JP5582701B2 - 被覆医薬製剤およびポリマー混合被覆した医薬製剤の製造のためのポリマー混合物の使用 - Google Patents

Description

本発明は、１つまたは複数のポリマー（Ｉ）２〜６０質量％および１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）４０〜９８質量％の混合物の使用であって、ポリマー（Ｉ）がアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル類４０〜９５質量％をラジカル重合した９０〜１００質量％および他のビニル重合可能なモノマー類０〜１０質量％の陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー単位５〜６０質量％を含む（メタ）アクリレートコポリマーであり、ポリマー（ＩＩ）がポリマー（Ｉ）と異なるビニルポリマーであり、または８８〜１００％の中性モノマー単位およびイオン基を有する１２質量％以下の重合可能なモノマーを含む多糖もしくは多糖の誘導体であり、被覆医薬製剤を製造するために、ポリマー（Ｉ）および（ＩＩ）の混合物から作製される活性剤の中心核およびポリマー被覆を含み、ポリマー（Ｉ）のガラス転移温度が７０℃以下であり、活性剤放出特性を得、この活性剤放出を同じｐＨで始まるポリマー（Ｉ）以外で製造した被覆を有する被覆医薬製剤において遅延させることを特徴とする使用に関する。本発明は、さらに、選択したポリマー（Ｉ）を有する医薬製剤に関する。

本発明は、被覆医薬剤形の製造のためのポリマー混合物の使用および混合ポリマー被覆した医薬製剤に関する。

いわゆる中性メタクリレートコポリマー、これは中性ラジカル、例えばメチルメタクリレートまたはエチルアクリレートを有する大部分（少なくとも９５％）が（メタ）アクリレートモノマー類からなるメタクリレートコポリマーを意味し、遅延放出性有効成分を有する医薬剤形のための被覆剤および結合剤としての使用が長い間知られてきた。陰イオン性分散液を有する混合物の使用は、ＥＰ−Ａ １５２ ０３８、ＥＰ−Ａ２０８ ２１３またはＥＰ−Ａ ６１７ ９７２の実施例に記載されている。ＷＯ ０１／６８７６７には、ＨＬＢ値１５．２〜１７．３を有する非イオン性乳化剤１〜１０質量％を使用する中性メチルアクリレートコポリマーを含む分散液の生成について記載されている。これらの手段は、生成を可能にするが、結晶構造の形成に伴う相分離中の医薬製剤の分散液の安定性の維持およびその粒子径分布が乳化剤により抑制される。

ＥＰ ０ １５２ ０３８ Ａ２には、水溶性カルボキシル基含有ポリマーおよび不水溶性膜形成ポリマーの混合被覆を有する被覆医薬製剤について記載されている。ポリマーは、６０：４０〜５：９５の比で存在することができる。例えば、一方が等量のエチルアクリレートおよびメタクリル酸からなることができるポリマー、もう一方がエチルアクリレートおよびメチルメタクリレートが２対１の比からなるポリマーの混合被覆について記載されている。

ＥＰ ０ ２０８ ２１３ Ａ１は、ＥＰ ０ １５２ ０３８ Ａ２の内容とほぼ同一であるが、さらに該混合被覆の高い伸長性および弾力性の作用について開示している。

ＥＰ ０ ７０４ ２０８ Ａ２は、腸液に溶解する医薬被覆のための被覆剤および結合剤について記載している。これらは、メタクリル酸１０〜２５質量％、メチルアクリレート４０〜７０質量％およびメチルメタクリレート２０〜４０質量％からなるコポリマーである。単層被覆だけでなく、多層被覆系についても説明されている。後者は、中心核からなり、これは例えば、塩基性または水感受性有効成分を含み、これらは異なる被覆材料の密封層、例えばセルロースエーテル、セルロースエステルまたは陽イオン性ポリメタクリル酸、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）型、特にＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびＲＬを有し、次いで、さらに腸液中に溶解する上記被覆を提供する。

ＷＯ ０３／０７２０８７は、医薬剤形の製造プロセスについて記載し、これは、
２０〜３４質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
２０〜６９質量％のメチルアクリレートおよび
０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび／または場合により
０〜１０質量％の他のビニル共重合可能なモノマー類からなるコポリマーを使用し、
ただし、ＩＳＯ １１３５７−２、副節３．３．３によりコポリマーのガラス転移温度は、６０℃以下である。

それぞれの場合に関して、追加のポリマーとコポリマーを混合するために有効成分の送達を調整することが有利である。混合物中の追加のポリマーの割合は、ポリマー混合物に対して、広範囲で変動することができ、１〜９９％、好ましくは１０〜９０質量％、特に好ましくは２５〜８５質量％である。

このような追加のポリマーの例として：ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール類、メチルメタクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよびメタクリル酸の陰イオン性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５）、メチルメタクリレートの陰イオン性（メタ）アクリレートコポリマー、先行技術（例えば、ＥＰ−Ａ ０ ７０４ ２０７またはＥＰ−Ａ ０ ７０４ ２０８を参照）のメチルアクリレートおよびメタクリル酸、カルボキシメチルセルロース塩類、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートの中性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄの乾燥物質）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのコポリマー（ＰＬＡＳＴＯＩＤ（登録商標）Ｂ）または第四級アンモニア基を有する（メタ）アクリレートのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）がある。

ＷＯ ２００４／０９６１８５は、被覆医薬剤形および／または有効成分含有基質を得るため、コポリマー、医薬有効成分、適宜存在する中心核、および／または溶解、射出成形、押出し成形、湿式造粒、鋳型、ディッピング、拡散、噴霧または圧縮により既知のように医薬的に慣例の添加剤を加工することにより、被覆医薬剤形または有効成分含有基質の形態の製造プロセスであって、
２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
５〜３０質量％のメチルアクリレートおよび
２０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび
１０〜３０質量％以上のブチルメタクリレートならびに場合によって
０〜１０質量％の他のビニル共重合可能なモノマー類からなるコポリマーを使用し、この場合、モノマー類の割合は足して１００質量％となるが、
ただしコポリマーのガラス転移温度は、５５〜７０℃であるプロセスについて記載している。

それぞれの場合に関して、追加のポリマーとコポリマーを混合するために有効成分の送達を調整することが有利である。混合物中の追加のポリマーの割合は、広範囲で変動することができ、５〜９５％、好ましくは１０〜９０質量％、特に好ましくは２５〜８５質量％である。

このような追加のポリマーの例として：ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール類、メチルメタクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよびメタクリル酸の陰イオン性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５）、メチルメタクリレートの陰イオン性（メタ）アクリレートコポリマー、従来の技術（例えば、ＥＰ−Ａ ０ ７０４ ２０７またはＥＰ−Ａ ０ ７０４ ２０８を参照）のメチルアクリレートおよびメタクリル酸、カルボキシメチルセルロース塩類、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートの中性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄの乾燥物質）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのコポリマー（ＰＬＡＳＴＯＩＤ（登録商標）Ｂ）または第四級アミノ基を有する（メタ）アクリレートのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）がある。

ＥＰ ０ １５２ ０３８ Ａ２はカルボキシ基含有ポリマーの被覆を有する医薬剤形から始まる。これらのカルボキシ基含有ポリマー、特に、メタクリル酸含有（メタ）アクリレートコポリマーは、胃液に耐性であるが、同時に腸液に溶解性である。カルボキシ基量に応じて、これらは、特異的ｐＨで溶解する。等量のエチルアクリレートおよびメタクリル酸のポリマーで被覆医薬剤形は、有効成分を急激に、例えば、約ｐＨ５．５から進んで放出する。ＥＰ ０ １５２ ０３８ Ａ２によれば、不水溶性の膜形成ポリマーの混合物により認められる結果は、溶解ｐＨが進んでシフトするが、有効成分放出特性またはその時間的経過は実質的に影響を受けていない。混合物の結果は、ｐＨシフトとして説明することができる。有効成分放出特性の時間的経過に影響を与えることを望む場合、カルボキシ基含有ポリマーのモノマー組成物を改変することによってのみ可能であることが明らかである。医薬技術分野の当業者は、限られた数のポリマーのみが利用可能であるという問題に直面する。それゆえ、同じ溶解ｐＨで有効成分放出特性の時間的経過を変えることができる変形法を得るために新たなモノマー組成物を有する新たなポリマーを開発する必要がある。

従って、同時にその溶解ｐＨに影響することなく、陰イオン性またはカルボキシ基含有ポリマーの有効成分放出特性の時間的経過を簡単に改変することを可能にする解決策を見つけることを目的とした。

