ES2715274T3 - Preparación farmacéutica o nutracéutica recubierta con liberación de sustancias activas mejorada - Google Patents

Abstract

Una preparación farmacéutica o nutracéutica que comprende a) un núcleo que comprende esencialmente una sustancia farmacéuticamente o nutracéuticamente activa y una sustancia que actúa de manera moduladora con respecto a la liberación de sustancias farmacéuticamente o nutracéuticamente activas; y b) una capa de control que rodea el núcleo que comprende: i) un 55 a un 92% en peso en función del peso total de los copolímeros (met)acrílicos presentes en la capa de un copolímero o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de (met)acrilato compuestos de un 80 a un 98% en peso en función del peso del copolímero (met)acrílico de unidades estructurales derivadas de alquil ésteres C1-C4 de ácido (met)acrílico y un 2 a un 20% en peso en función del peso del copolímero (met)acrílico de unidades estructurales derivadas de monómeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo; y ii) un 8 a un 45% en peso en función del peso total de copolímeros (met)acrílicos presentes en la capa de un copolímero o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de (met)acrilato compuestos por un 18 a un 59% en peso en función del peso del copolímero de unidades estructurales derivadas de ácido acrílico o ácido metacrílico, donde no se encuentra una capa de control adicional que comprenda polímeros, ceras, resinas y/o proteínas farmacéuticamente aceptables entre el núcleo a) y la capa de control b) y donde la sustancia que actúa de manera moduladora con respecto a la liberación de sustancias farmacéuticamente o nutricionalmente activas se selecciona entre ácidos orgánicos y sales de un ácido orgánico o donde la sustancia que actúa de manera moduladora es el cloruro de sodio (NaCl).

Description

DESCRIPCION

Preparacion farmaceutica o nutraceutica recubierta con liberacion de sustancias activas mejorada

La invencion se refiere a una nueva preparacion farmaceutica o nutraceutica recubierta que da como resultado una liberacion mejorada de sustancia activa al tiempo que garantiza un patron de liberacion sigmoidal a formas de medicamentos que contienen dicha preparacion farmaceutica y al uso de ciertos copolfmeros que comprenden unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico en una capa de control que comprende ciertos polfmeros con grupos de amonio cationico que rodean un nucleo que contiene una sustancia farmaceuticamente o nutraceuticamente activa para aumentar la velocidad de liberacion de la sustancia farmaceuticamente o nutraceuticamente activa o permitir una liberacion mas completa del farmaco a partir de formas de dosificacion de liberacion controlada en fluidos corporales.

Antecedentes

A partir de la tecnica anterior, se conocen muchos enfoques diferentes sobre como controlar la liberacion de sustancias farmaceuticamente activas a partir de preparaciones farmaceuticas. Se proporcionan diferentes soluciones segun el lugar y el penodo de tiempo en el que se liberara la sustancia farmaceuticamente activa en el sistema digestivo cuando se utilicen formas de aplicacion oral.

A partir de la patente de Estados Unidos 5,395,628, se conoce una preparacion farmaceutica de liberacion controlada que comprende (a) un nucleo que contiene una sustancia farmaceuticamente activa y un ácido organico y (b) una pelfcula de recubrimiento formada sobre la superficie del nucleo por recubrimiento acuoso de un material insoluble en agua y un polfmero acnlico ligeramente permeable al agua que contiene grupos trimetilamonio-etilo. El efecto de la estructura de conformidad con las ensenanzas de la patente '628 es que la sustancia farmaceuticamente activa no se disuelve ni se libera hasta que transcurre un penodo de tiempo fijo, pero cuando el fluido corporal penetra gradualmente en la preparacion y, por lo tanto, el ácido organico es disuelto, el polfmero ligeramente permeable al agua se torna rapidamente permeable al agua, lo que resulta en una solucion rapida y en la liberacion de la sustancia farmaceuticamente activa.

A partir de la patente EP-B-1 117387 se conoce una preparacion farmaceutica similar.

Ambas ensenanzas se refieren a la funcion de un ácido organico o una sal de un ácido organico para hacer que el recubrimiento sea mas permeable al agua para la liberacion de la sustancia farmaceuticamente activa, lo que resulta en un tiempo de retraso en el patron de liberacion. Como es, por ejemplo, evidente a partir de los ejemplos de la patente de EE.UU. 5,395,628, sin la presencia del ácido organico, la liberacion del farmaco es muy lenta e incompleta.

El documento WO2008/019712A1, presentado el 21.09.2006 con una prioridad de 18.06.2006, publicada el 21.02.2008, describe una composicion farmaceutica con suministro de ingrediente activo controlado para ingrediente activo con buena solubilidad en agua. La preparacion farmaceutica comprende a) un nucleo con un ingrediente activo y un ácido organico y/o la sal de un ácido organico; b) un recubrimiento que envuelve el nucleo y que comprende un contenido de polfmeros de copolfmeros de (met)acrilato que no tienen mas del 15% en peso de grupos cationicos o anionicos y que comprende al menos el 60% en peso de un copolfmero de (met)acrilato que se compone de unidades polimerizadas por radicales libres del 93 al 98% en peso de alquil esteres C1-C4 de acnlico o de ácido metacnlico y del 7 al 2% en peso de monomeros de (met)acrilato que tienen un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo, caracterizado porque el ingrediente activo tiene una solubilidad en agua de al menos 10 g/l a 20°C y el recubrimiento comprende partfculas de dioxido de silicio que tienen un tamano de partfcula promedio en el rango de 1 a 50 pm.

Ademas, se conocen varios documentos de la tecnica anterior que describen preparaciones farmaceuticas recubiertas de multiples capas para ajustar patrones de liberacion espedficos para el componente farmaceuticamente activo.

Los documentos WO 2005/046649, WO 2005/046561, WO 2006/102964 y WO 2006/102965 se refieren todos ellos a preparaciones farmaceuticas multiparticuladas que tienen un revestimiento de multiples capas que permite ajustar la permeabilidad de los recubrimientos mediante modulaciones intnnsecas con el fin de lograr perfiles de liberacion espedficos. Esto se logra mediante una forma farmaceutica multiparticulada que comprende un nucleo, una capa de control interna que rodea al nucleo y que comprende una sustancia que tiene un efecto modulador, especialmente sales de ácidos organicos, que esta integrada a una matriz de polfmeros, ceras, resinas y/o protemas farmaceuticamente aceptables. Esta capa de control interna esta rodeada por una capa de ingrediente activo que comprende el componente farmaceuticamente activo. La preparacion farmaceutica contiene adicionalmente una capa de control externa que comprende copolfmeros acnlicos que tienen grupos de amonio cuaternario y hasta 40 por ciento en peso de otros polfmeros farmaceuticamente utilizables. Entre una larga lista de polfmeros farmaceuticamente aceptables adecuados para ser utilizados como un componente opcional, se divulgan los copolfmeros de (met)acrilato que consisten en un 20 a un 40 por ciento en peso de metacrilato de metilo y en un 60 a un 80 por ciento en peso de ácido metacnlico o poliacnlico reticulado y/o no reticulado. No hay informacion derivada con respecto al efecto o el proposito de dichos copolfmeros con funcionalidad acida en la capa de control externa. Ademas, dado que estos copoUmeros con funcionalidad acida se divulgan como una posible alternativa para el componente opcional en una larga lista de polfmeros farmaceuticamente aceptables que tienen una funcionalidad qmmica o ffsica totalmente diferente, es evidente que la seleccion del copokmero con funcionalidad acida no tiene relevancia alguna para el control deseado del patron de liberacion descrito en estos documentos de la tecnica anterior.

El objeto de la presente invencion en vista de estos documentos de la tecnica anterior es proporcionar una preparacion farmaceutica para formas farmaceuticas en partfculas para administracion oral que tenga una estructura menos compleja que permita la liberacion sustancialmente completa del componente farmaceuticamente activo en un corto penodo de tiempo a la vez que se asegura un perfil de liberacion sigmoidal.

