BRPI0823128B1

BRPI0823128B1 - Composição farmacêutica de liberação controlada dependente do ph para não opioides com resistência contra a influência de etanol, e processo para sua preparação.

Info

Publication number: BRPI0823128B1
Application number: BRPI0823128-1A
Authority: BR
Inventors: Hans Bär; Thomas Fürst; Gerhard Renner; Michael Gottschalk
Original assignee: Evonik Röhm Gmbh
Priority date: 2008-09-24
Filing date: 2008-09-24
Publication date: 2019-05-07
Also published as: JP2012503609A; CA2738197A1; EP2326313A1; SI2326313T1; US20110229562A1; JP5453434B2; WO2010034344A1; MX2011003050A; KR101535701B1; BRPI0823128A2; BRPI0823128B8; CA2738197C; HK1211491A1; ES2537622T3; IL211305A; PL2326313T3; CN102164589A; US10933024B2; EP2326313B1; KR20110058836A

Abstract

sistema de intertravamento para um conjunto de transmissão é descrito um sistema de intertravamento do garfo de deslocamento para um conjunto de transmissão que tem uma unidade de engrenagem com uma pluralidade de razões de engrenagem selecionáveis. o sistema de intertravamento inclui três garfos de deslocamento que são cada qual móveis para seleção entre as respectivas faixas de engrenagem. dois dos garfos de deslocamento cooperam para definir um plano. o terceiro garfo de deslocamento é um garfo da corrente localizado em uma posição que fica fora do plano definido pelos primeiro e segundo garfos de deslocamento. o sistema de intertravamento inclui um intertravamento da corrente que é móvel entre posições travada e liberada que, respectivamente, impedem e permitem o movimento de um garfo da corrente. o sistema de intertravamento também inclui intertravamento do garfo de faixa que é móvel entre duas diferentes posições, de intertravamento e de liberação. o intertravamento do garfo de faixa é acoplado no intertravamento da corrente de maneira tal que, quando um dos garfos de faixa ou do garfo da corrente estiver na posição encaixada, os outros estão nas suas respectivas posições destravadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEPENDENTE DO PH PARA NÃO OPIOIDES COM RESISTÊNCIA CONTRA A INFLUÊNCIA DE ETANOL, E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO.

Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de liberação controlada dependente do pH para fármacos que não são opioides com susceptibilidade diminuída para a influência de etanol sobre a liberação de composto ativo.

Antecedentes da Técnica [002] A US 2003/0118641 A1 descreve um procedimento para redução do potencial de abuso de formas farmacêuticas orais que contêm opioides extraíveis. Neste procedimento, resistência à extração do composto ativo por meio de solventes domésticos comuns, tais como álcool isopropílico, vodka, vinagre de vinho branco, água quente ou peróxidos, HCl 0,01 em álcool diluído, deve em particular ser obtida. É proposto formular o composto ativo com um polímero de formação de matriz e um material de troca de íon, por exemplo, polímeros de estireno-divinilbenzeno, em forma micronizada. O material de troca de íon é crucial para a função de resistência aumentada à extração do composto ativo. O polímero de formação de matriz serve obviamente como um agente de proporcionamento de estrutura para o núcleo farmacêutico. Uma lista longa de substâncias possíveis é especificada para os polímeros de formação de matriz, que dentre muitas outras substâncias também compreendem polimetacrilatos. Agentes de formação de matriz preferidos são C1-C6-hidroxialquil-celuloses.

[003] A US 2004/0052731 A1 descreve uma forma farmacêutica, em particular adequada para compostos ativos opioides, que deve contribuir para a redução do potencial de abuso como um resultado de

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2/44 administração imprópria. É proposto combinar uma variante de composto ativo lipofílico com um aditivo insolúvel em água, tal como, por exemplo, polissacarídeos de ácido graxo ou solúveis em água reticulados.

[004] A US 2005/0163856 A1 descreve um procedimento terapêutico para o tratamento de pacientes sofrendo de dor com uma forma farmacêutica contendo oxicodona tendo potencial para abuso reduzido como um resultado de dissolução em um solvente e subsequente administração imprópria. Para esta finalidade, o composto ativo deve ser formulado com um polímero de formação de matriz selecionado do grupo consistindo em hidroxipropil-celulose, hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxietilcelulose.

[005] O WO 2006/002884 A1 descreve formas de administração oral salvaguardadas contra abuso, as quais contêm um polímero, em particular um óxido de polialquileno, tendo uma resistência à fratura de pelo menos 500 N.

[006] O WO 2006/094083 A1 descreve uma forma farmacêutica tendo características de liberação de venlafaxina controlada. Para a redução do potencial de abuso através da adição de etanol, o composto ativo é integrado em uma matriz de um polímero de reticulação, de geleificação, por exemplo, xantana. Polímeros hidrofóbicos adicionais, inter alia, também polimetacrilato, podem ser adicionados como aditivos.

[007] O WO 2006/125483 descreve o uso de uma mistura de polímero para a produção de formulações farmacêuticas revestidas e formulações farmacêuticas com revestimentos de polímero misto. As misturas de polímero pretendem prover perfis de liberação modificados, feitas sob medida para certas necessidades terapêuticas de ingredientes farmacêuticos diferentes, que não podem ser satisfeitas usando polímeros padrão. Não há nenhuma indicação sobre formas

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3/44 farmacêuticas resistentes a etanol. No exemplo, formas farmacêuticas revestidas com misturas de Eudragit® NE e Eudragit® FS em razões de a partir de 5 a 50% em peso de Eudragit® FS são descritas. No entanto, nenhum talco é usado nos exemplos ou recomendado no relatório em quantidades grandes conforme usado na presente invenção. A espessura adequada dos revestimentos de a partir de 2-20% em peso, com base no peso do núcleo, é muito inferior àquelas espessuras requeridas para a presente invenção.

[008] O WO 1994/0022431 A1 descreve uma preparação farmacêutica oral contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de morfina para administração. Ela consiste em pelo menos 50 partículas individuais com um tamanho de partícula individual na faixa de 0,7 a 1,4 mm. Cada partícula tem um núcleo contendo um sal de morfina revestido com uma camada de barreira. A camada de barreira contém pelo menos um componente insolúvel em água selecionado do grupo de etil celulose, copolímeros sintetizados de ésteres acrílicos ou metacrílicos e ceras naturais, e um plastificante, para provisão de liberação de fármaco através da camada da barreira de revestimento que é substancialmente independente de pH na faixa de 1,0 a 7,0. A concentração resultante no soro de morfina obtida é pelo menos 50% da concentração no soro máxima durante pelo menos 12 horas após a administração de uma dose única da dita preparação.

[009] A US 2007/053698 descreve métodos de administração de liberação sustentada de opioides, incluindo, mas não limitado a, hidromorfona e oxicodona, que exibem propriedades aperfeiçoadas com relação à coingestão com álcool aquoso.

Definições

Composição farmacêutica de liberação controlada dependente do pH [0010] Uma composição farmacêutica de liberação controlada dependente do pH significa uma composição farmacêutica incluindo um

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4/44 ingrediente farmacêutico que é formulado com polímeros de formação de película farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, onde a composição farmacêutica mostra uma liberação controlada dependente do pH do ingrediente farmacêutico.

Ingredientes ativos farmacêuticos com exceção de opioides [0011] A composição farmacêutica de liberação controlada dependente do pH compreende um núcleo, compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico, com a exceção de opioides. As composições farmacêuticas contendo um ou mais opioides (agonistas de opioide) são explicitamente excluídas da presente invenção.

[0012] Preferidos são ingredientes ativos farmacêuticos que são geralmente formulados em formas de dosagem de liberação controlada ou formas de liberação sustentada.

[0013] Um ingrediente ativo farmacêutico adequado é, por exemplo, metoprolol.

[0014] Substâncias medicinais em uso podem ser encontradas em trabalhos de referências tais como, por exemplo, a Rote List ou o Merck Index.

[0015] Os componentes ativos ou substâncias medicinais empregados para os propósitos da invenção pretendem ser usados sobre ou no corpo humano ou animal a fim de

1. curar, aliviar, prevenir ou diagnosticar distúrbios, condições, dano físico ou sintomas patológicos;

2. revelar a condição, o estado ou as funções do corpo ou estados mentais;

3. substituir substâncias ativas ou fluidos do corpo produzidos pelo corpo humano ou animal;

4. repelir, eliminar ou tornar menos prejudiciais patógenos, parasitas ou substâncias exógenas, ou

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5. influenciar a condição, o estado ou as funções do corpo ou estados mentais.