この問題は、
１つまたは複数のポリマー（Ｉ）２〜６０質量％と１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）４０〜９８質量％の混合物の使用であって、この場合、ポリマー（Ｉ）は、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル類４０〜９５質量％をラジカル重合した単位９０〜１００質量％および陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー単位５〜６０質量％ならびに他のビニル重合可能なモノマー類０〜１０質量％を含む（メタ）アクリレートコポリマーであり、
ポリマー（ＩＩ）は、ポリマー（Ｉ）と異なるビニルポリマーであり、または中性モノマー単位８８〜１００％およびイオン基を有する重合モノマー単位１２質量％以下を含む多糖もしくは多糖の誘導体であり、
有効成分含有中心核およびポリマー（Ｉ）および（ＩＩ）の混合物のポリマー被覆を含む被覆医薬剤形を製造するために、
ポリマー（Ｉ）のガラス転移温度が７０℃以下であり、有効成分をポリマー（Ｉ）のみで被覆した医薬剤形と比べて同じｐＨで始まるがよりゆっくり放出する有効成分放出特性が得られることを特徴とする使用により解決する。
ＥＰ ０ １５２ ０３８ Ａ２に記載の（メタ）アクリレートコポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、１００℃以上のガラス転移温度を有する。この型のポリマーは、本発明の目的のポリマー（Ｉ）として不適切である。本発明は、ＥＰ ０ １５２ ０３８ Ａ２に記載されているポリマー混合物に関するｐＨシフト効果が７０℃以下のガラス転移温度の陰イオン性またはカルボキシ基含有ポリマーを選択しないという認識に基づいている。全く驚くことに、これらのポリマーは溶解ｐＨを改変することなく有効成分放出特性の時間的経過という問題を改変することを認めた。

含有するポリマー混合物の一部は、おもにＷＯ ０３／０７２０８７およびＷＯ ２００４／０９６１８５に開示されている。ＥＰ ０ １５２ ０３８ Ａ２に記載されている混合物が本発明おいて不要であるｐＨシフト効果をもたらすという広義の教示において理解されることを前提とする。従って、上述の問題を解決するためにＷＯ ０３／０７２０８７およびＷＯ ２００４／０９６１８５から選択された混合物の使用は、医薬技術の新たな展望を広げる。当業者は、腸液に溶解性の、割り当てられた特異的溶解ｐＨ値を有する陰イオン性またはカルボキシ基含有ポリマーの有効成分放出特性から始めて、ポリマーの混合比を介して有効成分放出特性の時間的経過を調節することができる。それにより、複雑な代替的な開発、特に複雑な被覆製剤または代替的モノマー組成物を有するポリマーの開発を回避することが可能である。

メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％のコポリマーは、ＥＰ ０ ７０４ ２０８ Ａ２に開示されている。本明細書に記載のポリマー（ＩＩ）の型に対応する他のポリマーを有する混合物は、以前に示唆されていないことが明らかである。再度、ＥＰ ０ １５２ ０３８ Ａ２の広義の教示によれば、このような混合物が既知のｐＨシフト効果をもたらすことが望まれていた。再度、本発明は、ＥＰ ０ １５２ ０３８ Ａ２に記載のポリマー混合物に関するｐＨシフト効果が７０℃以下のガラス転移温度の陰イオン性またはカルボキシ基含有ポリマーを選択しないという認識に基づいている。対して、この問題において、溶解ｐＨを改変することなく有効成分放出特性の時間的経過を改変する。

それゆえ、この問題はまた、特に、
混合被覆が２〜６０質量％のポリマー（Ｉ）と４０〜９５質量％および１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）の混合物であることを特徴とする混合ポリマー被覆で被覆した有効成分含有中心核を含む医薬剤形であって、
ポリマー（Ｉ）は、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％のコポリマーであり、ポリマー（ＩＩ）は、ポリマー（Ｉ）と異なるビニルポリマーおよび９０〜１００％の中性ビニル重合性モノマー単位およびイオン基を有する１０質量％以下のビニル重合性モノマー単位からなることを特徴とする形態により解決される。

ポリマー（Ｉ）とポリマー（ＩＩ）の混合比
混合物は、実質的にまたは好ましく１００％のうち２〜６０、好ましくは２〜３０質量％の１つまたは複数のポリマー（Ｉ）および４０〜９８、好ましくは７０〜９８質量％の１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）を含むまたは、構成される。この範囲において、ポリマー（Ｉ）および（ＩＩ）の放出特性間のほぼ全ての移動を調節することが可能であり、そのため、医薬剤形を配合するための新たな代替法が当業者において利用可能である。

好ましい混合物は、実質的にまたは好ましくは１００％のうち２〜１５質量％の１つまたは複数のポリマー（Ｉ）と８５〜９８質量％の１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）を含むまたは、構成される。この範囲において、驚くことに、ポリマー（Ｉ）の割合が比較的少なくても、ポリマー（ＩＩ）の不要な強力な遅延放出特性を、腸の様々な部分における多くの有効成分の長期持続、定常に近い放出という治療的観点から望ましい範囲に転換する。有効成分が、ポリマー（Ｉ）が溶解し始めるｐＨで、ＵＳＰ放出試験（ＵＳＰ ２８−ＮＦ２３）において、６０分間で５０％未満まで放出される。有効成分が、ポリマー（Ｉ）が溶解し始めるｐＨで、ＵＳＰ放出試験において、６０分間で１０％以上放出されることが特に利点がある。

これに関して、放出の程度にはまた、通常、被覆の層の厚さが影響する。これは、所望の範囲に放出を調整するため、予め設定された混合比を増減することができる。

有効成分の放出を、ＵＳＰ、特にＵＳＰ ２８−ＮＦ２３，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２，（Ｐａｄｄｌｅ），Ｍｅｔｈｏｄ＜７２４＞ "Ｄｅｌａｙｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｃｏａｔｅｄ） Ａｒｔｉｃｌｅｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ" ＭｅｔｈｏｄＢ（１００ｒｐｍ、３７℃）を、以下に改変して決定することができる：胃液の耐性を見るために、はじめに被覆ペレットをｐＨ１．２の人工胃液（ＵＳＰ）で１２０分間試験し、次いで、緩衝液を人工の腸環境に等しいｐＨ７．５のリン酸緩衝液に変更する。有効成分に応じて、例えば、光度測定により、試験媒体中の有効成分濃度を測定することができる。

ポリマー（Ｉ）
ガラス転移温度
ポリマー（Ｉ）のガラス転移温度は、７０℃以下であり、好ましくは４５〜６８℃である。

本明細書において、ガラス転移温度は、特にＩＳＯ１１３５７−２、副章３．３．３に定義されているように中点温度Ｔ_mgを意味する。測定は、可塑剤の添加無し、残留モノマー量（ＲＥＭＯ）１００ｐｐｍ未満、加熱率１０℃／分および窒素雰囲気下で実施する。

ポリマー（Ｉ）の組成
ポリマー（Ｉ）は、９０〜１００、好ましくは９５〜１００、特に好ましくは１００質量％のうち４０〜９５、好ましくは６６〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル類のラジカル重合単位および５〜６０、好ましくは５〜３４質量％単位の陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー類を含むまたは、構成する（メタ）アクリレートコポリマーである。他のビニル重合可能なモノマー類の残留物０〜１０質量％をポリマー（Ｉ）に存在させることは適宜可能である。

アクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル類は、特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。

陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、アクリル酸であるが、好ましくはメタクリル酸であってよい。

アクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル類と陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー類の前述の割合は、通常、足して１００質量％となる。ほとんどの市販されているポリマー（Ｉ）は、追加のモノマー型の残留物を含まない。

しかし、ポリマー（Ｉ）の本質的な特性を損なうまたは変更することなしに、０〜１０、例えば１〜５質量％の少量の他のビニル共重合可能なモノマー類、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはヒドロキシエチルアクリレート、ブチルアクリレート、ビニルピロリドン、マロン酸ビニル、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニルおよび／またはその誘導体が存在することはさらに可能である。しかし、他のビニル共重合可能なモノマー類が存在しないことが好ましい。

ポリマー（Ｉ）のガラス転移温度は、７０以下、好ましくは４０〜７０、特に好ましくは４５〜６５、特に４５〜５５℃である。

本明細書において、ガラス転移温度は、特にＩＳＯ１１３５７−２、副章３．３．３に定義されているように中点温度Ｔ_mgを意味する。測定は、可塑剤の添加無し、残留モノマー量（ＲＥＭＯ）１００ｐｐｍ未満、加熱率１０℃／分および窒素雰囲気下で実施する。

分散液／部分的中和
ポリマー（Ｉ）は、通常エマルジョンポリマーであり、好ましくは１０〜５０質量％、特に２０〜４０％の水性分散の形態で製造および使用される。固体量３０質量％は、市販されている形態として好ましい。メタクリル酸単位の部分的中和は、加工のために省略することができるが、例えば５または１０ｍｏｌ％以下まで、被覆剤の分散の安定または厚さを所望することが可能である。ラテックス質量平均粒子径（半径）は、通常４０〜１００ｎｍ、好ましくは、５０〜７０ｎｍであり、従って、加工技術に利点のある１０００ｍＰａ・ｓ以下の粘度を保証する。粒子径は、レーザー回折、例えばＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用して測定することができる。

