WO2010069141A1 - 具有润滑层结构的双层渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Description

具有润滑层结构的双层渗透泵控释片及其制备方法 技术领域

本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及双层渗透泵控释片制剂， 并 涉及该控释片的制备方法。 背景技术

渗透泵控释片是典型的 0 级释放的控释制剂。 1974 年 Theeuwes 发明了单室渗透泵， 使渗透泵简化为普通包衣片， 并在片剂的一侧打 孔的简单形式。 至此渗透泵成为临床上可以应用的一种剂型，由此产生 了一系列的单室渗透泵控释片剂型。 80年代至今对渗透泵的改进研究 工作一直没有停止， 为了满足将难溶性药物制成渗透泵或将水溶性较 好但自身不能产生渗透压的药物制成渗透泵的要求， 出现了单室欢层 渗透泵， 解决了难溶性药物制成渗透泵控释片的技术问题。 但双层渗 透泵控释片技术在应用的过程经常出现药物不能释放完全的问题。 中 国药典关于緩控释制剂的基本要求中规定， 緩释制剂的释放平台应当 达到 90%以上的释放量， 目前很多双层渗透泵控释不能达到这一要求。 同时由于药物不能完全释放严重影响了此类药物的治疗效果和生物利 用度。

产生药物不能完全释放的原因在于， 聚氧化乙烯（PEO )是制备双 层渗透泵控释片不可缺少的材料， 该材料遇水膨胀， 进一步水化后形 成非牛顿流体， 在推进层的推动下夹带药物从渗透泵控释片的释药孔 排出， 恒速释放药物。 由于含有聚氧化乙烯的药物层在水化后形成非 牛顿流体， 根据非牛顿流体的基本性质可知， 渗透泵控释片的控释层 侧壁与含药层形成的非牛顿流体之间具有很大的剪切力， 靠近半透膜 侧壁的药物层在受到推进层的推进作用时移动速度几乎为 0 ,形成药物 释放死角， 导致这部分药物不能被推进层完全推出， 药物不能完全释 放， 药物的生物利用度偏低， 严重影响了药物的治疗效果。 为了解决 双层渗透泵控释片存在的问题， 开发了具有润滑层结构的双层渗透泵 控释片。 发明内容 本发明的首要目的是制备出一种可以将药物释放完全的双层渗透 泵控释片， 改进常规双层渗透泵控释片的释放效果； .本发明的另一个 目的是提供该双层渗透泵控释片的制备方法。

本发明为实现其发明 ϋ的所釆用的技术方案是：

一种双层渗透泵控释片， 包括^ ^有药物的双层片片芯， 片芯外的 控释层和控释层上的释药孔， 在片芯和控释层之间具有润滑层结构。

本发明中所述的含有药物的双层片芯、 控释层和释药孔可以是常 规的， 如， 含有药物的双层片芯由含药层和推进层组成； 释药孔设置 在含药层一侧的控释层上。

本发明中所述的含药层和推进层可以是常规的， 并且使用渗透泵 控释片领域中常用的用于制备含药层和推进层的材料。 众所周知， 推 进层的材料包括遇水膨胀以推动药物层从渗透泵控释片的释药孔排 ¾ 的材料。 在一个实施方案中， 推进层的材料包括聚氧化乙烯 （ΡΕΟ. ) 。 在另一个实施方案中， 除了聚氧化乙烯以外， 推进层的材料还包括纤 维素， 优选羟丙基甲基纤维素。 在一个实施方案中， 含药层的材料包 括聚维酮。 在另一个实施方案中， 除了聚维酮以外， 含药层的材料还 包括纤维素， 优选羟丙基甲基纤维素。

在一个实施方案中，·所述高取代羟丙基纤维素的粘度为 2.4 ~ 120 mPa-s , 优选 12〜 80mPa's。

在一个实施方案中， 所述低粘度羟丙基甲基纤维素的粘度为 5 ~

100mPa-s , 优选 5 - 50mPa-s。

在一个实施方案中， 所述含药层包括药物和聚维酮。 在一个实施 方案中， 所述含药层包括药物、 聚维酮和纤维素， 优选羟丙基甲基纤 维素。

在一个实施方案中， 所述推进层包括聚氧化乙烯。 在一个实施方 案中， 所述推进层包括聚氧化乙烯和纤维素， 优选羟丙基甲基纤维素。

在本发明优选的技术方案中， 润滑层的材料选自高取代羟丙基纤 维素或低粘度羟丙基曱基歼维素； 重量是双层片片芯重量的 0.5% ~ 6%。控释层的主要材料为醋酸纤维素；重量是默层片片芯重量的 18% ~ 24%。 所述释药孔的直径在 0.4~1.2mm之间。