Sumario de la invencion

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que al incorporar copolfmeros (met)acnlicos que comprenden un 18 a un 59 por ciento en peso en funcion del peso de las unidades estructurales de copolfmeros derivados de ácido acnlico o ácido metacnlico en una capa de control que comprende uno o mas copolfmeros (met)acnlicos que tienen grupos de amonio cuaternario que rodean un nucleo que contiene una sustancia farmaceuticamente o nutraceuticamente activa y una sustancia que actua de manera moduladora con respecto a la liberacion de sustancias farmaceuticamente activas se aumenta la tasa de liberacion de la sustancia farmaceuticamente o nutraceuticamente activa en los fluidos corporales del sistema digestivo y se obtiene como resultado una liberacion sustancialmente completa de la sustancia activa en un penodo de tiempo mas corto en un perfil de liberacion sigmoidal.

De este modo, el objetivo definido se ha alcanzado mediante una preparacion farmaceutica o nutraceutica que comprende:

a) un nucleo que comprende esencialmente una sustancia farmaceuticamente o nutraceuticamente activa y una sustancia que actua de manera moduladora con respecto a la liberacion de sustancias farmaceuticamente o nutraceuticamente activas; y

b) una capa de control que rodea el nucleo que comprende:

i) un 55 a un 92% en peso en funcion del peso total de los copolfmeros (met)acnlicos presentes en la capa de un copolfmero o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato compuestos de un 80 a un 98% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y un 2 a un 20% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo; y ii) un 8 a un 45% en peso en funcion del peso total de copolfmeros (met)acnlicos presentes en la capa de un copolfmero o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato compuestos por un 18 a un 59% en peso en funcion del peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico, donde no se encuentra una capa de control adicional que comprenda polfmeros, ceras, resinas y/o protemas farmaceuticamente aceptables entre el nucleo a) y la capa de control b) y donde la sustancia que actua de manera moduladora con respecto a la liberacion de sustancias farmaceuticamente o nutricionalmente activas se selecciona entre ácidos organicos y sales de un ácido organico o donde la sustancia que actua de manera moduladora es el cloruro de sodio (NaCl).

Realizaciones preferidas segun la presente invencion

Nucleo (a):

En el caso mas simple, el nucleo puede comprender o estar compuesto esencialmente por el ingrediente activo y una sustancia que actua de manera moduladora (modulador). Preferiblemente, el entendido en la tecnica agregara excipientes farmaceuticos convencionales, diferentes del modulador, que se ejemplifican mediante aglutinantes, como celulosa y derivados de ella, o polivinilpirrolidona (PVP), humectantes, promotores de desintegracion, lubricantes, almidon y derivados, solubilizadores polisacaridos u otros. El nucleo tambien puede comprender un portador neutro, por ejemplo, un nonpareil. A veces, se pueden usar incluso capsulas de gelatina o capsulas HPMC como nucleos para recubrir.

El nucleo (a) puede comprender, por ejemplo:

• Componentes farmaceuticamente o nutraceuticamente activos en una cantidad del 97,5 al 2,5, preferiblemente del 80 al 5 por ciento en peso en funcion del peso del nucleo;

• una sustancia que actua de manera moduladora (modulador) en una cantidad del 2,5% en peso al 97,5% en peso, preferiblemente del 5 al 80% en peso, en particular, del 10 al 50% en peso en funcion del peso del nucleo; • Preferiblemente excipientes farmaceuticos, diferentes del modulador, que pueden actuar como aglutinantes, en una cantidad del 0,5 al 50, preferiblemente del 5 al 50 por ciento en peso en funcion del peso del nucleo;

• opcionalmente, un portador neutro, semilla nonpareil, con una proporcion del peso del nucleo de 0 a 95, preferiblemente de 10 a 60 por ciento en peso.

Los nucleos pueden producirse, por ejemplo, mediante granulacion y posterior compresion o compresion directa, extrusion y posterior redondeo, granulacion humeda o seca o granulacion directa (por ejemplo, en discos) o mediante la union de polvos (capas de polvo) a partmulas libres de ingredientes activos (nonpareils) o partmulas que contienen ingredientes activos.

Los nucleos pueden ser granulos con un tamano de 100 a 1500 pm o mini tabletas con un tamano de 1500 a 5000 pm.

Los nucleos pueden ser homogeneos o tener una estructura en capas, en cuyo caso el ingrediente activo se encuentra preferiblemente en la capa exterior. La sustancia (en la siguiente sustancia moduladora) que actua de manera moduladora con respecto a la liberacion de sustancias farmaceuticamente activas puede estar presente en una mezcla homogenea con la sustancia farmaceutica. Alternativamente, la sustancia moduladora puede ser un ingrediente que forma parte de una capa que se encuentra por encima o por debajo de una capa que comprende una sustancia farmaceuticamente activa dentro del nucleo.

De conformidad con una realizacion preferida de la presente invencion, el nucleo esta libre de una capa de control que comprende poftmeros, ceras, resinas y/o protemas farmaceuticamente aceptables. De conformidad con esta realización, dicha capa de control no esta presente ni por debajo de una capa de componente activo ni por encima de una capa de componente activo. Pero el nucleo puede comprender opcionalmente capas de subrecubrimiento sin funcionalidad de control de liberacion. Dichas capas son preferiblemente solubles en agua y se pueden aplicar con un espesor muy bajo, por ejemplo, menos que 15 pm o menos que 10 pm. Un material adecuado para dichas capas de subrecubrimiento es HPMC o PVP. La funcion de dichas capas de subrecubrimiento es evitar las incompatibilidades del ingrediente activo con la capa de control.

De conformidad con una realizacion preferida de la presente invencion, un portador inactivo, como un nonpareil, se carga primero con la sustancia modular y luego con el componente farmaceuticamente activo y, opcionalmente, con excipientes farmaceuticos.

Sustancia moduladora:

La sustancia que actua de manera moduladora con respecto a la liberacion de sustancias farmaceuticamente o nutraceuticamente activas es una sustancia moduladora o un modulador. La sustancia moduladora empleada debe ser toxicologicamente aceptable y utilizable en medicamentos. La sustancia moduladora puede tener preferiblemente un peso molecular inferior a 500. Las sustancias moduladoras estan preferiblemente disponibles en forma solida y son preferiblemente ionogenicas.

La sustancia moduladora puede ser la sal inorganica cloruro de sodio. Las sustancias modulares preferidas son ácidos organicos o sales de ácidos organicos.

Los ácidos organicos empleados deben ser toxicologicamente aceptables y utilizables en medicamentos. El tipo preferido depende de la formulacion espedfica. Se prefieren ácidos organicos, como ácido cftrico, ácido fumarico, ácido formico, ácido succmico, ácido acetico, ácido maleico, ácido tartarico, ácido glutarico o ácido lactico. Las sustancias que son ftquidas como ácidos libres, por ejemplo, ácido formico, ácido acetico o ácido lactico, se aplican preferiblemente en forma solida como sales.

El ácido succmico es particularmente adecuado para los fines de la invencion. En principio, el ácido cftrico tambien es adecuado, aunque los perfiles de liberacion obtenidos en medios tamponados que corresponden aproximadamente a condiciones fisiologicas no son tan pronunciados como con el succinato. El ácido addico puede ocasionalmente derivar en problemas de estabilidad que pueden aparecer durante el almacenamiento de las formas farmaceuticas. Todavfa no se conocen estos problemas cuando se usa ácido succmico.

El tipo de sustancia moduladora controla la pendiente de los ingredientes activos en el grafico de liberacion, especialmente en los graficos de liberacion sigmoidal. Por ejemplo, el NaCl o el citrato de Na ralentizan la liberacion del ingrediente activo, por lo que las curvas de liberacion se vuelven menos pronunciadas. Por otro lado, por ejemplo, el succinato de Na, el acetato de Na o el ácido cftrico aceleran la liberacion del ingrediente activo, por lo que las curvas de liberacion se vuelven mas pronunciadas.