高度の中和、例えば１０〜５０ｍｏｌ％または完全な中和により、コポリマーを溶解状態に変換することが可能である。

陰イオン性コポリマー溶液を調製するために、通常部分的または完全に中和した酸性基を必要とする。陰イオン性コポリマーを、例えば、徐々に水に撹拌し、１〜４０質量％の最終濃度にすることができ、同時に、塩基性物質、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、水酸化アンモニウムまたは有機塩基、例えばトリエタノールアミンを添加することにより部分的または完全に中和することができる。また、コポリマーの粉末を使用することが可能であり、これに、塩基、例えばＮａＯＨを（部分的に）中和するために調製中に添加しておいた結果、粉末はすでに（部分的に）中和されたポリマーである。溶液のｐＨは、通常４以上、例えば、４〜約７の範囲である。さらにまた、完全または部分的に中和した大量の分散液を中和していない分散液と混合し、さらに上記のように加工、すなわち、混合物を被覆に使用することができ、またははじめに凍結乾燥もしくは噴霧乾燥させ、粉末を得ることが可能である。

分散はまた、例えば既知のように、噴霧乾燥または凍結乾燥させることができ、再分散可能な粉末の形態で提供することができる（例えば、ＥＰ−Ａ ０ ２６２ ３２６を参照）。代替的なプロセスは、凍結乾燥または凝結および押出し成形機内の水を絞り出した後の造粒がある（例えば、ＥＰ−Ａ ０ ６８３ ０２８を参照）。

驚くことに、噴霧乾燥または凍結乾燥および再分散した粉末のコポリマー分散液は剪断安定性が増加したことが認められている。これは、特に噴霧添布に有利である。この利点は、特に分散中に存在するコポリマーが（コポリマー中に存在する酸性基に対して）２〜１０、好ましくは５〜７ｍｏｌ％まで部分的に中和されている場合に顕著に明らかとなる。本目的の部分的な中和のためにＮａＯＨを添加することが好ましい。陰イオン性乳化剤は、好ましくは０．１〜２質量％で存在する。ラウリル硫酸ナトリウムは、特に乳化剤として好ましい。

メタクリル酸５〜１５質量％を有するポリマー（Ｉ）型
ＥＰ ０ ７０４ ２０８ Ａ２に開示されている適切なポリマー（Ｉ）は、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％からなる（メタ）アクリレートポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ型）。腸液または人工腸液中の有効成分の特異的放出開始時のｐＨを、ｐＨ７．０と提示することができる。このポリマー（Ｉ）のガラス転移温度は、好ましくは４５〜５５℃である。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、メチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレート６５質量％およびメタクリル酸１０質量％からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０質量％からなる分散液である。ＩＳＯ１１３５７−２、副章３．３．３に準拠したガラス転移温度Ｔ_mgは、約４８℃である。

メタクリル酸２０〜３４質量％および極限伸長特性を有するポリマー（Ｉ）
さらに適切なポリマー（Ｉ）は、ＷＯ ０３／０７２０８７に開示されているコポリマーであり、
メタクリル酸および／またはアクリル酸２０〜３４質量％
メチルアクリレート２０〜６９質量％および
エチルアクリレート０〜４０質量％および／または場合により、
他のビニル共重合可能なモノマー類０〜１０質量％
からなり、
ただし、モノマー類の割合は、ＩＳＯ１１３５７−２、副章３．３．３に準拠したコポリマーのガラス転移温度が６０℃以下であるように選択する。この（メタ）アクリレートコポリマーは、良好な極限伸長特性のため、ペレットを圧縮して錠剤を得るため特に適切である。

上記コポリマーは、特に、
２０〜３４、好ましくは２５〜３３、特に好ましくは２８〜３２質量％のメタクリル酸またはアクリル酸、好ましくはメタクリル酸、
２０〜６９、好ましくは３５〜６５、特に好ましくは３５〜５５質量％のメチルアクリレートおよび場合により、
０〜４０、好ましくは５〜３５、特に好ましくは１５〜３５質量％のエチルアクリレートからなるラジカル重合単位からなり、ただし、ＩＳＯ１１３５７−２、副章３．３．３（Ｔ_mg）に準拠したコポリマーのガラス転移温度（可塑剤の添加無し、残留モノマー量（ＲＥＭＯ）１００ｐｐｍ未満、加熱率１０℃／分、窒素雰囲気下で測定）が６０℃以下、好ましくは４０〜６０、特に好ましくは４５〜５５℃である。

コポリマーは、好ましくは、実質的に上記の量的な割合のメタクリル酸、メチルアクリレートおよびエチルアクリレートのモノマー類のみからなる。

しかし、本質的な特性を損なうことなしに、０〜１０、例えば１〜５質量％の少量の他のビニル共重合可能なモノマー類、例えば、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレートまたはヒドロキシエチルメタクリレートが存在することはさらに可能である。

また、前記コポリマーの混合物を特異的放出特性または放出部位を調節するために使用することが可能である。

本明細書において、ガラス転移温度は、特にＩＳＯ１１３５７−２、副章３．３．３に定義されているように中点温度Ｔ_mgを意味する。測定は、可塑剤の添加無し、残留モノマー量（ＲＥＭＯ）１００ｐｐｍ未満、加熱率１０℃／分および窒素雰囲気下で実施する。

コポリマーは、フリーラジカルバルク、溶液、ビーズまたはエマルジョン重合により既知のように得られる。これらは、本発明の粒子径に加工する前に適切な研磨、乾燥、または噴霧プロセスを行わなければならない。このプロセスには、押出物の簡単な粉砕およびペレットの冷却またはホットカットを実施することができる。

粉末の使用は、とりわけ、追加の粉末または液体を混合する場合有利である。粉末の生成に適切な装置の種類は、当業者が詳しいのもの、例えば、空気ジェットミル、ピン付ディスクミル、コンパートメントミルである。適宜、適切なふるい段階を含むことが可能である。産業用の大量生産のための適切なミルは、例えば、対向型ジェットミル（Ｍｕｌｔｉ Ｎｏ．４２００）であり、これは約６ｂａｒのゲージ圧で操作する。

特にペレットを圧縮して錠剤を得るための良好な機械特性を有するメタクリル酸２０〜３３質量％のポリマー（Ｉ）型。

さらに適切なポリマー（Ｉ）は、ＷＯ ２００４／０９６１８５に開示されているコポリマーであり、
２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
５〜３０質量％のメチルアクリレートおよび
２０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび
１０〜３０質量％以上のブチルメタクリレートおよび場合により
０〜１０質量％の他のビニル共重合可能なモノマー類からなり、この場合、モノマー類の割合は、足して１００質量％となるが、
ただし、モノマー類の割合は、ＩＳＯ１１３５７−２、副章３．３．３に準拠したコポリマーのガラス転移温度（中点温度Ｔ_mg）が５５〜７０℃であるように選択する。この型のコポリマーは、ペレットを圧縮して錠剤を得るための良好な機械特性のため、特に適切である。

上記のコポリマーは、特に、
２０〜３３、好ましくは２５〜３２、特に好ましくは２８〜３１質量％のメタクリル酸またはアクリル酸、好ましくはメタクリル酸、
５〜３０、好ましくは１０〜２８、特に好ましくは１５〜２５質量％のメチルアクリレート、
２０〜４０、好ましくは２５〜３５、特に好ましくは１８〜２２質量％のエチルアクリレート、および
１０〜３０以上、好ましくは１５〜２５、特に好ましくは１８〜２２質量％のブチルメタクリレートからなるラジカル重合単位からなり、
この場合、モノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が５５〜７０℃、好ましくは５９〜６６、特に好ましくは６０〜６５℃であるように選択する。

コポリマーは、好ましくは実質的に、上記の量的な範囲において、９０、９５または９９〜１００質量％のメタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルメタクリレートのモノマー類のみからなる。

しかし、本質的な特性を損なうことなしに、０〜１０、例えば１〜５質量％の少量の他のビニル共重合可能なモノマー類、例えば、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、マロン酸ビニル、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニルおよび／またはその誘導体が存在することはさらに可能である。

ポリマー（ＩＩ）
ポリマー（ＩＩ）は、ポリマー（Ｉ）と異なるビニルポリマーであり、または中性モノマー単位８０〜１００％からなり、イオン基を有するモノマー単位１２質量％以下を含むことができる多糖または多糖の誘導体である。

ビニルポリマー
ポリマー（ＩＩ）は、中性ビニル重合性モノマー単位８８〜１００％およびイオン基を有するビニル重合性モノマー単位１２質量％以下からなるビニルポリマーであってよい。

ポリマー（ＩＩ）は、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートのコポリマー、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートならびにメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートのコポリマー、ポリビニルピロリドン類（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール類、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ）、酢酸ビニル−ビニルピロリドンコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）ＶＡ６４）、酢酸ビニル：クロトン酸が９：１のコポリマー（ＶＡＣ：ＣＲＡ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＶＡＣ）であってよい。

