MX2007007221A

MX2007007221A - Composicion de recubrimiento de pelicula entera que contiene polimero enterico micronizado con despegador.

Info

Publication number: MX2007007221A
Application number: MX2007007221A
Authority: MX
Inventors: Thomas Farrell; Kurt Fegely; Ali Rajabi-Siahboomi; George Reyes; Budhi Simon; Cara Young
Original assignee: Bpsi Holdings Inc
Priority date: 2004-12-17
Filing date: 2005-12-16
Publication date: 2007-08-14
Also published as: TW200626185A; IL183579A0; JP2008524257A; WO2006066264A1; EP1827390A1; CN101080217A; KR20070094627A; US20060134216A1; CN101080217B; AU2005316235A1; BRPI0518575A2; ZA200704311B; NO20073395L; AR051722A1; CA2586425A1

Abstract

Se describen composiciones de recubrimiento de pelicula entericas, secas y dispersiones acuosas que contienen las mismas. Cuando se aplican a substratos ingeribles oralmente, tales como formas de dosificacion solida oral, los recubrimientos de pelicula tienen la capacidad de evitar que los substratos se desintegren en medios con valores de pH desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4.5 o valores superiores. Una composicion de recubrimiento de pelicula preferida contiene un intermediario micronizado comprendido de una resina acrilica y talco. En forma conveniente y sorprendente, la composicion de recubrimiento de pelicula preferida no contiene un agente de alcalizacion.

Description

COMPOSICIÓN DE RECUBRIMIENTO DE PELÍCULA ENTERA QUE CONTIENE POLÍMERO ENTÉRICO MICRONIZADO CON DESPEGADOR Campo de la Invención La presente invención se dirige a una composición de recubrimiento de película entérica, formulada completamente, seca, la cual cuando se aplica en una dispersión acuosa para cubrir substratos ingeribles oralmente, tiene la capacidad de conservar los substratos ingeribles oralmente de la desintegración en el medio con valores de pH de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4.5 o valores mayores. Una composición de recubrimiento de película preferida contiene un intermediario micronizado que comprende una resina acrílica y talco. En forma conveniente y sorprendente, la composición de recubrimiento de película preferida no contiene un agente de alcalización. Se describen métodos para la producción de: 1) el intermediario micronizado; 2) composiciones de recubrimiento de película formuladas completamente, secas que comprenden el intermediario; 3) dispersiones acuosas que contienen las composiciones de recubrimiento de película; y 4) substratos ingeribles oralmente recubiertos con las dispersiones acuosas de la presente invención.

Antecedentes de la Invención Es bien sabido que el pH del estómago, puede variar entre 1 y aproximadamente 4.5, con base en un número de factores. Por ejemplo, el pH del estómago puede elevarse de desde aproximadamente pH 1, en un estado en ayuno, hasta aproximadamente un pH 4.5 ó mayor en un estado alimentado. Así mismo, ciertos fármacos tienen la capacidad de elevar el pH del estómago, nuevamente desde aproximadamente pH 1 hasta aproximadamente pH 4.5 o mayor con base en la acción farmacológica del fármaco. Entre los fármacos con la capacidad de elevar el pH del estómago, se encuentra una clase de fármacos conocidos como inhibidores de bomba de protones (PPIs) ó 2-[[(2-piridinil)metil]-sulfinil]bencimidazoles, los cuales con conocidos por tener actividad anti-úlcera. Los ejemplos de fármacos en esta clase son omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole y esomeprazole. Aunque estos fármacos tienen efectos terapéuticos bien establecidos, también son conocidos por ser propensos a una rápida degradación en un medio ácido. Por ejemplo, el omeprazole tiene una vida media menor a 10 minutos en una solución acuosa en variables de pH debajo de 4.0 (Patente Norteamericana No. 6,623,759). Con frecuencia es deseable diseñar una forma de dosificación que se ingiere oralmente de modo que no se desintegre o disuelva substancialmente en el estómago, aunque subsecuentemente, se disuelva rápidamente al momento de ingresar a los intestinos delgados. Es particularmente cierto en el caso de PPIs, ya que son conocidos por degradarse substancialmente en el estómago, incluso en el extremo superior del rango de pH que se encuentra normalmente en el estómago (es decir, aproximadamente 4.5 ó mayor). Por consiguiente, es esencial que las formas de dosificación PPl se conserven conforme pasan a través del estómago pero se disuelvan rápidamente en los intestinos delgados para lograr una máxima biodisponibilidad. Se han formulado productos PPl con este principio en mente (Patente Norteamericana No. 6,207,198; Patente Norteamericana No. 6,569,457; y Patente Norteamericana No. 6,623,759); sin embargo, los recubrimientos utilizados en el desarrollo de formas de dosificación, con frecuencia son formulados en forma laboriosa en procesos por etapas. La Patente Norteamericana No. 6,420,473 describe una composición en polvo seco, de recubrimiento de película entérica, comestible, no tóxica comprendida de una resina acrílica, un agente de alcalización y un agente anti-adhesión. Este sistema formulado completamente, comercializado bajo el nombre comercial de Acryl-EXE®, simplifica el proceso de recubrimiento, ya que la preparación de una dispersión de recubrimiento requiere únicamente la adición del sistema formulado completamente a agua en un paso, versus el proceso de pasos múltiples, muy tardado conocido previamente en la técnica. El agente de alcalización es un componente esencial en las formulaciones '473, debido a que neutraliza parcialmente la resina acrílica permitiendo de esta forma, la formación de una dispersión acuosa homogénea, sin la formación de coágulo, en donde se agregan al agua polvos secos. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición de recubrimiento de película, entérica, seca, la cual en la mayoría de los casos, no incluye un agente de alcalización, aunque aún puede ser dispersada en forma homogénea en agua, substancialmente sin la formación de coágulos. En consecuencia, la composición de recubrimiento de película de la presente invención también tiene la capacidad de ser recubierta en película sobre substratos ingeribles oralmente y conservarlos substancialmente de la desintegración en un medio con valores de pH desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4.5 o mayores. La composición de recubrimiento de película, entérica, seca incluye una combinación micronizada de un polímero entérico y un agente anti-adhesión, en donde el polímero entérico es micronizado en la presencia de una parte del agente anti-adhesión. Otros aspectos de la presente invención incluyen métodos para preparar y utilizar las composiciones de recubrimiento de película, así como dispersiones acuosas que contienen las mismas. Aspectos aún adicionales, incluyen substratos farmacéuticos recubiertos en el mismo. Descripción Detallada de la Invención En un aspecto de la presente invención, la composición seca, inventiva está comprendida de un polímero entérico, un agente anti-adhesión, y opcionalmente, un plastificante. El polímero entérico puede ser cualquier polímero con la capacidad de formar un recubrimiento sobre substratos ingeribles oralmente, los cuales no se disuelven en ambientes de pH bajo, por ejemplo desde aproximadamente pH 1 hasta aproximadamente 4.5 ó mayor. Los polímeros entéricos adecuados incluyen, por ejemplo, resinas acrílicas, ftalato de polivinilacetato, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y cualesquiera otros polímeros entéricos útiles para recubrir substratos ingeribles oralmente. También se debe consultar la Patente Norteamericana comúnmente asignada No. 5,733,575, cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia, la cual describe formulaciones entéricas con base en PVAP micronizado. Sin embargo, las resinas acrílicas, son los polímeros entéricos preferidos. La resina acrílica comprende: 1) del 20 al 85% en peso de al menos una porción de acrilato de alquilo o metacrilato de alquilo; 2) del 80 al 15% en peso de al menos una porción de vinilo o vinilideno que tiene un grupo de ácido carboxílico; y 3) del 0 al 30% en peso de al menos una porción de vinilo o vinilideno copolimerizable con 1) y 2). Una lista sin limitación de resinas acrílicas adecuadas incluye, por ejemplo, Eudragit® L100, Eudragit L100-55 y Eudragit S100. Las combinaciones/mezclas de resinas acrílicas también están contempladas. Las resinas acrílicas preferidas son copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo; y ácido metacrílico y acrilato de etilo. La resina acrílica más preferida es un copolímero de acrilato de etilo y ácido metacrílico. Un ejemplo de la resina acrílica más preferida es Eudragit® L100-55. Preferentemente, el polímero entérico comprende desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 70% de la composición de recubrimiento de película seca. Más preferentemente, el polímero entérico comprende de aproximadamente 45 hasta 65% de la composición de recubrimiento de película seca. En la mayoría de los aspectos de la presente invención, el agente anti-adhesión tiene dos funciones primarias. Primero, una parte o todo el agente anti-adhesión se combina con la resina acrílica y posteriormente se microniza para obtener una mezcla profunda de los dos componentes. Tal como se describirá con mayor detalle más adelante, la micronización de esta premezcla, permite al experto en la técnica obtener una dispersión de recubrimiento de película con una mínima cantidad de coágulos. Sin pretender quedar atados por la teoría, se postula que, en esta capacidad, el agente anti-adhesión restringe físicamente la asociación intermolecular e intramolecular de la resina acrílica reduciendo de esta forma su capacidad de aglomeración. La segunda función primaria del agente anti-adhesión es reducir la incidencia de la adhesión de substrato a substrato durante el proceso de recubrimiento de película. El agente anti-adhesión puede ser cualquier especie orgánica o inorgánica con la capacidad de restringir físicamente la asociación intermolecular o intramolecular del polímero entérico en el estado seco o disperso en agua. El agente anti-adhesión puede ser talco, dióxido de silicona, gel de sílice, sílice ahumado, caolina, monoestearato de glicerol y mezclas de los mismos. El talco es el agente anti-adhesión preferido. Preferentemente, el agente anti-adhesión comprende aproximadamente 1-33% de la premezcla de resina acrílica/talco micronizada y aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 35% de la composición de recubrimiento de película seca, final. Una primera parte del agente anti-adhesión puede incorporarse en la premezcla micronizada, y una segunda parte de la formulación de recubrimiento de película final después del paso de micronización. Tal como lo