La cantidad de ácido o ácidos organicos como proporcion del peso del nucleo puede ser del 2,5% en peso al 97,5% en peso, preferiblemente del 5% al 80% en peso, particularmente, del 20 al 60% en peso.

Se prefieren las sales de ácidos organicos a los ácidos organicos. En la mayona de los casos, se observa una liberacion mas lenta del ingrediente activo durante el tiempo de retraso y, posteriormente, se observa una liberacion mas rapida del ingrediente activo cuando se usan los ácidos organicos y las sales en comparacion con los ácidos organicos.

Las sales de ácidos organicos empleadas deben ser toxicologicamente aceptables y utilizables en medicamentos. Se prefieren las sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) y sales de amonio. El tipo preferido depende de las formulaciones espedficas. Ademas de la funcionalidad de conformidad con la invencion, sin embargo, los efectos farmacologicos de los iones tambien deben tenerse en cuenta. Se prefieren sales de ácidos organicos debiles, como ácido sucdnico, ácido dtrico, ácido fumarico, ácido formico, ácido acetico, ácido maleico, ácido tartarico, ácido glutarico o ácido lactico. El succinato de sodio es particularmente adecuado para los fines de la invencion. En principio, el citrato de sodio tambien es adecuado, aunque los perfiles de liberacion obtenidos en medios tamponados que corresponden aproximadamente a condiciones fisiologicas no son tan pronunciados como con el succinato de sodio. El acetato de sodio puede ocasionalmente derivar en problemas de estabilidad que pueden aparecer durante el almacenamiento de la forma farmaceutica. No se conoce que el succinato de sodio derive en estos problemas.

El tipo de ácido en la sal controla la pendiente de los ingredientes activos en el grafico de liberacion, especialmente en los graficos de liberacion sigmoidal.

La cantidad de sales de los ácidos organicos como proporcion del peso del nucleo puede ser del 2,5% en peso al 97,5% en peso, preferiblemente del 5% al 80% en peso, particularmente, del 20 al 60% en peso.

Capa de control (b):

La capa de control (b) contiene una combinacion de copolfmeros (met)acnlicos cationicos y copolfmeros (met)acnlicos que tienen grupos anionicos y/o grupos convertibles en grupos anionicos y, opcionalmente, excipientes farmaceuticos convencionales, como plastificantes, pigmentos, agentes humectantes, etc. La capa de control (b) preferiblemente envuelve el nucleo directamente sin que haya otras capas presentes entre el nucleo y la capa de recubrimiento. Especialmente, no se coloca otra capa de control adicional que comprende polfmeros, ceras, resinas y/o protemas farmaceuticamente aceptables entre el nucleo (a) y la capa de control (b). Los polfmeros en el recubrimiento de control (b) son de un tipo de formacion de pelfcula y el recubrimiento se convierte en una pelfcula junto con los excipientes presentes opcionalmente para formar un recubrimiento continuo o una pelfcula de recubrimiento. El recubrimiento o la pelfcula de recubrimiento en su totalidad controlan la liberacion del componente farmaceuticamente activo.

La capa de control (b) de conformidad con la presente invencion comprende:

i) de un 55 a un 92% en peso en funcion del peso total de los copolfmeros (met)acnlicos presentes en la capa de un copolfmero o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato compuestos de un 80 a un 98% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y un 2 a un 20% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo; y ii) de un 8 a un 45% en peso en funcion del peso total de copolfmeros (met)acnlicos presentes en la capa de un copolfmero o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato compuestos por un 18 a un 59% en peso en funcion del peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico, Componente i) - copolfmero (met)acnlico que contiene grupos de amonio cuaternario

De conformidad con una realizacion de la presente invencion, los copolfmeros de conformidad con el componente i) comprenden copolfmeros de (met)acrilato compuestos de un 80 a un 98% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y un 2 a un 20% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo. Las unidades estructurales que contienen un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo que estan presentes en el copolfmero de conformidad con el componente i) de la presente invencion se derivan preferiblemente de cloruro de 2-trimetilamonio etilmetacrilato.

De conformidad con una realizacion de la presente invencion, los copolfmeros de conformidad con el componente i) comprenden copolfmeros de (met)acrilato compuestos de un 93 a un 98% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y un 2 a un 7% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo (tipo EUDRAGIT® RS).

Un copolfmero preferido para usarse como componente i) esta compuesto, por ejemplo, de un 50 a un 70 por ciento en peso de unidades estructurales derivadas de metacrilato de metilo, un 20 a un 40 por ciento en peso de unidades estructurales derivadas de acrilato de etilo y un 7 a un 2 por ciento en peso de trimetilamonio etilmetacrilato. Un copolfmero particularmente preferido comprende el 65 por ciento en peso de unidades estructurales derivadas de metilmetacrilato, el 30 por ciento en peso de unidades estructurales de etilacrilato y el 5 por ciento en peso de unidades estructurales derivadas de cloruro de 2-trimetilamonio etilmetacrilato. Dichos copoKmeros estan disponibles comercialmente como EUDRAGIT® RS.

Otro copolfmero de (met)acrilato adecuado para el componente i) puede estar compuesto, por ejemplo, por unidades monomericas polimerizadas por radicales libres de un 80 a menos de un 93 por ciento en peso de alquil esteres Ci-C4 de ácido acnlico o (met)acnlico y mas de un 7 a un 20 por ciento en peso de monomeros de (met)acrilato que tienen un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo, preferiblemente de un 85 a menos de un 93 por ciento en peso de alquil esteres C1-C4 de ácido acnlico o (met)acnlico y mas de un 7 a un15 por ciento en peso de monomeros de (met)acrilato que tienen un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo. Dichos copolfmeros de (met)acrilato estan disponibles comercialmente y se han utilizado durante mucho tiempo para liberar recubrimientos retardantes (tipo EUd Ra GIT® RL).

Un copolfmero espedficamente adecuado comprende, por ejemplo, un 60 por ciento en peso de metilmetacrilato, un 30 por ciento en peso de etilacrilato y un 10 por ciento en peso de cloruro de 2-trimetilamonio etilmetacrilato (EUDRAGIT® RL).

Segun una realizacion particularmente preferida de la presente invencion, los copolfmeros de conformidad con el componente i) comprenden una mezcla de

• un 40 a un 99% en peso en funcion del peso total de la mezcla de copolfmeros de (met)acrilato compuestos de un 93 a un 98% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y un 2 a un 7% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo; y

• Un 1 a un 60% en peso en funcion del peso total de la mezcla de copolfmeros de (met)acrilato compuestos de un 85 a un 93% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y mas de un 7 a un 15% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo.

En la mezcla, el primer componente, como se definio anteriormente, puede seleccionarse de los copolfmeros de tipo EUDRAGIT® RS, que incluyen la realizacion preferida, como se definio anteriormente. La proporcion de los copolfmeros de tipo EUDRAGIT® RS es de un 40 a un 99, preferiblemente de un 60 a un 95 por ciento en peso en funcion del peso total de la mezcla de copolfmeros de (met)acrilato segun el componente i). Se prefiere particularmente un intervalo del 70 al 90 por ciento en peso.

Un copolfmero de (met)acrilato adecuado para el segundo componente de la mezcla puede seleccionarse de copolfmeros de (met)acrilato del tipo EUDRAGIT® RL, como se describio anteriormente. La proporcion en la mezcla puede ser de hasta un 60 por ciento en peso, preferiblemente de un 5 a un 40 por ciento en peso, mas preferiblemente de un 10 a un 30 por ciento en peso en funcion de la cantidad total de copolfmeros (met)acnlicos que tienen grupos de amonio cuaternario.

Componente ii) - Copolfmero (met)acnlico que contiene unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico.

Ademas, la capa de control (b) comprende de un 8 a un 45% en peso en funcion del peso total de polfmeros (met)acnlicos presentes en la capa de control (b) de un copolfmero o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato compuestos por un 18 a un 59% en peso en funcion del peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico.

