JP2011509265A - 活性物質のパルス放出が強化された、コーティングされた医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
a)本質的に、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含むコアと、
b)コアを包囲する制御層であって、
i)(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して80〜98質量%の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して2〜20質量%のアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の(メタ)アクリレートコポリマーのうちの1つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる(メタ)アクリルコポリマーの総質量に対して55〜92質量%と、
ii)コポリマーの質量に対して5質量%を上回り59質量%までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の(メタ)アクリレートコポリマーのうちの1つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる(メタ)アクリルコポリマーの総質量に対して8〜45質量%と、を含む制御層と、
を含む医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤によって達成された。
最も単純な例では、コアは、有効成分と、調節する形で作用する物質(調節剤)とを本質的に含んでも、あるいはこれらから構成されてもよい。好ましくは、当業者は、調節剤とは異なる従来の医薬賦形剤を添加するであろう。この例には、結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、またはポリビニルピロリドン(PVP)、湿潤剤、崩壊促進剤、潤滑剤、デンプンおよびその誘導体、多糖類、可溶化剤などがある。またコアは、中性担体、例えばノンパレイユなども含んでよい。場合によっては、コーティングされるコアとして、ゼラチンカプセルまたはHPMCカプセルを用いることもできる。
−医薬活性成分もしくはニュートラシューティカル活性成分(コアの質量に対して、97.5〜2.5質量%、好ましくは80〜5質量%の量)。
−調節する形で作用する物質(調節剤)(コアの質量に対して、2.5〜97.5質量%、好ましくは5〜80質量%、特に好ましくは10〜50質量%の量)
−好ましくは、結合剤として機能しうる、調節剤とは異なる医薬賦形剤(コアの質量に対して、0.5〜50質量%、好ましくは5〜50質量%の量)
−場合によっては、中性担体のノンパレイユシード(コア質量中の比率0〜95質量%、好ましくは10〜60質量%)
コアは、例えば、造粒とそれに続く圧縮または直接圧縮、押し出しとそれに続く球状化、湿式もしくは乾式造粒、または直接ペレット化(例えば、ディスク上)によって、あるいは有効成分を含有しないビーズ(ノンパレイユ)上、もしくは有効成分を含有する粒子上に粉末を結合させること(粉末積層)によって製造することができる。
医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質は、調節物質または調節剤である。使用する調節物質は、毒物学的に許容されるものであり、かつ薬剤中に使用できるものでなければなれない。調節物質は、好ましくは、分子量が500未満であってよい。調節物質は、好ましくは固形で使用でき、好ましくはイオン形成性である。
制御層(b)は、カチオン性(メタ)アクリルコポリマーと、アニオン性基および/またはアニオン性基に変換可能な基を有する(メタ)アクリルコポリマーとの組み合わせを含有し、場合によっては従来の医薬賦形剤、例えば可塑剤、顔料、湿潤剤などを含有する。制御層(b)は、好ましくはコアを直接包み、コアとコーティング層との間にさらなる層は存在しない。特に、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および/またはタンパク質を含むさらなる制御層は、コア(a)と制御層(b)との間に配置されない。制御コーティング(b)中のポリマーはフィルム形成性のものであり、このコーティングは、場合によっては存在する賦形剤と一緒にフィルムに変換されて、連続したコーティングまたはコーティングフィルムを形成する。このコーティングまたはコーティングフィルムは、その全体として、医薬活性成分の放出を制御する。
i)(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して80〜98質量%の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して2〜20質量%のアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の(メタ)アクリレートコポリマーのうちの1つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる(メタ)アクリルコポリマーの総質量に対して55〜92質量%と、
ii)コポリマーの質量に対して5質量%を上回り59質量%までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の(メタ)アクリレートコポリマーのうちの1つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる(メタ)アクリルコポリマーの総質量に対して8〜45質量%と、を含む。
本発明の一実施形態によると、成分i)によるコポリマーは、(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して80〜98質量%の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して2〜20質量%のアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される(メタ)アクリレートコポリマーを含む。本発明の成分i)によるコポリマー中に含まれる、アルキル基中に4級アンモニウム基を含有する構造単位は、好ましくは、2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導される。
‐(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して93〜98質量%の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して2〜7質量%のアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して40〜99質量%の(メタ)アクリレートコポリマーと、