apreciarán los expertos en la técnica, el agente anti-adhesión incluido en la premezcla micronizada, puede ser el mismo o diferente al resto del agente anti-adhesión utilizado en la composición de la presente invención. Para los propósitos de describir el proceso para elaborar las composiciones de la presente invención, se hace referencia a un "primer" agente anti-adhesión que se utiliza para preparar la premezcla y un "segundo" agente anti-adhesión que se agrega posteriormente, normalmente en combinación con otros ingredientes de recubrimiento de película. La proporción preferida del polímero entérico al agente anti-adhesión en la premezcla micronizada, es desde 2:1 hasta 99:1. La proporción más preferida del polímero entérico al agente anti-adhesión en la premezcla micronizada, es desde 3:1 hasta 20:1. La micronización del polímero entérico solo no produce un producto que sea adecuado para los propósitos de la presente invención. Más bien, se ha descubierto sorprendentemente que cuando los polímeros entéricos preferidos son micronizados con una suficiente cantidad de un agente anti-adhesión, las propiedades convenientes son materializadas, en comparación con las que se obtienen cuando se emplean técnicas de mezclado estándar. Aunque los solicitantes no están atados a teoría alguna, se considera que la combinación de fuerzas que actúan en el polímero entérico y el agente anti-adhesión originando una reducción del tamaño de partícula durante la micronización, también originan una combinación hasta cierto punto única de los ingredientes. El proceso de micronización transforma convenientemente de esta manera, los ingredientes separados en una mezcla que tiene propiedades que son diferentes a las que se observan cuando la combinación de ingredientes no están micronizados. Si se desea, cuando se agrega el segundo agente anti-adhesión a la formulación de recubrimiento de película final después del paso de micronización, es preferible que se encuentre en una cantidad de desde 0 hasta aproximadamente 15% del peso general de la formulación de recubrimiento de película final. Sin importar si el agente anti-adhesión se agrega completamente como parte de la premezcla micronizada o dividido en partes micronizadas y no micronizadas, la cantidad más preferida del agente anti-adhesión en la formulación de recubrimiento de película final, es de aproximadamente 15-30%. Las composiciones de la presente invención, también incluirán preferentemente un plastificante. El plastificante puede ser cualquiera de los que se han utilizado con éxito con resinas acrílicas. Los plastificantes preferidos son trietilcitrato, triacetina, polietilenglicol (PEG) de diversos pesos moleculares, propilenglicol, triacetato de glicerilo, acetiltrietilcitrato, sebacato de dibutilo, d ieti l-fta lato , di butilfta lato, aceite de castor de glicerina, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno o mezclas de los mismos. De estos plastificantes, los más preferidos son los plastificantes sólidos ya que tienen una menor tendencia a promover la aglomeración que los plastificantes líquidos. También se pueden utilizar combinaciones de plastificantes sólidos y líquidos. PEG 3350 y PEG 8000 son plastificantes particularmente preferidos. La cantidad del plastificante preferida en la formulación de recubrimiento de película es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 25%. En algunos aspectos de la presente invención, se puede agregar el plastificante, todo o en parte, a la composición de recubrimiento de película. En aspectos alternativos y algunos de ellos preferidos de la presente invención, el plastificante se agrega por separado, todo o en parte, a la dispersión del recubrimiento de película que resulta de la adición de la composición de polvo seco que contiene el polímero entérico y el agente anti-adhesión micronizados al agua. Los componentes opcionales de la composición de recubrimiento de película incluyen auxiliares de flujo, tensoactivos, agentes anti-aglomeración, formadores de película secundarios y pigmentos. El auxiliar de flujo permite que el polvo formulado completamente fluya fácilmente durante el mezclado, empaque, preparación de la dispersión y otras manipulaciones. En forma conveniente, el auxiliar de flujo también puede absorber plastificantes líquidos, que reducen la tendencia a aglomerarse de las composiciones de recubrimiento de película. Los auxiliares de flujo preferidos están ahumados o tienen grados de partículas finas de sílice, tales como Cab-O-Sil® suministrado por Cabot, Inc. y Syloid® suministrado por W. R. Grace. La cantidad preferida del auxiliar de flujo es desde 0 hasta 10%. La cantidad más preferida del auxiliar de flujo es desde 1 hasta aproximadamente 7%. El tensoactivo también puede ser un tensoactivo iónico o no iónico. Los tensoactivos preferidos son polisorbatos tales como Polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilsodio y mezclas de los mismos. El nivel preferido de tensoactivo es desde 0 hasta aproximadamente 3%. El agente anti-aglomeración puede ser cualquier substancia con la capacidad de evitar la aglomeración de la composición de recubrimiento de película de la presente invención en el estado seco. El agente anti-aglomeración preferido es caolina. El nivel preferido del agente anti-aglomeración es desde 0 hasta aproximadamente 40%. El formador de película secundario puede ser