多糖類または誘導体
ポリマー（ＩＩ）は、中性モノマー単位８８〜１００％、およびイオン基を有する重合モノマー単位１２質量％以下からなる多糖または多糖の誘導体であってよい。

ポリマー（ＩＩ）は、デンプンおよびその誘導体、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ（登録商標）、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、ヒドロキシメチルエチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））、メチルセルロース（ＭＣ、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ（登録商標）、Ｔｙｌｏｐｕｒ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、セルロースエステル類、グリコール酸セルロースまたは前記ポリマーの混合物であってよい。

（メタ）アクリレートコポリマー
中性（メタ）アクリレートコポリマー
ポリマー（ＩＩ）は、特に、ポリマー（Ｉ）と異なり、中性モノマー単位８８〜１００％およびイオン基を有する重合モノマー単位１２質量％以下からなる（メタ）アクリレートコポリマーであってよい。

ＨＬＢ値１５．２〜１７．３を有する非イオン乳化剤１〜１０質量％を使用する分散液として、ＷＯ ０１／６８７６７において調製した中性メチルアクリレートコポリマーが好ましい。この分散液は、結晶構造の形成を伴う相分離が乳化剤によって抑制されるという利点を有する。

ポリマー（ＩＩ）は、エチルアクリレート２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート６０〜８０質量％からなるコポリマーが特に好ましい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ型）。

ポリマー（ＩＩ）として特に適切であるのは、エチルアクリレート３０質量％およびメチルメタクリレート７０質量％のコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ）。

第四級アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマー
ポリマー（ＩＩ）は、さらに、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル類８８〜９８質量％およびアルキル基中に第四級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマー類１２〜２質量％からなることができる。

好ましいアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル類は、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートである。

特に好ましい第四級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、塩化２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートである。

ポリマー（ＩＩ）は、メチルメタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％および塩化トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート１２〜２質量％のコポリマーであってよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ／ＲＬ型）。

具体的に適切なコポリマーは、（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）を構成するメチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％、および塩化２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート５質量％からなる。具体的に適切なコポリマーは、（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ）を構成するメチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％、および塩化２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート１０質量％からなる。

有効成分含有ペレットは、レイヤリング法を使用して有効成分を添布することにより作製することができる。これにおいて、有効成分は、さらなる賦形剤（離型剤、適宜、可塑剤）と合わせてホモジナイズし、結合剤に溶解または懸濁させる。この液体は、流動床プロセスの使用により、溶剤または懸濁剤を気化させて疑似ペレットまたは他の適切な担体材料に添布することができる（文献：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １４３，ｐｐ．１３−２３）。製造プロセスは、続いて乾燥段階になってよい。この有効成分は、多数の層に添布することができる。

いくつかの有効成分、例えば、アセチルサリチル酸は、有効成分結晶の形態で市販されており、有効成分含有ペレットの代わりにこの形態を使用することができる。

有効成分含有ペレットの膜被覆は、一般に、流動床装置を使用して添布する。この添布に配合実施例を挙げることができる。膜形成剤は、一般に適切なプロセスにより可塑剤および離型剤を混合する。この場合、膜形成剤が、溶液または懸濁液の形態であることが可能である。膜形成の賦形剤は、同様に、溶解または懸濁してよい。有機または水性溶剤または分散剤を使用することができる。さらに、分散液を安定させるために安定剤を使用することが可能である（例：Ｔｗｅｅｎ８０または他の適切な乳化剤もしくは安定剤）。

離型剤の例として、グリセロールモノステアレートもしくは他の適切な脂肪酸誘導体、シリカ誘導体またはタルクがある。可塑剤の例として、プロピレングリコール、フタル酸エステル類、ポリエチレングリコール類、セバシン酸エステル類またはクエン酸塩および文献に挙げられる他の物質がある。

本発明における有効成分含有層およびコポリマー層間に分離層を添布することが可能であり、この分離層は、相互作用を防止するために有効成分および被覆材料を分離するのに作用する。この層は、不活性な膜形成剤（例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＣまたは（メタ）アクリレートコポリマー）または例えば、タルクもしくは他の適切な医薬物質からなることができる。同様に、膜形成剤およびタルクまたは類似の物質を組み合わせて使用することが可能である。

部分的または完全に中和したコポリマー分散液からなる分離層を添布することも可能である。

被覆粒子から錠剤を作製するための混合物を、ペレットと打錠に適切な結合剤を混合し、必要な場合は、崩壊促進物質を添加および必要な場合は、潤滑剤を添加することにより調製する。この混合は、適切な機器で実施することができる。不適切なミキサーは、被覆粒子を破損するもの、例えば、すき刃ミキサーである。賦形剤を被覆粒子に添加する特異的な順序は、適切な短時間の崩壊を得るために必要である。被覆粒子を潤滑剤または離型剤ステアリン酸マグネシウムと予備混合することにより、その表面に疎水性を与え、従って付着を防止することが可能である。

打錠に適切な混合物は、一般的に、崩壊補助剤、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ３〜１５質量％ならびに例えば、潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムなどの離型剤０．１〜１質量％を含む。結合剤の割合は、必要な被覆粒子の割合により決定する。

典型的な結合剤の例として、Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム類、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、ラクトースもしくは他の適切な糖類、硫酸カルシウムまたデンプン誘導体がある。嵩密度の低い物質が好ましい。

典型的な崩壊補助剤（崩壊剤）は、架橋したデンプンまたはセルロース誘導体および架橋したポリビニルピロリドンがある。セルロース誘導体は、同様に適切である。崩壊補助剤の使用は、適切な結合剤を選択することにより省略することができる。

典型的な潤滑剤および離型剤は、ステアリン酸マグネシウム類もしくは他の適切な脂肪酸塩類または本目的に関する文献に挙げられた物質がある（例えば、ラウリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等）。混合物中の潤滑剤および離型剤の使用は、適切な機器（例えば、外部潤滑の打錠機）または適切な製剤の使用により省略することができる。

流動改善補助剤を適宜混合物に添加することができる（例えば、コロイド状シリカ誘導体、タルク等）。

打錠は、従来の打錠機、偏心式または回転式打錠機で圧縮力５〜４０ｋＮ、好ましくは１０〜２０ｋＮで実施することができる。打錠機は、外部潤滑のためのシステムを備えることができる。インペラー付パドルにより金型充填を回避する特有の金型充填システムを適宜使用する。

ポリマー混合物
はじめに、１つまたは複数のポリマー（Ｉ）と１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）の混合物を製造する。これに関して、例えば、２つの有機溶液または２つの水性分散液を比例して混合する。好ましくは、１つまたは複数のポリマー（Ｉ）と１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）の水性分散液の混合物を製造する。通常、各場合において、１つのポリマー（Ｉ）および１つのポリマー（ＩＩ）が使用されることがある。混合物は、２〜６０、好ましくは１０〜５５質量％のポリマー（Ｉ）と４０〜９８、好ましくは４５〜９０質量％の１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）を合計１００質量％の割合で含む。通常だが、義務的ではなく、医薬的に一般的な賦形剤をさらに混合し、これは、適宜別々に溶解または分散する。

医薬剤形
本発明は、さらにＥＰ ０ １５２ ０３８ Ａ２では明らかにされていない選択したポリマー（Ｉ）を有する医薬剤形に関する。医薬剤形中に存在するポリマー（ＩＩ）は、本明細書に記載のポリマー（ＩＩ）と同一であり、使用に照らして使用する。

本発明は、それゆえに有効成分含有中心核を含む医薬製剤であり、この中心核は混合被覆が２〜６０質量％のポリマー（Ｉ）と４０〜９５質量％および１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）の混合物であることを特徴とする混合ポリマー被覆で被覆し、
ポリマー（Ｉ）は、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％のコポリマーであり、
ポリマー（ＩＩ）は、ポリマー（Ｉ）と異なるビニルポリマーであり、または８８〜１００％の中性モノマー単位からなり、イオン基を有するモノマー単位１２質量％以下を含むことができる多糖もしくは多糖の誘導体であることを特徴とする医薬剤形に関する。

メタクリル酸５〜１５質量％を有するポリマー（Ｉ）型
本発明の医薬剤形に適切なポリマー（Ｉ）は、ＥＰ ０ ７０４ ２０８ Ａ２に開示されている。ポリマー（Ｉ）は、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ型）。腸液または人工腸液中の有効成分の特異的放出開始時のｐＨを、ｐＨ７．０と提示することができる。このポリマー（Ｉ）のガラス転移温度は、好ましくは４５〜５５℃である。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、メチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレート６５質量％およびメタクリル酸１０質量％からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０質量％を含む分散液である。ＩＳＯ１１３５７−２、副章３．３．３に準拠したガラス転移温度Ｔ_mgは、約４８℃である。