本发明在片芯与控释层之间增加了润滑层， 患者服用该渗透泵控 释片时， 消化道内的水通过控释层， 遇到润滑层时， 润滑层可以快速 水化， 变成具有良好流动性和润滑效果的液体凝胶， 在片芯与控释层 之间形成了一层具有润滑作用的润滑层， 减少了双层片的含药层与控 释层之间的剪切力， 使含药层的药物可以被推进层顺利整体推出， 24 小时内药物的释放率接近 100%。

本发明的双层渗透泵控释片的制备方法是： 将药物与辅料制成含 有药物的默层片片芯， 在片芯外先包裹一层润滑层， 再在润滑层的外 面包控释层， 然后在含药层一侧打孔， 制成双层渗透泵控释片。 根据 生产的需要， 还可以选择性地在控释层的外面包普通的薄膜衣。 润滑 层、 控释层和薄膜衣的制备工艺均可采用高效包衣机完成。

上述双层渗透泵控释片的制备方法的具体步骤如下：

( 1 )制备含有药物的双层片芯：取含药层的物料和推进层的物料， 用双层压片机制成双层片芯。

( 2 ) 制备润滑层包衣液： 取润滑层材料适量加入到水或乙醇或任 意比例的水一乙醇溶液中， 浸泡， 搅拌使溶解。 润滑层材料选自高取 代羟丙基纤维素或低粘度羟丙基甲基纤维素。 由于羟丙基纤维素和羟 丙基甲基纤维素即可以溶于水， 又可以溶于乙醇， 因此可以用任意比 例的水——乙醇溶液溶解。润滑层包衣液的浓度控制在 2% ~ 20%之间。 含水高的溶剂在包衣时的包衣温度较高， 而含乙醇较高的溶液包衣的 温度较低， 但成本较高， 同时有安全性隐患。 因此， 对高温不稳定的 药物不能用含水高的包衣液， 可以釆用含乙醇较高的包衣液， 甚至可 以采用乙醇为溶剂； 对温度不敏感的药物， 可以使用含水较多的溶剂， 甚至可以使用完全为水的溶剂系统。

( 3 ) 包润滑层： 取双层片置于高效包衣机中， 用润滑层包衣液包 衣， 润滑层包衣增重 （即润滑层重量相对于欢层片片芯重量的百分比） 控制在 0.5% ~ 6%以内。 包衣机的进风温度控制在 40~65 °C之间。

( 4 ) 制备控释层包衣液： 取醋酸纤维素加入到丙酮中， 浸泡、 4觉 拌使溶解， 制成含醋酸纤维素 1% ~ 6% ( w/w )的溶液,加入致孔剂、 增 塑剂， 混合均匀。 其中致孔剂选自聚乙二醇、 聚维酮 （PVP )、 乳糖、 蔗糖、 甘露醇、 山梨醇。 增塑剂选自癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸酯、 柠檬酸三乙酯。

( 5 ) 包控释层： 取包好润滑层的双层片置于高效包衣机中， 用控 释层包衣液包衣， 至控释层增重 （即控释层重量相对于双层片片芯重 量的百分比） 为 18% ~ 24% , 包衣机的进风温度控制在 15~35 °C之间。

