KR20070094627A - 비점착제와 함께 미분화된 장용 중합체를 포함하는 장용 막피복 조성물 - Google Patents

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알리 라자비-시아부미
조지 레이에스
부디 사이몬
카라 영
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비피에스아이 홀딩스, 인코포레이션.
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Abstract

건조한, 장용 막-피복 조성물과 이를 포함하는 수용성 현탁액을 포함한다. 경구용 고형 제제와 같은 경구-섭취 가능한 기질에 적용되었을 때, 막 피복은 pH 약 1 내지 약 4.5 또는 그 이상의 값의 매질에서 기질이 붕해되는 것을 예방할 수 있다. 하나의 바람직한 막-피복 조성물은 아크릴 수지와 활석으로 구성된 미분화된 중간물질을 포함한다. 유리하고 놀랍게도, 바람직한 막-피복 조성물은 알칼리화제를 포함하지 않는다.

Description

비점착제와 함께 미분화된 장용 중합체를 포함하는 장용 막 피복 조성물 {ENTERIC FILM COATING COMPOSITION CONTAINING ENTERIC POLYMER MICRONIZED WITH DETACKIFIER}
본 발명은 경구-섭취 가능한 기질을 피복하기 위하여 수용성 현탁액으로 적용되었을 때, pH 값이 약 1 내지 4.5 또는 그 이상의 값의 매질에서의 붕해로부터 상기 경구-섭취 가능한 기질을 보호하는 것이 가능한, 건조한, 완전히-조제된, 장용, 막-피복 조성물에 관한 것이다. 하나의 바람직한 막-피복 조성물은 아크릴 수지와 활석으로 구성된 미분화된 중간물질을 포함한다. 유리하고 놀랍게도, 바람직한 막-피복 조성물은 알칼리화제를 포함하지 않는다. 1) 미분화된 중간물질; 2) 중간물질을 포함하는 건조한, 완전히-조제된 막-피복 조성물; 3) 막-피복 조성물을 포함하는 수용성 현탁액; 및 4) 본 발명의 수용성 현탁액으로 피복된 경구-섭취 가능한 기질의 제조 방법이 포함된다.
위의 pH는 약 1과 약 4.5 사이에서 많은 인자에 근거를 두고 다양한 것으로 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위의 pH는 단식상태에서 대략 pH 1부터 음식을 섭취 한 상태에서 대략 pH 4.5 또는 그 이상으로 증가할 것이다. 또한, 어떤 약은 약리작용에 의해 역시 약 pH 1 내지 pH 4.5 또는 그 이상으로 위의 pH를 증가시킬 수 있다. 위의 pH를 증가시킬 수 있는 약들 중에는 항-궤양 활성을 가진 것으로 알려진 프로톤 펌프 억제제 (proton pump inhibitors; PPI) 또는 2-[[(2-피리디닐)메틸]-설피닐]벤즈이미다졸 (2-[[(2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl]benzimidazoles) 로 알려진 약들의 부류가 있다. 이런 부류의 약들의 예로는 오메프라졸 (omeprazole), 란소프라졸 (lansoprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole) 및 에스오메프라졸 (esomeprazole)이 있다. 이러한 약들이 잘-확립된 치료상의 효과를 지니더라도, 그것들은 또한 산성 매질에서 빠르게 붕괴하는 경향이 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 오메프라졸은 pH 값 4.0 미만의 수용액에서 10분 미만의 반감기를 가진다 (미국등록특허 제6,623,759호).
위에서 실질적으로 붕해 또는 용해되지 않으나, 이어서, 소장에 들어가자마자 빠르게 용해되는 경구-섭취 가능한 제형을 설계하는 것은 종종 바람직하다. 이것은 PPI의 경우에서 특히 들어맞는 것은, 그것들이 위에서 마주친 pH 범위의 높은 쪽의 한도에서조차도(즉, 약 4.5 또는 그 이상) 위에서 실질적으로 붕괴하는 것으로 알려져 있기 때문이다 . 그러므로, PPI의 제형은 최대의 생물학적 유용성을 달성하기 위하여 위를 통과하고 있을 때에는 보호되지만 소장에서는 빨리 용해되는 것이 가장 중요하다. PPI 생산물들은 상기 원리를 유념하여 제형 되어 왔다 (미국등록특허 제6,207,198호; 미국등록특허 제6,569,457호; 및 미국등록특허 제6,623,759호); 그러나, 제형 개발에 이용된 피복들은 단계 공정으로 종종 어렵게 제형화 되었다.
미국등록특허 제6,420,473호는 아크릴 수지, 알칼리화제 및 비점착제로 구성된 비독성이고, 섭취가능하고, 장용 막 피복의, 건조 분말 조성물을 설명한다. 상표명 Acryl-EZE®로 팔리는, 완전히-조제된 이 시스템은, 피복 현탁액 제조에 이미 당 분야에서 알려진 시간-소비형, 다-단계 공정에 비해 오직 한-단계로서 완전히-조제된 시스템을 물에 첨가하는 것만을 필요로 하기 때문에 피복 공정을 단순화한다. 알칼리화제는 '473 제형에서 필수적인 성분인데, 그것이 아크릴수지를 부분적으로 중화하여, 건조 분말이 물에 첨가되었을 때, 응고물의 형성 없이 균일한 수용성 현탁액의 형성을 가능하게 하기 때문이다.
