JP5453434B2 - エタノールの影響に対する耐性を有するオピオイドではないpH依存の制御放出の医薬組成物 - Google Patents
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Description
US 2003/0118641 A1は、抽出可能なオピオイドを含有する経口製剤の乱用潜在性を低減するための方法を記載している。この方法において、通常の家庭用の溶剤、例えばイソプロピルアルコール、ウォッカ、白ワインビネガー、温水又はペルオキシド、希釈アルコール中で0.01HClによる活性化合物の抽出に対する耐性が、特に、およそもたらされる。マトリックス形成ポリマーとイオン交換材料との活性化合物、例えばスチレン−ジビニルベンゼンポリマーを、微粉化の形で配合することが提案されている。前記イオン交換材料は、活性化合物の抽出に対する増加させた耐性のために重要である。そのマトリックス形成ポリマーは、明らかに、医薬品コアのための構造付与剤として供給する。多くの可能な物質は、多くの他の物質の中でポリメタクリレートも含有するマトリックス形成ポリマーに規定される。好ましいマトリックス形成剤は、C1〜C6−ヒドロキシアルキルセルロースである。
pH依存の制御放出の医薬組成物
pH依存の制御放出の医薬組成物は、製剤学的に認容性の膜形成ポリマーと、及び場合により製剤学的に認容性の付形剤と調製される、医薬成分を含む医薬組成物を意味し、その際該医薬品組成物は、医薬成分のpH依存の制御放出を示す。
pH依存の制御放出医薬組成物は、オピオイドを除いた少なくとも1つの医薬活性成分を含むコアを含有する。1つ以上のオピオイド(オピオイド作用薬)を含む医薬組成物は、明確に本発明から除外される。
1.疾患、容態、身体損傷もしくは病的症状を治療するため、緩和するため、予防するため又は診断するために、
2.体もしくは精神状態の容態、状態又は機能を示すために、
3.人体もしくは動物体によって作られた活性物質又は体液を交換するために、
4.無害な病原体、寄生虫もしくは外生物質を回避するため、除去するため又は提供するために、又は
5.体もしくは精神状態の容態、状態又は機能に影響を及ぼすために、
人体もしくは動物体上で、又は人体もしくは動物体中で使用されることを意図する。
医薬成分のpH依存の制御放出は、医薬組成物がin vitroでの溶解試験で、約pH1〜約pH7の範囲で約1のpH段階の種々のpH値を有する緩衝USP媒質にさらされる場合に、一定の時間間隔で媒質中に放出又は溶解される医薬成分の量が、種々のpH値を有する媒質で著しく異なることを意味する。
本発明の意味におけるポリマー混合物の用語は、
i)ポリマー混合物の乾燥重量に対して、40〜95質量%の少なくとも1つの水溶性の、実質的に中性のビニルポリマー又はビニルコポリマーと、
ii)ポリマー混合物の乾燥重量に対して、5〜60質量%の、緩衝媒質中でpH4.0未満で不溶性であり、かつ少なくともpH7.0〜pH8.0の範囲で溶解することができる、少なくとも1つのアニオンポリマー又はアニオンコポリマー
との混合物を意味する。
前記被覆層は、さらに、ポリマー混合物の乾燥重量に対して、110〜250、有利には140〜220質量%の無孔質不活性潤滑剤を含む。
エタノール耐性の医薬調合物は、著しくエタノールの存在で影響されない動的な放出を有する調合物である。エタノール耐性は、近い将来における重要な記録の要求であってよい。特にペレットに対する従来の医薬被覆は、十分にアルコールに耐性がない。驚くべきことに、不溶性及び可溶性の皮膜形成剤を組み合わせる被覆が、アルコールに対するより高い耐性を提供することが見出された。
本発明は、経口投与のための調整された放出製剤から生じる。このタイプの製剤は、通常腸管通過中に活性化合物のより多くの又はより長く持続する放出を意図する。製剤の適切な調合物によって得るために、血中濃度における活性化合物の濃度の初期増加後に、血中濃度ができるだけ長い治療に最適な範囲で残ることが試される。特に、中毒作用を有してよい活性化合物の非常に高い血中濃度が、妨げられるべきである。
in−vivo効果の予測可能性がないために、本発明は、測定値に基づいて理解できる測定の基準としてin−vitro条件に基づく。厳密な試験条件として、40%(v/v)エタノールへの添加あり又はなしで、媒質中でpH6.8(欧州薬局方(EP))で緩衝させたUSP方法1(basket)、100rpmによるin−vitro条件を選択してよい。