上記の医薬剤形を製造する一般的プロセス
中心核
被覆のための担体は、規則的または不規則な形状のカプセル、錠剤、顆粒、ペレット、結晶である。顆粒、ペレット、または結晶の大きさは０．０１〜２．５ｍｍであり、錠剤の大きさは、２．５〜３０．００ｍｍである。カプセルは、ゼラチン、デンプンまたはセルロース誘導体からなる。

これらは、通常９５％までの生物活性物質（有効成分）および９９．９質量％までの追加の医学賦形剤を含む。製造のための従来のプロセスは、直接圧縮、圧縮乾燥、湿式もしくは焼成顆粒、押出し成形後丸み付け、湿式もしくは乾燥造粒または直接ペレット成形（例えば、プレート上）または有効成分非含有ビーズ（ｎｏｎｐａｒｅｉｌｌｅｓ）または有効成分含有粒子に粉末を結合するプロセス（粉末レイヤリング）がある。

有効成分の他に、これらは、以下の追加の医学賦形剤を含むことができる：結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿潤剤、崩壊促進剤、潤滑剤、崩壊剤、（メタ）アクリレート、デンプンおよびその誘導体、糖溶解剤等。

医薬剤形の製造
有効成分含有ペレットは、レイヤリング法を使用して有効成分を添布することにより製造することができる。これに関して、有効成分は、追加の賦形剤（離型剤、適宜、可塑剤）と合わせてホモジナイズし、結合剤に溶解または懸濁させる。この液体は、流動床プロセスを使用により、溶剤または懸濁剤を気化させて疑似ペレットまたは他の適切な担体材料に添布することができる（文献：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １４３，ｐｐ．１３−２３）。製造プロセスは、続いて乾燥段階になってよい。有効成分は、多数の層に添布することができる。

いくつかの有効成分、例えば、アセチルサリチル酸は、有効成分結晶の形態で市販されており、有効成分含有ペレットの代わりにこの形態を使用することができる。

はじめに、ポリマー（Ｉ）とポリマー（ＩＩ）の混合物を調製する。これに関して、例えば、２つの分散液を比例して混合する。

有効成分含有ペレットの膜被覆は、一般に、流動床装置を使用して添布する。この添布に配合実施例を挙げることができる。膜形成剤は、一般に適切なプロセスによる可塑剤および離型剤を混合する。この場合、膜形成剤が、溶液または懸濁液の形態であることが可能である。膜形成の賦形剤は、同様に、溶解または懸濁してよい。有機または水性溶剤または分散剤を使用することができる。さらに、分散液を安定させるために安定剤を使用することが可能である（例：Ｔｗｅｅｎ８０または他の適切な乳化剤もしくは安定剤）。

離型剤の例として、グリセロールモノステアレートもしくは他の適切な脂肪酸誘導体、シリカ誘導体またはタルクがある。可塑剤の例として、プロピレングリコール、フタル酸エステル類、ポリエチレングリコール類、セバシン酸エステル類またはクエン酸塩および文献に挙げられる他の物質がある。

本発明における有効成分含有層および被膜層間に分離層を添布することが可能であり、この分離層は、相互作用を防止するために有効成分および被覆材料を分離するのに作用する。この層は、不活性な膜形成剤（例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＣまたは（メタ）アクリレートコポリマー）または例えば、タルクもしくは他の適切な医薬物質からなることができる。同様に、膜形成剤およびタルクまたは類似の物質を組み合わせて使用することが可能である。

部分的または完全に中和したコポリマー分散液からなる分離層を添布することも可能である。

ポリマー被覆
ポリマー被覆は、好ましくは例えば、有効成分含有中心核の質量に対して２〜２０質量％であってよい。また、放出の程度には、常に、被覆の層の厚さが影響する。これは、所望の範囲に放出を調整するために、予め設定された混合比を増減することができる。

トップコート
さらに、好ましくは水溶性のポリマーおよび賦形剤、例えば、顔料および／または離型剤の外側の被覆層（トップコート）に添布することが可能であり、これは例えば着色または付着防止の機能をさらに確実にする。

多粒子状医薬剤形の製造
被覆医薬剤形は、好ましくはペレットの形態であり、これは多粒子状医薬剤形、特にペレット含有錠剤、小錠、カプセル、サシェまたは再構成可能な粉末（Ｔｒｏｃｋｅｎｓａｅｆｔｅ）で存在する。

本発明は、本発明における混合物がペレットを充填剤で圧縮中の高圧に耐えることから、多粒子状医薬剤形の作製に特に適している。被覆医薬剤形は、好ましくはペレットの形態であり、これは多粒子状医薬剤形、特にペレット含有錠剤、小錠、カプセル、サシェまたは再構成粉末で存在する。

医学的に一般的な結合剤を有効成分含有粒子で圧縮することによる多粒子状医薬剤形の製造は、例えば、Ｂｅｃｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（１９９６），"Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ ｐｅｌｌｅｔｓ ｔｏ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔｓ"，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １４３，ｐｐ．１３−２３およびＷＯ ９６／１６２４に詳細に記載されている。

有効成分含有ペレットは、レイヤリング法を使用して有効成分を添布することにより作製することができる。これに関して、有効成分は、追加の賦形剤（離型剤、適宜、可塑剤）と合わせてホモジナイズし、結合剤に溶解または懸濁させる。この液体は、流動床プロセスの使用により、溶剤または懸濁剤を気化させて疑似ペレットまたは他の適切な担体材料に添布することができる（文献：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １４３，ｐｐ．１３−２３）。製造プロセスは、続いて乾燥段階になってよい。有効成分は、多数の層に添布することができる。

いくつかの有効成分、例えば、アセチルサリチル酸は、有効成分結晶の形態で市販されており、有効成分含有ペレットの代わりにこの形態を使用することができる。

有効成分含有ペレットの膜被覆は、一般に、流動床装置を使用して添布する。この添布に配合実施例を挙げることができる。膜形成剤は、一般に適切なプロセスによる可塑剤および離型剤を混合する。この場合、膜形成剤が、溶液または懸濁液の形態であることが可能である。膜形成の賦形剤は、同様に、溶解または懸濁してよい。有機または水性溶剤または分散剤を使用することができる。さらに、分散液を安定させるために安定剤を使用することが可能である（例：Ｔｗｅｅｎ８０または他の適切な乳化剤もしくは安定剤）。

離型剤の例として、グリセロールモノステアレートもしくは他の適切な脂肪酸誘導体、シリカ誘導体またはタルクがある。可塑剤の例として、プロピレングリコール、フタル酸エステル類、ポリエチレングリコール類、セバシン酸エステル類またはクエン酸塩および文献に挙げられる他の物質がある。

被覆粒子から錠剤を作製するための混合物を、ペレットと打錠に適切な結合剤を混合し、必要な場合は、崩壊促進物質を添加および必要な場合は、潤滑剤を添加することにより調製する。この混合は、適切な機器で実施することができる。不適切なミキサーは、被覆粒子を破損するもの、例えば、すき刃ミキサーである。賦形剤を被覆粒子に添加する特異的な順序は、適切な短時間の崩壊を得るために必要である。被覆粒子を潤滑剤または離型剤ステアリン酸マグネシウムと予備混合することにより、その表面に疎水性を与え、従って付着を防止することが可能である。

打錠に適切な混合物は、一般的に、崩壊補助剤、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ３〜１５質量％ならびに例えば、潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムなどの離型剤０．１〜１質量％を含む。結合剤の割合は、必要な被覆粒子の割合により決定する。

典型的な結合剤の例として、Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム類、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、ラクトースもしくは他の適切な糖類、硫酸カルシウムまたデンプン誘導体がある。嵩密度の低い物質が好ましい。

典型的な崩壊補助剤（崩壊剤）は、架橋したデンプンまたはセルロース誘導体および架橋したポリビニルピロリドンがある。セルロース誘導体は、同様に適切である。崩壊補助剤の使用は、適切な結合剤を選択することにより省略することができる。

典型的な潤滑剤および離型剤はステアリン酸マグネシウムもしくは他の適切な脂肪酸塩類または本目的に関する文献に挙げられた物質がある（例えば、ラウリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等）。混合物中の潤滑剤および離型剤の使用は、適切な機器（例えば、外部潤滑の打錠機）または適切な製剤の使用により省略することができる。

流動改善補助剤を適宜混合物に添加することができる（コロイド状シリカ誘導体、タルク等）。

打錠は、従来の打錠機、偏心式または回転式打錠機で圧縮力５〜４０ｋＮ、好ましくは１０〜２０ｋＮで実施することができる。打錠機は、外部潤滑のためのシステムを備えることができる。インペラー付パドルにより金型充填を回避する特有の金型充填システムを適宜使用する。