본 발명은, 대부분의 경우 알칼리화제를 포함하지 않으나, 실질적으로 응고물의 형성 없이, 여전히 물에서 균일하게 현탁될 수 있는, 건조한, 장용 막-피복 조성물을 제공한다. 그 결과, 본 발명의 막-피복 조성물은 또한 경구-섭취 가능한 기질 위에 막-피복되는 것이 가능하고, 실질적으로 pH 값이 약 1 내지 4.5 또는 그 이상의 매질에서 붕해로부터 그것들을 보존할 수 있다. 본 발명의 건조한, 장용 막-피복 조성물은 장용 중합체와 비점착제의 미분화된 혼화물을 포함하고, 상기 장용 중합체는 비점착제의 일부의 존재하에 미분화된다.
본 발명은 또한, 막-피복 조성물을 포함하는 수용성 현탁액뿐만 아니라 상기 막-피복 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 그것으로 피복된 약학적 기질을 포함한다.
본 발명의 건조 조성물은 장용 중합체, 비점착제 및, 선택적으로 가소제로 구성되어 있다. 장용 중합체는 예를 들어, 약 pH 1 내지 pH 4.5 또는 그 이상까지의 낮은 pH 환경에서 분해되지 않는, 경구-섭취 가능한 기질 위에 피복을 형성할 수 있는 모든 중합체일 수 있다. 적당한 장용 중합체에는, 예를 들어, 아크릴 수지, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 (polyvinylacetate phthalate), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (cellulose acetate phthalate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (hydroxypropylmethylcellulose phthalate) 및 경구-섭취 가능한 기질의 피복에 유용한 모든 장용 중합체를 포함한다. 또한, 본 명세서에 참조로써 편입되어 있는 미분화된 PVAP를 근거로 하는 장용 제형을 포함하는, 일반적으로-지정된 미국등록특허 제5,733,575호를 참고하면 된다. 그렇지만, 아크릴 수지는 바람직한 장용 중합체이다. 아크릴 수지는 1) 20 내지 85 중량%의 적어도 하나의 알킬 아크릴레이트 (alkyl acrylate) 또는 알킬 메타크릴레이트 (alkyl methacrylate) 관능기; 2) 80 내지 15 중량%의 카르복실산 기를 갖는 적어도 하나의 비닐 (vinyl) 또는 비닐리덴 (vinylidene) 관능기; 및 3) 0 내지 30 중량%의 상기 1) 및 2)와 공중합이 가능한 적어도 하나의 다른 비닐 또는 비닐리덴 관능기를 포함한다. 적당한 아크릴 수지의 비-제한적 목록은, 예를 들면, Eudragit® L100, Eudragit L100-55 및 Eudragit S100을 포함한다. 아크릴 수지의 화합물/혼합물 또한 고려된다. 바람직한 아크릴 수지는 메타크릴산 (methacrylic acid) 과 메틸 메타크릴레이트 (methyl methacrylate) 의 공중합체; 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체이다. 가장 바람직한 아크릴 수지는 에틸 아크릴레이트와 메타크릴산의 공중합체이다. 가장 바람직한 아크릴 수지의 일례는 Eudragit® L100-55이다. 바람직하게, 장용 중합체는 건조 막 피복 조성물의 40 내지 70 중량%을 구성한다. 더욱 바람직하게, 장용 중합체는 건조한 막 피복 조성물의 45 내지 65 중량%을 구성한다.
본 발명의 대부분의 측면에서, 비점착제는 두 가지 중요한 기능을 수행한다. 첫째는, 비점착제의 일부 또는 전체는 아크릴 수지와 혼화된 후, 그 후에 두 성분의 긴밀한 혼합물을 수득하기 위하여 미분화된다. 더욱 상세한 내용은 뒤에 개시되는 바와 같이, 상기 전혼화물의 미분화는, 기능인이 응고물이 최소량인 막 피복 현탁액을 수득하는 것을 가능하게 한다. 이론과 결부되지 않으나, 이러한 능력으로서, 비점착제는 물리적으로 아크릴 수지의 분자 간과 분자 내 회합을 제한하여 덩어리화 될 수 있는 성질을 감소하는 것으로 생각된다.
비점착제의 두 번째 주된 기능은 막 피복 공정 동안 기질-기질 들러붙음의 빈도를 감소하는 것이다.
비점착제는 건조 또는 수용성 현탁 상태에서 장용 중합체의 분자 간과 분자 내 회합을 물리적으로 제한할 수 있는 모든 무기 또는 유기 종일 수 있다. 비점착제는 활석, 이산화 실리콘 (silicon dioxide), 실리카 겔, 퓸드 실리카 (fumed silica), 카올린 (kaolin), 모노스테아린산 글리세린 (Glyceryl monostearate) 또는 이들의 혼합물일 것이다. 활석은 바람직한 비첨작제이다. 바람직하게는, 비점착제는 미분화된 아크릴 수지/활석 전혼화물의 약 1-33% 및 최종 건조한 막-피복 조성물의 약 0.1 내지 약 35%를 구성한다.
비점착제의 처음 일부분은 미분화된 전혼화물에 포함될 것이고, 두 번째 부분은 미분화 단계 후에 최종 막-피복 제형에 포함될 것이다. 당업자들에 의해 인정될 것처럼, 미분화된 전혼화물에 포함되는 비점착제는 본 발명의 조성물에서 사용된 비점착제의 나머지와 같거나 다를 수 있다. 본 발명의 조성물의 제조 공정을 기술하기 위한 목적으로, "일차" 비점착제는 전-혼화물 제조에 사용되는 것을 지칭하며, "이차" 비점착제는 막 피복 성분과의 화합물에 그 다음으로 첨가되는 것을 말한다. 미분화된 전혼화물에서 비점착제에 대한 장용 중합체의 바람직한 비율은 2:1 내지 99:1이다. 미분화된 전혼화물에서 비점착제에 대한 장용 중합체의 가장 바람직한 비율은 3:1 내지 20:1이다.