De conformidad con una realizacion preferida en los copolfmeros segun el componente ii), el lfmite inferior para el intervalo de cantidad de unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico es al menos 18 por ciento en peso en funcion del peso del copolfmero. De conformidad con una realizacion de la presente invencion, los copolfmeros segun el componente ii) estan compuestos por un 40 a un 59 por ciento en peso en funcion del peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico.

Las unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico pueden ser parcial o totalmente neutralizadas, por ejemplo, por iones alcalinos o de amoniaco.

Segun el grado de neutralizacion del copolfmero (met)acnlico con funcionalidad acida, los grupos carboxflicos se convierten total o parcialmente en el grupo carboxilato anionico.

Preferiblemente, el grado de neutralizacion parcial no es superior al 25% en moles, superior al 12% en moles, superior al 10% en moles o superior al 8% en moles. Se prefiere especialmente que las unidades estructurales derivadas del ácido acnlico o del ácido metacnlico no esten neutralizadas.

Preferiblemente, los copolfmeros de conformidad con el componente ii) estan compuestos de un 41 a menos que un 95 por ciento en peso en funcion del peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1C4 de ácido (met)acnlico. El ftmite superior para la cantidad de unidades estructurales derivadas de los alquil esteres C1-C4 del ácido (met)acnlico en el copoftmero es de 82 por ciento en peso en funcion del peso del copoftmero. Los alquil esteres C1-C4 del ácido acnlico o metacnlico son, en particular, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.

Las proporciones mencionadas normalmente suman 100% en peso. Sin embargo, tambien es posible, sin que esto conduzca a un deterioro o alteracion de las propiedades esenciales, que esten presentes pequenas cantidades en la region de 0 a 10, por ejemplo 1 a 5% en peso de monomeros adicionales capaces de copolimerizacion vimlica, como metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo, vinilpirrolidona, ácido vinilmalonico, estireno, alcohol vimlico, acetato de vinilo y/o sus derivados. Se prefiere que no esten presentes otros monomeros capaces de copolimerizacion vimlica.

De conformidad con una realizacion particularmente preferida, el componente ii) de la capa de control (b) esta compuesto por un 41 a un 60 por ciento en peso en funcion del peso del copoftmero de unidades estructurales derivadas de metilmetacrilato o etilacrilato y un 40 a un 59 por ciento en peso en funcion del peso del copoftmero de unidades estructurales derivadas de ácido (met)acnlico, por lo que los grupos funcionales carboxilo en el copoftmero se pueden neutralizar total o parcialmente.

Los siguientes ejemplos de copoftmeros (met)acnlicos son adecuados como componente ii) en la capa de control (b).

EUDRAGIT® L es un copoftmero de metilmetacrilato al 50% en peso y ácido metacnlico al 50% en peso. Se puede afirmar que el pH del inicio de la liberacion del ingrediente activo espedfico en el jugo intestinal o el fluido intestinal simulado es de pH 6,0.

EUDRAGIT® L 100-55 es un copoftmero de etilacrilato al 50% en peso y ácido metacnlico al 50% en peso. EUDRAGIT® L 30 D-55 es una dispersion que comprende el 30% en peso de EUDRAGIT® L 100-55. Se puede afirmar que el pH del inicio de la liberacion del ingrediente activo espedfico en el jugo intestinal o el fluido intestinal simulado es de pH 5,5.

Tambien son adecuados los copoftmeros de (met)acrilato anionicos compuestos de un 20 a un 40% en peso de ácido metacnlico y un 80 a 60% en peso de metilmetacrilato (tipo EUDRAGIT® S). Se puede afirmar que el pH del inicio de la liberacion del ingrediente activo espedfico en el jugo intestinal o el fluido intestinal simulado es de pH 7,0. Adicionalmente, es adecuado un copoftmero compuesto de

un 20 a un 34% en peso de ácido metacnlico y/o ácido acnlico,

un 20 a un 69% en peso de metilacrilato y

un 0 a un 40% en peso de etilacrilato y/o, cuando corresponda,

un 0 a un 10% en peso de monomeros adicionales capaces de copolimerizacion vimlica,

con la condicion de que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero segun la norma ISO 11357-2, apartado 3.3.3, no sea superior a 60°C. Este copoftmero de (met)acrilato es particularmente adecuado, debido a su buena elongacion en el punto de ruptura para comprimir los granulos en tabletas.

Adicionalmente, es adecuado un copoftmero compuesto de

un 20 a un 33% en peso de ácido metacnlico y/o ácido acnlico,

un 5 a un 30% en peso de metilacrilato y

un 20 a un 40% en peso de etilacrilato y

mas que un 10 a un 30% en peso de metacrilato de butilo y, cuando corresponda, un 0 a un 10% en peso de monomeros adicionales capaces de copolimerizacion vimlica,

donde las proporciones de monomeros suman 100% en peso,

con la condicion de que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero segun la norma ISO 11357-2, apartado 3.3.3 (temperatura media Tmg), sea de 55 a 70°C. Los copoftmeros de este tipo son particularmente adecuados debido a sus buenas propiedades mecanicas para comprimir los granulos en tabletas.

El copoftmero mencionado anteriormente esta compuesto, en particular, por unidades polimerizadas libres de radicales de

un 20 a un 33, preferiblemente un 25 a un 32, particularmente un 28 a un 31% en peso de ácido metacnlico o ácido acnlico, con preferencia por el ácido metacnlico,

un 5 a un 30, preferiblemente un 10 a un 28, particularmente un 15 a un 25% en peso de metilacrilato, un 20 a un 40, preferiblemente un 25 a un 35, particularmente un 18 a un 22% en peso de etilacrilato, y mas que un 10 a un 30, preferiblemente un 15 a un 25, particularmente un 18 a un 22% en peso de metilacrilato de butilo,

donde la composicion del monomero se elige de modo que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero sea de 55 a 70°C, preferiblemente de 59 a 66, en particular de 60 a 65°C.

La temperatura de transicion vftrea significa a este respecto en particular la temperatura del punto medio Tmg de acuerdo con la norma ISO 11357-2, apartado 3.3.3. La medicion se realiza sin plastificante agregado, con contenidos de monomero residual (REMO) inferiores a 100 ppm, con una velocidad de calentamiento de 10°C/min y bajo una atmosfera de nitrogeno.

Los copoftmeros de (met)acrilato anionicos pueden prepararse de una manera conocida per se mediante la polimerizacion por radicales libres de los monomeros (vease, por ejemplo, los documentos EP 0704207 A2 y EP 0 704 208 A2). El copoftmero de conformidad con la invencion se puede preparar de una manera conocida per se mediante polimerizacion en emulsion de radicales libres en fase acuosa en presencia, preferiblemente, de emulsionantes anionicos, por ejemplo, mediante el proceso descrito en el documento DE-C 2135073.

El copoftmero se puede preparar mediante procesos convencionales de polimerizacion por radicales libres de forma continua o discontinua (procesos por lotes) en presencia de iniciadores formadores de radicales libres y, cuando sea apropiado, reguladores para ajustar el peso molecular sin diluir, en solucion, por perla de polimerizacion o en emulsion. El peso molecular promedio Mw (promedio en peso, determinado, por ejemplo, al medir la viscosidad de la solucion) puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 80000 a 1000000 (g/mol). Se prefiere la polimerizacion en emulsion en fase acuosa en presencia de iniciadores solubles en agua y emulsionantes (preferiblemente anionicos). En el caso de polimerizacion en masa, el copoftmero se puede obtener en forma solida mediante trituracion, extrusion, granulacion o corte en caliente.

Los copoftmeros de (met)acrilato se obtienen de una manera conocida per se mediante polimerizacion en masa, solucion, perla o emulsion de radicales libres. Antes de ser procesados, deben llevarse al intervalo de tamano de partfcula de la invencion mediante procesos adecuados de molienda, secado o pulverizacion. Esto puede realizarse por simple trituracion de pellets extruidos y enfriados o corte en caliente.