cualquier polímero con la capacidad de elevar la viscosidad de las dispersiones acuosas de la presente invención o incrementar la resistencia de película de los recubrimientos de película de la presente invención. Los formadores de película secundarios preferidos, son goma xantan, alginato de sodio, alginato de propilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), polivinilpirrolidona (PVP), flúor de Konjac, carragena o mezclas de los mismos. El nivel preferido del formador de película secundario es de 0 hasta aproximadamente 20%. El pigmento puede ser una tinta color rojo profundo FD&C ó D&C, dióxido de titanio, óxidos de hierro, riboflavina, circumina, carmina 40, anato, tintas solubles o insolubles, pigmentos aperlados a base de mica y/o dióxido de titanio, carbonato de magnesio, talco, sílice pirogénico, óxido de hierro, negro de canal, riboflavina o mezclas de los mismos. La cantidad de pigmento preferida es desde 0% hasta aproximadamente 20%. El plastificante y componente opcionales pueden ser agregados, todos o en parte, a la composición de recubrimiento de película seca; y todo o en parte, a la dispersión de recubrimiento de película que resulta de la adición de la composición de polvo seco al agua. La micronización de las premezclas de polímero entérico/agente anti-adhesión puede lograrse utilizando equipo de procesamiento estándar conocido para reducir los tamaños de partículas de los polvos. La premezcla micronizada se obtiene mezclando primero el polímero y el agente anti-adhesión utilizando equipo de mezclado en polvo estándar para obtener una mezcla homogénea, la cual no exhibe una reducción significativa en el tamaño de partícula, y posteriormente micronizar la mezcla en una operación separada. Opcionalmente, el mezclado y la micronización del polímero entérico y el agente anti-adhesión puede ocurrir en la operación del equipo de micronización adecuado. Los ejemplos de equipo de mezclado adecuado que son útiles para lograr una mezcla homogénea son "mezcladores-V" Paterson-Kelly, así como mezcladores fabricados por Readco y Ruberg. Para un mezclado a pequeña escala, se puede utilizar un procesador de alimentos. El equipo de micronización adecuado incluye sistemas de molido mecánico y neumático. El tamaño de partícula promedio de la premezcla debe estar dentro del rango de 0.1 a 50 mieras (una miera es equivalente a un micrómetro). Preferentemente, el tamaño de partícula de la premezcla debe estar dentro del rango de 1 a 30 mieras. Más preferentemente, el tamaño de partícula promedio de la premezcla debe estar dentro del rango de 5 a 15 mieras. Las premezclas micronizadas se formulan posteriormente en sistemas de recubrimiento de película completos agregando un plastificante, y opcionalmente uno o más de un segundo agente anti-adhesión, un auxiliar de flujo, un agente antiaglomeración, un formador de película secundario, un pigmento u otros ingredientes conocidos para los expertos en la técnica. Nuevamente, se puede utilizar cualquier mezclador con la capacidad de producir una mezcla homogénea. Los ejemplos de equipo de mezclado adecuado que son útiles para lograr una mezcla homogénea, son "mezcladores-V" de Paterson-Kelly, así como mezcladores fabricados por Readco y Ruberg. Para un mezclado a pequeña escala, se puede utilizar un procesador de alimentos. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan dispersiones acuosas adecuadas para formas de dosificación sólida orales de recubrimiento de película y similares. Las dispersiones se preparan agregando el sistema de recubrimiento de película completo en agua con agitación. Como alternativa, si se desea, el plastificante opcional, el auxiliar de flujo y/o pigmento se pueden agregar por separado a la dispersión acuosa después de que se ha dispersado la premezcla micronizada. Normalmente, la concentración del sistema de recubrimiento de película en agua, es desde aproximadamente 10% hasta 20% (p/p). Más preferentemente, la concentración del sistema de recubrimiento de película en agua, es desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 20%. Se debe tener cuidado al agregar el sistema de recubrimiento de película completo o aditivos opcionales al agua en un rango lo suficientemente lento para evitar el agrupamiento del producto. Una vez que el sistema de recubrimiento de película completo se agrega al agua y se obtiene una dispersión homogénea, la dispersión se pasa a través de un colador malla 60 para eliminar cualesquiera aglomerados o coágulos residuales (normalmente menos de aproximadamente 3% y preferentemente menos de aproximadamente 1% en peso seco, que puedan haberse formado al momento de la dispersión. Las dispersiones acuosas pueden ser recubiertas en formas de dosificación ingeribles oralmente utilizando cualesquiera de los equipos de recubrimiento de película estándar que son conocidos en la técnica. En más aspectos de la presente invención, el recubrimiento se aplica hasta que se logran ganancias de peso desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30%. Una lista sin limitación de equipo adecuado incluye pans de recubrimiento de película fabricados por O'Hara y Thomas, y recubridores de cama de fluido fabricados por Glatt y Niro. Los sub-recubrimientos pueden ser recubiertos sobre tabletas ingeribles oralmente antes de la aplicación de la composición de recubrimiento de película de la presente