장용 중합체 단독의 미분화는 본 발명의 목적에 적당한 생산물을 산출하지 않는다. 대신에, 바람직한 장용 중합체가 충분한 양의 비점착제와 함께 미분화될 때, 표준 혼합 기술이 사용되었을 때 수득되는 것과 비교함으로써 유리한 성질이 분명히 파악되는 것은 놀라운 발견이다. 출원인이 이론에 얽매이지 않더라도, 미분화 동안 장용 중합체와 비점착제에 입자의 크기의 축소를 초래하도록 작용하는 힘 조합이 또한 성분들의 다소 독특한 결합을 초래하는 것으로 여겨진다. 미분화 공정은 이렇게 유리하게, 개별적인 성분들을 성분들의 화합물이 미분화되지 않았을 때에 발견되는 성질과 다른 성질을 가진 혼합물로 변형시킨다. 만약 원한다면, 이차 비점착제가 미분화 단계 후에 최종 막-피복 제형에 첨가될 때, 그것은 최종 막-피복 제형의 전체 중량의 0 내지 약 15 중량%가 바람직하다. 비점착제가 미분화된 전-혼화물의 일부로서 완전하게 첨가되거나 또는 미분화 및 비-미분화된 부분으로 나누어지는 것에 상관없이, 최종 막-피복 제형에서 비점착제의 가장 바람직한 총량은 약 15-30% 이다.
본 발명의 조성물은 또한 바람직하게 가소제를 포함한다. 가소제는 아크릴 수지와 함께 잘 사용되어온 것들 중의 어떠한 것이라도 될 수 있다. 바람직한 가소제는 트리에틸시트레이트 (triethylcitrate), 트리아세틴 (triacetin), 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol; PEG), 프로필렌 글리콜 (propylene glycol), 글리세릴 트리아세테이트 (glyceryl triacetate), 아세틸트리에틸시트레이트 (acetyltriethylcitrate), 디부틸 세바케이트 (dibutyl sebacate), 디에틸프탈레이트 (diethylphthalate, 디부틸프탈레이트 (dibutylphthalate), 글리세린, 캐스터 오일 (castor oil), 프로필렌 옥사이드 (propylene oxide) 및 에틸렌 옥사이드 (ethylene oxide)의 공중합체 또는 이들의 혼합물이다. 이런 가소제들 중, 고형 가소제는 액형 가소제보다 덩어리화 되는 경향이 낮기 때문에 가장 바람직하다. 액형 및 고형 가소제의 화합물이 사용될 것이다. PEG 3350 및 PEG 8000은 특히 바람직한 가소제이다. 막 피복 제형에서 바람직한 가소제의 함량은 약 5 내지 약 25% 이다. 본 발명의 어떤 측면에서, 가소제는 건조한 막-피복 조성물에 전부 또는 일부 첨가될 것이다. 본 발명의 대안 및 어떤 바람직한 측면에서, 가소제는 미분화된 장형 중합체와 비점착제를 포함하는 건조 분말 조성물을 물에 첨가하여 수득한 막 피복 현탁액에 개별적으로 전부 또는 일부 첨가될 것이다.
막-피복 조성물의 선택적인 성분은 유동 보조제, 계면활성제, 항-응집제, 이차 막-형성제 및 안료를 포함한다. 유동 보조제는 혼화, 포장, 현탁액 제조 및 다른 제조공정에서 완전히-조제된 분말의 유동성을 높인다. 유리하게도, 유동 보조제는 또한 막-피복 조성물의 덩어리화 경향을 감소시키는 액형 가소제를 흡수할 수 있다. 바람직한 유동 보조제는 카보트 사 (Cabot, Inc.)에서 공급되는 Cab-O-Sil® 및 W.R. Grace에 의해 공급되는 Syloid® 과 같은 퓸드 또는 정제 (fine) 입자 등급의 실리카이다. 유동 보조제의 바람직한 함량은 0 내지 약 10% 이다. 가장 바람직한 유동 보조제의 함량은 1 내지 약 7% 이다. 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성 계면활성제일 것이다. 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 80 (Polysorbate 80), 소듐 로우릴 설페이트 (sodium lauryl sulfate), 디옥틸소듐 술포숙시네이트 (dioctylsodium sulfosuccinate) 및 이들의 혼합물이다. 계면활성제의 바람직한 함량은 0 내지 약 3% 이다. 항-응집제는 건조 상태에서 본 발명의 막-피복 조성물의 응집작용을 억제할 수 있는 모든 물질일 것이다. 바람직한 항-응집제는 카올린이다. 항-응집체의 바람직한 함량은 0 내지 약 40% 이다.
이차 막 형성제는 본 발명의 막 피복의 막 강도를 증가시키거나 본 발명의 수용성 현탁액의 점도를 올릴 수 있는 모든 중합체일 것이다. 바람직한 이차 막-형성제는 잔탄검 (Xanthan gum), 소듐 알지네이트 (sodum alginate), 프로필렌 글리콜 알지네이트 (propylene glycol alginate), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오스 (hydroxyethyl cellulose; HEC), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (sodium carboxymethylcelullose; NaCMC), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone; PVP), 곤약(Konjac) 가루, 카라기난 (carrageenan) 또는 이들의 혼합물이다. 바람직한 이차 막-형성제의 함량은 0 내지 약 20%이다.