El uso de polvos puede ser ventajoso especialmente en la mezcla con otros polvos o ftquidos. Los aparatos adecuados para producir polvos son familiares para los entendidos en la tecnica, por ejemplo, molinos de chorro de aire, molinos de discos, molinos de compartimiento. Es posible, cuando corresponda, incluir pasos de tamizado apropiados. Un molino adecuado para grandes cantidades industriales es, por ejemplo, un molino de chorro opuesto (Multi No. 4200) operado con una presion manometrica de aproximadamente 6 bar.

Las bases adecuadas para la neutralizacion al menos parcial de los copoftmeros anionicos (met)acrfticos de la invencion son las expresamente mencionadas en EP 0088 951 A2 o WO 2004/096185 o derivados de ellos. Las siguientes bases son adecuadas, en particular: solucion de hidroxido de sodio, solucion de hidroxido de potasio (KOH), hidroxido de amonio o bases organicas como, por ejemplo, trietanolamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, fosfato trisodico, citrato trisodico o amomaco o fisiologicamente aminas toleradas, como trietanolamina o tris (hidroximetil) aminometano.

Otras bases organicas cationicas adecuadas son los aminoácidos basicos histidina, arginina y/o lisina.

Excipientes farmaceuticamente usuales adicionales

El nucleo y/o el recubrimiento pueden comprender otros excipientes farmaceuticamente habituales. Otros aditivos, en particular como auxiliares de procesamiento, estan destinados a garantizar un proceso de produccion confiable y reproducible y una buena estabilidad de almacenamiento a largo plazo. Pueden influir en la permeabilidad de los recubrimientos que pueden utilizarse cuando sea apropiado como parametros de control adicionales. Como se discutio anteriormente, los excipientes farmaceuticos que pueden estar presentes en el nucleo ademas del componente farmaceuticamente activo pueden ser, por ejemplo, aglutinantes, como celulosa y derivados de ellos, polivinilpirrolidona (PVP), gelatina, (met) acrilatos, almidon y derivados de ellos, o azucares.

- Plastificantes:

Los plastificantes pueden estar presentes, en particular en el recubrimiento o en los copoftmeros (met) acnlicos del recubrimiento. Las sustancias adecuadas como plastificantes usualmente tienen un peso molecular de entre 100 y 20.000 y comprenden uno o mas grupos hidrofilos en la molecula, por ej. grupos hidroxilo, ester o amonio. Con frecuencia son esteres que son ftquidos a temperatura ambiente, como los citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Entre los ejemplos de plastificantes adecuados se encuentran los citratos de alquilo, por ejemplo, citrato de trietilo, esteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, esteres de sacarosa, esteres de sorbitan, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y polietilenglicoles con un peso molecular de 4.000 a 20.000. Los plastificantes preferidos son citrato de trietilo y citrato de acetil trietilo. Los plastificantes pueden estar presentes, por ejemplo, en cantidades de 5 a 25 por ciento en peso en funcion de los polfmeros del recubrimiento.

- Agentes antiadherentes:

Estas sustancias, que normalmente tienen propiedades lipofilas, pueden anadirse a las suspensiones de pulverizacion y evitar la aglomeracion de los nucleos durante el recubrimiento de la pelfcula. Es posible emplear, por ejemplo, talco, sflice, caolm, estearato de magnesio o estearato de calcio o emulsionantes no ionicos con un valor HLB de entre 3 y 8, como el monoestearato de glicerol. Las cantidades usuales empleadas estan entre el 0,5 y el 100 por ciento en peso en funcion del peso de los nucleos. Los agentes antiadherentes pueden emplearse alternativamente en el recubrimiento, preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 100 por ciento en peso en funcion del peso total de los polfmeros en el recubrimiento.

- Otros excipientes:

Otros excipientes farmaceuticamente habituales que pueden anadirse de una manera conocida per se son, por ejemplo, estabilizantes, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, formadores de poros, pigmentos, agentes de brillo, etc., farmaceuticamente aceptables.

Componentes farmaceuticamente activos

La forma farmaceutica multicapa de la invencion es adecuada en principio para cualquier componente farmaceuticamente activo. Las sustancias medicinales en uso se pueden encontrar en trabajos de referencia como, por ejemplo, Rote Liste o Merck Index.

Los componentes activos o sustancias medicinales empleadas para los fines de la invencion se utilizaran en el cuerpo humano o animal con el fin de:

1. curar, aliviar, prevenir o diagnosticar trastornos, afecciones, danos ffsicos o smtomas patologicos;

2. revelar la enfermedad, el estado o las funciones del cuerpo o estado mental;

3. reemplazar sustancias activas o fluidos corporales producidos por el cuerpo humano o animal;

4. proteger, eliminar o hacer inocuos patogenos, parasitos o sustancias exogenas, o

5. revelar la enfermedad, el estado o las funciones del cuerpo o estado mental.

Estas sustancias farmaceuticamente activas pueden pertenecer a una o mas clases de ingredientes activos, como inhibidores de ECA, adrenergicos, adrenocorticosteroides, agentes terapeuticos para el acne, inhibidores de aldosa reductasa, antagonistas de aldosterona, inhibidores de alfa-glucosidasa, antagonistas de alfa 1, medicamentos para alcoholismo, aminoácidos, amebicidas, anabolicos, analepticos, adiciones anestesicas, anestesicos (no inhalatorios), anestesicos (locales), analgesicos, androgenos, agentes terapeuticos para la angina, antagonistas, antialergicos, antialergicos como inhibidores de PDE, antialergicos para el tratamiento del asma, otros antialergicos (por ejemplo, antagonistas de leucotrienos, antianaemicos, antiandrogenos, antianxiolfticos,antiartriaticos, antiarntmicos, antiaterioscleroticos, antibioticos, anticolinergicos, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabeticos, antidiarroidales, antidiureticos, antidotos, antiemeticos, antiepilepticos, antifibrinolfticos, antiepilepticos, antihelmmticos, antihistammicos, antihipotensivos, antihipertensivos, anticuagulantes, antimicoticos, antiestrogenos, antiestrogenos (no esteroides), agentes antiparkinsonianos, agentes antiinflamatorios, principios activos antiproliferativos, principios activos antiprotozoario, antirreumaticos, antiesquistosomicidas, antiespasmoltticos, antitromboticos, antitusivos, supresores del apetito, medicamentos para la arteriosclerosis, bacteriostaticos, bloqueadores beta, bloqueadores de los receptores beta, broncodilatadores, inhibidores de anhidrasa carbonica, agentes quimioterapeuticos, colereticos, colinergicos, agonistas colinergicos, inhibidores de la colinesterasa, agentes para el tratamiento de la colitis ulcerosa, diureticos inhibidores de la ciclooxigenasa, ectoparasiticidas, emeticos, enzimas, inhibidores de enzimas, principios activos para combatir vomitos, fibrinolfticos, fungistaticos, medicamentos para la gota, agentes terapeuticos para el glaucoma, glucocorticoides, glucocorticosteroides, hemostaticos, glucosidos cardfacos, antagonistas de histamina H2, hormonas y sus inhibidores, agentes inmunoterapeuticos, cardiotonicos, coccidiostaticos, laxantes, agentes hipolipemiantes, agentes terapeuticos gastrointestinales, agentes terapeuticos para la malaria, medicamentos para migranas, microbicidas, enfermedad de Crohn, inhibidores de metastasis, preparaciones minerales, principios activos que aumentan la motilidad, relajantes musculares, neurolepticos, principios activos para el tratamiento de estrogenos, osteoporosis, otologicos, agentes antiparkinsonianos, fitofarmacos, inhibidores de la bomba de protones, prostaglandinas, principios activos para el tratamiento de hiperblasia benigna de prostata, principios activos para el tratamiento del prurito, principios activos de la psoriasis, farmacos psicoactivos, depuradores de radicales libres, antagonistas de renina, agentes terapeuticos para tiroides, principios activos para el tratamiento de la seborrea, principios activos para combatir mareos, espasmolfticos, simpatomimeticos alfa y beta, inhibidores de la agregacion plaquetaria, tranquilizantes, agentes terapeuticos de ulcera, otros agentes terapeuticos de ulcera, agentes para el tratamiento de urolitiasis, virustaticos, vitaminas, citoquinas, principios activos de la terapia de combinacion con citostaticos, citostaticos.