[0016] Essas substâncias farmaceuticamente ativas podem pertencer a uma ou mais classes de ingrediente ativo tais como inibidores de ACE, adrenérgicos, adrenocorticosteroides, agentes terapêuticos para acne, inibidores de aldose redutase, antagonistas de aldosterona, inibidores de alfa-glicosidase, antagonistas de alfa 1, remédios para abuso de álcool, aminoácidos, amebicidas, anabólicos, analépticos, adições anestésicas, anestésicos (de não inalação), anestésicos (locais), analgésicos, respectivamente analgéticos (com a exceção de opioides), androgênios, agentes terapêuticos para angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos tais como inibidores de PDE, antialérgicos para tratamento da asma, antialérgicos adicionais (por exemplo, antagonistas de leucotrieno, antianêmicos, antiandrogênios, antiansiolíticos, antiartríticos, antiarrítmicos, antiateroscleróticos, antibióticos, anticolinérgicos, anticonvulsivos, antidepressivos, antidiabéticos, antidiarréicos, antidiuréticos, antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos, antiepilépticos, anti-helmínticos, anti-histaminas, antihipotensivos, anti-hipertensivos, anti-hipertensivos, anti-hipotensivos, anticoagulantes, antimicóticos, antiestrogênios, antiestrogênios (não esteroidais), agentes antiparkinson, agentes anti-inflamatórios, ingredientes ativos antiproliferativos, ingredientes ativos antiprotozoários, antirreumáticos, anti-isquistosomicidas, antiespamoslíticos, antitrombóticos, antitussígenos, supressores de apetite, remédios antiaterosclerose, bacteriostáticos, beta-bloqueadores, bloqueadores de betarreceptor, broncodilatadores, inibidores de anidrase carbônica, agentes quimioterapêuticos, coleréticos, colinérgicos, agonistas colinérgicos, inibidores de colinesterease, agentes para o tratamento de colite ulcerativa, inibidores de ciclooxigenase, diuréticos, ectoparasiticidas, eméticos, enzimas, inibidores de enzima, ingredientes ativos para conter

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6/44 vômito, fibrinolíticos, remédios para gota fungistáticos, agentes terapêuticos para o glaucoma, glucocorticoides, glucocorticosteroides, hemostáticos, glicosídeos cardíacos, antagonistas H2 de histamina, hormônios e seus inibidores, agentes imunoterapêuticos, cardiotônicos, coccidiostatos, laxantes, agentes de diminuição de lipídeo, agentes terapêuticos gastrintestinais, agentes terapêuticos para malária, remédios para enxaqueca, microbiocidas, doença de Crohn, inibidores de metástase, preparações minerais, ingredientes ativos de aumento da motilidade, relaxantes musculares, neurolépticos, ingredientes ativos para tratamento de estrogênios, osteoporose, otológicos, agentes antiparkinson, fitofarmacêuticos, inibidores da bomba de próton, prostaglandinas, ingredientes ativos para tratamento de hiperplasia da próstata benigna, ingredientes ativos para tratamento de prurido, ingredientes ativos para psoríase, fármacos psicoativos, sequestrantes de radical livre, antagonistas de renina, agentes terapêuticos para a tireoide, ingredientes ativos para tratamento de seborreia, ingredientes ativos para conter enjôbvos, espasmolíticos, alfa- e betasimpatomiméticos, inibidores de agregação de plaqueta, tranquilizantes, agentes terapêuticos para úlcera, agentes terapêuticos para úlcera adicionais, agentes para o tratamento de urolitíase, virustáticos, vitaminas, citocinas, ingredientes ativos para terapia de combinação com citostáticos.

[0017] Exemplos de componentes ativos adequados exceto opioides são, por exemplo, acarbose, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenaco, aclarrubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumabe, adefovir, adefovirdipivoxil, adenosilmetionina, adrenalina e derivados de adrenalina, agalsidase alfa, agalsidase beta, alemtuzumabe, almotriptano, alfacepte, alopurinol, almotriptano, alosetron, alprostadil, amantadina, ambroxol, amissulfeto, amlodipina, amoxicilina, ácido 5 aminossalicílico, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, amprenavir, anaqui

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7/44 nra, anastrozol, androgênio e derivados de androgênio, apomorfina, aripiprazol, trióxido arsênico, artemeter, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatiofeno, ácido azelaico, derivados do ácido barbitúrico, balsalazida, basiliximab, beclapermin, beclometasona, bemipan, benzodiazepinas, betaistina, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprosete, bosentano, toxina botulínica, brimonidina, brinzolamida, budesonida, budipina, bufexamac, bumetanida, bupropiona, butizina, calcitonina, antagonistas de cálcio, sais de cálcio, candesartana, capecitabina, captopril, carbamazepina, cafenacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefalospons, cefditoren, cefprozil, celecoxibe, cepecitabina, cevastatim, cetirizina, cetrorelix, cetuximabe, ácido quenodesoxicólico, gonadotropina coriônica, ciclosporina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, ácido clavulânico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopidogrel, cafeína, colestiramina, ácido cromoglícico, cotmoxazol, cumarina e derivados de cumarina, darbepoetina, cisteamina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumabe, dalfopristina, danaparoide, dapiprazol, darbepoetina, defepripona, desipramina, desirudina, desloaratadina, desmopressina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, disoproxil, diazepam e derivados de diazepam, dihidralazina, diltiazem, dimen-hidrinato, dimetil sulfóxido, dimeticon, dipivoxil, dipiridarnoi, dolasetron, domperidona e derivados de domperidana, donepzil, dopamina, doxazosina, doxorrubicina, doxilamina, diclofenaco, divalproex, dronabinol, drospirenona, drotrecogin alfa, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, eletripan, emidastina, emtricitabina, enalapril, encepur, entacapona, enfurvirtida, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina e derivados de epoetina, eprosartana, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrogênio e derivados de estrogênio, etanercept, etenzamida, etinoestradiol, etofenamato, etofibrato, etofilina, etonogestrel, etoposídeo, exemestano, exetimibe, famciclovir,

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8/44 famotidina, faropenan daloxato, felodipina, fenofibrato, fenticonazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluoruracila, fluoxetina, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivirseno, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptano, furosemida, ácido fúsico, gadobenato, galantamina, galopamil, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinibe, gemfibrozil, gentamicina, gepirona, progestogênio e derivados de progestogênio, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glipizida, glucagon, glucitol e derivados de glucitol, glicosamina derivados de glicosamina, antibióticos glicosídeo, glutationa, glicerol e derivados de glicerol, hormônios do hipotálamo, goserelina, grepafloxacina, inibidores de girase, guanetidina, haemina, halofantrina, haloperidol, derivados de ureia como antidiabéticos orais, heparina e derivados de heparina, glicosídeos cardíacos, ácido hialurônico, hidralazina, hidroclorotiazida e derivados de hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, imbritumomab, ibuprofeno, idarrubicina, ifliximab, ifosfamida, iloproste, imatinibe, imidapril, imiglucerase, imipramina, imiquimode, imidapril, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, insulina glargina, interferons, irbesartana, irinotecano, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, ivabradinas, iodo e derivados de iodo, erva de São João, sais de potássio, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, lacidipina, lansoprazol, laronidase, latanoproste, leflunomida, lupirudina, lercanidipina, letefnim, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetirizina, levodopa, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido lipoico e derivados do ácido lipoico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lodoxamida, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartana, lumefantrina, lutropina, sais de magnésio, antibióticos macrolídeos, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebevene, meclozina, ácido mefenâmico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metotrexato, metil 5-amino-4- oxopentanoato, metilnalo

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9/44 xona, metilnaloxona, metilnaltrexonas, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, mibefradil, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustade, minociclina, minoxidila, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinil, moexipril, montelucaste, moroctocog, moxifloxacina, alcaloides do ergot, naloxona, naproxeno, naratriptano, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexano, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritida, nisoldipina, norfloxacina, novamina sulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, octreotídeo, olanzapina, olmesartana, olsalazina, oseltamivir, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistate, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatina, oxaprozina, oxcarbacepina, oxiconazol, oximetazolina, palivizumab, palanosetron, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargase, peginterferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilinas orais, pentifilina, pentoxifilina, antibióticos peptídeo, perindopril, perfenazina, petidina, extratos de planta, fenazona, feniramina, ácido fenilbutírico, fenitoína, fenotiazinas, fenserina, fenilbutazona, fenitoína, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, pirlindol, piroxicam, pramipexol, pramlintida, pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina, propranolol, derivados do ácido propiônico, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, quinupristina, ramipril, ranitidina, rabeprazol, raloxifeno, ranolazina, rasburicase, reboxetina, repaclinidas, reproterol, reserpina, revofloxacina, ribavirin, rifampicina, hluzoles, rimexolona, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximabe, rivastimen, risatriptano, rofecoxibe, ropinirol, ropivacaína, rosiglitazona, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutosídeo e derivados de rutosídeo, sabadila, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazóis, hormônios da tireoide, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertrali

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10/44 na, sevelamer, sibutramina, sildenafil, silicatos, simvastatina, sirolimus, sitosterol, sotalol, ácido espaglúmico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, cloreto de suxametônio, tacrina, tacrolimus, tadalafil, taliolol, talsaclidina, tamoxifeno, tasonermin, tazaroteno, tegafur, tegaserode, telitromicina, telmisartana, temoporfina, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplase, teniposídeo, tenofovir, tenoxicam, teriparatide, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipressina, tertatolol, testosterona e derivados de testosterona, tetraciclinas, tetrizolina tezosentan, teobromina, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiotepa, fatores de crescimento thr., tiagabina, tiaprida, tibolona, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotrópio, tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofibano, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, tolterodina, topiramato, topotecano, torasemida, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trastuzumab, travoproste, trazodona, trepostinil, triamcinolona e derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetazidinas, trimetoprima, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovafloxacina, troxerutina, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodesoxicólico, teofilina, valaciclovir, valdecoxibe, valganciclovir, ácido valproico, valsartana, vancomicina, vardenafil, cloreto de vecurônio, venlafaxina, verapamil, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorrelbina, vinpocetina, viquidil, vitamina D e derivados de vitamina D, voriconazol, warfarina, xantinol nicotinato, ximelagatrano, xipamida, zafirlucaste, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, ácido zoledrônico, zolmitriptano, Zolpidem, zoplicona, zotepina.

[0018] Os componentes ativos podem se desejado, ser também

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11/44 usados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados, e no caso de ingredientes ativos quirais é possível empregar ambos os isômeros opticamente ativos e racematos ou misturas de diastereômeros. Se desejado, as composições da invenção podem também compreender dois ou mais ingredientes farmacêuticos ativos. Liberação controlada dependente do pH [0019] Liberação controlada dependente do pH do ingrediente farmacêutico significa que, quando a composição farmacêutica é exposta a um teste de dissolução in vitro para meios USP tamponados com valores de pH diferentes de etapa de pH de cerca de 1 na faixa de a partir de cerca de pH 1 a cerca de pH 7, a quantidade de ingrediente farmacêuticos que é liberada ou dissolvida no meio em certos intervalos de tempo difere significantemente nos meios com valores de pH diferentes.