有効成分放出
本発明において得られた有効成分放出特性は、有効成分をポリマー（Ｉ）のみで被覆した医薬剤形と比べて同じｐＨで始まるがよりゆっくり放出するものである。

本発明において得られた有効成分放出特性は、有効成分をポリマー（ＩＩ）のみで被覆した医薬剤形と比べて同じｐＨで始まるがより早急に放出するものである。

好ましい医薬剤形は、有効成分が、ポリマー（Ｉ）が溶解し始めるｐＨで、ＵＳＰ放出試験（ＵＳＰ ２８−ＮＦ２３）において、６０分間で５０％未満まで、好ましくは２５％未満、特に好ましくは１０〜５０％放出されるものである。

例えばＵＳＰにおける（ＵＳＰ ２８−ＮＦ２３、ＭｅｔｈｏｄＢ，ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓにおける）放出試験が当業者に知られている。試験条件は、特に：パドル法で３７℃、１分間当たり１００回転数；ＨＣｌ０．１Ｎ、ｐＨ１．２を、０．２Ｍリン酸緩衡液を添加し、２Ｎ ＮａＯＨで調節してｐＨ７．５にする。ＵＳＰ２７−ＮＦ２２ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１，ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅｔｈｏｄ，ｍｏｎｏｇｒａｐｈ＜７２４＞ｄｒｕｇ ｒｅａｓｅも参照。

製薬における慣例的な賦形剤
製薬における慣例的な賦形剤を本発明の製剤に、好ましくは顆粒または粉末を生成中に添加する。添加剤もまた、加工中の被覆剤および結合剤に添加することができる。当然ながら、常に物質全てが患者に危険を及ぼすことなく、特に医薬品中に毒性学的に許容でき、利用可能であることが必要である。

医薬品の被覆またはレイヤリング中の一般的な添加物の使用量および使用は、当業者が詳しい。可能な慣例的な添加剤の例として、離型剤、顔料、安定剤、抗酸化剤、細孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、芳香物質または風味剤がある。これらは、加工補助剤として作用し、確実な再生可能な作製プロセスおよび長期保存に良好な安定性を確実にすることを目的とし、または医薬剤形にさらに有利な特性を得る。これらは、加工前のポリマー調製物に添加し、被覆の浸透性に影響を及ぼし、適宜、追加の調整パラメーターとしてこれを利用することが可能である。

離型剤：
離型剤は、通常、脂肪親和性の特性を有し、通常、噴霧式懸濁液に添加する。これらは、膜被覆中の中心核の凝集を防止する。ＨＬＢ値３〜８を有するタルク、ステアリン酸Ｍｇもしくはステアリン酸Ｃａ、粉末シリカ、カオリンまたは非イオン性乳化剤を使用することが好ましい。本発明における被覆剤および結合剤中の離型剤の一般的な使用量は、分散液の乾質量に対して０．５〜１００質量％である。

顔料：
被覆剤と不適合な顔料は、特に、直接（メタ）アクリレートコポリマー分散液に、例えば、撹拌によって、例えば、（メタ）アクリレートコポリマーの乾質量に対して２０〜４００質量％の一般的な使用量を添加する場合、分散液の不安定性、凝集をもたらし、不均質性の徴候または類似の不要な影響をもたらす顔料である。使用する顔料は、さらに当然ながら、非毒性であり、医学的目的に適している。これに関して、例えば：Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ，Ｆａｒｂｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌ，Ｈａｒａｌｄ，Ｂｏｌｄｔ Ｖｅｒｌａｇ ＫＧ，Ｂｏｐｐａｒｄ（１９７８）；Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｒｕｎｄｓｃｈａｕ ７４，Ｎｏ．４，ｐ．１５６（１９７８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆａｒｂｓｔｏｆｆｖｅｒｏｒｄｎｕｎｇ ＡｍＦａｒｂＶ ｏｆ ２５．０８．１９８０も参照。

被覆剤と不適合な顔料は、例えば、アルミナ顔料である。不適合な顔料の例として、オレンジイエロー、コチニールレッドレーキ、アルミナまたはアゾ色素系有色顔料、スルホン酸染料、オレンジイエローＳ（Ｅ１１０、Ｃ．Ｉ．１５９８５、ＦＤ＆Ｃ イエロー６）、インディゴカルミン（Ｅ１３２、Ｃ．Ｉ．７３０１５、ＦＤ＆Ｃ ブルー２）、タートラジン（Ｅ１０２、Ｃ．Ｉ．１９１４０、ＦＤ＆Ｃ イエロー５）、ポンソー４Ｒ（Ｅ１２５、Ｃ．Ｉ．１６２５５、ＦＤ＆Ｃ コチニールレッドＡ）、キノリンイエロー（Ｅ１０４、Ｃ．Ｉ．４７００５、ＦＤ＆Ｃ イエロー１０）、エリトロシン（Ｅ１２７、Ｃ．Ｉ．４５４３０、ＦＤ＆Ｃ レッド３）、アゾルビン（Ｅ１２２、Ｃ．Ｉ．１４７２０、ＦＤ＆Ｃ カルモイシン）、アマランス（Ｅ１２３、Ｃ．Ｉ．１６１８５、ＦＤ＆Ｃ レッド２）、酸性ブリリアントグリーン（Ｅ１４２、Ｃ．Ｉ．４４０９０、ＦＤ＆Ｃ グリーンＳ）がある。

顔料で示したＥ番号は、ＥＵ番号付与に関する。これに関して、"Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ，Ｆａｒｂｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌ，Ｈａｒａｌｄ，Ｂｏｌｄｔ Ｖｅｒｌａｇ ＫＧ，Ｂｏｐｐａｒｄ（１９７８）；Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｒｕｎｄｓｃｈａｕ ７４，Ｎｏ．４，ｐ．１５６（１９７８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆａｒｂｓｔｏｆｆｖｅｒｏｒｄｎｕｎｇ ＡｍＦａｒｂＶ ｏｆ ２５．０８．１９８０を参照。ＦＤ＆Ｃ番号は、以下に記載の米国食品医薬品局（ＦＤＡ）による食品薬品化粧品法の承認に関する：Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｏｌｏｒｓ：Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ−Ｔｉｔｌｅ ２１ Ｃｏｌｏｒ Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ Ｐａｒｔ ８２，Ｌｉｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌｌｙ Ｌｉｓｔｅｄ Ｃｏｌｏｒｓ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ２１ Ｐａｒｔ８２）。

可塑剤
追加の添加物は、可塑剤であってもよい。一般的な量は、０〜５０、好ましくは５〜２０質量％である。

可塑剤は、型（脂肪親和性または親水性）および添加量によりポリマー層の機能性に影響を及ぼす。可塑剤は、添加量により、ポリマーと物理的相互作用して、ガラス転移温度を低下させ、膜形成を促進する。適切な物質は、一般的に１００〜２００００の分子量を有し、分子中に１つまたは複数の親水基、例えば、ヒドロキシル、エステルまたはアミノ基を含む。

適切な可塑剤の例として、クエン酸アルキル類、グリセロールエステル類、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル類、スクロースエステル類、ソルビタンエステル類、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコール類２００〜１２０００がある。好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）およびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）がある。さらに挙げるものとして、一般的に室温で液体、例えば、クエン酸類、フタル酸エステル、セバシン酸類またはヒマシ油であるエステル類から作製されている。クエン酸およびセバシン酸のエステル類を使用することが好ましい。

可塑剤を製剤に添加することは、直接水溶液中または混合物を熱により前処理後に既知のように実施することができる。可塑剤の混合物を使用することも可能である。

有効成分
使用する薬用物質は、例えばｔｈｅ Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ｏｒ ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘの参考文献に見つけることができる。

生物活性的有効物質：
本発明の目的に使用する薬用物質は、ヒトまたは動物の体表または体内に以下の目的のため使用することを目的とする。
１．障害、健康状態、身体の損傷または病理学的症状を治癒、緩和、予防、または診断する。
２．身体または精神状態の健康状態、状況または機能を明らかにする。
３．ヒトまたは動物の体内により生成された有効物質または体液を置き換える。
４．病原体、寄生虫、または外因性物質を回避、排除または無害にする、あるいは
５．身体または精神状態の健康状態、状況または機能に影響を与える。