Entre los ejemplos de componentes activos adecuados se encuentran acarbosa, ácido acetilsalidlico, abacavir, aceclofenaco, aclarubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovirdipivoxil, adenosil metionina, adrenalina y derivados de adrenalina, agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alemtuzumab, almotriptan, alefacept, alopurinol, almotriptan, alosetron, alprostadil, amantadina, ambroxol, amisulprida, amlodipina, amoxicilina, ácido 5-aminosalidlico, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, amprenavir, anakinra, anastrozol, androgenos y derivados de androgenos, apomorfina, aripiprazol, trioxido de arsenico, artemetero, atenolol, atorvastatm, atosiban, azatioprina, ácido azelaico, derivados del ácido barbiturico, balsalazide, basiliximab, beclapermm, beclometasona, bemiparin, benzodiazepinas, betahistina, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bosentan, toxina botulmica, brimonidina, brinzolamida, budesonida, budipina, bufexamac, bumetanida, buprenorfina, bupropion, butizina, calcitonina, antagonistas de calcio, sales de calcio, candesartan, capcitabina, captopril, carbamazepina, carifenacina, carvediol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, cefalosporm, cefditoren, cefprozil, celecoxib, cepecitabina, cerivastatim, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, ácido quenodesoxicolico gonadotropina corionica, ciclosporina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacina, cisplatino, cladribina, claritromicina, ácido clavulanico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopidogrel, codema, cafema, colestiramina, ácido cromoglidco, cotrimoxazol, cumarina y derivados de cumarina, darbepoyetina, cisteamina, cistema, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumab, dalfopristina, danaparoid, dapiprazol, darbepoetina, defepripona, desipramina, desirudina, desloaratadina, desmopresina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexketoprofeno, disoproxilo, diazepam y derivados de diazepam, dihidralazina, diltiazem, dimenhidrinato, dimetilsulfoxido, dimeticona, dipivoxilo, dipiridarnol, dolasetron, domperidona y derivados de domperidona, donepzilo, dopamina, doxazosina, doxorrubicina, doxilamina, diclofenac, divalproex, dronabinol, drospirenona, drotrecogina alfa, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, eletripano, emidastina, emtricitabina, enalapril, encepur, entacapona, enfurvirtida, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina y derivados de epoetina, eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrogeno y derivados de estrogeno, etanercept, etenzamida, etinestradiol, etofenamato, etofibrato, etofilina, etonogestrel, etoposido, exemestano, exetimib, famciclovir, famotidina, daloxato de faropenano, felodipina, fenofibrato, fentanilo, fenticonazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptan, furosemida, ácido fusfdico, gadobenato, galantamina, galopamilo, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinib, gemfibrozilo, gentamicina, gepirona, progestogeno y derivados de progestogeno, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glipizida, glucagon, glucitol y derivados de glucitol, glucosamina y derivados de glucosamina, antibioticos glicosfdicos, glutationa, glicerol y derivados de glicerol, hormonas del hipotalamo, goserelina, grepafloxacina, inhibidores de girasas, guanetidina, inhibidores de girasas, hemina, halofantrina, haloperidol, derivados de urea como antidiabeticos orales, heparina y derivados de heparina, glicosidos cardfacos, ácido hialuronico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, ibritumomab, ibuprofeno, idarubicina, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidaprilo, imiglucerasa, imipramina, imiquimod, imidaprilo, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, insulina glargina, interferones, irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, ivabradinas, yodo y derivados de yodo, hiperico, sales de potasio, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lansoprazol, laronidasa, latanoprost, leflunomida, lepirudina, lercanidipina, leteprinim, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetirizina, levodopa, levodropropizina, levometadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido lipoico y derivados de ácido lipoico, lisinoprilo, lisurida, lofepramina, lodoxamida, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lumefantrina, lutropina, sales de magnesio, antibioticos macrolidos, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenamico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metadona, metotrexato, 5-amino-4-oxopentanoato de metilo, metilnaloxona, metilnaloxona, metilnaltrexonas, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, mibefradilo, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustad, minociclina, minoxidilo, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinilo, moexiprilo, montelukast, moroctocog, morfinanos, morfina y derivados de morfina, moxifloxacina, alcaloides del cornezuelo, nalbufina, naloxona, naproxeno, naratriptan, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexano, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflumico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritida, nisoldipina, norfloxacina, novamina sulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, oktotrida, olanzapina, olmesartan, olsalazina, oseltamivir, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatino, oxaprozina, oxcarbacepina, oxicodona, oxiconazol, oximetazolina, palivizumab, palanosetron, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargasa, peginterferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibioticos peptfdicos, perindoprilo, perfenazina, petidina, extractos vegetales, fenazona, feniramina, ácido fenilbutmco, fenitoma, fenotiazinas, fenserina, fenilbutazona, fenitoma, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedilo, pirlindol, piroxicam, pramipexol, pramlintida, pravastatina, prazosina, procama, promazina, propiverina, propranolol, derivados del ácido propionico, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinaprilo, quinaprilato, quinupristina, ramiprilo, ranitidina, rabeprazol, raloxifeno, ranolazina, rasburicasa, reboxetina, repaclinidas, reproterol, reserpina, revofloxacina, ribavirina, rifampicina, riluzoles, rimexolona, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastimen, risatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacama, rosiglitazona, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutosida y derivados de rutosida, sabadila, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazoles, hormonas tiroideas, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafilo, silicatos, simvastatina, sirolimus, sitosterol, sotalol, ácido espaglumico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espiraprilo, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanilo, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptan, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, tadalafilo, taliolol, talsaclidina, tamoxifeno, tasonermina, tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfina, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplasa, teniposido, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipresina, tertatolol, testosterona y derivados de testosterona, tetraciclinas, tetrizolina, tezosentan, teobromina, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiotepa, factores de crecimiento, tiagabina, tiaprida, tibolona, ticlopidina, tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotropio, tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, tolterodina, topiramato, topotecan, torasemida, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidilo, trastuzumab, travoprost, trazodona, trepostinilo, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetazidinas, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovafloxacina, troxerutina, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricina, urapidilo, ácido ursodesoxicolico, teofilina, ácido ursodesoxicolico, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, ácido valproico, valsartan, vancomicina, vardenafilo, cloruro de vecuronio, venlafaxina, verapamilo, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidilo, vitamina D y derivados de vitamina D, voriconazol, warfarina, nicotinato de xantinol, ximelagatran, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, ácido zoledronico, zolmitriptano, zolpidem, zoplicona, zotepina y similares.

Si se desea, los componentes activos tambien se pueden usar en forma de sus sales o derivados farmaceuticamente aceptables, y en el caso de ingredientes activos quirales, es posible emplear tanto isomeros opticamente activos como racematos o mezclas de diastereomeros. Si se desea, las composiciones de la invencion tambien pueden comprender dos o mas ingredientes farmaceuticos activos.

Sustancias nutraceuticas

Las sustancias nutraceuticas se pueden definir como extractos de alimentos que se reivindica que tienen efectos medicos sobre la salud humana. La sustancia nutraceutica esta contenida habitualmente en un formato medico, como una capsula, comprimido o polvo, en una dosis prescrita. Los ejemplos para sustancias nutraceuticas son resveratrol procedente de productos de la uva como antioxidante, productos de fibra dietetica solubles, como cascara de semilla de psyllium para reducir la hipercolesterolemia, brocoli (sulfano) como conservante contra el cancer, y soja o trebol (isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Otros ejemplos de sustancias nutraceuticas son flavonoides, antioxidantes, ácido alfa-linoleico de semilla de lino, beta-caroteno de petalos de calendula, o antocianinas de bayas. Algunas veces, la expresion sustancias neutraceuticas se usa como sinonimo de sustancias nutraceuticas.