[0020] Meios USP tamponados com valores de pH diferentes são conhecidos do versado na técnica. Os meios USP com valores de pH diferentes podem ter valores de pH, por exemplo, de pH 1,2, pH 2,0, pH 5,8, pH 6,8 e pH 7,4. Um teste de dissolução in vitro pode ser realizado em um aparelho de dissolução de USP, por exemplo, aparelho No. II (pá), 37°C, agitação de dissolução de 100 rpm, um certo intervalo de tempo pode ser, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 horas, ou mais horas ainda.

[0021] A taxa de dissolução nos meios com valores de pH diferentes difere significantemente quando testada em meios com valores de pH diferentes de pH 1,2, 2,0, 4,5, 6,8 e 7,4.

[0022] Para ilustração, em contraste com o comportamento de liberação controlada dependente do pH da presente invenção, um comportamento de liberação controlada tipicamente independente do pH é mostrado, por exemplo, no WO 1994/022431A1 (ver especialmente p. 13, tabela 5).

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12/44 [0023] Especialmente o comportamento de liberação de pH da composição farmacêutica da presente invenção é dependente do pH por causa de sua resistência gástrica, o que significa que em um meio USP de pH 1,2 não há mais do que 10% do ingrediente farmacêutico liberados dentro de 2 horas, enquanto em valores de pH maiores, por exemplo, em pH 7,4, há significantemente mais do que 10% do ingrediente farmacêutico liberados dentro de 2 horas. Em contraste, a forma de liberação controlada independente do pH do WO1994/022431A1 (ver p. 13, tabela 5) pode mostrar uma taxa de liberação idêntica de 15% após 2 horas em um meio tamponado de pH de 1,2 ou pH 7,4. Mistura de polímero [0024] O termo mistura de polímero no sentido da presente invenção significa a mistura de

i) 40-95% em peso, com base no peso seco da mistura de polímero, de pelo menos um polímero ou copolímero de vinila essencialmente neutro insolúvel em água, e ii) 5-60% em peso, com base no peso seco da mistura de polímero, de pelo menos um polímero ou copolímero aniônico, que é insolúvel em um meio tamponado abaixo de pH 4,0 e solúvel pelo menos na faixa de a partir de pH 7,0 a pH 8,0.

[0025] O composto celulósico neutro, que é também um polímero presente na camada de revestimento, não é calculado como uma parte desta mistura de polímero, mas calculado separadamente em relação ao peso seco desta mistura de polímero. O emulsificante presente na camada de revestimento é também calculado com base no peso seco dos compostos da mistura de polímero i) e ii) sem o polímero celulósico neutro.

Lubrificante não poroso inerte [0026] A camada de revestimento pode conter ainda 110 a 250, preferivelmente 140-220, % em peso, calculado sobre o peso seco da

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13/44 mistura de polímero, de um lubrificante inerte não poroso.

[0027] Lubrificantes (algumas vezes também chamados glidantes) são substâncias farmaceuticamente aceitáveis que auxiliam na prevenção de aglomeração de polímeros durante o processo de revestimento.

[0028] Lubrificantes porosos tais como pós de sílica não são adequados para os propósitos da presente invenção. Estruturas porosas podem possivelmente causar efeitos capilares que promovem a penetração aumentada do revestimento por meios contendo álcool aquosos (etanol), respectivamente meios contendo etanol aquosos.

[0029] Inerte significa que o lubrificante normalmente não interage quimicamente com outras substâncias e não é solúvel ou apenas pobremente solúvel em água e/ou etanol. Não solúvel ou apenas pobremente solúvel significa mais de 10 partes em peso de solvente requeridas por 1 parte em peso de soluto. Ainda, lubrificantes não porosos inertes essencialmente não influenciam a temperatura de transição vítrea da mistura de polímero do revestimento.

[0030] Lubrificantes tais como glicerol monoestearato (GMS), que não podem ser aplicados em quantidades suficientes à camada de revestimento para oferecer resistência contra meios aquosos contendo etanol, não são adequados per se no sentido da invenção. Desta maneira, glicerol monoestearato (GMS) não é inerte no sentido da invenção.

[0031] O lubrificante inerte não poroso pode ser um componente de sílica em camada, um pigmento ou um composto estearato.

[0032] O lubrificante inerte pode ser um estearato de Ca ou Mg. O lubrificante inerte pode ser TiO2.

[0033] Mais preferido é o lubrificante não poroso inerte talco. Formulações farmacêuticas resistentes a etanol [0034] Formulações farmacêuticas resistentes a etanol são formu

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14/44 lações com cinética de liberação não afetada significantemente na presença de etanol. Resistência a etanol pode ser uma necessidade de registro importante no futuro próximo. Revestimentos farmacêuticos convencionais, particularmente em péletes, não são suficientemente resistentes a álcool. Surpreendentemente, foi constatado que revestimentos combinando um formador de película insolúvel e solúvel provê uma resistência maior a álcool.

[0035] Uma formulação resistente a etanol ou algumas vezes também chamada formulação reforçada é definida através da comparação de dados de liberação in vitro de teste em pH 6,8 em meios livres de álcool e meios equivalentes contendo 40% de etanol (detalhes ver anexo) e manutenção de uma diferença em perfis de liberação de menos do que 15% se a liberação em meios livres de álcool for menos do que 20% da dose total e uma diferença de menos do que 30% de diferença, se a liberação da dose total estiver entre 20% e 80%.

Objetivo e alcance [0036] A presente invenção se origina de formas farmacêuticas de liberação controlada para administração oral. Este tipo de forma farmacêutica é pretendido para liberação de duração mais longa de composto ativo, geralmente durante passagem intestinal. É tentado fazer, por meio de uma formulação apropriada da forma farmacêutica que, após um aumento inicial da concentração do composto ativo no nível de sangue, com que o nível no sangue permaneça na faixa terapeuticamente ótima o maior tempo possível. Concentrações do composto ativo em nível sanguíneo especialmente altas que podem ter efeitos tóxicos, devem ser evitadas.

[0037] No caso das formulações de retardo de liberação de formas farmacêuticas orais, a influência do suco gástrico e dos sucos intestinais, em particular a resistência iônica e o pH ambiental, deve ser substancialmente levada em consideração de uma maneira conhecida

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15/44 per se. Existe um problema que as razões ideais supostas aqui para a liberação de composto ativo podem ser alteradas pelos hábitos de vida gerais, descuido ou pelo comportamento viciante dos pacientes com relação ao uso de etanol ou bebidas contendo etanol. Nesses casos, a forma farmacêutica que é realmente feita para um meio exclusivamente aquoso é adicionalmente exposta a um meio contendo etanol de resistência maior ou menor.

[0038] Por conta da dissolução de formas farmacêuticas de liberação retardada em bebidas alcoólicas ou ingestão das mesmas simultaneamente ou sobrepondo com bebidas alcoólicas, uma aceleração indesejada ou até mesmo crítica ou diminuição da liberação de composto ativo pode acontecer. Na maioria dos casos, a presença de etanol leva a uma aceleração de liberação do ingrediente. Então aceleração é o problema principal, enquanto diminuição é geralmente menos crítica. Uma aceleração ou uma adição de mais de 30% da liberação do ingrediente farmacêutico ativo absolutamente para a liberação em % sem a presença de 40% de etanol deve ser considerada criticamente.

[0039] Uma vez que nem todos os pacientes têm consciência do risco de tomar simultaneamente uma forma farmacêutica de liberação controlada e bebidas contendo etanol ou não seguem ou não são capazes de seguir cuidados, conselhos ou recomendações apropriados, o objetivo é produzir formas farmacêuticas de liberação retardada orais, de maneira que seu modo de ação seja afetado o mínimo possível pela presença de etanol.

[0040] O propósito da presente invenção é expressamente não estimular, promover ou tornar possível tomar bebidas contendo etanol com formas farmacêuticas de liberação retardada, mas aliviar ou evitar as consequências possivelmente fatais de uso impróprio intencional ou inadvertido ou abuso.

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Objetivo da invenção [0041] Devido à falta de previsão de efeitos in vivo, a presente invenção é à base de condições in vitro como bases de medição objetivamente compreensíveis. Como uma condição de teste precisa, condições in vitro de acordo com o Método 1 USP (cesta), tamponado a 100 rpm em pH 6,8 (Farmacopeia Europeia (EP)) em um meio com e sem a adição a 40% de etanol (v/v) podem ser escolhidas.

[0042] Um objetivo da invenção é alcançado quando a composição farmacêutica de liberação controlada satisfaz as condições que seguem:

• sob condições de acordo com o Método 1 USP (cesta), tamponado a 100 rpm em pH 1,2 durante as primeiras duas horas ou pH 6,8 (Farmacopeia Europeia) durante o tempo restante respectivamente onde o ingrediente farmacêutico ativo é liberado para um grau de menos do que 20% sem a adição de 40% de etanol (v/v), a diferença na taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não deve ser mais do que mais ou menos 15% do valor de liberação correspondente sem 40% (v/v) de etanol. Por exemplo, sob condições onde o ingrediente farmacêutico ativo é liberado para um grau de 18% sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não deve diferir mais do que mais ou menos 15% do valor de liberação sem 40% (v/v) de etanol, o que significa que ela pode estar na faixa de a partir de 3 a 33%.

• sob condições do Método 1 USP (cesta), tamponado a 100 rpm em pH 1,2 pelas primeiras duas horas ou pH 6,8 (Farmacopeia Europeia) durante o restante do tempo respectivamente onde o ingrediente ativo farmacêutico é liberado para um grau de 20-80% sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a diferença na taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não deve ser mais do que mais ou menos 30% do valor de liberação correspondente sem 40% (v/v) de

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17/44 etanol. Por exemplo, sob condições onde o ingrediente ativo farmacêutico é liberado para um grau de 50% sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não deve diferir para mais do que mais ou menos 30% do valor de liberação sem 40% (v/v) de etanol, o que significa que ela pode estar na faixa de a partir de 20 a 80%.

[0043] Uma composição farmacêutica de liberação controlada que satisfaz esta condição pode ser considerada ser resistente contra liberação criticamente acelerada do composto ativo por descuido ou por comportamento viciante dos pacientes com relação ao uso de etanol ou bebidas contendo etanol.