・それぞれ医薬活性成分が40%(v/v)エタノールの添加なしに20%未満の程度まで放出される場合に、最初の2時間pH1.2で又は残りの時間pH6.8(欧州薬局方)で緩衝させたUSP方法1(basket)、100rpmによる条件下で、40%(v/v)エタノールの添加で放出率における差異は、40%(v/v)エタノールなしの対応する放出値のプラス又はマイナス15%より多くてはいけない。例えば、医薬活性成分が40%(v/v)エタノールの添加なしに18%の程度まで放出される場合の条件下で、40%(v/v)エタノールの添加での放出率は、3〜33%の範囲であってよいことを意味する、40%(v/v)エタノールなしの放出値のプラス又はマイナス15%より多く異なってはいけない。
・それぞれ医薬活性成分が40%(v/v)エタノールの添加なしに20%〜80%の程度まで放出される場合に、最初の2時間pH1.2で又は残りの時間pH6.8(欧州薬局方)で緩衝させたUSP方法1(basket)、100rpmによる条件下で、40%(v/v)エタノールの添加で放出率における差異は、40%(v/v)エタノールなしの対応する放出値のプラス又はマイナス30%より多くてはいけない。例えば、医薬活性成分が40%(v/v)エタノールの添加なしに30%の程度まで放出される場合の条件下で、40%(v/v)エタノールの添加での放出率は、20〜80%の範囲であってよいことを意味する、40%(v/v)エタノールなしの放出値のプラス又はマイナス30%より多く異なってはいけない。
放出された活性成分のパーセンテージ量の測定は、例えば、オンラインUV分光器によって、それぞれの活性化合物に適した波長で実施されうる。HPLC測定も可能である。この方法論は、当業者によく知られている。
一般に、医薬物質は、熱安定性及び、適宜、湿度に対するその感受性(ICH Guideline Q1A (R2),2003年2月6日)を試験する貯蔵条件下で(適した許容量で)測定されるべきである。
本発明は、オピオイドを除いた少なくとも1つの医薬活性成分を含有するコアを含有するpH依存の制御放出医薬組成物において、該コアが少なくとも1つの被覆層で被覆され、医薬組成物の放出を調整し、
その際該被覆層は、
i)ポリマー混合物の乾燥重量に対して、40〜95質量%、有利には60〜95質量%、最も有利には70〜90質量%の少なくとも1つの水不溶性の実質的に中性のビニルポリマー又はビニルコポリマーと、
ii)ポリマー混合物の乾燥重量に対して、5〜60質量%、有利には5〜40質量%、最も有利には10〜30質量%の、pH4.0未満で緩衝媒質中で不溶性であり、少なくともpH7.0〜pH8.0の範囲で可溶性である、少なくとも1つのアニオンポリマー又はアニオンコポリマー
とのポリマー混合物を含有する、pH依存の制御放出医薬組成物であって、
該被覆層が、さらに、それぞれポリマー混合物の乾燥重量に対して、110〜250質量%、有利には140〜220質量%の無孔質潤滑剤、1〜35質量%、有利には2〜30質量%、最も有利には5〜25質量%の少なくとも1つの中性セルロース混合物、及び1〜25質量%、有利には5〜20質量%、最も有利には5〜15質量%の少なくとも1つの乳化剤を含む、実質的に含有する又は含有することを特徴とする、pH依存の制御放出医薬組成物である。
それ自体公知の方法で、活性成分含有コア又はペレットコアは、ビニル(コ)ポリマーの被覆のための基材を形成する。ペレット化を、活性成分を有さない球面(ノンパレイル)又はコアを有さないペレットで実施することができ、ペレットコアを製造することができる。まず、コアを有する又は有さない、丸い活性成分含有物質を製造する。流動床プロセスによって、液体を、プラシーボペレット又は他の適したキャリヤー材料に適用することができ、溶剤又は懸濁剤を蒸発する。製造プロセスによって、乾燥工程を追加することができる。噴霧工程及び続く乾燥を、医薬活性成分の目的の量を完全に適用するまで、何回か繰り返してよい。
− Voigt, R. (1984):Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [医薬技術の教本]; Verlag Chemie Weinheim − Beerfield Beach/Florida − Basle
− Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.:Pharmazeutische Technologie [医薬技術], George Thieme Verlag Stuttgart (1991 ), in particular chapters 15 and 16, pp.626 −642 626 −642.
− Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp.1567−1573
− List, P. H. (1982):Arzneiformenlehre [Pharmaceutical Form Theory], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart。
前記コアは、少なくとも1つの、有利には1つ以上の、最も有利には1つだけの、医薬品組成物の放出を制御する被覆層によって被覆される。前記被覆層は、エタノール含有水性媒質に対する放出分布の耐性の効果をもたらす。医薬組成物の放出を制御する被覆層は、それがコアを覆うために、外側の被覆層と言われてよい。
制御放出医薬組成物は、有利には、100〜5000μm、有利には100〜2000μm、最も有利には300〜1000μmの全体の平均直径を有する、被覆されたペレット、ミニタブレット又はタブレットの形で存在してよい。
制御放出医薬組成物は、有利には、被覆されたミニタブレットの形で存在してよく、その際該ミニタブレットは1〜5mmの平均直径を有する。
本発明を達成する場合に、例えば、胃耐性及びアルコール耐性被覆を有する1〜50mmまでのサイズのタブレットを提供することが可能である。これは、胃粘膜に対して害があり又は胃液中で不安定であるタブレット構成で提供される活性成分に有利である。
水不溶性の実質的に中性のビニルポリマー又はビニルコポリマーは、1〜14の全体のpH範囲にわたって水不溶性であり、かつ水中で膨張可能である、ポリマー又はコポリマーを意味すると解される。
適した水不溶性ポリマーは、ポリビニルアセテートポリマー、又はそれらから由来するコポリマーのタイプである。
水不溶性(メタ)アクリルコポリマーの中で、中性又は実質的に中性のメタアクリレートコポリマーが、本発明の目的に適している。
中性又は実質的に中性のメタアクリレートコポリマーは、少なくとも95質量%の範囲まで、特に少なくとも98質量%の範囲まで、有利には少なくとも99質量%の範囲まで、特に少なくとも99質量%の範囲まで、最も有利には100質量%の範囲までの、中性残基、特にC1〜C4アルキル残基を有する(メタ)アクリレートモノマーを含有する。
本発明の意味における水溶性アニオンポリマーは、適した緩衝媒質、有利にはUSP又は欧州薬局方標準による緩衝媒質中で、pH5.0未満で不溶性であり、少なくともpH7.0〜pH8.0の範囲で、有利にはpH6.0〜pH8.0の範囲で、最も有利にはpH5.5〜8.の範囲で可溶性であるポリマーである。適した緩衝水性媒質中で、pH7.0〜pH8.0の範囲で可溶性であるポリマーの多くは、純水又は脱イオン水中で溶けない。
アニオンセルロース誘導体は、中性セルロース鎖及びアニオンで化学的に改質された化合物を基礎とする。前記ポリマーは、有利にはアルカリイオンで部分的に又は完全に中和されてよい。アニオンセルロース誘導体の例は、セルロースアセテートホスフェート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースホスフェート(HPMCP)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)又はセルロースアセテートスクシネート(CAS)である。
適した水溶性アニオン(メタ)アクリレートコポリマーは、25〜95質量%、有利には40〜95質量%、のアクリル酸又はメタクリル酸の遊離基重合したC1〜C4アルキルエステル、及び75〜5質量%、有利には60〜5質量%、特に40〜60質量%のアニオン基を有する(メタ)アクリレートモノマーの遊離基重合単位からなる。
メタクリル酸及び/又はアクリル酸20〜34質量%、
メチルアクリレート20〜69質量%及び、
エチルアクリレート0〜40質量%、並びに/又は適宜、
ビニル共重合可能な他のモノマー0〜10質量%
からなるコポリマーがさらに適している。この(メタ)アクリレートコポリマーは、特に、破壊特性の点で良好であるために、ペレットをタブレットに圧縮するために適している。
メタクリル酸及び/又はアクリル酸22〜30質量%、
エチルアクリレート20〜40質量%及び
ブチルメタクリレート10質量%より多く30質量%まで、並びに適宜
ビニル共重合可能な他のモノマー0〜10質量%
からなるコポリマーがさらに適している。このタイプのコポリマーは、その良好な機械特性ために、ペレットをタブレットに圧縮するために適している。
メタクリル酸又はアクリル酸、有利にはメタクリル酸の20〜33質量%、有利には25〜32質量%、特に有利には28〜31質量%
メチルアクリレートの5〜30質量%、有利には10〜28質量%、特に有利には15〜25質量%、
エチルアクリレートの20〜40質量%、有利には25〜35質量%、特に有利には18〜22質量%、及び
ブチルメタクリレートの10質量%より多く30質量%まで、特に15〜25質量%、特に有利には18〜22質量%
の遊離基重合単位を含み、