本発明の製剤は、おもに、有効医薬成分または生物活性的有効物質の投与に適している。

薬剤分類
これらの医薬有効物質は、以下の１つまたは複数の有効成分分類に属する：ＡＣＥ阻害剤、アドレナリン作用薬、副腎皮質ステロイド、座瘡治療剤、アルドース環元酵素阻害剤、アルドステロン拮抗薬、αーグルコシダーゼ阻害剤、α１拮抗薬、アルコール乱用治療剤、アミノ酸物質、抗原虫剤、同化作用剤、強壮剤、麻酔添加物、麻酔剤（非吸入）、麻酔剤（局所）、鎮痛剤、アンドロゲン物質、狭心症治療薬、拮抗薬、抗アレルギー薬、ＰＤＥ阻害剤等の抗アレルギー薬、喘息治療用の抗アレルギー薬、さらなる抗アレルギー薬（ロイコトリエン拮抗薬）、抗貧血薬、抗アンドロゲン剤、抗不安薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗生物質、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、抗欝薬、抗糖尿病薬、止痢薬、抗利尿薬、解毒剤、制吐剤、抗癲癇剤、抗線維素溶解薬、抗癲癇剤、駆虫薬、抗ヒスタミン剤、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗凝血剤、抗真菌薬、抗エストロゲン剤、抗エストロゲン剤（非ステロイド系）、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、抗増殖性有効成分、抗原虫性有効成分、抗リウマチ剤、抗住血吸虫薬、鎮痙薬、抗血栓剤、鎮咳薬、食欲抑制剤、動脈硬化治療剤、静菌剤、β遮断薬、β受容体遮断薬、気管支拡張剤、炭酸脱水素酵素阻害薬、化学療法剤、胆汁分泌促進薬、コリン作動薬、コリン作動性作用薬、コリンエステラーゼ阻害剤、潰瘍性大腸炎治療薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、利尿薬、外部寄生虫撲滅薬、吐剤、酵素、酵素阻害剤、酵素阻害剤、嘔吐感に対する有効成分、線維素溶解、静真菌薬、ガバペンチン治療剤、緑内障治療薬、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血薬、強心配糖体、ヒスタミンＨ２拮抗薬、ホルモンおよび阻害剤、免疫療法薬、強心剤、抗コクシジウム剤、緩下剤、脂質低下薬、胃腸治療薬、マラリア治療薬、片頭痛治療剤、殺菌剤、クローン病、転移阻害因子、片頭痛治療剤、無機質製剤、運動性向上有効成分、筋肉弛緩剤、神経安定剤、エストロゲン治療の有効成分、骨粗鬆症、耳鼻薬、抗パーキンソン病薬、植物薬、ピタバスタチン、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン類、良性前立腺肥大治療の有効成分、掻痒治療の有効成分、乾癬有効成分、向精神薬、フリーラジカル捕捉剤、レニン拮抗薬、甲状腺治療薬、脂漏症治療の有効成分、船酔いに対する有効成分、鎮痙薬、αおよびβ交感神経興奮剤、テナトプラゾール、血小板凝集阻害薬、チロシン・キナーゼ阻害剤、精神安定剤、潰瘍治療薬、さらなる潰瘍治療薬、尿路結石症治療薬、ウィルス抑止剤、ウィルス抑止剤、ビタミン類、サイトカイン類、細胞増殖抑止剤の併用療法の有効成分、細胞増殖抑止剤。

有効成分
適切な有効成分の例として、以下のものがある：アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカビル、アセクロフェナク、アクカルビシン、アシクロビル、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォビル、アデホビルジピボキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、アガルシダーゼα、アガルシダーゼβ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、５−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナビル、アナグレライド、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、アポモルヒネ、アリピプラゾール、亜ヒ酸、アーテメーター、アテノロール、アトルバスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサラジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン類、ベタヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌストキシン、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマク、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウム拮抗剤、カルシウム塩類、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カリフェナシン、カルベジロール、カスポファンギン、セファクロル、セファドロキシル、セファロスポリン系セファレキシン、セフジトレン、セフェプロジル、セフロキシム、セレコキシブ、セペシタビン、セリバスタチン、セチリジン、セトロレリクス、セツキシマブ、ケノデオキシコール酸、絨毛性ゴナドトロピン、シクロスポリン、シドフォビル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、コトリモクサゾール、クマリンおよびクマリン誘導体、ダーベポエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルホプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダーベポエチン、デフェプリプロン、デシプラミン、デシルジン、デスロアラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デキシブプロフェン、デキスケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ジダノシン、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピボキシル、ジピリダルノイ、ドラセトロン、ドンペリドンおよびドンペリドン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ジクロフェナク、ジバルプロックス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロトレコギンα、デュタステライド、エバスチン、エコナゾール、エファビレンツ、エレトリパン、エミダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、エンセプル、エンタカポン、エンフルビルチド、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソオメプラゾール、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチニルエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブラート、エトフィリン、エトノゲステル、エトポシド、エキセメスタン、エキセチミブ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペナンダロキサト、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、ホリトロピン、ホミビルセン、フォンダパリヌクス、ホルモテロール、ホスホマイシン、フロバトリプタン、フロセミド、フシジン酸、ガドベン酸、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ガニレリクス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ジェムフィブロジル、ゲモパトリラト、ゲンタマイシン、ジュピロン、プロゲストーゲンおよびプロゲストーゲン誘導体、イチョウ、グラチラマー、グリベンクラミド、グリピザイド、グルカゴン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グルコシド抗生物質、グルタシオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン類、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ジャイレース阻害剤、グアネチジン、ジャイレース阻害剤、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口糖尿病薬として尿素誘導体、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、ハイドロオキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、インフリキシマブ、イホスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミキモド、イミダプリル、インドメタシン、インドールアミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリングラルギン、インターフェロン類、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、ヨウ素およびヨウ素誘導体、西洋オトギリソウ、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ラモトリジン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レミノプラゾール、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニム、レトロゾール、レバセチルメタドール、レベチラセタム、レボセチリジン、レボドーパ、レボドルプロピシン、レボフロキサシン、レボメタドン、リコフェロン、リネゾリド、リピナビル、リポ酸およびリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド抗生物質、マンガホジピル、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メマンティン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトフォルミン、メサドン、メトトレキセート、メチル（５−アミノ−４−オキソペンタン酸メチル）、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン類、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタド、ミルナシプラン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナン類、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド類、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、スルホン系ノバミン、ノスカピン、ナイスタチン、オフロキサシン、オクトトリド、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミビル、オマパトリラト、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オーリスタット、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバゼピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パラノセトロン、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロン、ペグフィルグラスチム、ペンシクロビル、経口ペニシリン類、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン類、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、ポサコナゾール、プラミペキソール、プラムリンタイド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン類、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラト、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリケース、レボキセチン、レパクリニド類、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール類、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロチゴチン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サリチル酸塩類、サルメテロール、サペルコナゾール類、甲状腺ホルモン類、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、ケイ酸塩類、シンバスタチン、シロリムス、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホアミド類、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テガセロド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレッシン、テルタトロール、テストステロンおよびテストステロン誘導体、テトラサイクリン類、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテパ、スレオニン成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、トロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフタート、トルペリゾン、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トレポスチニル、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン類、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン類、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリン、ウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、塩化ベクロニウム、ベンラファキシン、ベ
ラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ヴィロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体、ボリコナゾール、ワーファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、ゾテピン等。

特に好ましい有効成分
好ましい有効成分の群には、以下のもがある：鎮痛薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗体、ペプチド類、プロテイン類、化学療法剤、コルチコイド／コルチコステロイド抗炎症薬、酵素生成物ホルモン類およびその阻害剤、副甲状腺ホルモン類消化促進剤、緩下剤、ビタミン類、細胞増殖抑制剤、および動態的な理由で腸の下部に投与するのに有利な他の群の有効成分。

特に、好ましい有効成分の例として、メサラジン、スルファサラジン、ベタメタゾン２１−二水素リン酸、ヒドロコルチゾン２１−酢酸、クロモグリク酸、デキサメタゾン、オルサラジンＮａ、ブデソニド、プレドニゾンビスムニトレート、カラヤガム、メチルプレドニゾロン２１コハク酸水素、コーヒーチャコール、カモミール抽出物、ヒト胎盤の製剤。

より新しい以下の有効成分は、当業者に知られた文献または関連する医学データベースから見つけることができる：バルサラジド、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イブリツモマブ、インフリシキマブ、セツキシマブ、パリビズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、他の経口投与ペプチド類（例えば、ＲＤＰ５８）、インターロイキン６、インターロイキン１２、イロデカキン（インターロイキン１０）、酒石酸ニコチン、５−ＡＳＡ共役体（ＣＰＲ２０１５）、インターロイキン１２に対するモノクローナル抗体、ジエチルジヒドロキシホモスペルミン（ＤＥＨＯＨＯ）、ジエチルホモスペルミン（ＤＥＨＯＰ）、コロシストキニン（ＣＣＫ）拮抗薬（ＣＲ１７９５）、胃液からの１５アミノ酸分画のペプチド４０ｋｄ（ＢＰＣ１５）、グルココルチコイド類似体（ＣＢＰ１０１１）、ナタリズマブ、インフリシキマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）Ｎ−脱アセチル化リソグリコスフィンゴ脂質（野生型２０）、アゼラスチン、トラニラスト、スジスマーゼ、ホスホロチオネートアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２）、タゾフェロンロピバカイン、５リポキシゲナーゼ阻害剤（Ａ６９４１２）、スクラルファート。