( 6 )控释层老化： 取包好控释层的双层片置于干燥设备中干燥， 干燥温度控制在 35 °C ~60 °C之间， 干燥至丙酮的残留量在 0.05%以下。

( 7 )打孔： 取老化好的控释片在含药层一侧打孔， 可以采用激光 打孔、 机械转孔； 孔径控制在 0,4 ~ 1.2mm之间， 可以打一个孔或两个 孔。

( 8 ) 包薄膜衣： 可以选择在打孔的双层渗透泵控释片的外面用常 规的片剂包衣技术包薄膜衣。

本发明的双层渗透泵控释片在传统双层渗透泵控释片的基础上增 加了润滑层， 润滑层由易于水化的材料构成， 润滑层水化后形成具有 润滑作用的凝胶膜， 具有良好的润滑作用。 当推进层吸收水分膨胀， 推动药物层向上移动时， 由于润滑层的润滑作用， 药物层可以整体移 动， 不会产生死角， 最终药物层被完全推出， 药物释放完全。 润滑层 由高取代羟丙基纤维素或低粘度羟丙基甲基纤维素构成， 可以采用常 规的包衣方法对整个双层片片芯包衣制备润滑层， 工艺简单， 易于操 作， 但药物的释放效果大大改善， 同时不影响控释层的包衣工艺过^ , 用最简单的方法解决了大问题。

在优选的实施方案中， 本发明的双层渗透泵控释片为硝苯地平双 层渗透泵控释片， 所述双层片片芯中的药物为硝苯地平。 附图说明

图 1是本发明具有润滑层结构的双层渗透泵控释片的结构示意图 其中， 1-药物层； 2-推进层； 3-润滑层； 4-控释层； ⁵-释药孔。 图 2是实施例 1的释放效果曲线图

图 3是润滑层的用量对释放的影响

图 4是控释膜增重对释放的影响

图 5润滑层溶剂对释放的影响 实施例

本发明用下面的实施例进行举例说明。 应当理解， 这些实施例仅 是对本发明的举例说明， 而不是限制本发明的范围。

实施例 1 具有润滑层结构的硝苯地平渗透泵控释片。 制备方法如下。

1.硝苯地平原料微粉化： 取硝苯地平原料进行微粉化处理，得粒径 为 ΙΟμιη以下的微粉化原料药备用；

2.硝苯地平固体微粉溶液的制备：

取硝苯地平： 聚维酮 Κ30: 水 = 6: 12: 82 ( w/w ) 混合， 用高速 分散机使其形成稳定均一的水分散体混悬液， 对混悬液喷雾干燥， 制 成硝苯地平固体微粉溶液， 在 40 ~ 50°C干燥， 备用；

3.含药层物料制粒：

含药层配方：

硝苯地平 30.0g

聚维酮 K30 60.0g

聚氧化乙烯 40.0g

羟丙基甲基纤维素 20.0g

硬脂酸镁 l .Og

微粉硅胶 0.75g

1000片

1) 取含药层配方物料中的硝苯地平-聚维酮固体微粉溶液、 聚 化乙烯、 羟丙基甲基纤维素进行干法制粒；

2) 混合： 取制得的颗粒外加微粉硅胶、 硬脂酸镁进行总混， 混合 均匀后备用；

4.推进层物料混合：

推进层配方：

聚氧化乙烯 48.0g

羟丙基甲基纤维素 24.0g

氯化钠 5.0g

氧化铁红 2.0g

硬脂酸镁 O g

1000片

取聚氧化乙烯、 羟丙基甲基纤维素、 氯化钠、 氧化铁紅、 硬脂酸 镁进行总混， 混合均勾后备用；

5.压双层片：取混合均勾的含药层颗粒及推进层物料， 釆用 8.5mm 浅凹冲压制双层片， 片芯备用； 6.制备润滑层包衣液：

润滑层配方

高取代羟丙基纤维素 5 %

乙醇 95 %.

取羟丙基纤维素 5g, 加入 95g乙醇， 搅拌使溶解， 备用；

7.包润滑层：

取压制好的双层片在高效包衣机上包润滑层， 包衣过程控制片床 温度为 45±2°C , 润滑层的增重为 1%;

8.制备控译膜包衣液：

控释层配方：

醋酸纤维素 3.20 %

聚乙二醇 1500 0.48 %

癸二酸二丁酯 0.32 %

丙酮 96.0 %

在丙酮中依次加入醋酸纤维素、 聚乙二醇 1500、 癸二酸二丁酯， 搅拌使分散， 待其固形物全部溶胀后继续搅拌使溶解， 备用；

9.包控释层： 取包完隔离衣的片料在高效包衣机上包制控释膜， 包 衣过程不需对料床加热，控制包衣增重按双层片片芯计为 21 % ( w/w );