その際、モノマー組成物は、コポリマーのガラス転移温度が55〜70℃、有利には59〜66℃、特に有利には60〜65℃であるように選択される。
アニオン(メタ)アクリレートコポリマーを、モノマーの遊離基重合によってそれ自体公知の方法で製造することができる(例えば、EP 0 704 207 A2及びEP 0 704 208 A2を参照)。本発明によるコポリマーは、遊離基乳化重合によって、水性相中で、有利にはアニオン乳化剤の存在で、例えばDE−C 2 135 073において記載されている方法によって、それ自体公知の方法で製造することができる。
アニオンポリマーは、塩基によって部分的に又は完全に中和されてよい。塩基は、特にEP 0 088 951 A2又はWO 2004/096185において挙げられているもの、又はそれらから推論できるものが好ましい。特に、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液(KOH)、水酸化アンモニウム、又は有機塩基、例えばトリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム又はアンモニア、又は生理学的に許容されるアミン、例えばトリエタノールアミン又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである。他の好適なカチオンの有機塩基は、アミノ酸に基づくヒスチジン、アルギニン及び/又はリジンである。
本発明による制御放出医薬組成物は、多粒子製剤で、例えば圧縮されたタブレット、カプセル、サッシェ、発泡性タブレット又は再生可能な粉末の形で含まれるペレットの形を有してよい。
本発明による制御放出医薬組成物は、サブコート及び/又はトップコートでさらに被覆されてよい。
本発明による制御放出医薬組成物は、それ自体公知の方法で、製剤学的に通常のプロセス、例えば直接圧縮、乾燥顆粒、湿潤顆粒又は焼結顆粒の圧縮、及び続く丸め、湿潤顆粒化もしくは乾燥顆粒化、又は直接ペレット化によって、又は活性成分を有さないビーズ又は中性コア(ノンパレイル)又は活性成分含有粒子に粉末を結合すること(粉末層化)によって、及びポリマー被覆に噴霧工程で適用することによって、又は流動床顆粒化によって製造されてよい。
コアは、さらに、医薬活性成分に基づいて、付形剤は又は従来の活性成分を、それぞれ当業者に公知の方法で含有してよい。他の付形剤は、本発明に重要ではない。
すでに挙げられた顔料として、無孔質不活性潤滑剤としての機能における被覆層中で、エタノールの影響に対する耐性を促進するために使用されてよい。顔料が、さらに、本発明に寄与しない付形剤として添加される場合に、顔料を被覆層上にトップコートを付加して、いくつかの着直剤を得る。被覆層中で無孔質潤滑剤として、又は本発明に寄与しない付形剤としての機能において使用されるべき顔料は、一般に、もちろん非毒性であり、かつ製剤学的目的のために適している。これに関しては、例えば、Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980も参照する。
さらに、添加剤は、可塑剤であってもよい。可塑剤は、適切には被覆層に添加されてよい。通常の量は、例えば層被覆層の(メタ)アクリレートコポリマーに対して、0〜50質量%、有利には5〜20質量%である。有利には、実質的に被覆層に添加される可塑剤ではない。
被覆層は、さらに、ポリマー混合物(化合物i)及びii))の乾燥重量に対して、1〜35質量%、有利には2〜30質量%、最も有利には5〜25質量%の少なくとも1つの中性セルロース化合物を含む。中性セルロース化合物は、セルロースの中性誘導体であり、かつ緩いにはセルロースのエチルエーテル又はメチルエーテルであってよい。最も好ましい中性セルロース化合物は、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMS)である。
本発明において、被覆において1つ以上の乳化剤の添加が、医薬組成物の耐性を直接改良するとみられることを見出した。噴霧懸濁液中での洗剤のsn剤が、膜形成工程を促進し、より完璧になると考えられる。より完璧な膜は、被覆における乳化剤の確かな量の存在なしで形成される膜よりも、エタノールの影響に対してより耐性があるとみられる。被覆において乳化剤の一定の量の存在なしで形成される膜は、乳化剤の存在で形成される膜よりも、わずかに多い孔であると考えられる。従って、実際は理解されていないが膜形成プロセスにおける乳化剤の作用は、被覆されたペレットに適用される硬化工程の効果と同様であるが、しかし同一ではない。さらに驚くべきことに、それらは、エタノールが媒質中に存在する場合に、どちらも放出分布自体の負の影響又は変化がみられない。
驚くべきことに、セルロース化合物又は乳化剤のいずれかが医薬化合物中でのみ使用される場合に、貯蔵安定性に影響されない。この場合、貯蔵安定性は容認できるままであり、まだ改良の余地があることを意味する。しかしながら、セルロース化合物及び乳化剤が共に使用される場合に、貯蔵安定性は、非常によくなり、かつ優れていると言うことができる。