[0044] Esta situação se relaciona essencialmente ao consumo simultâneo ou sbsequente de uma bebida alcoólica junto com a ingestão da forma farmacêutica de liberação controlada, de maneira que a forma farmacêutica é exposta a um meio contendo etanol forte no estômago ou intestino.

[0045] Um objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica para não opioides que seja resistente contra a influência de etanol.

[0046] Outro objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica de liberação controlada que seja resistente contra a influência de etanol e também resistente contra usos gástricos sem a necessidade de adicionar um revestimento entérico especial tal como um revestimento com polímeros de formação de película entérica com quantidades grandes de grupos aniônicos tal como, por exemplo, o EUDRAGIT®S ou EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® L100-55.

[0047] Isto é conseguido através de uma composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a presente invenção, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é liberado para um grau de 10% ou menos em fluido gástrico simulado de pH 1,2, com ou sem a

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18/44 adição de 40% (v/v) de etanol dentro de 2 horas.

[0048] Outro objetivo é a estabilidade em armazenamento da composição farmacêutica que deve ser melhorada mais para estar na faixa de 60-100 expressa como valor f2 (estabilidade em armazenamento = boa).

Métodos de medição [0049] A medição da quantidade percentual de composto ativo liberado pode ser realizada, por exemplo, através de uma espectroscopia de UV on-line em um comprimento de onda adequado para o respectivo composto ativo. Determinação de HPLC é também possível. A metodologia é familiar a um versado na técnica.

[0050] A liberação de composto ativo pode ser determinada de acordo com USP, em particular USP 28-NF23, Capítulo Geral <711>, Dissolution, Aparelho 2 (cesta), Método <724> Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard correct citation needed!, Método B (100 rpm, 37°C), tipo I cesta, com a modificação que segue: As formas farmacêuticas são testadas em pH 1,2 durante as duas primeiras horas usando meio HCl 0,1N ou em pH 6,8 usando um tampão de fosfato (Farmacopeia Europeia) (EP)) durante o resto do tempo, o que corresponde a um meio intestinal artificial. A medição em meio aquoso contendo etanol é realizada usando a quantidade apropriada de 30 ou preferivelmente 40% de etanol (v/v) no meio.

Estabilidade em armazenamento [0051] Em geral, substâncias de fármaco devem ser avaliadas sob condições de armazenamento (com tolerâncias apropriadas) que testam a estabilidade térmica e, se aplicável, sua sensibilidade à umidade (ICH Guideline Q1A (R2), 6 de fevereiro de 2003).

[0052] Condições aceleradas para substâncias de fármaco: 40°C +/- 2°C, UR (75% (umidade relativa) +/- 5% UR, recipientes fechados,

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19/44 período de 6 meses. A estabilidade em armazenamento pode ser expressa pelo chamado fator de similaridade f2 ou valor f2. O fator de similaridade f2 é inversamente proporcional à distância do quadrado médio entre os dois perfis de liberação antes e após armazenamento. Durante a última década o cálculo de f2 se tornou um método recomendado em várias orientações da FDA para Indústria. O processo de cálculo é conhecido do versado na técnica. Um valor f2 de 100 significa que não há nenhum desvio na distância de quadrado médio entre os dois perfis de liberação antes e após armazenamento.

[0053] A estabilidade em armazenamento é considerada ser aceitável quando o desvio do perfil de liberação antes e após armazenamento é expresso por um valor f2 de similaridade de 50 ou mais, mas menos do que 60. A estabilidade em armazenamento é considerada ser boa quando o desvio do perfil de liberação antes e após armazenamento é expresso por um valor f2 de 60 a 100. O teste de estabilidade em armazenamento é bem conhecido do versado na técnica. Detalhes da invenção [0054] A invenção se refere a [0055] Uma composição farmacêutica de liberação controlada dependendo do pH compreendendo:

um núcleo, compreendendo pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo, com a exceção de opioides, onde o núcleo é revestido pelo menos por uma camada de revestimento, controlando a liberação da composição farmacêutica, onde a camada de revestimento compreende uma mistura de polímero de

i) 40-95, preferivelmente 60-96, mais preferivelmente 7090, % em peso de pelo menos um polímero ou copolímero de vinila essencialmente neutro insolúvel em água, com base no peso seco da mistura de polímero, e

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20/44 ii) 50-60, preferivelmente 5-40, mais preferivelmente 1030, % em peso com base no peso seco da mistura de polímero, de pelo menos um polímero ou copolímero aniônico, o qual é insolúvel em um meio tamponado abaixo de pH 4,0 e solúvel pelo menos na faixa de a partir de pH 7,0 a pH 8,0 caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento compreende ainda, contém essencialmente ou contém 110 a 250, preferivelmente 140-220, % em peso de um lubrificante inerte não poroso, 1 a 35% em peso, preferivelmente 2-30% em peso, mais preferivelmente 5-25% em peso, de pelo menos um composto celulósico neutro e 1 a 25% em peso, preferivelmente 5-20% em peso, mais preferivelmente 5-15% em peso, de pelo menos um emulsificante cada um calculado com base no peso seco da mistura de polímero.

O Núcleo [0056] De uma maneira conhecida per se, os núcleos ou núcleos de pélete contendo ingrediente ativo formam a base para os revestimentos de (co)polímeros de vinila. Peletização pode ser realizada em esferas livres de ingrediente ativo (não similares) ou péletes sem núcleo, núcleos de pélete, podem ser produzidos. Primeiro, um substrato contendo ingrediente ativo com ou sem um núcleo é produzido. Por meio de um processo de leito fluidizado, líquido pode ser aplicado a péletes placebos ou outros materiais carreadores adequados, o solvente ou agente de suspensão sendo evaporado. De acordo com o processo de preparação, uma etapa de secagem pode ser adicionada. A etapa de pulverização e subsequentemente secagem pode ser repetida várias vezes até que a quantidade pretendida de ingrediente farmacêutico ativo seja aplicada totalmente.

[0057] O ingrediente ativo é via de regra posto em um solvente orgânico ou em água e misturado. A fim de garantir a capacidade de

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21/44 pulverização satisfatória da mistura, é geralmente necessário formular uma mistura com viscosidade relativamente baixa. A adição de um detergente, por exemplo, Tween, em concentrações de 0,1 a 20, preferivelmente 0,5 a 10%, em peso pode ser vantajosa para a redução da tensão de superfície.

[0058] Em adição ao ingrediente ativo, elas podem conter excipientes farmacêuticos adicionais: ligantes, tal como celulose e seus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), agentes de retenção de umidade, promotores de desintegração, desintegrantes, (met)acrilato, amido e seus derivados, solubilizadores de açúcar ou outros.

[0059] Processos de aplicação apropriados são conhecidos, por exemplo, de Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang Überzogene Arzneiformen [Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgarg, Capítulo 7, pp. 165-196.

[0060] Detalhes são conhecidos mais do versado na técnica a partir de livros. Ver, por exemplo:

- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technology]; Verlag Chemie Weinheim- Beerfield Beach/Florida- Basle.

- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], George Thieme Verlag Stuttgart (1991 ), in particular capítulos 15 e 16, pp. 626 -642.

- Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Capítulo 88, pp. 1567-1573.

- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre [Pharmaceutical Form Theory], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. [0061] Núcleos de pélete podem ser arredondados através de processos tais como processos de aglomeração por rotor, precipitação ou pulverização, em particular processos de pulverização de vórtex

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22/44 ultrassonico, para dar ainda núcleos não revestidos ou núcleos de pélete de tamanho definido, por exemplo, 50 a 250 pm. Isto tem a vantagem que o volume todo do núcleo está disponível para carga de ingrediente ativo. A carga de ingrediente ativo pode então ser novamente aumentada em relação à modalidade tendo um núcleo inerte.

[0062] Um processo para compactação direta pode ser usado para produzir núcleos para minicomprimidos.

[0063] Além do ingrediente farmacêutico ativo, o núcleo pode compreender ainda excipientes farmacêuticos: ligantes tais como celulose e seus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), umectantes, promotores de desintegração, desintegrantes, amido e seus derivados, solubilizadores de açúcar ou outros.

Camada de revestimento que controla a liberação da composição farmacêutica [0064] O núcleo é revestido pelo menos por uma, preferivelmente por uma ou mais preferivelmente por apenas uma, camada de revestimento, que controla a liberação da composição farmacêutica. A camada de revestimento oferece o efeito de resistência do perfil de liberação contra meios aquosos contendo etanol. A camada de revestimento, que controla a liberação da composição farmacêutica, pode ser também chamada uma camada de revestimento externa porque ela circunda o núcleo.

[0065] A camada de revestimento (externa) controla a liberação da composição farmacêutica. A camada de revestimento fornece o efeito de resistência do perfil de liberação contra meios aquosos contendo etanol.

[0066] Em caso de incompatibilidades entre os ingredientes do núcleo e os ingredientes do revestimento, um sub-revestimento de isolamento pode ser aplicado entre o núcleo e a camada de revestimento (externa).

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23/44 [0067] A camada de revestimento, que controla a liberação da composição farmacêutica, pode ser coberta ainda com um revestimento por cima preferivelmente solúvel em água, não funcional, que não tem essencialmente nenhuma influência sobre as características de liberação.

[0068] Após a preparação dos núcleos ou núcleos de pélete contendo ingrediente ativo, esses são providos em processos de pulverização com a camada de revestimento, de maneira que núcleos revestidos ou péletes revestidos respectivamente são obtidos. O revestimento é preparado por meio de aplicação por pulverização a partir de solução orgânica ou preferivelmente a partir de dispersões aquosas. Para implementação, é crucial aqui que revestimentos uniformes, livres de poro, resultem. Como uma regra, os péletes revestidos são adicionalmente subsequentemente secos por alguns minutos após a aplicação de pulverização antes do processo de condicionamento ser iniciado. Como uma regra, os revestimentos de polímero contêm excipientes farmaceuticamente comuns tais como, por exemplo, agentes de liberação ou plastificantes.