10. 控释层老化： ' 取包完控释层的片料放置于 40 ~ 45 °C烘箱中， 老化 16小时。

11. 激光打孔： 取出老化的片剂， 利用激光打孔机在含药层中央打 制释药孔， 孔径为 700μιη。

制得的具有润滑层结构的硝苯地平渗透泵控释片结构如图 1所示， 由含药层 1 和推进层 2组成双层片芯， 在双层片芯外依次是润滑层 3 和控释层 4, 在控释片的含药层一侧上有释药孔 5。

实施例 1的释放效果：

照中国药典规定释放度测定第一法， 采用溶出度第二法装置测定， 释放介质为 1%十二烷基硫酸纳的磷酸盐——柠檬酸緩沖液（ρΗ = 6,8 ) 600ml , 转速为 100转 /分钟， HPLC法测定释放度， 色谱条件为： C18 为固定相， 流动相为： 乙腈-甲醇-水（ 20:30:50 ) 。 测定的释放， 结 果 24小时的释放度高于 90%, 符合中国药典关于緩控释制剂的一般规 定。 释放曲线如图 2。 时间 （h ) 0 4 8 12 16 24 释放度 0.0% 17.3% 40.1% 62.3% 75.8% 96.0% 实施例 o o 2 润滑层的用量对释放的影响

按照与实施例 1 相同的材料、 用量和操作制备硝苯地平渗透泵控 释片， 不同之处在于润滑层的增重分别为 0.5%和 6% , 评价润滑层用量 对释放的影响， 释放结果符合中国药典关于緩控释制剂的一般规定，

24小时的释放度大于 90%。 测定释放曲线如图 3。

时间 ( h) 0 4 8 12 16 24 增重 0.5% 0,0% 17.8% 40.1% 60.2% 73.6% 93,3% 增重 6% 0.0% 18.3% 44.1% 64.7% 78.3% 95.7% 结论： 在 0.5% - 6%的润滑层增重范围内 , 润滑层均可以有效发挥 润滑作用。 实施例 3 控释膜增重对释放的影响

按照与实施例 1 相同的材料、 用量和操作制备硝苯地平渗透泵控 释片， 不同之处在于控释膜包衣增重分别为 18%和 24%的控释片， 释 放符合中国药典关于緩控释制剂的一般规定， 24小时释放度大于 90%。 测定结果如下。 释放曲线如图 4。

时间（h ) 0 4 8 12 16 24

23.3% 47.8% 69.7% 81.8% 100.3%

17.8% 40.1% 60.2% 73.6% 93.3%

结论： 控释膜的包衣增重在 18% ~ 24%的范围内，样品均具有良好 的释放度， 24小时的释放在增重 24%时可以达到 90%以上， 符合中国 药典的规定。 实施例 4 润滑层溶剂对释放的影响

按照实施例 1 的方法制备双层片， 按照下面的配方配制两种不同 溶剂的润滑层包衣液。

润滑层 1配方：

羟丙基曱基纤维素 5 %

τ - 95 % 配制方法： 取羟丙基甲基纤维素 5g, 加入 95g水中， 搅拌使溶解， 备用；

润滑层 2配方：

羟丙基甲基纤维素 5g

75g

配制方法： 取羟丙基甲基纤维素 5g, 加入 75g乙醇中， 搅拌使溶 解， 备用；

包润滑层： 取压制好的双层片分两次置于高效包衣机中， 分次包 衣。 笫一次包润滑层 1 , 第二次包润滑层 2 , 包衣过程控制片床温度为 45±2 °C , 润滑层的增重为 2%左右；

按照实施例 1的制备方法进行后续操作。控释层增重分别为 21.3% 和 22.1%, 按照实施例 1的方法测定释放度， 结果两种不同润滑层溶剂 制备的硝苯地平渗透泵控释片的释放均符合中国药典关于緩控释制剂 的一般规定， 24小时的释放度大于 90%。 测定结果如下。 释放曲线如 图 5。