invención, con el objeto de mejorar la resistencia mecánica de los substratos, o impartir de otra forma alguna propiedad benéfica, utilizando técnicas y cantidades conocidas por los expertos en el arte. El peso de los sub-recubrimientos aplicados, puede ser desde aproximadamente 0.1 hasta 20% del peso de inicio (es decir de 0.1 a 20% ganancia de peso) de los substratos ingeribles oralmente. Los recubrimientos superiores también pueden ser recubiertos sobre substratos ingeribles oralmente ya recubiertos con el sistema de recubrimiento de película de la presente invención, con el objeto de mejorar aún más la apariencia estética o impartir ciertas propiedades adicionales, tales como sabor. El peso de los recubrimientos superiores puede ser desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20% del peso de inicio (es decir, de 0.1 a 20% de ganancia de peso) de los substratos ingeribles oralmente recubiertos con las composiciones de recubrimiento de película de la presente invención y sub-recubrimientos opcionales. Los substratos ingeribles oralmente pueden ser cualquier substancia sólida con la capacidad de ser ingerida oralmente y que imparta un efecto terapéutico o beneficio a la salud. Los ejemplos de substratos ingeribles oralmente incluyen tabletas, pastillas, granulos, cuentas y cápsulas que contienen uno o más ingredientes activos. En algunas modalidades preferidas, los ingredientes activos incluidos en los substratos se seleccionan de entre inhibidores de bomba de protones (PPIs) ó 2-[[(2-piridinil)metil]-sulfinil]bencimidazoles, tales como omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole y esomeprazole. Quedará entendido para los expertos en la técnica, que la presente invención, sin embargo, no se limita a ingredientes farmacéuticamente activos específicos y que se contempla que un gran número de ingredientes farmacéuticamente activos se puede incorporar en formas de dosificación que contienen los recubrimientos de la presente invención aquí descritos. Para propósitos de ilustración y no de limitación, algunas de las composiciones de recubrimiento de película entérica, secas formuladas completamente preferidas en la presente invención, se describen a continuación: Premezcla Micronizada Composición de Recubrimiento de Película Entérica. Seca *Previamente micronizado con al menos una parte del agente anti-adhesión. **Una parte del cual se micronizó previamente con el polímero entérico. Ejemplos Eiemplo 1 A un procesador de alimentos se le agregó una premezcla micronizada de Eudragit L100-55 y talco en una proporción de 4:1 (75 partes; tamaño de partícula promedio = 8 mieras), PEG 3350 (18 partes), sílice Syloid 244FP (2 partes), y talco en incrementos (5 partes). La mezcla resultante se combinó durante 5 minutos. Subsecuentemente se preparó una dispersión acuosa agregando 15 partes de la composición mezclada a 85 partes de agua desionizada (suspensión de sólidos al 15%) con agitación. La dispersión acuosa resultante se pasó posteriormente a través de un colador de malla 60, y se observó únicamente una cantidad muy pequeña de partículas retenidas (menos del 2% de peso húmedo con respecto a la composición de recubrimiento de película). La dispersión acuosa colada se recubrió subsecuentemente sobre una carga mezclada de placebos y aspirina, las cuales habían sido sub-recubiertas previamente con Opadry YS-1-7027, hasta una ganancia de peso teórica del 4%, utilizando una cacerola de recubrimiento de película O'Hara Labcoat I con un inserto de 30.48 cm (12 pulgadas). Durante la corrida del recubrimiento, se mantuvo la temperatura de la cama desde 30 hasta 33.5°C. Las muestras se eliminaron periódicamente de la cacería de recubrimiento en ganancias de peso teóricas estimadas de 10, 12, y 14%. Las tabletas de aspirina y placebo recubiertas con una ganancia de peso de 10, 12 y 14%, se colocaron por separado en un baño de desintegración que contiene regulador de acetato de sodio en un pH 4.5. Ninguna de las tabletas se desintegraron durante el período de 2 horas de exposición. Los valores de captación de ácido de la aspirina recubierta (porcentaje de incremento en el peso de la tableta después de la inmersión en el baño de desintegración) fueron de 4.2, 4.4 y 4.3% con una ganancia de peso de 10, 12, y 14%, respectivamente. Los valores de captación de ácido de los placebos recubiertos fueron de 6.2, 5.6, y 5.1%, en 10, 12, y 14% de ganancia de peso, respectivamente. Para los placebos recubiertos, los valores de captación de ácido disminuyeron con la ganancia de peso en incremento. Eiemplo 2 Comparativo Se mezclaron previamente Eudragit L100-55 (60 partes) y talco (15 partes), ambas utilizadas tal como se recibieron de los proveedores respectivos, en un procesador de alimentos durante 5 minutos. A esta mezcla se le agregaron PEG 3350 (18 partes), sílice Syloid 244FP (2 partes), y talco en incrementos (5 partes). La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Se agregaron 15 partes de la mezcla resultante a 85 partes de agua desionizada con agitación. Después de la agitación durante 40 minutos, se observó una gran cantidad de coágulos y finalmente se retuvieron en un colador de malla 60. La dispersión se consideró no apta para recubrimiento. Conclusión: Un sistema de recubrimiento de película base de una premezcla de Eudragit L100-55/talco, preparado a través de mezclado convencional (es decir con