[0069] A camada de revestimento, que controla a liberação da composição farmacêutica, está presente em uma quantidade de pelo menos 10% em peso calculado com base no peso de núcleo. O revestimento está preferivelmente presente em uma quantidade de 20-200, preferivelmente 30-100, mais preferivelmente 40-80, % em peso, calculado com base no peso de núcleo.

[0070] A quantidade do revestimento pode corresponder a uma espessura média da camada de revestimento na faixa de cerca de 20200, preferivelmente na faixa de 50-150 pm.

Péletes Revestidos [0071] A composição farmacêutica de liberação controlada pode preferivelmente estar presente na forma de péletes revestidos, mini

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24/44 comprimidos ou comprimidos com um diâmetro médio geral de a partir de 100-5000 pm, preferivelmente 100 a 2000, mais preferivelmente 300 a 1000 pm.

[0072] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode estar presente na forma de péletes revestidos com um diâmetro médio geral na faixa entre 100 a 700 pm, preferivelmente acima de 200 pm ou acima de 500 pm ou na faixa entre 250 e 400 pm.

[0073] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode estar presente na forma de minicomprimidos ou comprimidos com um diâmetro médio geral na faixa entre 1400 a 5000 pm, preferivelmente 1500 a 4000, mais preferivelmente 1800 a 3500 pm.

[0074] Quando os péletes revestidos têm um diâmetro médio geral na faixa entre 100 a 700 pm, preferivelmente acima de 200 pm ou acima de 500 pm ou na faixa entre 250 e 400 pm, a camada de revestimento deve estar presente em uma quantidade de pelo menos 100% em peso calculado com base no peso de núcleo.

[0075] Quando os péletes revestidos têm um diâmetro médio geral na faixa entre 1400 a 5000 pm, preferivelmente acima de 2000 pm ou acima de 2500 pm ou na faixa entre 2500 e 3500 pm, a camada de revestimento deve estar presente em uma quantidade de pelo menos 30% em peso calculado com base no peso de núcleo.

Minicomprimidos [0076] A composição farmacêutica de liberação controlada pode preferivelmente estar presente na forma de minicomprimidos revestidos, onde os minicomprimidos têm um diâmetro médio de a partir de 1 a 5 mm.

Comprimidos [0077] Através das realizações da presente invenção, é possível

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25/44 prover comprimidos, por exemplo, em um tamanho de a partir de 1 até 50 mm, com um revestimento resistente gástrico e resistente a etanol. Isto é de vantagem para ingredientes ativos fornecidos em formato de comprimido que são ou prejudiciais para a mucosa gástrica ou que são instáveis nos fluidos gástricos.

Polímeros ou copolímeros de vinila essencialmente neutros insolúveis em água [0078] Polímeros ou copolímeros de vinila essencialmente neutros insolúveis em água são compreendidos significar aqueles polímeros ou copolímeros que são insolúveis em água em uma faixa de pH inteira de 1 a 14 e apenas incháveis em água.

[0079] Um polímero de vinila se origina da polimerização de monômeros com grupos vinila tais como monômeros (met)acrílicos.

[0080] Essencialmente neutro quer dizer que os polímeros, se algum, podem conter apenas quantidades pequenas de grupos iônicos. Mesmo se quantidades pequenas de grupos iônicos estiverem presentes, o comportamento físico-químico de tais polímeros é quase o mesmo que o físico-químico de polímeros sem quaisquer grupos iônicos. Essencialmente neutro quer dizer especialmente que os polímeros contêm menos do que 5, menos do que 4, menos do que 3, menos do que 2 ou menos do que 1% em peso de resíduos de monômero com grupos laterais aniônicos ou catiônicos. Preferivelmente, os polímeros ou copolímeros de vinila neutros insolúveis em água não contêm quaisquer grupos catiônicos. Mais preferivelmente, os polímeros ou copolímeros de vinila essencialmente neutros insolúveis em água não contêm quaisquer grupos iônicos em absoluto, e então são polímeros de vinila insolúveis em água neutros (100% neutro).

[0081] Especialmente, polímeros (met)acrílicos insolúveis em água compostos de 5 a 10% em peso de resíduos de monômero contendo grupos amônio quaternário catiônicos, por exemplo, do tipo EUDRAPetição 870190017107, de 20/02/2019, pág. 27/59

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GIT® RS ou EUDRAGIT® RL, não são adequados para os propósitos da presente invenção, uma vez que as composições farmacêuticas resultantes não são suficientemente resistentes contra a influência de 40% de etanol.

[0082] Em geral, apenas um ou um tipo de polímero ou copolímero de vinila essencialmente neutro insolúvel em água está presente na composição farmacêutica. No entanto, é também possível, se apropriado, que dois ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água ou tipos de tais polímeros ou copolímeros estejam presentes ao lado um do outro ou em uma mistura.

Polímeros insolúveis em água do tipo de acetato de poli vinila [0083] Polímeros insolúveis em água adequados são do tipo de polímeros de acetato de polivinila ou copolímeros derivados dos mesmos.

[0084] Exemplos de polímeros ou copolímeros do tipo acetato de poli vinila insolúveis em água são acetato de polivinila (PVAc, Kollicoat), vinilacetato-vinilpirrolidona-copolímero (Kollidon® VA64).

Copolímeros (met)acrílicos insolúveis em água [0085] Dentre os copolímeros (met)acrílicos insolúveis em água, copolímeros de metacrilato neutros ou essencialmente neutros são adequados para propósitos da presente invenção.

Copolímeros de (met)acrilato neutros (tipo EUDRAGIT® NE) [0086] Copolímeros de metacrilato neutros ou essencialmente neutros consistem pelo menos até certo ponto em mais de 95% em peso, em particular até um ponto em pelo menos 98% em peso, preferivelmente até um ponto em pelo menos 99% em peso, em particular a um ponto em pelo menos 99% e peso, mais preferivelmente a um ponto de 100% em peso, de monômeros de (met)acrilato com radicais neutros, especialmente radicais C1 a C4 alquila.

[0087] Monômeros de (met)acrilato adequados com radicais neuPetição 870190017107, de 20/02/2019, pág. 28/59

27/44 tros são, por exemplo, metil metacrilato, etil metacrilato, butil metacrilato, metil acrilato, etil acrilato, butil acrilato. Preferência é dada a metil metacrilato, etil acrilato e metil acrilato.

[0088] Monômeros de metacrilato com radicais aniônicos, por exemplo, ácido acrílico e/ou ácido metacrílico, podem estar presentes em quantidades pequenas de menos do que 5% em peso, preferivelmente não mais do que 2% em peso, mais preferivelmente não mais do que 1 ou 0,05 a 1% em peso.

[0089] Exemplos adequados são copolímeros de (met)acrilato neutros ou virtualmente neutros compostos de 20 a 40% em peso de etil acrilato, 60 a 80% em peso de metil metacrilato e 0 a menos do que 5% em peso, preferivelmente 0 a 2 ou 0,05 a 1% em peso, de ácido acrílico ou ácido metacrílico (EUDRAGIT® NE).

[0090] EUDRAGIT® NE e Eudragit® NM são copolímeros compostos de unidades polimerizadas via radical livre de 30% em peso de etil acrilato e 70% em peso de metil metacrilato.

[0091] Um polímero insolúvel em água adequado é um copolímero composto de unidades polimerizadas via radical livre de mais de 95 até 100% em peso de C1 a C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e menos do que 5% em peso de ácido acrílico ou metacrílico.

Polímeros aniônicos solúveis em água [0092] Um polímero aniônico solúvel em água no sentido da presente invenção é um polímero que é insolúvel abaixo de pH 5,0 e solúvel pelo menos na faixa de a partir de pH 7,0 a pH 8,0, preferivelmente na faixa de a partir de pH 6,0 a 8,0, mais preferivelmente solúvel na faixa de a partir de 5,5 a 8,0 em um meio tamponado adequado, preferivelmente um meio tamponado de acordo com padrões USP ou da Farmacopeia Europeia. A maioria dos polímeros que são solúveis na faixa de a partir de pH 7,0 a pH 8,0 em um meio aquoso tamponado

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28/44 adequado não são solúveis em água pura ou água desmineralizada. Derivados de celulose aniônicos solúveis em água [0093] Derivados de celulose aniônicos são à base de uma cadeia de celulose natural e quimicamente modificada com compostos aniônicos. O polímero pode ser parcialmente ou totalmente neutralizado, preferivelmente com íons alcalinos. Exemplos de derivados de celulose aniônicos são ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de hidróxi propil metil celulose (HPMCO), carbóxi metil celulose (CMC), succinato de acetato de hidroxipropil propil metil celulose (HPMCAS) ou succinato de acetato de celulose (CAS).

Copolímeros de (met)acrilato aniônicos solúveis em água [0094] Um copolímero de (met)acrilato aniônico solúvel em água adequado é composto de unidades polimerizadas via radical livre de 25 a 95, preferivelmente a 95, em particular 60 a 40, % em peso de C1 a C4 alquil ésteres polimerizados por radical livre de ácido acrílico ou de metacrílico e 75 a 5, preferivelmente 60 a 5, em particular 40 a 60, % em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico.

[0095] As proporções mencionadas normalmente somam até 100% em peso. No entanto, é também possível ainda, sem isto levar a um prejuízo ou alteração das propriedades essenciais da invenção, que quantidades pequenas na região de até 10 ou 0 a 10, por exemplo, 1 a 5, % em peso de monômeros adicionais capazes de copolimerização vinílica, tal como, por exemplo, hidroxietil metacrilato ou hidroxietil acrilato, esteja presente. No entanto, é preferido que quaisquer monômeros adicionais capazes de copolimerização vinílica estejam presentes. É geralmente preferido que monômeros adicionais, exceto aqueles explicitamente mencionados, estejam presentes nos copolímeros de (met)acrilato aniônicos solúveis em água.