有効成分は、所望の場合、医学的に許容できる塩または誘導体の形態で使用することもでき、キラル有効成分の場合、場合によって、活性異性体とラセミ化合物またはジアステレオマーの混合物の両方を使用することが可能である。有効成分は、同様に、物理的または化学的共役体（ポリマー−薬共役体、例えば、ペプチド／プロテイン有効成分複合体）の形態であってもよい。所望の場合、本発明の組成物は、２つ以上の医薬的有効成分を含むこともできる。

実施例
実施例の説明
装置の種類
Ｈｕｅｔｔｌｉｎ Ｍｙｃｒｏｌａｂ流動床装置
ノズル：３流体ノズル、ノズル径：０．８ｍｍ
方法：下面噴霧
蠕動ポンプ：Ｉｓｍａｔｅｃ ＭＣＰ
被覆
材料
テオフィリンペレット（粒子径：０．８〜１．２ｍｍ）
有効成分量：約９３％
バッチサイズ：２００又は８００ｇ
被覆条件
入口温度：３３〜４３℃
プロセス温度：２５〜３１℃
噴霧圧：０．６〜０．７５ｂａｒ
微気候：０．４〜０．５ｂａｒ
噴霧率：バッチサイズ２００ｇ：約１２ｇ／分／ｋｇ
バッチサイズ８００ｇ：約５ｇ／分／ｋｇ
被検物質は、６および１０％ポリマー添布を行った。

ポリマー
ポリマー型（Ｉ）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ（ＦＳ３０ Ｄ）：
メチルアクリレート メチルメタクリレート メタクリル酸のコポリマー
ポリマー型（ＩＩ）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０ Ｄ（ＮＥ３０ Ｄ）：
エチルアクリレート メチルメタクリレートのコポリマー
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０ Ｄ：
ポリ酢酸ビニル
Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ：
エチルセルロースポリマー
（全て３０％強度の水性分散液）
可塑剤：ＤＢＳ＝セバシン酸ジブチル
混合物

製剤
実施例
ペレット８００ｇおよび１５％ポリマーの噴霧懸濁液の添布率：

噴霧懸濁液の調製：
脱イオン水およびポリソルベート８０を静かに撹拌しながら７５℃まで加熱する。グリセロールモノステアレートをその中に添加し、約３０分間激しく撹拌しながらホモジナイズする。室温まで冷却した後、ポリマー分散液および可塑剤を添加する。必要な場合、ｐＨ値を予め均等化することにより分散液を混合する時の凝集を防止する。

有効成分の放出（表）
ＵＳＰ放出試験
放出試験には、ＵＳＰ ２８−ＮＦ２３， Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞， Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ， Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２，（Ｐａｄｄｌｅ）， Ｍｅｔｈｏｄ＜７２４＞ "Ｄｅｌａｙｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ （Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｃｏａｔｅｄ） Ａｒｔｉｃｌｅｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ"， Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ （１００ｒｐｍ，３７℃）を以下に改変して準拠する：胃液の耐性を見るために、はじめに被覆ペレットをｐＨ１．２の人工胃液（ＵＳＰ）で１２０分間試験し、次いで、緩衝液を人工の腸環境に等しいｐＨ７．５のリン酸緩衝液に変更する。試験媒体中の有効成分濃度を光度測定により測定した。

１２０分後の有効成分の放出は、約５％以下にする。１８０分後、ｐＨ７．５ ６０分間に相応して、所望の有効成分の放出の程度は、５〜９５％、好ましくは１０〜５０％である。

第１表〜３に結果を示す。６、１０および１５％の項目は、各場合において、中心核質量に対して被覆乾質量を示す。

第１表

第２表

第３表

Claims (16)

1. １つまたは複数のポリマー（Ｉ）２〜６０質量％と１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）４０〜９８質量％の混合物であって、
   前記ポリマー（Ｉ）が、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル４０〜９５質量％および陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー単位５〜６０質量％のラジカル重合した単位９０〜１００質量％と、前記アクリル酸またはメタクリル酸のＣ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキルエステル及び前記陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー単位とは異なるビニル重合可能なモノマー０〜１０質量％までとを含む（メタ）アクリレートコポリマーであり、かつ
   前記ポリマー（ＩＩ）が、ポリマー（Ｉ）と異なるビニルポリマーまたは多糖もしくは多糖の誘導体であり、中性モノマー単位８８〜１００％およびイオン基を有する重合モノマー単位１２質量％以下を含み、メチルメタクリレート及びエチルアクリレートのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース並びにこれらの混合物からなる群から選択される、
   前記ポリマー（Ｉ）および（ＩＩ）の混合物を、有効成分含有中心核と前記ポリマー（Ｉ）および（ＩＩ）の混合物のポリマー被覆とを含む被覆医薬剤形の製造のために用いる使用において、
   ポリマー（Ｉ）のガラス転移温度が７０℃以下であり、
   ＵＳＰ放出試験に従い、前記ポリマー被覆をｐＨ１．２の緩衝液中で１２０分間試験し、次いでｐＨ７．５の緩衝液中で試験した際に、試験開始から１２０分後のｐＨ１．２での有効成分の放出が５％以下であり、かつ、試験開始から１８０分後に相当するｐＨ７．５で６０分間での有効成分の放出が５〜９５％であること、を特徴とする前記使用。
2. ポリマー（Ｉ）が、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％からのコポリマーであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
3. ポリマー（Ｉ）が
   ２０〜３４質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
   ２０〜６９質量％のメチルアクリレートおよび
   ０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび
   前記メタクリル酸および／またはアクリル酸、メチルアクリレート及びエチルアクリレートとは異なる、０〜１０質量％のビニル共重合可能なモノマーから構成されるコポリマーであり、この場合、モノマーの割合は足して１００質量％となり、
   ただし、コポリマーのガラス転移温度が６０℃以下であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
4. ポリマー（Ｉ）が
   ２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
   ５〜３０質量％のメチルアクリレートおよび
   ２０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび
   １０質量％より多く、３０質量％までのブチルメタクリレートならびに
   前記メタクリル酸および／またはアクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルメタクリレートとは異なる、０〜１０質量％のビニル共重合可能なモノマーから構成されるコポリマーであり、この場合、モノマーの割合は足して１００質量％となり、
   ただし、コポリマーのガラス転移温度は、５５〜７０℃であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
5. 前記ビニル共重合可能なモノマーの量が１〜５質量％である、請求項３又は４記載の使用。
6. ポリマー（ＩＩ）が、エチルアクリレート２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート６０〜８０質量％からのコポリマーであることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用。
7. ポリマー被覆が有効成分含有中心核の質量に対して２〜２０質量％であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の使用。
8. 前記ＵＳＰ放出試験において、試験開始から１８０分後に相当するｐＨ７．５で６０分間での有効成分の放出が５０％未満であることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の使用。
9. 被覆医薬剤形がペレットの形態であり、これは多粒子状医薬剤形中に含まれていることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用。
10. 多粒子状医薬剤形が、ペレット含有錠剤、小錠、カプセル、サシェまたは再構成可能な粉末である、請求項９記載の使用。
11. ポリマーの混合被覆で被覆された有効成分含有の中心核を含む医薬剤形であって、該混合被覆が、２〜６０質量％の１つまたは複数のポリマー（Ｉ）と４０〜９８質量％の１つまたは複数のポリマー（ＩＩ）の混合物であることを特徴する医薬剤形において、
    前記のポリマー（Ｉ）が、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％のコポリマーであり、
    前記のポリマー（ＩＩ）が、ポリマー（Ｉ）と異なるビニルポリマーまたは多糖もしくは多糖の誘導体であり、８８〜１００％までの中性モノマー単位から構成され、イオン基を有するモノマー単位１２質量％以下を含んでよく、メチルメタクリレート及びエチルアクリレートのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース並びにこれらの混合物からなる群から選択され、かつ
    ＵＳＰ放出試験に従い、ｐＨ１．２の緩衝液中で１２０分間試験し、次いでｐＨ７．５の緩衝液中で試験した際に、試験開始から１２０分後のｐＨ１．２での有効成分の放出が５％以下であり、かつ、試験開始から１８０分後に相当するｐＨ７．５で６０分間での有効成分の放出が５〜９５％であることを特徴とする、前記医薬剤形。
12. ポリマー（ＩＩ）がエチルアクリレート２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート６０〜８０質量％からなるコポリマーであることを特徴する、請求項１１に記載の医薬剤形。
13. ポリマー被覆が有効成分含有中心核の質量に対して２〜２０質量％であることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の医薬剤形。
14. 前記ＵＳＰ放出試験において、試験開始から１８０分後に相当するｐＨ７．５で６０分間での有効成分の放出が５０％未満であることを特徴とする、請求項１１から１３までのいずれか１項に記載の医薬剤形。
15. 医薬剤形が多粒子状医薬剤形の形態であることを特徴とする、請求項１１から１４までのいずれか１項に記載の医薬剤形。
16. 多粒子状医薬剤形が、ペレット含有錠剤、小錠、カプセル、サシェまたは再構成可能な粉末の形態である、請求項１５記載の医薬剤形。