reducción en el tamaño de partículas) no se puede dispersarse adecuadamente en agua ni puede ser apta para recubrimiento. Eiemplo 3 Comparativo A un procesador de alimentos se le agregaron Eudragit L100-55 micronizado (60 partes, tamaño de partícula promedio = 8 mieras), talco (20 partes), utilizados tal como se recibieron del proveedor, PEG 3350 (18 partes), utilizado tal como se recibió del proveedor, y sílice Syloid 244FP (2 partes) utilizado tal como se recibió del proveedor. La mezcla se mezcló durante 5 minutos. Se preparó subsecuentemente una dispersión acuosa agregando 15 partes de las composiciones mezcladas a 85 partes de agua desionizada (suspensión de sólidos al 15%) con agitación. Después de la agitación durante 40 minutos, la dispersión acuosa resultante se pasó a través de un colador de malla 60. Únicamente se retuvieron en la malla una pequeña cantidad de partículas (menos de 0.5% en peso seco con respecto a la composición de recubrimiento de película seca). Posteriormente la dispersión acuosa colada se recubrió sobre tabletas de placebo, las cuales habían sido sub-recubiertas previamente con Opadry YS-1-7027 hasta una obtener una ganancia de peso teórica del 4%, utilizando un recubridor O'Hara Labcoat I con un inserto de la cacerola de 25.4 cm (10 pulgadas). La corrida de recubrimiento se detuvo después de algunos minutos debido a la gelatinización de la dispersión en la línea, lo que originó un bloqueo total de la línea. Conclusión: Un sistema de recubrimiento de película seco formado completamente a base de Eudragit L100-55 micronizado y talco convencional (es decir, el talco utilizado tal como se recibió del proveedor) con PEG 3350, como el único plastificante, puede formar una buena dispersión acuosa. Sin embargo, esta dispersión no puede aplicarse debido a la tendencia a gelatinizarse en la tubería durante la corrida del recubrimiento. Ejemplos 4 a 7 En los ejemplos del 4 al 7, se utilizó nuevamente una premezcla de Eudragit L100-55/talco micronizados; sin embargo, los plastificantes se agregaron por separado a las dispersiones acuosas, en lugar de en las formulaciones que contienen la premezcla micronizada. La proporción de componentes utilizada en estos ejemplos, se proporciona en la siguiente tabla: Ejemplos 4 y 5 Se agregaron 10.71 partes de la premezcla micronizada de Eudragit L100-55 y talco en una proporción de 4:1 (tamaño de partícula promedio = 8 mieras) a 85 partes de agua y se agitaron durante 2 minutos. A esta dispersión, se le agregaron 4.29 partes ya sea de propilenglicol (ejemplo 4) o triacetina (ejemplo 5), en la forma de un agente plastificante y se agitaron durante 30 minutos. Posteriormente la dispersión acuosa resultante se pasó a través de un colador de malla 60, y se observó en el colador una cantidad muy pequeña de partículas retenidas. La dispersión acuosa colada se recubrió subsecuentemente sobre centros de placebo que habían sido subcubiertos previamente con Opadry YS-1-7027, hasta obtener una ganancia de peso teórica del 4%, utilizando una cacerola de recubrimiento de película O'Hara Labcoat I con un inserto de 48.26 cm (19 pulgadas). Durante la corrida del recubrimiento, se mantuvo la temperatura de la cama a 30-35°C. Las muestras se eliminaron periódicamente del pan de recubrimiento con ganancias de peso teóricas estimadas de 10, 12, y 14%. Las muestras se colocaron por separado durante 2 horas en un baño de desintegración que contiene acetato de sodio en un pH de 4.5. Ninguna de las tabletas exhibió signos de hinchazón, fisuras o grietas. Eiemplo 6 Se le agregaron a un procesador de alimentos la premezcla micronizada de Eudragit L100-55 y talco en una proporción de 4:1 (11.25 partes; tamaño de partícula promedio = 8 mieras), y 1.05 partes de talco en incrementos. La mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos. Subsecuentemente se preparó una dispersión acuosa agregando esta composición premezclada a 85 partes de agua desionizada con agitación. A esta dispersión, se le agregaron 2.7 partes de citrato de trietilo como un agente plastificante y se agitaron durante 30 minutos. Posteriormente la dispersión acuosa resultante se pasó a través de un colador malla 60, y se observó en el colador una cantidad muy pequeña de partículas retenidas. La dispersión acuosa colada se recubrió subsecuentemente sobre centros de placebo que habían sido subcubiertos previamente con Opadry YS-1-7027 hasta una obtener una ganancia de peso teórica del 4% utilizando una cacerola de recubrimiento de película O'Hara Labcoat I con un inserto de 19 pulgadas. Durante la corrida de recubrimiento, la temperatura de la cama se mantuvo a 30-35°C. Las muestras se eliminaron periódicamente del pan de recubrimiento con ganancias de peso teóricas estimadas de 10, 12, y 14%. Las muestras se colocaron por separado durante 2 horas en un baño de desintegración que contiene acetato de sodio en un pH de 4.5%. Ninguna de las tabletas exhibió signos de hinchazón, fisuras o grietas. Eiemplo 7 Se agregaron a un procesador de alimentos la premezcla micronizada de Eudragit L100-55 y talco en una proporción de 4:1 (11.25 partes; tamaño de partícula promedio = 8 mieras), y 1.95 partes de talco en incrementos. La mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos. Subsecuentemente se preparó una dispersión acuosa agregando la composición premezclada a 85 partes con agitación. A esta