时间（h ) 4 8 12 16 24

水 20.5% 44.0% 66.4% 72. 1% 94.3%

乙醇 18.7% 43.4% 64.1% 70.6% 91.5%

结论： 采用水或乙醇为润滑层包衣液的溶剂均可以制备出平稳释 放的渗透泵控释片， 两者的释放度没有显著差异。

Claims

权 利 要 求

1、 一种双层渗透泵控释片， 所述双层渗透泵控释片包括含有药物 的双层片片芯、 片芯外的控释层和控释层上的释药孔， 其特征在于， 在片芯和控释层之间具有润滑层结构。

2、 根据权利要求 1所述的双层渗透泵控释片， 其特征在于， 其中 所述润滑层的材料选自高取代羟丙基纤维素或低粘度羟丙基甲基纤维 素。

3、 根据权利要求 2所述的双层渗透泵控释片， 其特征在于， 其中 所述高取代羟丙基纤维素的粘度为 2.4 ~ 120mPa's,优选 12~ 80mPa-s。

4、 根据权利要求 2所述的汉层渗透泵控释片， 其特征在于， 其中 所述低粘度羟丙基甲基纤维素的粘度为 5 ~ 100mPa，s, 优选 5 ~ 50mPa's。

5、 根据权利要求 1-4任一项所述的双层渗透泵控释片， 其特征在 于， 所述含有药物的双层片片芯由含药层和推进层組成。

6、 根据权利要求 1 -5 任一项所述的双层渗透泵控释片， 其特征 在于， 所述润滑层的重量是双层片片芯重量的 0.5% ~6%。

7、 根据权利要求 1 -6 任一项所述的双层渗透泵控释片， 其特征 在于， 所述控释层的重量是双层'片片芯重量的 18%~24%。

8、 根据权利要求 1 -7 任一项所述的双层渗透泵控释片， 其特征 在于， 所述控释层的材料是醋酸纤维素。

9、 根据权利要求 1 - 8 任一项所述的双层渗透泵控释片， 其特征 在于， 所述控释片的释药孔的直径是 0.4~1.2mm。

10、 根据权利要求 1 - 13 任一项所述的双层渗透泵控释片， 其中 所述双层渗透泵控释片为硝苯地平双层渗透泵控释片， 所述双层片片 芯中的药物为硝苯地平。

11、 一种制备权利要求 1 - 10 任一项所述的双层渗透泵控释片的 方法， 所述方法包括： 将药物与辅料制成含有药物的双层片片芯， 在 片芯外先包裹一层润滑层， 再在润滑层的外面包控释层， 然后在含药 层一侧的控释层上打孔， 制成双层渗透泵控释片。

12、 根据权利要求 11所述的双层渗透泵控释片的制备方法， 其特 征在于， 所述方法包括以下步骤： ( 1 )制备含有药物的双层片芯：取含药层的物料和推进层的物朴, 用双层压片机制成双层片芯；

(2)制备润滑层包衣液： 取润滑层材料适量加入到水或乙醇或任 意比例的水一乙醇溶液中， 浸泡， 搅拌使溶解； 润滑层材料选自高取 代羟丙基纤维素或低粘度羟丙基甲基纤维素；

(3 ) 包润滑层： 取双层片置于高效包衣机中， 用润滑层包衣液包 衣；

(4) 制备控释层包衣液： 取醋酸纤维素加入到丙酮中， 浸泡、 搅 拌使溶解， 制成含醋酸纤维素 1%~6% (W/W)的溶液，加入致孔剂、 增 塑剂， 混合均匀；

(5 ) 包控释层： 取包好润滑层的双层片置于高效包衣机中， 用控 释层包衣液包衣；

(6) 控释层老化： 取包好控释层的双层片置于干燥设备中干燥,.； 干燥温度控制在 35 Ό〜60 °C之间， 干燥至丙酮的残留量在 0.05%以下。

(7) 打孔： 取老化好的控释片在含药层一侧的控释层上打孔。

13、 根据权利要求 12所述的双层渗透泵控释片的制备方法， 其特 征在于， 所述方法还包括步骤 （8) ： 包薄膜衣： 在打孔的双层渗透泵 控释片的外面用常规的片剂包衣方法包薄膜衣。

14、 根据权利要求 11 - 13任一项所述的双层渗透泵控释片的制备 方法， 其中所述默层渗透泵控释片为硝苯地平双层渗透泵控释片， 所 述双层片片芯中药物为硝苯地平。