안료는 FD&C 또는 D&C 레이크, 티타늄 다이옥사이드 (titanium dioxide), 산화철, 리보플라빈, 커큐민 (curcumin), 카민 40 (carmine 40), 아나토 (annatto), 불용성 또는 수용성 염료, 마이카 및/또는 티타늄 다이옥사이드를 근간으로 하는 진주광택 염료, 마그네슘 카보네이트 (magnesium carbonate), 활석, 열분해 실리카 (pyrogenic silica), 산화철, 채널 블랙 (channel black), 리보플라빈, 또는 이들의 혼합물일 것이다. 바람직한 안료의 함량은 0 내지 약 20%이다. 가소제와 선택적인 성분들이 건조한 막-피복 조성물에 전체 또는 일부; 및, 물에 건조 분말 조성물을 첨가한 막 피복 현탁액에 전체 또는 일부 첨가될 수 있다.
장용 중합체/비점착제 전혼화물의 미분화는 분말의 입자 크기를 줄이는 것으로 알려진 표준 공정 장비의 사용에 의해 달성될 수 있다. 미분화된 전혼화물은 입자 크기에서 중대한 감소를 나타내지 않으나, 균일한 혼합물을 수득하기 위해 표준 분말 혼합 장비를 사용하여 중합체와 비점착제를 일차 혼합 후, 그리고 그 후에 개별적인 실시에서 혼합물을 미분화하여 수득 된다. 선택적으로, 장용 중합체와 비점착제의 혼합과 미분화는 적당한 미분화 장비에서의 실시에서 발생할 것이다. 균일한 혼합물의 달성에 유용한 적절한 혼합 장비의 예는 리드코 (Readco) 및 루버그 (Ruberg) 에 의해 제조된 혼화기 뿐만 아니라 패터슨-켈리 (Paterson-Kelly) "V-혼화기" (V-blenders)이다. 작은-규모 혼합에는, 푸드 프로세서 (food processor)가 이용될 것이다. 적당한 미분화 장비는 기계적 및 공기에 의한 제분 (milling) 시스템을 포함한다. 전혼화물의 평균 입자 크기는 0.1 내지 50 마이크론 (micron)의 범위여야 한다 (마이크론은 마이크로미터와 등가이다). 바람직하게는, 전혼화물의 입자 크기는 1 내지 30 마이크론의 범위여야 한다. 가장 바람직하게는, 전혼화물의 평균 입자 크기는 5 내지 15 마이크론의 범위여야 한다.
미분화된 전혼화물은 이후에 가소제, 및 선택적으로 이차 비점착제, 유동 보조제, 항-응집제, 이차 막-형성제, 안료 또는 당분야의 통상의 기술을 가진자에게 알려진 다른 성분들 중 하나 또는 그 이상의 첨가에 의해 완전한 막-피복계로 제조된다. 다시, 균일한 혼합물을 생산하는 것이 가능한 모든 혼화기가 이용될 수 있다. 균일한 혼합물의 수득에 유용한 적당한 혼합 장비의 예는 리드코 (Readco) 및 루버그 (Ruberg) 에 의해 제조된 혼화기 뿐만 아니라 패터슨-켈리 (Paterson-Kelly) "V-혼화기" (V-blenders)이다. 작은-규모 혼합에는, 푸드 프로세서 (food processor)가 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 막 피복 경구 고형 제제 및 그 유사체에 적당한 수용성 현탁액을 제공한다. 현탁액은 완전한 막-피복계를 물에 교반 하여 첨가함으로써 제조된다. 차선책으로, 만약 요구되면, 선택적 가소제, 유동 보조제 및/또는 안료가 미분화 전혼화물이 현탁된 후에 수용성 현탁액에 개별적으로 첨가될 것이다. 전형적으로, 물에 녹은 막-피복계의 농도는 약 10 내지 약 20% (w/w)이다. 가장 바람직하게는, 물에 녹은 막-피복계의 농도는 약 15 내지 약 20% (w/w)이다. 생산물의 덩어리화 예방을 위한 충분히 느린 속도로 물에 완전한 막-피복계 또는 선택적 첨가제를 첨가하기 위하여 주의가 수행되어야 한다. 일단 완전한 막-피복계가 물에 첨가되고 균일한 현탁액이 수득 되면, 현탁액은 현탁화 도중에 형성되었을 모든 잔류 덩어리 또는 응고물을 제거하기 위하여 60-메쉬 스크린 (mesh screen)에 통과된다 (전형적으로 약 3% 미만, 그리고 바람직하게는 약 1% 미만 건조 중량).
수용성 현탁액은 당 분야에서 알려진 모든 표준 막 피복 장비를 사용하여 경구-섭취 가능한 제형 위에 피복될 것이다. 본 발명의 대부분의 측면에서, 피복은 약 5 내지 약 30%의 증체율 (weight gains)이 달성될 때까지 적용될 것이다. 적당한 장비의 비-제한적 목록은 오'하라 (O'Hara)와 토마스 (Thomas)에 의해 제조된 막 피복 팬 (pan)과 글래트 (Glatt)와 니로 (Niro)에 의해 제조된 유동층피복기 (fluid bed coater)를 포함한다.