[0096] C1 a C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico são em particular metil metacrilato, etil metacrilato, butil metacrilato, metil

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29/44 acrilato, etil acrilato e butil acrilato.

[0097] Um monômero de (met)acrilato tendo um grupo aniônico é, por exemplo, ácido acrílico, com preferência por ácido metacrílico.

[0098] Copolímeros de (met)acrilato aniônicos adequados são aqueles compostos de 40% a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de metil metacrilato ou 60 a 40% em peso de etil acrilato (tipo EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® L 100-55).

[0099] EUDRAGIT® L é um copolímero de metil metacrilato a 50% em peso e ácido metacrílico a 50% em peso. O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser declarado ser pH 6,0.

[00100] EUDRAGIT® L 100-55 é um copolímero de etil acrilato a 50% em peso e ácido metacrílico a 50% em peso. EUDRAGIT® L 30 D-55 é uma dispersão compreendendo 30% em peso de EUDRAGIT® L 100-55. O pH do início da liberação de ingrediente ativo específico no suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser declarado ser pH 5,5.

[00101] Da mesma maneira adequados são copolímeros de (met)acrilato aniônicos compostos de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e 80 a 60% em peso de metil metacrilato (tipo EUDRAGIT®S). O pH do início da liberação de ingrediente ativo específico em suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser declarado ser pH 7,0.

[00102] Copolímeros de (met)acrilato adequados são aqueles consistindo em 10 a 30% em peso de metil metacrilato, 50 a 70% em peso de metil metacrilato e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS). O pH no início da liberação do ingrediente ativo específico em suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser declarado ser pH 7,0.

[00103] EUDRAGIT® FS é um copolímero polimerizado de 25% em peso de metil metacrilato, 65% em peso de metil acrilato e 10% em

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30/44 peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão compreendendo 30% em peso de EUDRAGIT® FS.

[00104] Adicionalmente adequado é um copolímero composto de a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, a 69% em peso de metil acrilato e a 40% em peso de etil acrilato e/ou onde apropriado a 10% em peso de monômeros adicionais capazes de copolimerização vinílica, contanto que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com a ISO 11357-2, subseção 3.3.3, não seja mais do que 60°C. Este copolímero de (met)acrilato é particularmente adequado, por causa de seu bom alongamento em propriedades de ruptura, para compressão de péletes em comprimidos.

[00105] Adicionalmente adequado é um copolímero composto de a 33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, a 30% em peso de metil acrilato e a 40% em peso de etil acrilato e mais de 10 a 30% em peso de butil metacrilato e onde apropriado a 10% em peso de monômeros adicionais capazes de copolimerização vinílica, onde as proporções dos monômeros somam 100% em peso, contanto que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357-2, subseção 3.3.3 (temperatura de ponto média Tmg), seja 55 a 70°C. Copolímeros deste tipo são particularmente adequados, por causa de suas propriedades mecânicas boas, para compressão de péletes em comprimidos.

[00106] O copolímero acima mencionado é composto em particular de unidades polimerizadas por radical livre de

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31/44 a 33, preferivelmente 25 a 32, particularmente preferivelmente 28 a 31, % em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico, com preferência para o ácido metacrílico, a 30, preferivelmente 10 a 28, particularmente preferivelmente 15 a 25, % em peso de metil acrilato, a 40, preferivelmente 25 a 35, particularmente preferivelmente 18 a 22, % em peso de etil acrilato, e mais de 10 a 30, preferivelmente 15 a 25, particularmente preferivelmente 18 a 22, % em peso de butil metacrilato, onde a composição de monômero é escolhida de maneira que a temperatura de transição vítrea do copolímero seja de a partir de 55 a 70° C, preferivelmente 59 a 66, particularmente preferivelmente 60 a 65° C.

[00107] Temperatura de transição vítrea significa nesta relação em particular a temperatura de ponto média Tmg de acordo com ISO 11357-2, subseção 3.3.3. A medição acontece sem plastificante adicionado, com teores de monômero residuais (REMO) de menos do que 100 ppm, com uma taxa de aquecimento de 10° C/min e sob uma atmosfera de nitrogênio.

[00108] O copolímero consiste preferivelmente essencialmente a exclusivamente em 90, 95 ou 99 a 100% em peso dos monômeros de ácido metacrílico, metil acrilato, etil acrilato e butil metacrilato nas faixas de quantidades indicadas acima.

[00109] No entanto, é possível, sem isto levar necessariamente a um prejuízo das propriedades essenciais, que pequenas quantidades na faixa de a partir de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5, % em peso de monômeros adicionais capazes de copolimerização vinílica adicionalmente estejam presentes, tais como, por exemplo, metil metacrilato, butil acrilato, hidroxietil metacrilato, vinilpirrolidona, ácido vinilmalônico, estireno, vinil álcool, vinil acetato e/ou seus derivados.

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Preparação de copolímeros de (met)acrilato aniônicos [00110] Os copolímeros de (met)acrilato aniônicos podem ser preparados de uma maneira conhecida per se através de polimerização via radical livre dos monômeros (ver, por exemplo, EP 0 704 207 A2 e EP

704 208 A2). O copolímero de acordo com a invenção pode ser preparado de uma maneira conhecida per se através de polimerização de emulsão via radical livre em fase aquosa na presença de, preferivelmente, emulsificantes aniônicos, por exemplo, através dos processos descritos na DE-C 2 135 073.

[00111] O copolímero pode ser preparado através de processos convencionais de polimerização por radical livre continuamente ou descontinuamente (processos em batelada) na presença de iniciadores de formação de radical livre e, onde apropriado, reguladores para ajustar o peso molecular não diluído, em solução, através de polimerização em leito ou em emulsão. O peso molecular médio Mw (média de peso determinada, por exemplo, através da medição da viscosidade da solução) pode estar, por exemplo, na faixa de 80.000 a 1.000.000 (g/mol).

[00112] Polimerização de emulsão em fase aquosa na presença de iniciadores solúveis em água e emulsificantes (preferivelmente aniônicos) é preferida.

[00113] No caso de polimerização em massa, o copolímero pode ser obtido em forma sólida através de trituração, extrusão, granulação ou corte a quente.

[00114] Os copolímeros de (met)acrilato são obtidos de uma maneira conhecida per se através de polimerização em massa, de solução, conta ou emulsão via radical livre. Eles devem ser levados antes do processamento para a faixa de tamanho de partícula da invenção através de processos de trituração, secagem ou pulverização adequados.

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Isto pode acontecer através de moagem simples de péletes extrudados e esfriados ou corte a quente.

[00115] O uso de pós pode ser vantajoso especialmente em mistura com outros pós ou líquidos. Aparelhos adequados para produção de pós são familiares ao versado na técnica, por exemplo, moedores a jato de ar, moedores de disco de pino, moedores com compartimento. É possível, onde apropriado, incluir etapas de peneiramento apropriadas. Um moedor adequado para quantidades industriais grandes é, por exemplo, um moedor a jato oposto (Multi No. 4200) operado com uma pressão de gauge de cerca de 6 bar.

Neutralização parcial [00116] Os polímeros aniônicos podem ser parcialmente ou completamente neutralizados por bases. Bases adequadas são aquelas expressamente mencionadas na EP 0 088 951 A2 ou no WO 2004/096185 ou deriváveis das mesmas. Em particular: solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de amônio ou bases orgânicas tais como, por exemplo, trietanolamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, fosfato trissódio, citrato trissódio ou amônia ou aminas fisiologicamente toleradas tais como trietanolamina ou tris(hidroximetil)aminometano. Bases catiônicas, orgânicas, adequadas adicionais são aminoácidos básicos histidina, arginina e/ou lisina.

Formas farmacêuticas multipartículas [00117] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode ter a forma de péletes, que estão contidos em uma forma farmacêutica multiplartícula, por exemplo, na forma de um comprimido prensado, cápsulas, sachês, comprimidos efervescentes ou pós reconstituíveis.

Revestimentos externo e interno [00118] A composição farmacêutica de liberação controlada de

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34/44 acordo com a invenção pode ser revestida ainda com um revestimento externo e/ou um interno.

[00119] Um revestimento interno pode estar localizado entre o núcleo e a camada de revestimento que controla a liberação da substância ativa farmacêutica (camada de controle). Um revestimento interno pode ter a função de separar substâncias do núcleo de substâncias da camada de controle que podem ser incompatíveis umas com as outras. O revestimento interno essencialmente não tem nenhuma influência sobre as características de liberação. Um revestimento interno é preferivelmente essencialmente solúvel em água, por exemplo, ele pode consistir em substâncias tais como hidroxipropil metil celulose (HPMC) como um formador de película. A espessura média da camada de revestimento interno é muito fina, por exemplo, não mais do que 15 pm, preferivelmente não mais do que 10 pm.

[00120] Um revestimento externo é preferivelmente essencialmente solúvel em água. Um revestimento externo pode ter a função de colorir a forma farmacêutica ou proteger de influências ambientais, por exemplo, de umidade durante armazenamento. O revestimento externo pode consistir em um ligante, por exemplo, um polímero solúvel em água tal como um polissacarídeo ou HPMC, ou um composto de açúcar tal como sacarose. O revestimento externo pode conter ainda excipientes farmacêuticos tais como pigmentos ou lubrificantes em quantidades pequenas. O revestimento externo essencialmente não tem qualquer influência sobre as características de liberação.

[00121] Os termos revestimento interno e revestimento externo são bem conhecidas do versado na técnica.

Processo para produção de uma forma farmacêutica de acordo com a invenção [00122] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode ser produzida de uma maneira conhecida

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35/44 per se através de processos farmaceuticamente comuns tais como compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados e subsequente arredondamento, granulação a úmido ou a seco ou peletização direta ou através de pós de ligação (formação de camada de pó) sobre contas livres de ingrediente ativo ou núcleos neutros (não similares) ou partículas contendo ingrediente ativo e através da aplicação de revestimento de polímero em um processo de pulverização ou através de granulação em leito fluidizado.