本発明のpH依存の制御放出医薬組成物を、エタノール含有飲料と同時の又は続く摂取(誤用)による経口摂取後に、含まれる医薬活性成分の増加させた放出の危険性を低減するために使用してよい。
方法
モデル薬
研究を、モデル薬としてメトプロロールを使用して実施する。
被覆されたペレットを、USP 28−NF23、General Chapter<711>、Dissolutionによって、最初の2時間はpH1.2の擬似胃液中で、及びその後pH6.8で緩衝媒質中で試験する。
装置:USP Type−1(Basket)
RPM:100/分
温度:37.5±0.5℃
溶解体積:500ml
取り出し体積:媒質の再補充なしに、ピペットを使用して手動で取り出された5ml
検出方式:HPLC。
pH1.2の擬似胃液(欧州薬局方=EP)
溶解媒質2:
pH1.2の擬似胃液(欧州薬局方=EP)と40%(v/v)エタノール
溶解媒質3:
pH6.8のリン酸緩衝食塩水(欧州薬局方=EP)
溶解媒質4:
pH6.8のリン酸緩衝食塩水、EPと40%(v/v)エタノール − 0.9gのKH2PO4、1.8gのK2HPO4、7.65gのNaClと540mlのD.M水及び360mlのアルコール。
EUDRAGIT(登録商標)NEは、30質量%のエチルアクリレート及び70質量%のメチルメタクリレートの遊離基重合単位からなるコポリマーである。EUDRAGIT(登録商標)FSは、メチルメタクリレート25質量%と、メチルアクリレート65質量%と、メタクリル酸10質量%の遊離基重合単位からなるコポリマーである。
1700〜2000ミクロンのコア(球状の糖、ノンパレイル)を、塔底噴霧を使用する流動床プロセッサー中でメタプロロールと共に装填する。ポリビニルピロリドン(Kollidon(登録商標)K25)をバインダーとして使用する。ノンパレイルコア900gを、バインダー(Kollidon(登録商標)K25)80gと結合させたメタプロロール270gで被覆する。
EUDRAGIT(登録商標)分散液を、適した容器中で緩やかな撹拌を適用しながら混合する。
薬物を重ねたペレットは、流動床装置で、適切な条件下、すなわち塗料懸濁液1kg毎にコアの約10〜20g/分の噴霧速度及び約25〜28℃の床温度で、種々の塗料懸濁液で被覆される。被覆後に、そのペレットを、50℃で1時間、流動床プロセッサー中で篩い分けする。超微粉砕したタルクを、付形剤として使用する。被覆したペレットは、約3000μmの平均直径を有している。
貯蔵安定性を、貯蔵前及び貯蔵後の放出分布の偏差が、50以上であるが60未満の相似性f2値によって表される場合に、許容することができるとみなす。該貯蔵安定性を、貯蔵前及び貯蔵後の放出分布の偏差が、60〜100のf2値によって表される場合に、良好であるとみなす。
Claims (21)
- オピオイドを除いた、少なくとも1つの医薬活性成分を含有するコアを含有するpH依存の制御放出医薬組成物において、該コアが少なくとも1つの被覆層で被覆され、医薬組成物の放出を調整し、
その際該被覆層が、
i)ポリマー混合物の乾燥重量に対して、少なくとも1つの水不溶性の中性のビニルポリマー又はビニルコポリマー40〜95質量%と、
ii)ポリマー混合物の乾燥重量に対して、pH4.0未満の緩衝媒質中で不溶性であり、少なくともpH7.0〜pH8.0の範囲で可溶性である、少なくとも1つのアニオンポリマー又はアニオンコポリマー5〜60質量%、
とのポリマー混合物を含有する、pH依存の制御放出医薬組成物であって、
該被覆層が、さらに、それぞれポリマー混合物の乾燥重量に対して、無孔質不活性潤滑剤110〜250質量%、少なくとも1つの中性セルロース化合物1〜35質量%、及び少なくとも1つの乳化剤1〜25質量%を含み、
前記少なくとも1つの水不溶性の中性のビニルポリマー又はコポリマーが、95質量%より多く100質量%までのアクリル酸又はメタクリル酸のC 1 〜C 4 アルキルエステル及び5質量%未満のアクリル酸またはメタクリル酸の遊離基重合単位からなるコポリマー、及びポリビニルアセテートのタイプのポリマー又はコポリマーからなる群から選択され、
前記少なくとも1つの水溶性アニオンポリマー又はコポリマーが、25〜95質量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC 1 〜C 4 アルキルエステル及び5〜75質量%のアニオン基を有する(メタ)アクリレートモノマーの遊離基重合単位からなる(メタ)アクリレートコポリマーであることを特徴とする、pH依存の制御放出医薬組成物。 - 前記無孔質不活性潤滑剤が、層状のシリカ構成成分、顔料又はステアレート化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記不活性潤滑剤がタルクであることを特徴とする、請求項2に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記不活性潤滑剤がステアリン酸Ca又はステアリン酸Mgであることを特徴とする、請求項2に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記水溶性アニオンポリマー又はコポリマーが、メチルメタクリレート10〜30質量%、メチルアクリレート50〜70質量%、及びメタクリル酸5〜15質量%の遊離基重合単位からなることを特徴とする、請求項1から4までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記中性セルロース化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記乳化剤が非イオン乳化剤であることを特徴とする、請求項1から6までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記乳化剤がソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体であることを特徴とする、請求項7に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記乳化剤がポリエトキシソルビタンモノオレエートであることを特徴とする、請求項7又は8に記載の制御放出医薬組成物。
- USP方法1(basket)、100rpmによって、それぞれ40%(v/v)エタノールの添加あり及びなしに、媒質中でpH6.8で緩衝させたin−vitro条件下で、次の特性:
・医薬活性成分が40%(v/v)エタノールの添加なしに20%未満の程度まで放出される場合に、40%(v/v)エタノールの添加での放出率における差異が、40%(v/v)エタノールなしの対応する放出値のプラス又はマイナス15%以下であり、
・医薬活性成分が40%(v/v)エタノールの添加なしに20〜80%の程度まで放出される場合に、40%(v/v)エタノールの添加での放出率における差異が、40%(v/v)エタノールなしの対応する放出値のプラス又はマイナス30%以下である
を有することを特徴とする、請求項1から9までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物。 - 前記医薬活性成分が、メトプロロール又はメトプロロールの製剤学的に認容性の塩であることを特徴とする、請求項1から10までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物。
- 多粒子製剤中で含まれるペレットの形であることを特徴とする、請求項1から11までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物。
- 多粒子製剤が、圧縮されたタブレット、カプセル、サッシェ、発泡性タブレット又は再生可能な粉末の形であることを特徴とする、請求項12に記載の制御放出医薬組成物。
- サブコート及び/又はトップコートを備えることを特徴とする、請求項1から13までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物。
- 100〜5000μmの範囲の全体の平均直径を有する被覆されたペレットの形で存在することを特徴とする、請求項1から14までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記被覆されたペレットが、100〜700μmの範囲の全体の平均直径を有することを特徴とする、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記被覆されたペレットが、1400〜5000μmの範囲の全体の平均直径を有することを特徴とする、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記被覆層が、コアの質量に対して、少なくとも30質量%の量で存在することを特徴とする、請求項17に記載の制御放出医薬組成物。
- 前記活性成分が、2時間以内に40%エタノール(v/v)の添加あり又はなしに、pH1.2の擬似胃液中で10%以下の程度まで放出されることを特徴とする、請求項1から18までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物。
- 公知の方法で、直接圧縮、乾燥顆粒、湿潤顆粒又は焼結顆粒の圧縮、及び続く丸め、湿潤顆粒化もしくは乾燥顆粒化、又は直接ペレット化によって、又は活性成分を有さないビーズ又は中性コア(ノンパレイル)又は活性成分含有粒子に粉末を結合すること(粉末層化)によって、及びポリマー被覆を噴霧工程で適用することによって、又は流動床顆粒化によって、請求項1から11までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物を製造する方法。
- エタノール含有飲料と同時の又は続く摂取による経口摂取後に含まれる医薬活性成分の増加させた又は低減させた放出の危険性を低減するための、請求項1から11までのいずれか1項に記載の制御放出医薬組成物。
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