣膜组成成分占双层芯体的重量比：

成膜材料为5-25％，

致孔剂为0-1.5％，

增塑剂为0.1-1.5％；

包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.2-0.8毫米。

3、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，

其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温-80；

其中所述促渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普；

其中所述渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖；

其中所述湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素或其它纤维素类；

其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡；

其中所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄；

其中所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮；

其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮；

其中所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素；

其中所述溶剂选自有机溶剂如无水乙醇、乙醇、二氯甲烷、甲醇。

4、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，其中，

含药层组成成分占双层芯体的重量比：

非洛地平为2.5-10％，

透压活性物质为0-2％，

促渗剂为20-60％，

表面活性剂为0-5％，

粘合剂为0-5％，

润滑剂为0.1-2％；

助推层组成成分占双层芯体的重量比：

促渗剂为20-45％，

渗透压活性物质为10-25％，

粘合剂为0-2.5％，

润滑剂为0.1-2％，

着色剂为0.1-1％；

包衣膜组成成分占双层芯体的重量比：

成膜材料为5-25％，

致孔剂为0-1.5％，

增塑剂为0.1-1.5％；

其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温-80；

其中所述促渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普；

其中所述渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖；

其中所述湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素或其它纤维素类；

其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡；

其中所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄；

其中所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮；

其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮；

其中所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素；

其中所述溶剂选自有机溶剂如无水乙醇、乙醇、二氯甲烷、甲醇。

5、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，其组成为：

(1)含药层

非洛地平        2.5g

聚氧乙烯        50g

硬脂酸镁        0.5g

(2)助推层

聚氧乙烯        20g

氯化钠          10g

羟丙甲纤维素    1g

氧化铁红        0.2g

硬脂酸镁        0.3g

制成            1000片

(3)包衣液处方(1000片用量)

醋酸纤维素      10g

聚乙二醇        0.5g

乙醇            适量。

6、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，其组成为：

(1)含药层

非洛地平        10g

甘露醇          4g

聚氧乙烯        120g

羟丙甲纤维素    8g

硬脂酸镁        1g

75％乙醇        适量

(2)助推层

聚氧乙烯        65g

氯化钠          30g

聚维酮          5g

氧化铁红        1g

硬脂酸镁        1g

75％乙醇        适量

制成            1000片

(3)包衣液处方(1000片用量)

醋酸纤维素      20g

聚乙二醇        1g

柠檬酸三乙酯    2g

乙醇            适量。

7、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，其组成为：

(1)含药层

非洛地平        10g

氯化钠          4g

聚氧乙烯        130g

羟丙甲纤维素    9g

硬脂酸镁        1g

(2)助推层

聚氧乙烯        70g

氯化钠          30g

羟丙甲纤维素    5.5g

氧化铁红        1g

硬脂酸镁        0.5g

制成            1000片

(3)包衣液处方(1000片用量)

醋酸纤维素      60g

聚乙二醇        3g

乙醇            适量

丙酮            适量。

8、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，其组成为：

(1)含药层

非洛地平        20g

泊洛沙姆        10g

聚氧乙烯        50g

滑石粉          3g

10％聚维酮乙醇  液约1g(以聚维酮计)

(2)助推层

聚氧乙烯        100g

氯化钠          50g

氧化铁黄        2g

滑石粉          3g

10％聚维乙醇液  约1.5g(以聚维酮计)

制成            1000片

(3)包衣液处方(1000片用量)

醋酸纤维素      40g

聚乙二醇        2g

乙醇            适量。

9、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，包衣膜在含药层表面的释药小孔直径约为0.2-0.8mm。

10、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，包衣膜在含药层表面的释药小孔直径约为0.55mm。

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