Aplicacion de la capa controladora (b):

El procedimiento de aplicacion se puede seleccionar de aplicacion por pulverizacion de disoluciones organicas o dispersiones acuosas, o fusion o aplicacion directa de polvo. En este caso, es esencial para la implementacion que se produzca un revestimiento uniforme libre de poros. Aunque se prefiere la aplicacion de dispersiones acuosas en comparacion con las disoluciones organicas, especialmente en pafses en los que se han de satisfacer los requisitos de VOC rigurosos, tambien es posible emplear la aplicacion del revestimiento mediante una solucion organica.

Los procedimientos de aplicacion adecuados se pueden encontrar, por ejemplo, en Bauer, K.H., Lehmann, K., Osterwald, H. P. Rothgang, G. "Coated Pharmaceutical Dosage Forms", 1998, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart y CRC Press LLC, Boca Raton, Florida, Estados Unidos o McGinity, J. W., "Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Second Edition, Revised and Expanded", 1997, Marcel Dekker Inc., Nueva York, Estados Unidos.

En las farmacopeas se dan las propiedades relevantes, pruebas requeridas y especificaciones para la aplicacion.

Los detalles se encontraran en libros de texto habituales, por ejemplo:

• Voigt, R. (1984), Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle.

• Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especialmente los Capftulos 15 y 16, pags. 626-642.

• Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Capttulo 88, pags. 1567-1573.

• List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

La capa controladora (b) se aplica preferiblemente al nucleo en una cantidad para dar resultado un peso total de la capa controladora (b) de 2,5 a 100, preferiblemente 10 a 70, con particularmente de forma preferida 15 a 40 por ciento en peso basado en el peso total del nucleo (a).

Capa de acabado

La preparacion farmaceutica o nutraceutica de la presente invencion puede comprender opcionalmente una capa de acabado que no tiene ninguna funcionalidad controladora de la liberacion. Preferiblemente, la capa de acabado es una capa soluble en agua que funciona como vetuculo para pigmentos o lubricantes. Un material de capa de acabado adecuado se puede seleccionar de polisacaridos.

Formas de administracion

En principio es posible que las preparaciones farmaceuticas o nutraceuticas segun la presente invencion se usen directamente mediante administracion oral. Sin embargo, otras etapas de procesamiento seguiran preferiblemente de manera conocida para producir las formas farmaceuticas. La preparacion puede estar presente, por ejemplo, en forma coloreada, que se puede procesar por medio de excipientes farmaceuticamente habituales, y de una manera conocida per se, hasta formas farmaceuticas de multiples partfculas, en particular hasta comprimidos que contienen granulados, minicomprimidos, capsulas, saquitos o polvos reconstituibles.

La preparacion segun la presente invencion se puede comprimir preferiblemente en forma de granulados, por ejemplo, para obtener un comprimido. Como alternativa, la preparacion tambien puede estar, por ejemplo, en forma de granulados o minicomprimidos que se introducen en una capsula de gelatina o capsula de HPMC (Metilosa), y de ese modo se puede encerrar.

Ejemplos

En los Ejemplos se usaron los siguientes copolfmeros.

Copolfmero 1:

Esta compuesto de 65 por ciento en peso de metacrilato de metilo, 30 por ciento en peso de acrilato de etilo y 5 por ciento en peso de cloruro de metilmetacrilato de 2-trimetilamonio (EUDRAGIT® RS).

Copolfmero 2:

Esta compuesto de 60 por ciento en peso de metacrilato de metilo, 30 por ciento en peso de acrilato de etilo y 10 por ciento en peso de cloruro de metilmetacrilato de 2-trimetilamonio (EUDRAGIT® RL).

Copolfmero 3:

Esta compuesto de 50 por ciento en peso de metacrilato de metilo y 50 por ciento en peso de ácido metacnlico (EUDRAGIT® L) usado sin neutralizacion.

Copolfmero 4:

Esta compuesto de 70% en peso de metacrilato de metilo y 30% por peso de ácido metacnlico (EUDRAGIT® S) usado sin neutralizacion.

Metodos

Farmaco modelo

Se llevaron a cabo estudios mediante el uso como farmaco modelo de Clorhidrato de Fenilefrina.

Excipientes

Todos los excipientes se usaron en calidad farmaceutica.

Estudios de disolucion

Los granulados revestidos se sometieron a pruebas segun USP 28-NF23, Capttulo General <711>, Disolucion. Parametros de disolucion:

Aparato: USP Type-1 (cesto)

RPM: 100/min.

Temperatura: 37,5 ± 0,5°C

Volumen de disolucion: 900 ml.

Volumen de extraccion: 5 ml extrafdos manualmente con una pipeta, sin reposicion del medio.

Intervalo de extraccion: inicial, 1,0 h, 2,0 h, 3,0 h, 4,0 h, 5,0 h, 6,0 h, 6,5 h, 7,0 h, 7,5 h, 8,0 h, 9,0 h, 10,0 h, 11,0 h y 12,0 h.

Modo de deteccion: HPLC

Medio de disolucion 1:

Acido clortudrico (HCl) 0,1 molar, (Farmacopea europea = EP)

Medio de disolucion 2:

Buffer pH 4,5 (Farmacopea estadounidense = USP)

Medio de disolucion 3:

Buffer de fosfato pH 7,4 (Farmacopea estadounidense = USP)

Detalles de la formulacion

Los nucleos (esfera de azucar, etc.) de 355-500 micrometros se cargaron con Clorhidrato de Fenilefrina en un procesador de lecho fluidizado mediante un pulverizador por la parte de abajo. Como aglutinante, se uso polivinilpirrolidona.

Elaboracion de preparaciones farmaceuticas

En una primera etapa, las semillas nonpareil se cargaron con hexahidrato de succinato de sodio y, posteriormente, con clorhidrato de fenilefina y los excipientes para el nucleo, como se cita en la Tabla 1. Se preparo una composicion de revestimiento mediante el uso de dos concentraciones diferentes de copolfmero 3 o copolfmero 4, mediante la cual el copolfmero 3 o 4 se disperso como un polvo fino en una solucion de revestimiento acuosa que contiene una mezcla de copolfmero 1 y copolfmero 2 en las cantidades relativas mostradas en la Tabla 1.

Preparacion de la suspension de revestimiento

Las dispersiones EUDRAGIT® se mezclaron en una vasija adecuada mediante la aplicacion de una agitacion suave. Los lubricantes y diferentes polfmeros se disolvieron o dispersaron en agua y se aplicaron fuerzas elevadas de cizallamiento.

La suspension de lubricante se vertio en la dispersion de EUDRAGIT® y se aplico agitacion suave. La agitacion se continuo durante todo el procedimiento de revestimiento.

Procedimiento de revestimiento

Los granulados estratificados con farmaco se revistieron con diferentes suspensiones de revestimiento en un aparato de lecho fluidizado en condiciones apropiadas, es decir, a una velocidad de pulverizacion de aproximadamente 20 g/min. de suspension de revestimiento por kg de nucleos, y a una temperatura del lecho de aproximadamente 25-28°C. Despues del revestimiento, los granulados se fluidizaron a 50°C durante una hora en un procesador de lecho.

En la Tabla 1 se muestra la composicion de los granulados. Todas las cantidades se proporcionan como porcentaje en peso/peso (p/p) sobre una base seca.