Excipientes/Aditivos comuns [00123] O núcleo pode conter ainda, além do ingrediente ativo farmacêutico, excipientes ou aditivos comuns respectivamente de uma maneira conhecida do versado na técnica. Os excipientes adicionais não são críticos para a invenção.

[00124] A camada de revestimento pode também, além da mistura de polímero, do lubrificante inerente não poroso, do composto celulósico neutro e do emulsificante como ingredientes essenciais, conter ainda excipientes ou aditivos comuns respectivamente de uma maneira conhecida do versado na técnica. No entanto, se excipientes estiverem contidos na camada de revestimento, eles são sempre diferentes dos ingredientes essenciais, que são os polímeros de mistura de polímero, o lubrificante inerente não poroso, o composto celulósico neutro e o emulsificante. Em contraste com os ingredientes essenciais, que são os polímeros de mistura de polímero, o lubrificante inerte não poroso, o composto celulósico neutro e o emulsificante, os excipientes adicionais não são críticos para a invenção. Os excipientes adicionais não contribuem para os efeitos benéficos da invenção. Preferivelmente, a quantidade de excipientes adicionais na camada de revestimento é menos do que 5% em peso, mais preferivelmente menos do que 2% em peso, calculado sobre o peso seco da camada de revestimento total. Mais preferivelmente, não há quaisquer excipientes adicionais na

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36/44 camada de revestimento.

[00125] Excipientes comuns em Farmácia, ocasionalmente também referidos como aditivos comuns, são adicionados à formulação da invenção, preferivelmente durante a produção dos grânulos ou pós. É, com certeza, sempre necessário que todos os excipientes ou aditivos comuns empregados sejam toxicologicamente aceitáveis e úteis em particular em medicamentos sem um risco para pacientes.

[00126] As quantidades empregadas e o uso de excipientes comuns em Farmácia para revestimentos ou camadas de medicamento são familiares ao versado na técnica. Exemplos de excipientes ou aditivos possíveis comuns em Farmácia são agentes de liberação, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, formadores de poro, promotores de penetração, agentes de brilho, substâncias aromatizantes ou flavorizantes. Eles servem como auxiliares de processamento e pretendem assegurar um processo de produção confiável e reproduzível e boa estabilidade em armazenamento a longo prazo ou eles obtêm propriedades vantajosas adicionais na forma farmacêutica. Eles são adicionados às preparações de polímero antes do processamento e podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos, sendo possível utilizar isto onde apropriado como parâmetro de controle adicional. Pigmentos:

[00127] Como já mencionado, pigmentos podem ser usados na camada de revestimento na função como lubrificantes inertes não porosos para promover resistência contra a influência de etanol. Se pigmentos forem adicionalmente adicionados como excipientes que não contribuem para a invenção, eles podem ser adicionados a um revestimento externo sobre a camada de revestimento para dar alguma cor. Os pigmentos a serem usados na função como lubrificantes inertes não porosos na camada de revestimento ou como excipientes que não contribuem para a invenção são geralmente com certeza não tóxicos e

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37/44 adequados para propósitos farmacêuticos. Com relação a isso ver também, por exemplo: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25/08/1980.

[00128] Exemplos de pigmentos são amarelo alaranjado, corante carmim de cochonilha, pigmentos coloridos à base de alumina ou corantes azo, corantes de ácido sulfônico, amarelo alaranjado S (E110, C.I. 15985, FD&C Amarelo 6), carmim índigo (E132, C.I. 73015, FD&C Azul 2), tartrazina (E 102, C.I. 19140, FD&C Amarelo 5), Ponceau 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C Carmim A da Cochonila), amarelo quinolina (E 104, C.I. 47005, FD&C Amarelo 10), eritrosina (E 127, C.I. 45430, ED&C Vermelho 3), azorrubina (E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisina), amaranto (E 123, C.I. 16185, FD&C Vermelho 2), verde brilhante ácido (E 142, C.I. 44090, FD&C Verde 5).

[00129] Os números E indicados para os pigmentos se relacionam com uma numeração EU. Com relação a isso, ver também Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, N° 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25/08/1980. Os números FD&C reverem-se à aprovação em alimento, fármacos e cosméticos pela U.S. food and drug administration (FDA) descrita em: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Parte 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Parte 82).

Plastificantes [00130] Aditivos adicionais podem ser também plastificantes. Plastificantes podem ser favoravelmente adicionados à camada de revestiPetição 870190017107, de 20/02/2019, pág. 39/59

38/44 mento. As quantidades comuns estão entre 0 e 50, preferivelmente 5 a 20, % em peso com base, por exemplo, no copolímero de (met)acrilato da camada de revestimento. Preferivelmente, não há quaisquer plastificantes adicionados à camada de revestimento.

[00131] Plastificantes podem influenciar a funcionalidade da camada de polímero, dependendo do tipo (lipofílico ou hidrofílico) e quantidade adicionada. Plastificantes atingem através de interação física com os polímeros uma redução na temperatura de transição vítrea e promovem formação de película, dependendo da quantidade adicionada. Substâncias adequadas geralmente têm um peso molecular entre 100 e 20.000 e compreendem um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ou amino.

[00132] Exemplos de plastificantes adequados são alquil citrato, glicerol ésteres, alquil ftalato, alquil sebacatos, ésteres de sacarose, ésteres de sorbitano, dietil sebacato, dibutil sebacato e polietileno glicóis 200 a 12.000. Plastificantes preferidos são trietil citrato (TEC), acetil trietil citrato (ATEC) e dibutil sebacato (DBS). Menção deve ser feita ainda de ésteres que são geralmente líquidos em temperatura ambiente, tais como citratos, ftalatos, sebacatos ou óleo de rícino. Ésteres de ácido cítrico e ácido sebacínico são preferivelmente usados.

[00133] Adição dos plastificantes à formulação pode ser realizada de uma maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou após pré-tratamento da mistura. É também possível empregar misturas de plastificantes.

Adição de um composto celulósico neutro no revestimento [00134] A camada de revestimento contém ainda 1 a 35% em peso, preferivelmente 2-30% em peso, mais preferivelmente 5-25% em peso, calculado com base no peso seco da mistura de polímero (compostos i) e ii)), de pelo menos um composto celulósico neutro. O composto celulósico neutro é um derivado neutro de celulose e pode ser preferi

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39/44 velmente um etil éter ou um metil éter de celulose. Mais preferivelmente, os compostos celulósicos são hidroxietil celulose ou hidroxipropilmetil celulose (HPMC).

Adição de emulsificantes no revestimento [00135] Os inventores constataram que a adição de um ou mais emulsificantes no revestimento parece melhorar a resistência da composição farmacêutica indiretamente. É suposto que a presença de um detergente na suspensão de pulverização faça com que o processo de formação de película se torne mais completo. Uma película mais completa parece ser mais resistente contra a influência de etanol do que uma película que foi formada sem a presença de certa quantidade de um emulsificante no revestimento. Uma película que foi formada sem a presença de certas quantidades de um emulsificante no revestimento é suposta ser um pouco mais porosa do que uma película que foi formada na presença do emulsificante. Desta maneira, a ação de um emulsificante no processo de formação de película, embora não prontamente compreendida, pode ser similar, mas não idêntica, ao efeito de processos de cura aplicados a péletes revestidos. É ainda surpreendente que parece não haver quaisquer influência ou mudanças negativas do perfil de liberação em si nem quando etanol está presente no meio ou não.

[00136] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a presente invenção pode então conter 2 a 20% em peso, preferivelmente 5 a 15% em peso, calculado com base no peso seco da mistura de polímero (compostos i) e ii)), de pelo menos um emulsificante, preferivelmente um emulsificante não iônico.

[00137] Preferivelmente o emulsificante é um derivado de polioxietileno de um éster de sorbitano.

[00138] Mais preferivelmente, o detergente é monooleato de polioxietileno sorbitano (monooleato de polietileno glicol sorbitano, número

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40/44 de registro CAS 9005-65-6, por exemplo, Tween® 80).

Estabilidade em armazenamento aperfeiçoada [00139] Surpreendentemente, não há nenhuma influência sobre a estabilidade em armazenamento quando ou o composto celulósico ou o emulsificante é usado sozinho na composição farmacêutica. Neste caso, a estabilidade em armazenamento permanece aceitável, o que significa que há ainda espaço para aperfeiçoamento. No entanto, quando o composto celulósico e o emulsificante são usados juntos, a estabilidade em armazenamento se torna muito melhor e pode ser chamada excelente.

Uso [00140] A composição farmacêutica de liberação controlada dependente do pH de acordo com a invenção pode ser usada para reduzir o risco de liberação aumentada do ingrediente ativo farmacêutico incluído após ingestão oral através de consumo simultâneo ou subsequente de bebidas contendo etanol (uso impróprio).

Exemplos

Métodos

Fármaco modelo [00141] São conduzidos estudos usando metoprolol como um fármaco modelo.

Estudos de dissolução [00142] Péletes revestidos são testados de acordo com [00143] USP 28-NF23, Capítulo Geral <711>, Dissolution, durante as primeiras duas horas em fluido gástrico simulado de pH 1,2 e então em meio tamponado em pH 6,8.

Parâmetros de dissolução:

[00144] Aparelho: USP Tipo-I (Cesta)

RPM: 100/min

Temperatura: 37,5 ± 0,5°C

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Volume de dissolução: 500 ml

Volume de retirada: 5 mL de retirada manualmente usando pipeta, sem reabastecimento do meio.

Modo de detecção: HPLC

Meio de dissolução 1:

[00145] Fluido gástrico simulado de pH 1,2 (Farmacopeia Europeia = EP)

Meio de dissolução 2:

[00146] Fluido gástrico simulado de pH 1,2 (Farmacopeia Europeia = EP) com 40% (v/v) de etanol

Meio de dissolução 3:

[00147] Solução salina tamponada com fosfato de pH 6,8 (Farmacopeia Europeia = EP)

Meio de dissolução 4:

[00148] Solução salina tamponada com fosfato de pH 6,8, EP com 40% v/v de etanol - 0,9 g de KH2PO4, 1,8 g de K2HPO4, 7,65 g de NaCl com 540 mL de água D.M. e 360 mL de álcool.