dispersión, se le agregaron 1.8 partes de polietilenglicol 8000, como un agente plastificante y se agitaron durante 30 minutos. Posteriormente la dispersión acuosa resultante se pasó a través de un colador de malla 60, y se observó en el colador una cantidad muy pequeña de partículas retenidas. La dispersión acuosa colada se recubrió subsecuentemente sobre centros de placebo los cuales habían sido subcubiertos previamente con Opadry YS-1-7027 hasta una ganancia de peso teórica del 4% utilizando una cacerola de recubrimiento de O'Hara Labcoat I con un inserto de 48.26 cm (19 pulgadas). Durante la corrida del recubrimiento, la temperatura se mantuvo a 30-35°C. Las muestras fueron eliminadas periódicamente de la cacerola de recubrimiento en ganancias de peso teóricas de 10, 12 y 14%. Las muestras se colocaron por separado durante 2 horas en un baño de desintegración que contiene acetato de sodio en un pH de 4.5. Ninguna de las tabletas exhibió signos de hinchazón, fisuras o grietas. Ejemplo 8 En este ejemplo, se incluyó un plastificante (PEG 8000) como parte de la formulación en seco con la mezcla micronizada de Eudragit L100-55/talco y se agregó un segundo plastificante (triacetina) por separado a la dispersión acuosa.

Se le agregaron a un procesador de alimentos la premezcla micronizada de Eudragit L100-55 y talco en una proporción de 4:1 (82.4 partes; tamaño de partícula promedio = 8 mieras), PEG 8000 (9.9 partes), y 7.7 partes de talco en incrementos. La mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos. Subsecuentemente se preparó una dispersión acuosa agregando 85 partes de la composición mezclada a 1.35 partes de agua desionizada con agitación. A esta dispersión, se le agregaron 1.35 partes de triacetina como un agente plastificante adicional y se agitó durante 30 minutos. La dispersión acuosa resultante se pasó posteriormente a través de un colador malla 60, y se observó una cantidad muy pequeña de partículas retenidas en el colador. La dispersión acuosa colada se recubrió subsecuentemente sobre centros de placebo los cuales habían sido subcubiertos previamente con Opadry YS-1-7027 hasta una ganancia de peso teórica del 4% utilizando una cacerola de recubrimiento de película O'Hara Labcoat I con un inserto de 48.26 cm (19 pulgadas). Durante la corrida de recubrimiento, se mantuvo la temperatura de la cama a 30-35°C. Las muestras se eliminaron del pan de recubrimiento en una ganancia de peso teórica estimada de 12%. Las muestras se colocaron durante 2 horas en un baño de desintegración que contiene acetato de sodio en un pH de 4.5. Ninguna de las tabletas exhibió signos de bloating, fisuras o grietas. Los valores de captación de ácido de los placebos recubiertos fueron menores a 5.0%.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Una composición de recubrimiento de película, entérica, seca que comprende un polímero entérico micronizado con un agente anti-adhesión.
2. La composición de recubrimiento de película, entérica, seca tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero entérico es una resina acrílica que comprende: a) del 20% al 85% en peso de al menos una porción de acrilato de alquilo o metacrilato de alquilo, b) del 80% al 15% en peso de al menos una porción de vinilo o vinilideno que tiene un grupo carboxílico, y c) del 0% al 30% en peso de al menos otra porción de vinilo o vinilideno copolimerizado con a) ó b).
3. La composición de recubrimiento de película, entérica, seca tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque la resina acrílica comprende un copolímero de acrilato de etilo y ácido metacrílico.
4. La composición de recubrimiento de película, entérica, seca tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero entérico se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 70% en peso.
5. La composición de recubrimiento de película, entérica, seca tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero entérico se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 65% en peso.
6. La composición de recubrimiento de película, entérica, seca tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un segundo agente anti-adhesión el cual no es parte de la combinación micronizada del polímero entérico y el agente anti-adhesión.
7. La composición de recubrimiento de película, entérica, seca tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad total de agente anti-adhesión y segundo agente anti-adhesión es de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 35% en peso.
8. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad total de agente anti-adhesión y el segundo agente anti-adhesión es de aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30% en peso.
9. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de un polímero entérico al agente anti-adhesión es desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 99:1.
10. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizada porque la proporción de un polímero entérico al agente anti-adhesión es desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 20:1.
11. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el agente anti-adhesión se selecciona del grupo que consiste en talco, dióxido de silicón, gel de sílice, sílice ahumado, monoestearato de glicerilo, caolina y mezclas de los mismos.
12. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el agente anti-adhesión comprende talco.
13. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un plastificante. o
14. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque el plastificante es seleccionado del grupo que consiste en trietilcitrato, triacetina, propilenglicol, gliceriltriacetato, acetiltrietilcitrato, acetiltrietilcitrato, sebacato de dietilo, dieti Iftalato , polietilenglicoles, glicerina, dibutilftalato, aceite de castos, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno y mezclas de los mismos.
15. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque el plastificante se encuentra en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% en peso.
16. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partícula promedio de la mezcla micronizada de polímero entérico-agente anti-adhesión es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mieras.
17. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque el tamaño de partícula promedio de la mezcla micronizada de polímero entérico-agente anti-adhesión es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 mieras.
18. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además uno o más de un auxiliar de flujo, un tensoactivo, un pigmento, un agente antiaglomeración y un formador de película secundario.
19. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizada porque el pigmento es seleccionado del grupo que consiste en tinta color rojo profundo FD&C y D&C, dióxido de titanio, carbonato de magnesio, talco, sílice pirogénico, óxidos de hierro, negro de canal, riboflavina, carmina 40, curcumina, anato, tintas insolubles, pigmentos aperlados a base de mica y/o dióxido de titanio y mezclas de los mismos.
20. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizada porque el auxiliar de flujo es sílice.
21. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizada porque el tensoactivo es seleccionado del grupo que consiste en sulfatolaurilo de sodio, sulfosuccinato de sodio dioctilo, polisorbatos o mezclas de los mismos.
22. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizada porque el agente anti-aglomeración es caolina.
23. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque el acrilato de alquilo es acrilato de etilo, y la porción de vinilo o vinilideno que tiene un grupo de ácido carboxílico con la capacidad de formación de sal, es ácido metacrílico.
24. La composición de recubrimiento de película, entérica, tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizada porque el formador de película secundaria es goma xantan, alginato de sodio, alginato de propilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa de sodio (CMC de sodio), polivinilpirrolidona (PVP), flúor de Konjac, carragena, o algún otro polímero de formación de película y mezclas de los mismos.
25. Una dispersión de recubrimiento de película que comprende la composición de recubrimiento de película, entérica tal como se describe en la reivindicación 1 y agua.
26. La dispersión de recubrimiento de película tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque comprende un plastificante agregado por separado a la dispersión después de que la composición de recubrimiento de película tal como se describe en la reivindicación 1, ha sido agregada al agua.
27. La dispersión de recubrimiento de película tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizada porque el plastificante es seleccionado del grupo que consiste en trietilcitrato, triacetina, polietilenglicol, propilenglicol, triacetato de glicerilo, acetiltrietilcitrato, acetiltrietilcitrato, sebacato de dibutilo, dietil-ftalato, polietilenglicoles, glicerina, d i butilfta lato , aceite de castor, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno y mezclas de los mismos.
28. La dispersión de recubrimiento de película tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque la concentración de la composición del recubrimiento de película en agua es desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20% (p/p).
29. La dispersión de recubrimiento de película tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque la concentración de la composición del recubrimiento de película en agua es desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20% (p/p).
30. La dispersión de recubrimiento de película tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizada porque la concentración del plastificante en agua es desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 6% (p/p).
31. Un método para elaborar una composición de recubrimiento de película, entérica, seca tal como se describe en la reivindicación 1, en donde el método comprende micronizar una mezcla de un polímero entérico de un agente anti-adhesión.
32. El método tal como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque comprende mezclar la mezcla micronizada del polímero entérico y el agente anti-adhesión con una mezcla del recubrimiento de película que contiene un segundo agente anti-adhesión, y opcionalmente, uno o más de un auxiliar de flujo, un tensoactivo, un agente antiaglomeración, un formador de película secundario y un pigmento.
33. Un substrato ingerible oralmente, recubierto con película resistente a la desintegración en un medio con un pH de 4.5, que comprende: a) un substrato que contiene uno o más medicamentos; b) un recubrimiento de película que contiene la composición tal como se describe en la reivindicación 1.
34. Un método para elaborar una dispersión de recubrimiento acuosa para utilizarse en farmacéuticos, dulcería y alimentos, en donde el método comprende dispersar en agua la composición tal como se describe en la reivindicación 1.
35. El método tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque comprende además el paso de agregar por separado un plastificante a la dispersión.
36. Un método para recubrir substratos tales como substratos ingeribles oralmente con un recubrimiento de película, en donde el método comprende proporcionar una dispersión de recubrimiento de película acuosa tal como se describe en la reivindicación 25, y aplicar una cantidad efectiva de la dispersión de recubrimiento sobre los substratos para formar un recubrimiento de película sobre los substratos, y secar el recubrimiento de película sobre los substratos. R E S U M E N Se describen composiciones de recubrimiento de película entéricas, secas y dispersiones acuosas que contienen las mismas. Cuando se aplican a substratos ingeribles oralmente, tales como formas de dosificación sólida oral, los recubrimientos de película tienen la capacidad de evitar que los substratos se desintegren en medios con valores de pH desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4.5 ó valores superiores. Una composición de recubrimiento de película preferida contiene un intermediario micronizado comprendido de una resina acrílica y talco. En forma conveniente y sorprendente, la composición de recubrimiento de película preferida no contiene un agente de alcalización.