서브코트 (Subcoat)는 당업자에게 알려진 기술과 함량을 사용하여, 기질의 기계적 강도를 향상하기 위해 또는 만약 그렇지 않으면 어떤 유익한 성질을 첨가하기 위해 본 발명의 막-피복 조성물의 적용에 앞서 경구-섭취 가능한 정제 위에 피복될 것이다. 적용된 서브코트의 중량은 경구-섭취 가능한 기질의 초기 중량의 약 0.1 내지 약 20% (즉, 0.1 내지 20% 증체율)일 것이다. 탑코트 (Topcoat)는 심미적 외관을 더욱 강화하거나 또는 풍미와 같은 어떤 추가적인 성질을 첨가하기 위해 본 발명의 막-피복계로 이미 피복된 경구-섭취 가능한 기질 위에 또한 피복될 수 있다. 탑코트의 중량은 본 발명의 막-피복 조성물과 선택적 서브코트로 피복된 경구-섭취 가능한 기질의 초기 중량의 약 0.1 내지 약 20% (즉, 0.1 내지 20% 증체율)일 것이다. 경구-섭취 가능한 기질은 경구 섭취 가능하고 치료적 효과 또는 건강상의 이점을 첨가할 수 있는 모든 고형 물질일 것이다. 경구-섭취 가능한 기질의 예로는 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 포함하는 정제, 캐플릿 (caplet), 비즈그라눌 (beadsgranule) 및 캡슐이 있다. 바람직한 실시예에서, 활성 성분은 오메프라졸 (omeprazole), 란소프라졸 (lansoprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole) 및 에스오메프라졸 (esomeprazole)과 같은 양자 펌프 억제제 (proton pump inhibitors; PPI) 또는 2-[[(2-피리디닐)메틸]-설피닐]벤즈이미다졸 (2-[[(2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl]benzimidazoles) 중으로부터 선택된 기질을 포함된다. 그러나, 당업자는 본 발명이 특정 약제학적 활성 성분에 제한되지 않고, 무수한 약제학적 활성 성분이 본 명세서에 기술된 본 발명의 피복을 포함하는 제형에 포함되는 것을 예상될 수 있음을 이해할 것이다.
이에 제한되는 것은 아니나 예시적 목적을 위해, 현재 바람직하고, 완전히-조제된 건조한 장용 막-피복 조성물의 일부를 하기에 기재된다:
미분화된 전혼화물
성분 바람직한 범위 (중량%) 가장 바람직한 범위 (중량%)
장용 중합체 67-99 75-95
비점착제 1-33 5-25
장용 중합체 : 비점착제 비 2:1-99:1 3:1-20:1
건조한, 장용 막-피복 조성물
성분 바람직한 범위 (중량%)
장용 중합체* 40-70
비점착제** 0.1-35
가소제 5-25
유동 보조제 0-10
계면활성제 0-3
항-응집제 0-40
이차 막-형성제 0-20
안료 0-20
*적어도 비점착제의 일부와 사전에 미분화됨.
**일부는 장용 중합체와 사전에 미분화됨.
<실시예 1>
푸드 프로세서에 4:1의 비율의 Eudragit L100-55 및 활석 (75의 비율; 평균 입자 크기 = 8 마이크론)의 미분화된 전혼화물, PEG 3350 (18의 비율), Syloid 244FP 실리카 (2의 비율) 및 증분 활석 (5의 비율)이 첨가되었다. 이어 혼합물은 5분 동안 혼화 되었다. 수용성 현탁액은 이어서 85의 비율의 탈이온수에 15의 비율 (15% 고형물 현탁액)의 혼화 조성물을 교반 하여 첨가함으로써 제조되었다. 얻어진 수용성 현탁액은 60 메쉬 스크린 (mesh screen)에 통과되었고, 그리고 잉여 입자(막 피복 조성물에 대하여 < 2% 습식 중량 (wet weight))는 오직 매우 작은 양만 발견되었다. 걸러진 수용성 현탁액은 이어서 Opadry YS-1-7027으로 4% 이론적 증체율을 갖는 미리 서브코팅된 위약과 아스피린의 혼합 양(charge) 위로 12" 팬 인서트 (insert)를 가지는 오'하라 랩코트 I (O'Hara Labcoat I) 막 피복 팬을 이용하여 피복되었다. 피복 과정 동안, 베드 (bed) 온도는 30 내지 33.5℃에서 유지 되었다. 시료는 10, 12 및 14%의 예상된 이론적 증체율에서 피복 팬으로부터 주기적으로 제거되었다. 10, 12 및 14% 증체율로 피복된 아스피린과 위약 정제는 소듐 아세테이트 완충용액을 포함하는 pH 4.5의 붕해조 (disintegration bath)에 개별적으로 담가두었다. 2 시간의 노출 기간 동안 붕해된 정제는 없었다. 피복된 아스피린의 산 흡수 값 (붕해조에서 담근 후 정제 중량의 증가 %)은 10, 12 및 14%에서 각각 4.2, 4.4 및 4.3%이었다. 피복된 위약의 산 흡수 값은 10, 12 및 14%에서 각각 6.2, 5.6 및 5.1%이었다. 피복된 위약에 대해서, 산 흡수 값은 증체량의 증가와 함께 감소하였다.
<실시예 2 비교>
둘 다 각각의 공급자로부터 받은 그대로 사용된 Eudragit L100-55 (60의 비율) 및 활석 (15의 비율)은 푸드 프로세서에서 5분 동안 미리 혼합되었다. 상기 혼합물에 PEG 3350 (18의 비율), Syloid 244FP 실리카 (2의 비율) 및 증분 활석 (5의 비율)이 첨가되었다. 혼합물은 추가로 5분 동안 교반 하였다. 얻어진 혼합물의 15의 비율은 교반 하여 탈이온수의 85의 비율에 첨가되었다. 40분 동안 교반 한 후, 다량의 응고물이 관찰되었고 결국 60 메쉬 스크린에 걸러졌다. 현탁액은 피복할 수 없는 것으로 고려되었다. 결론: 전통적 혼화에 의해 제조된 Eudragit L100-55/활석 전혼화물에 기반한 막-피복계 (즉, 입자 크기 감소 없이)는 물에서 충분히 현탁되거나 피복될 수 없다.