Tabla 1

*Aerosil 200 = sflice coloidal, calidad farmaceutica, tamano medio de partfculas de alrededor de 12 nm

Los resultados se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2

Como se puede observar a partir de la Tabla 2, las preparaciones farmaceuticas de los Ejemplos 1 a 4 segun la presente invencion dan como resultado una liberacion de mas de 90% (sustancialmente completa) de los componentes farmaceuticamente activos dentro de 12 horas. Ademas, la fase de impulso en los ejemplos 1 a 4, que comienza la primera vez con mas de 5% de liberacion, es generalmente mas pronunciada que en el ejemplo comparativo 5. En contraste con esto, en la formulacion comparativa, el componente farmaceuticamente activo no se libero completamente incluso despues de 12 horas.

Granulados comprimidos en tabletas

Los granulados segun el ejemplo 2 y el ejemplo comparativo 5 se compactaron en comprimidos de la siguiente manera: Los excipientes se tamizaron a traves de un tamiz 40#. Los granulados se mezclaron con la mitad de las cantidades de estearato de magnesio, Aerosil® 200 y talco, como se indica en la Tabla 3. Este preparado se mezclo adicionalmente con la cantidad de celulosa microcristalina Avicel® PH 102 que se muestra en la Tabla 3. Luego se agrego y mezclo la mitad restante del Aerosil® 200 y el talco junto con la cantidad de Ac-Di-Sol®, como se indica en la Tabla 3. Finalmente, se añadió la mitad restante del estearato de magnesio y se mezclo. La mezcla se comprimio en una maquina de compresion mediante perforadores en forma de capsula de 15x7 mm.

Tabla 3

Los resultados se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4

Como se puede observar a partir de la Tabla 4, el comprimido que contiene la preparacion farmaceutica del Ejemplos 2 segun la presente invencion da como resultado una liberacion de mas de 90% (sustancialmente completa) de los componentes farmaceuticamente activos dentro de 10 horas. En contraste con esto, en el comprimido que contiene la formulacion comparativa, el componente farmaceuticamente activo no se libero completamente incluso despues de 12 horas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una preparacion farmaceutica o nutraceutica que comprende

a) un nucleo que comprende esencialmente una sustancia farmaceuticamente o nutraceuticamente activa y una sustancia que actua de manera moduladora con respecto a la liberacion de sustancias farmaceuticamente o nutraceuticamente activas; y

b) una capa de control que rodea el nucleo que comprende:

i) un 55 a un 92% en peso en funcion del peso total de los copolfmeros (met)acnlicos presentes en la capa de un copolfmero o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato compuestos de un 80 a un 98% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y un 2 a un 20% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo; y ii) un 8 a un 45% en peso en funcion del peso total de copolfmeros (met)acnlicos presentes en la capa de un copolfmero o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato compuestos por un 18 a un 59% en peso en funcion del peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico, donde no se encuentra una capa de control adicional que comprenda polfmeros, ceras, resinas y/o protemas farmaceuticamente aceptables entre el nucleo a) y la capa de control b) y

donde la sustancia que actua de manera moduladora con respecto a la liberacion de sustancias farmaceuticamente o nutricionalmente activas se selecciona entre ácidos organicos y sales de un ácido organico o donde la sustancia que actua de manera moduladora es el cloruro de sodio (NaCl).

2. La preparacion de conformidad con la reivindicacion 1, donde los copolfmeros de conformidad con el componente ii) estan compuestos de 41 a 82% en peso en funcion del peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico.

3. La preparacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los copolfmeros segun el componente ii) estan compuestos de 41 a 60% en peso en funcion del peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de metacrilato de metilo o acrilato de etilo y 40 a 59% en peso en funcion del peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de ácido metacnlico.

4. La preparacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los copolfmeros de conformidad con el componente i) comprenden copolfmeros de (met)acrilato compuestos de un 93 a un 98% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y un 2 a un 7% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo.

5. La preparacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde los copolfmeros de conformidad con el componente i) comprenden copolfmeros de (met)acrilato compuestos de un 80 a menos que un 93 % en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y mas que 7 a un 20 % en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo.

6. La preparacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los copolfmeros segun el componente i) comprenden una mezcla de

-40 a un 99% en peso en funcion del peso total de la mezcla de copolfmeros de (met)acrilato compuesta de un 93 a un 98% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y un 2 a un 7% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo; y

- 1 a un 60% en peso en funcion del peso total de la mezcla de copolfmeros de (met)acrilato compuesta de un 85 a un 93 % en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de alquil esteres C1-C4 de ácido (met)acnlico y un 7 a un 15 % en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo.

7. La preparacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las unidades estructurales que contienen un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo se derivan de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo.

8. La preparacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la capa de control comprende 75 a 92% en funcion del peso total de copolfmeros (met)acnlicos presentes en la capa del componente i) y 8 a 25% en peso en funcion del peso total de los copolfmeros (met)acnlicos presentes en la capa del componente ii).

9. La preparacion de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el nucleo esta libre de una capa de control que comprende polfmeros, ceras, resinas y/o protemas farmaceuticamente aceptables.

10. La preparacion segun la reivindicacion 1, donde los ácidos organicos se seleccionan entre ácido cftrico, ácido fumarico, ácido formico, ácido acetico, ácido maleico, ácido succmico, ácido tartico, ácido glutarico, ácido lactico y mezclas de ellos y las sales del ácido organico se seleccionan entre sales de amonio, litio, sodio y potasio de dichos ácidos organicos y mezclas de ellos.

11. Un comprimido que comprende la preparacion farmaceutica o nutraceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Una capsula de gelatina o HPMC que comprende la preparacion farmaceutica o nutraceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

13. El uso de uno o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato compuestos de 18 a 59% en peso en funcion del peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico en la preparacion de una capa de control b) que comprende uno o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato compuestos de 80 a 98% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de esteres alqrnlicos C1 a C4 de ácido (met)acnlico y 2 a 20% en peso en funcion del peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo que rodea un nucleo que contiene una sustancia farmaceuticamente o nutraceuticamente activa y una sustancia que actua de forma modulatoria con respecto a la liberacion de sustancias farmaceuticamente o nutricionalmente activas con el fin de aumentar la velocidad de liberacion de la sustancia farmaceuticamente o nutricionalmente activa en fluidos fisiologicos en un perfil de liberacion sigmoidal, donde no se encuentra una capa de control adicional que comprenda polfmeros, ceras, resinas y/o protemas farmaceuticamente aceptables entre el nucleo y la capa de control b) y donde la sustancia que actua de manera moduladora con respecto a la liberacion de sustancias farmaceuticamente o nutricionalmente activas se selecciona entre ácidos organicos y sales de un ácido organico o donde la sustancia que actua de manera moduladora es el cloruro de sodio (NaCl).

14. El uso de la reivindicacion 13, donde el copolfmero o los copolfmeros que contiene/n unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico esta/n presente/s en la capa de control en una cantidad de 8 a 45% en peso y el copolfmero o los copolfmeros que comprende/n un grupo de amonio cuaternario esta/n presente/s en la capa de control en una cantidad de 55 a 92% en peso, mediante el cual el porcentaje en peso se basa en funcion del peso total de copolfmeros (met)acnlicos presentes en la capa.

15. El uso de la reivindicacion 13, donde el copolfmero o los copolfmeros que contiene/n unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico esta/n presente/s en la capa de control en una cantidad de 8 a 25 % en peso y el copolfmero o los copolfmeros que comprende/n un grupo de amonio cuaternario esta/n presente/s en la capa de control en una cantidad de 75 a 92% en peso, mediante el cual el porcentaje en peso se basa en funcion del peso total de copolfmeros (met)acnlicos presentes en la capa.

16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, donde el copolfmero o los copolfmeros que contiene/n unidades estructurales derivadas de ácido acnlico o ácido metacnlico esta/n definido/s en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el copolfmero o los copolfmeros que comprende/n un grupo de amonio cuaternario esta/n definido/s en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, y la sustancia que actua de manera modulatoria con respecto a la liberacion de las sustancias activas farmaceuticamente esta definida en las reivindicaciones 1 o 10.