Copolímeros [00149] EUDRAGIT® NE é um copolímero composto de unidades polimerizadas via radical livre de 30% em peso de etil acrilato e 70% em peso de metil metacrilato.

[00150] EUDRAGIT® FS é um copolímero composto de unidades polimerizadas via radical livre de 25% em peso de metil metacrilato, 65% em peso de metil acrilato e 10% em peso de ácido metacrílico. Detalhes da formulação [00151] Núcleos (esfera de açúcar, não similares) de 1700-2000 mícrons são carregados com metoprolol em um processador de leito fluidizado usando pulverização inferior. Polivinil pirrolidona (Kollindon^®K25) é usada como um ligante. 900 g de núcleos não similares são revestidos com 270 g de metoprolol ligado em 80 g de ligante (Kolli

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42/44 don® K25).

Preparação de suspensão de revestimento:

[00152] Dispersões de EUDRAGIT® são misturadas em um recipiente adequado aplicando agitação suave. Lubrificantes e polímeros diferentes são dissolvidos ou dispersos em água aplicando forças de cisalhamento altas.

[00153] A suspensão lubrificante é despejada na dispersão de EUDRAGIT® aplicando agitação suave. Agitação é continuada durante todo o processo de revestimento.

Processo de revestimento:

[00154] Péletes em camada de fármaco são revestidos com suspensões de revestimento diferentes em um aparelho de leito fluidizado sob condições apropriadas, isto é, uma taxa de pulverização de aproximadamente 10-20/min de suspensão de revestimento por kg de núcleos e uma temperatura de leito de aproximadamente 25 - 28°C. Após o revestimento, os péletes são fluidizados a 50°C por uma hora em um processador de leito fluidizado. Talco micronizado é usado como um excipiente. Os péletes revestidos têm um diâmetro médio de cerca de 300 pg.

Estabilidade em armazenamento [00155] A estabilidade em armazenamento é considerada ser aceitável quando o desvio do perfil de liberação antes e após armazenamento é expresso por um valor f2 de similaridade de 50 ou mais, mas menos do que 60. A estabilidade em armazenamento é considerada ser boa quando o desvio do perfil de liberação antes e após armazenamento é expresso por um valor f2 de 60 a 100.

Tabela: Exemplos

Exemplo	C1	C2	C3	C4	C5
Revestimento
Mistura de polímero EUDRAGIT® NE/EUDRAGIT® FS [% em peso]	85	85	85	100	85
15	15	15	-	15

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Talco [% em peso/mistura de polímero]*	200	100	200	200	200
HPMC [% em peso/mistura de polímero]*				20	20
Tween® 80 [% em peso/mistura de polímero]*			10	10
Camada de revestimento/núcleo [% em peso]	130	130	130	130	130
Liberação de ingrediente ativo sem/com 40% de EtOH (v/v)
2 horas (pH 1,2)	5/15	20/55	0/0	0/0	20/40
4 horas (pH 6,8)
6 horas (pH 6,8)	25/50	80/100	10/25	30/70	50/70
12 horas (pH 6,8)	80/100	100/100	60/90	80/90	90/100
24 horas (pH 6,8)	100/100	100/100	100/100	100/100	100/100
Classificação
Resistência a etanol	sim	não	sim	não	sim
Resistência gástrica	sim/não	não	sim	sim/não	não
Estabilidade em armazenamento (40° C/75% u.r., fechado), 6 meses	aceitável	não	aceitável	boa	aceitável

Exemplo	6	7	8	9	10
Revestimento
Mistura de polímero EUDRAGIT® NE/EUDRAGIT® FS [% em peso]	85	85	85	85	85
15	15	15	15	15
Talco [% em peso/mistura de polímero]*	200	200	200	200	200
HPMC [% em peso/mistura de polímero]*	20	20	20	10	10
Tween® 80 [% em peso/mistura de polímero]*	10	10	10	10	10
Camada de revestimento/núcleo [% em peso]	27,2	68	135	13	49,5
Liberação de ingrediente ativo sem/com 40% de EtOH (v/v)
2 horas (pH 1,2)	69,3/62,6	4,7/2,0	0,6/,06	88,5/80	4,3/11,1
4 horas (pH 6,8)	95,5/93,1	49,3/43,7	7,8/12,1	99,2/99,2	53,2/54,5
6 horas (pH 6,8)	100/100	75,7/73,9	21,2/28,3	100/100	80,5/80,0
12 horas (pH 6,8)	-	100/100	81,4/79,3	-	99,0/96,5
24 horas (pH 6,8)	-	100/100	100/100	-
Classificação

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Resistência a etanol	sim	sim	sim	sim	sim
Resistência gástrica	não	sim	sim	não	sim
Estabilidade em armazenamento (40° C/75% u.r., fechado), 6 meses	boa	boa	boa	boa	boa

C1-C5: Exemplos comparativos/Exemplo 6 a 10 de acordo com a invenção

EtOH=etanol/r.h.=umidade relativa

HPMC=Hidroxipropilmetil celulose

Claims

reivindicações

1. Composição farmacêutica de liberação controlada dependente do pH, que compreende:

um núcleo, compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico, com a exceção de opioides, em que o núcleo é revestido pelo menos por uma camada de revestimento, que controla a liberação da composição farmacêutica, emsendo que a camada de revestimento compreende uma mistura de polímero de (i) 40-95% em peso, com base no peso seco da mistura de polímero, de pelo menos um polímero ou copolímero de vinila essencialmente neutro insolúvel em água, e (ii) 5-60% em peso, com base no peso seco da mistura de polímero, de pelo menos um polímero ou copolímero aniônico, que é insolúvel em um meio tamponado abaixo de pH 4,0 e solúvel pelo menos na faixa de a partir de pH 7,0 a pH 8,0, a referida composição sendo caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento compreende ainda:

110 a 250% em peso de um lubrificante inerte não poroso,

1 a 35% em peso de pelo menos um composto celulósico neutro, e

1 a 25% em peso de pelo menos um emulsificante, cada um calculado sobre peso seco da mistura de polímero.
2. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o lubrificante inerte não poroso é um componente de sílica em camada, um pigmento ou um composto estearato.
3. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o lubrifiPetição 870190017107, de 20/02/2019, pág. 47/59

2/5 cante inerte é talco.
4. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o lubrificante inerte é estearato de Ca ou Mg.
5. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero ou copolímero de vinila essencialmente neutro insolúvel em água é um copolímero composto de unidades polimerizadas via radical livre de mais de 95 até 100% em peso de C1-C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou de metacrílico e menos do que 5% em peso de ácido acrílico ou metacrílico.
6. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero essencialmente neutro insolúvel em água é polímero ou copolímero do tipo polivinil acetato.
7. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o polímero aniônico solúvel em água é um copolímero de (met)acrilato composto de unidades polimerizadas via radical livre de 25 a 95% em peso de C1 a C4-alquil ésteres de ácido acrílico ou de metacrílico e 5 a 75% em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico.
8. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o polímero aniônico solúvel em água é composto de unidades polimerizadas via radical livre de 10 a 30% em peso de metil metacrilato, 50 a 70% em peso de metil acrilato e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico.
9. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o composto celulósico neutro é hidroxipropilmetilcelulose.

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10. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o emulsificante é um emulsificante não iônico.
11. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o detergente é derivado de polioxietileno de um éster sorbitano.
12. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que o detergente é um monooleato de polietóxi sorbitano.
13. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que sob condições in vitro de acordo com a pá de USP, 100 rpm, tamponado em pH 6,8 em um meio com e sem a adição de 40% (v/v) de etanol, ela tem as propriedades que seguem:

• quando o ingrediente ativo farmacêutico é liberado para um grau de menos do que 20% sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a diferença na taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não é mais do que mais ou menos 15% do valor de liberação correspondente sem 40% (v/v) de etanol.

• quando o ingrediente farmacêutico ativo é liberado para um grau de 20-80% sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a diferença na taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não é mais do que mais ou menos 30% do valor de liberação correspondente sem 40% (v/v) de etanol.
14. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é metoprolol ou um sal de metoprolol farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada

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4/5 pelo fato de que está na forma de péletes contidos em uma forma farmacêutica multipartícula, por exemplo, na forma de um comprimido prensado, cápsulas, sachês, comprimidos efervescentes ou pós reconstituíveis.
16. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que ela é equipada com um revestimento interno e um revestimento externo.
17. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de ela está presente na forma de péletes revestidos com um diâmetro médio geral na faixa de 100 a 5000 pm.
18. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que os péletes revestidos têm um diâmetro médio geral na faixa entre 100 a 700 pm.
19. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que os péletes revestidos têm um diâmetro médio geral na faixa entre 1400 a 5000 pm.
20. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento está presente em uma quantidade de pelo menos 30% em peso calculado com base no peso do núcleo.
21. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é liberado para um grau de 10% ou menos em fluido gástrico simulado de pH 1,2 com ou sem a adição de 40% de etanol (v/v) dentro de duas horas.
22. Processo para preparação de uma composição farma

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5/5 cêutica de liberação controlada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é através de compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados e subsequente arredondamento, granulação a úmido ou a seco ou peletização direta ou através de pós de ligação (formação de camada de pó) sobre contas sem ingrediente ativo ou núcleos neutros (não idênticos) ou partículas contendo ingrediente ativo e através da aplicação do revestimento de polímero em um processo de pulverização ou através de granulação em leito fluidizado.
23. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para reduzir o risco de liberação aumentada ou reduzida do ingrediente ativo farmacêutico após ingestão oral pelo consumo simultâneo ou subsequente de bebidas contendo etanol.