<실시예 3 비교>
푸드 프로세서에 미분화된 Eudragit L100-55 (60의 비율, 평균 입자 크기 = 8 마이크론), 공급자로부터 받은 그대로 사용된 활석 (20의 비율), 공급자로부터 받은 그대로 사용된 PEG 3350 (18의 비율), 및 공급자로부터 받은 그대로 사용된 Syloid 244FP 실리카 (2의 비율)가 첨가되었다. 혼합물은 5분 동안 혼화 되었다. 수용성 현탁액은 이어서 85의 비율의 탈이온 수에 15의 비율의 혼화 조성물을 교반 하여 첨가함으로써(15% 고형 현탁액) 제조되었다. 40분간 교반 한 후, 얻어진 수용성 현탁액은 그 후에 60 메쉬 스크린에 통과되었다. 오직 매우 작은 양의 입자 (건조한 막 피복 조성물에 대하여 < 0.5% 건조 중량)만 스크린 위에 남았다. 걸러진 수용성 현탁액은 그 후에 Opadry YS-1-7027으로 4% 이론적 증체율로 미리 서브-코팅된 위약 정제 위로 10" 팬 인서트 (insert)를 갖는 오'하라 랩코트 I (O'Hara Labcoat I) 막 피복 팬을 이용하여 피복되었다. 피복 과정은 완전한 선 차단 (line blockage)을 발생하는 선에서의 현탁액의 겔화 (gelling) 때문에 몇 분 후 멈추었다. 결론: 유일한 가소제로서 PEG 3350과 함께 미분화된 Eudragit L100-55 및 전통적인 활석 (즉, 활석은 공급자에게 받은 그대로 사용했다)에 근거한 완전히 조제된 건조한 막-피복계는 우수한 수용성 현탁액을 형성할 수 있다. 그러나, 상기 현탁액은 피복 과정 동안 관에서 겔화 되는 경향 때문에 적용될 수 없다.
<실시예 4-7>
실시예 4-7에서는, 미분화된 Eudragit L100-55/활석 전-혼화물이 다시 사용 되었다; 그러나, 가소제는 미분화된 전-혼화물을 포함하는 제형에서보다는 수용성 현탁액에 개별적으로 첨가되었다. 이 실시예에서 사용된 성분비는 하기 표에 기재된다:
미리-혼합된 성분 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
미분화된 Eudragit L100-55/활석 (80/20; w/w) 10.71 10.71 11.25 11.25
활석 (공급자로부터 받은 그대로 사용됨) - - 1.05 1.95
개별적으로-첨가된 가소제
프로필렌 글리콜 4.29 - - -
트리아세틴 - 4.29 -
트리에틸 시트레이트 - - 2.7 -
폴리에틸렌 글리콜 8000 - - - 1.8
<실시예 4와 5>
4:1 비율의 Eudragit L100-55과 활석의 미분화된 전혼화물 (평균 입자 크기 = 8 마이크론)의 10.71의 비율이 85의 비율의 물에 첨가되었고 2분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 4.29의 비율의 프로필렌 글리콜 (실시예 4) 또는 트리아세틴 (실시예 5)이 가소제로써 첨가되었고 30분 동안 교반하였다. 얻어진 수용성 현탁액은 그 후에 60 메쉬 스크린에 통과되었고, 그리고 잉여 입자의 매우 작은 양이 스크린 위에서 발견되었다. 걸러진 수용성 현탁액은 이어서 Opadry YS-1-7027으로 4% 이론적 증체율로 미리 서브코팅된 위약 정제 위로 19" 팬 인서트 (insert)를 가지는 오'하라 랩코트 I (O'Hara Labcoat I) 막 피복 팬을 이용하여 피복되었다. 피복 과정 동안, 베드 (bed) 온도는 30-35℃에서 유지되었다. 시료는 10, 12 및 14%의 예상된 이론적 증체율에서 피복 팬으로부터 주기적으로 제거되었다. 시료는 개별적으로 2시간 동안 소듐 아세테이트를 포함하는 pH 4.5의 붕해조 (disintegration bath)에 담가두었다. 팽창 (bloating), 갈라짐 (cracks), 또는 쪼개짐 (fissures)의 조짐을 보이는 정제는 없었다.
<실시예 6>
푸드 프로세서에 4:1 비율의 Eudragit L100-55과 활석의 미분화된 전혼화물 (11.25의 비율; 평균 입자 크기 = 8 마이크론), 및 1.05의 비율의 증분 활석이 첨가되었다. 결과 혼합물은 5분 동안 혼화 되었다. 수용성 현탁액은 이어서 85의 비율의 탈이온수에 상기 전혼화 조성물을 교반 하여 첨가함으로써 제조되었다. 상기 현탁액에, 2.7의 비율의 트리에틸 시트레이트 (triethyl citrate)가 가소제로써 첨가되었고 30분 동안 교반하였다. 얻어진 수용성 현탁액은 그 후에 60 메쉬 스크린에 통과되었고, 잉여 입자의 매우 작은 양이 스크린 위에서 발견되었다. 걸러진 수용성 현탁액은 이어서 Opadry YS-1-7027으로 4% 이론적 증체율로 미리 서브코팅된 위약 정제 위로 19" 팬 인서트 (insert)를 가지는 오'하라 랩코트 I (O'Hara Labcoat I) 막 피복 팬을 이용하여 피복되었다. 피복 과정 동안, 베드 (bed) 온도는 30-35℃에서 유지되었다. 시료는 10, 12 및 14%의 예상된 이론적 증체율에서 피복 팬으로부터 주기적으로 제거되었다. 시료는 개별적으로 2시간 동안 소듐 아세테이트를 포함하는 pH 4.5의 붕해조 (disintegration bath)에 담가두었다. 팽창 (bloating), 갈라짐 (cracks), 또는 쪼개짐 (fissures)의 조짐을 보이는 정제는 없었다.
<실시예 7>
푸드 프로세서에 4:1 비율의 Eudragit L100-55과 활석의 미분화된 전혼화물 (11.25의 비율; 평균 입자 크기 = 8 마이크론), 및 1.95의 비율의 증분 활석이 첨가되었다. 결과 혼합물은 5분 동안 혼화 되었다. 수용성 현탁액은 이어서 85의 비율의 탈이온수에 상기 전혼화 조성물을 교반 하여 첨가함으로써 제조되었다. 상기 현탁액에, 1.8의 비율의 폴리에틸렌 글리콜 8000이 가소제로써 첨가되었고 30분 동안 교반하였다. 얻어진 수용성 현탁액은 그 후에 60 메쉬 스크린에 통과되었고, 그리고 잉여 입자의 매우 작은 양이 스크린 위에서 발견되었다. 걸러진 수용성 현탁액은 이어서 Opadry YS-1-7027으로 4% 이론적 증체율로 미리 서브코팅된 위약 정제 위로 19" 팬 인서트 (insert)를 가지는 오'하라 랩코트 I (O'Hara Labcoat I) 막 피복 팬을 이용하여 피복되었다. 피복 과정 동안, 베드 (bed) 온도는 30-35℃에서 유지되었다. 시료는 10, 12 및 14%의 예상된 이론적 증체율에서 피복 팬으로부터 주기적으로 제거되었다. 시료는 개별적으로 2시간 동안 소듐 아세테이트를 포함하는 pH 4.5의 붕해조 (disintegration bath)에 담가두었다. 팽창 (bloating), 갈라짐 (cracks), 또는 쪼개짐 (fissures)의 조짐을 보이는 정제는 없었다.
<실시예 8>
이 실시예에서는 , 하나의 가소제 ( PEG 8000)가 미분화된 Eudragit L100 -55/ 활석 전혼화물의 건조 제형의 일부로서 포함되었고, 이차 가소제 ( 트리아세틴 )가 수용성 현탁액에 개별적으로 첨가되었다.
푸드 프로세서에 4:1 비율의 Eudragit L100-55과 활석의 미분화된 전혼화물 (82.4의 비율; 평균 입자 크기 = 8 마이크론), PEG 8000 (9.9의 비율), 및 7.7의 비율의 증분 활석이 첨가되었다. 결과 혼합물은 5분 동안 혼화 되었다. 수용성 현탁액이 이어서 85의 비율의 탈이온수에 13.65의 비율의 혼화 조성물을 교반 하여 첨가함으로써 제조되었다. 상기 현탁액에, 1.35의 비율의 트리아세틴이 가소제로써 첨가되었고 30분 동안 교반하였다. 얻어진 수용성 현탁액은 그 후에 60 메쉬 스크린에 통과되었고, 그리고 잉여 입자의 매우 작은 양이 스크린 위에서 목격되었다. 걸러진 수용성 현탁액은 이어서 Opadry YS-1-7027으로 4% 이론적 증체율로 미리 서브코팅된 위약 정제 위로 19" 팬 인서트 (insert)를 가지는 오'하라 랩코트 I (O'Hara Labcoat I) 막 피복 팬을 이용하여 피복되었다. 피복 과정 동안, 베드 (bed) 온도는 30-35℃에서 유지되었다. 시료는 12%의 예상된 이론적 증체율에서 피복 팬으로부터 제거되었다. 시료는 개별적으로 2시간 동안 소듐 아세테이트를 포함하는 pH 4.5의 붕해조 (disintegration bath)에 담가두었다. 팽창 (bloating), 갈라짐 (cracks), 또는 쪼개짐 (fissures)의 조짐을 보이는 정제는 없었다. 피복된 위약의 산 흡수 값은 5.0% 미만이었다.

Claims (36)

  1. 비점착제와 함께 미분화된 장용 중합체를 포함하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 장용 중합체가
    a) 20 내지 85 중량%의 적어도 하나의 알킬 아크릴레이트 (alkyl acrylate) 또는 알킬 메타크릴레이트 (alkyl methacrylate) 관능기;
    b) 80 내지 15 중량%의 카르복시기를 갖는 적어도 하나의 비닐 (vinyl) 또는 비닐리덴 (vinylidene) 관능기; 및
    c) 0 내지 30 중량%의 상기 a) 또는 b)와 공중합이 가능한 적어도 하나의 다른 비닐 또는 비닐리덴 관능기를 포함하는 아크릴 수지로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 아크릴 수지가 에틸 아크릴레이트 (ethyl acrylate) 및 메타크릴산 (methacrylic acid) 의 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 장용 중합체가 약 40 내지 약 70 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 장용 중합체가 약 45 내지 약 65 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 장용 중합체와 상기 비점착제의 미분화된 혼화물의 일부가 아닌 이차 비점착제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 비점착제와 이차 비점착제의 전체 양이 약 0.1 내지 약 35 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 비점착제와 이차 비점착제의 전체 양이 약 15 내지 약 30 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 비점착제에 대한 장용 중합체의 비율은 약 2:1 내지 약 99:1로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 비점착제에 대한 장용 중합체의 비율은 약 3:1 내지 약 20:1로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 비점착제는 활석, 이산화 실리콘 (silicon dioxide), 실리카 겔, 퓸드 실리카 (fumed silica), 모노스테아린산 글리세린 (Glyceryl monostearate), 카올린 (kaolin)과 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 비점착제는 활석을 포함하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 가소제가 트리에틸시트레이트 (triethylcitrate), 트리아세틴 (triacetin), 프로필렌 글리콜 (propylene glycol), 글리세릴트리아세테이트 (glyceryltriacetate), 아세틸트리에틸시트레이트 (acetyltriethylcitrate), 아세틸트리에틸시트레이트 (acetyltriethylcitrate), 디부틸 세바케이트 (dibutyl sebacate), 디에틸프탈레이트 (diethylphthalate), 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycols), 글리세린, 디부틸프탈레이트 (dibutylphthalate), 캐스터 오일 (castor oil), 프로필렌 옥사이드 (propylene oxide) 및 에틸렌 옥사이드 (ethylene oxide)의 공중합체와 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  15. 제 13항에 있어서, 가소제가 약 5 내지 약 25 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 미분화된 장용 중합체-비점착제 혼합물의 평균 입자 크기 가 약 0.1 내지 약 50 마이크론로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 미분화된 장용 중합체-비점착제 혼합물의 평균 입자 크기가 약 5 내지 약 15 마이크론로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 유동 보조제, 계면활성제, 안료, 항-응집제 및 이차 막-형성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 안료는 FD&C와 D&C 레이크, 티타늄 다이옥사이드 (titanium dioxide), 마그네슘 카보네이트 (magnesium carbonate), 활석, 열분해 실리카 (pyrogenic silica), 산화철, 채널 블랙 (channel black), 리보플라빈, 카민 40 (carmine 40), 커큐민 (curcumin), 아나토 (annatto), 불용성 염료, 마이카 (mica) 및/또는 티타늄 다이옥사이드를 근간으로 하는 진주광택 염료 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  20. 제 18항에 있어서, 유동 보조제가 실리카로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  21. 제 18항에 있어서, 계면활성제가 소듐 로우릴 설페이트 (sodium lauryl sulfate), 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 (dioctyl sodium sulfosuccinate), 폴리소르베이트 (polysorbates), 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  22. 제 18항에 있어서, 항-응집제가 카올린로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  23. 제 2항에 있어서, 알킬 아크릴레이트는 에틸 아크릴레이트이고 염을 형성할 수 있는 카르복실산 기를 포함하는 비닐 또는 비닐리덴 관능기는 메타크릴산로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  24. 제 18항에 있어서, 이차 막-형성제가 잔탄검 (Xanthan gum), 소듐 알지네이트 (sodum alginate), 프로필렌 글리콜 알지네이트 (propylene glycol alginate), 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 (hydroxypropylmethyl-cellulose; HPMC), 하이드록시에틸-셀룰로오스 (hydroxyethyl-cellulose; HEC), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (sodium carboxymethylcellulose; sodium CMC), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone; PVP), 곤약(Konjac) 가루, 카라기난 (carrageenan), 다른 막-형성 중합체 또는 이들의 혼합물로 존재하는 것을 특징으로 하는 건조한, 장용 막-피복 조성물.
  25. 제 1항의 건조한, 장용 막-피복 조성물과 물을 포함하는 막-피복 현탁액.
  26. 제 25항에 있어서, 제 1항의 막-피복 조성물이 물에 첨가된 후 가소제가 현탁액에 개별적으로 첨가되는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 막-피복 현탁액.
  27. 제 26항에 있어서, 트리에틸시트레이트 (triethylcitrate), 트리아세틴 (triacetin), 프로필렌 글리콜 (propylene glycol), 글리세릴트리아세테이트 (glyceryltriacetate), 아세틸트리에틸시트레이트 (acetyltriethylcitrate), 아세틸트리에틸시트레이트 (acetyltriethylcitrate), 디부틸 세바케이트 (dibutyl sebacate), 디에틸프탈레이트 (diethylphthalate), 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycols), 글리세린, 디부틸프탈레이트 (dibutylphthalate), 캐스터 오일 (caster oil), 프로필렌 옥사이드 (propylene oxide) 및 에틸렌 옥사이드 (ethylene oxide)의 공중합체 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 막-피복 현탁액.
  28. 제 25항에 있어서, 물에 녹은 막-피복 조성물의 농도가 약 10 내지 약 20% (w/w)로 존재하는 것을 특징으로 하는 막-피복 현탁액.
  29. 제 25항에 있어서, 물에 녹은 막-피복 조성물의 농도가 약 15 내지 약 20% (w/w)로 존재하는 것을 특징으로 하는 막-피복 현탁액.
  30. 제 26항에 있어서, 물에 녹은 가소제의 농도가 약 0.5 내지 약 6% (w/w)로 존재하는 것을 특징으로 하는 막-피복 현탁액.
  31. 장용 중합체와 비점착제의 혼화물의 미분화를 포함하는 제 1항의 건조한, 장용 막-피복 조성물의 제조방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 장용 중합체와 비점착제의 미분화된 혼화물을 이차 비점착제 및 선택적으로, 유동 보조제, 계면활성제, 항-응집제, 이차 막-형성제 및 안료 중 하나 또는 그 이상을 포함하는 막 피복 혼합물과 혼합하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. a) 하나 또는 그 이상의 약제를 포함하는 기질; 과
    b) 제 1항의 조성물로 구성된 막-피복
    을 포함하고, pH 4.5 매질에서 붕해에 저항성인 막-코팅되고, 경구-섭취 가능한 기질.
  34. 물에 제 1항의 조성물을 현탁하는 것을 포함하는 약제, 과자 및 식품용 수용 성 피복 현탁액 제조방법.
  35. 제 34항에 있어서, 현탁액에 가소제를 개별적으로 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 막 피복으로 경구-섭취 가능한 기질과 같은 기질의 피복 방법으로서, 제 25항의 수용성 막 피복 현탁액을 준비하고 상기 기질 위에 막-피복을 형성하기 위해 상기 기질 위에 상기 피복 현탁액의 유효량을 적용하고 상기 기질 위의 막 피복을 건조하는 것을 포함하는 방법.
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