‐(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して85質量%以上93質量%未満の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して7質量%を上回り15質量%までのアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して1〜60質量%の(メタ)アクリレートコポリマーと、
の混合物を含む。
さらに、制御層(b)は、コポリマーの質量に対して5質量%を上回り59質量%までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の(メタ)アクリレートコポリマーのうちの1つまたはこれらの混合物を、制御層(b)中に含まれる(メタ)アクリルポリマーの総質量に対して8〜45質量%含む。
20〜34質量%のメタクリル酸および/またはアクリル酸と、
20〜69質量%のメチルアクリレートと、
0〜40質量%のエチルアクリレートと、および/または適切な場合には、
0〜10質量%のビニル共重合が可能なさらなるモノマーと、
から構成されるコポリマーは、ISO 11357−2の下位条項3.3.3によるコポリマーのガラス転移温度が60℃以下であるという条件で適している。この(メタ)アクリレートコポリマーは、良好な破断点伸び特性を有するため、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
20〜33質量%のメタクリル酸および/またはアクリル酸と、
5〜30質量%のメチルアクリレートと、
20〜40質量%のエチルアクリレートと、
10質量%を上回り30質量%までのブチルメタクリレートと、適切な場合には、
0〜10質量%のビニル共重合が可能なさらなるモノマーと、
から構成され、モノマーの比率の合計が100質量%になるコポリマーは、ISO 11357−2の下位条項3.3.3によるコポリマーのガラス転移温度(融点Tmg)が55〜70℃であるという条件で適している。この種のコポリマーは、良好な機械的特性を有するため、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
20〜33質量%、好ましくは25〜32質量%、特に好ましくは28〜31質量%のメタクリル酸またはアクリル酸、好ましくはメタクリル酸と、
5〜30質量%、好ましくは10〜28質量%、特に好ましくは15〜25質量%のメチルアクリレートと、
20〜40質量%、好ましくは25〜35質量%、特に好ましくは18〜22質量%のエチルアクリレートと、
10質量%を上回り30質量%まで、好ましくは15〜25質量%、特に好ましくは18〜22質量%のブチルメタクリレートと、
のラジカル重合した単位から構成され、このモノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が55〜70°C、好ましくは59〜66°C、特に好ましくは60〜65°Cとなるように選定される。
コアおよび/またはコーティングは、さらなる薬学的に有用な賦形剤を含んでもよい。さらなる添加剤は、具体的には加工助剤として、信頼でき、かつ再現可能な製造プロセスと、良好な長期保存安定性とを確保することを目的としている。これらはコーティングの透過性に影響を与えることができ、適切な場合には、付加的な制御パラメータとして用いることができる。上記に述べたように、医薬活性成分に加えてコア中に含まれうる医薬賦形剤は、例えば、結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン(PVP)、ゼラチン、(メタ)アクリレート、デンプンおよびその誘導体、または糖類であってよい。
可塑剤は、具体的にはコーティング中またはコーティングの(メタ)アクリルコポリマー中に含まれてもよい。可塑剤として適した物質は、通常は、分子量100〜20,000を有し、分子中に、例えばヒドロキシル基、エステル基、またはアンモニウム基などの親水性基を1つまたは複数含む。これらはしばしば、室温で液体であるエステル類、例えばクエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸エステル、またはヒマシ油である。適切な可塑剤の例には、クエン酸アルキル、例えばクエン酸トリエチル、グリセロールエステル、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル、ショ糖エステル、ソルビタンエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、および分子量4,000〜20,000のポリエチレングリコールがある。好適な可塑剤は、クエン酸トリエチルおよびクエン酸アセチルトリエチルである。可塑剤は、コーティングのポリマーに対して、例えば5〜25質量%の量で含まれていてよい。
通常は親油性を有するこれらの物質は、噴霧懸濁液に添加して、フィルムコーティング中にコアの凝集を防ぐことができる。例えば、タルク、シリカ、カオリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム、あるいはHLB3〜8の非イオン性乳化剤、例えばモノステアリン酸グリセロールを使用することが可能である。使用する通常量は、コアの質量に対して0.5〜100質量%である。あるいは、粘着防止剤をコーティング中に、好ましくはコーティング中のポリマーの総質量に対して0.5〜100質量%の量で使用することもできる。
自体公知の方法で添加することができるさらなる薬学的に有用な賦形剤は、例えば、薬学的に許容される安定剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、細孔形成剤、顔料、光沢剤などである。
本発明の多層医薬剤形は、原則としていかなる医薬活性成分にも適している。使用する薬用物質は、例えばRote ListeまたはMerck Indexなどの参考資料に記載されている。
1.疾患、健康状態、身体的障害、または病的症状を治癒、緩和、予防、または診断するため、
2.健康状態、身体の状況もしくは機能、または精神状態を明らかにするため、
3.ヒトまたは動物の身体により生成された活性物質または体液を置換するため、
4.病原体、寄生体、または外因性物質を撃退、排除、または無害化するため、あるいは
5.身体の状態、状況、もしくは機能、または精神状態に影響を与えるために、
ヒトまたは動物の身体上または体内に使用することを目的としている。
ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド系抗生物質、マンガホジピール、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスクシミド、メタミゾール、メトホルミン、メサドン、メトトレキサート、メチル5−アミノ−4−オキソペンタノエート、メチルナロキソン、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナン、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニケタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトライド、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミビル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタット、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバゼピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パロノセトロン、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロン、ペグフィルグラスチム、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、プラミペキソール、プラムリンチド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパグリニド、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバディラ、サルブタモール、サリチル酸塩、サルメテロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、ケイ酸塩、シンバスタチン、シロリムス、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テガセロッド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレシン、テルタトロール、テストステロンおよびテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテパ、thr.成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、チロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トルテロジン、トピラマート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トレプロスチニル、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、塩化ベクロニウム、ベンラファクシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンDおよびビタミンD誘導体、ボリコナゾール、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピンなどがある。
ニュートラシューティカルは、ヒトの健康に対して医療効果があると言われている食品の抽出物と定義することができる。ニュートラシューティカルは、通常は、カプセル、錠剤、または粉剤などの医薬剤形に処方量で含まれる。ニュートラシューティカルの例には、ブドウ製品由来の抗酸化剤としてのレスベラトロル、高コレステロール血症を軽減するための水溶性食物繊維製品、例えばオオバコ種子殻、癌予防剤としてのブロッコリー(スルファン)、および動脈の健康を改善するための大豆またはクローバー(イソフラボノイド)がある。その他のニュートラシューティカルの例には、フラボノイド、抗酸化剤、亜麻仁由来のα−リノール酸、マリーゴールドの花弁由来のβ−カロテン、またはベリー類由来のアントシアニンがある。neutraceuticalという表現が、nutraceutical(ニュートラシューティカル)の同義語として用いられることもある。
塗布プロセスは、有機溶液または水性分散液からの噴霧塗布、あるいは溶融もしくは直接粉末塗布から選択することができる。この場合、均一で細孔のないコーティングを製造することが実施に不可欠である。有機溶液と比較して、水性分散液の塗布は、特に厳格なVOC要件を満足しなければならない国では好適であるが、有機溶液を用いたコーティング塗布を適用することも可能である。
−Voigt, R. (1984), Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim − Beerfield Beach/Florida − Basle
−Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991)、特に第15章および第16章(626〜642ページ)
−Gennaro, A., R. (Editor), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985)、第88章(1567〜1573ページ)
−List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart
本発明の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤は、場合によっては、いかなる放出制御機能も有さないトップコートを含んでもよい。好ましくは、トップコートは、顔料または潤滑剤の担体として機能する水溶性層である。適切なトップコート材料は、多糖類から選択することができる。
原則として、本発明による医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤は、経口投与によって直接使用することが可能である。しかしながら、好ましくは、医薬剤形を製造するための既知の方法で、さらなる加工工程が続く。製剤は、例えば、薬学的に有用な賦形剤を用いて、自体公知の方法で、多粒子医薬剤形、特にペレットを含有する錠剤、小型錠剤、カプセル、サシェ、または再構成可能な粉剤に加工することができる着色された形態で存在してもよい。
65質量%のメチルメタクリレートと、30質量%のエチルアクリレートと、5質量%の2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドとから得られたもの(EUDRAGIT(登録商標) RS)。
60質量%のメチルメタクリレートと、30質量%のエチルアクリレートと、10質量%の2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドとから得られたもの(EUDRAGIT(登録商標) RL)。
50質量%のメチルメタクリレートと、50質量%のメタクリル酸とから得られたもの(EUDRAGIT(登録商標) L)を中和せずに使用。
70質量%のメチルメタクリレートと、30質量%のメタクリル酸とから得られたもの(EUDRAGIT(登録商標) S)を中和せずに使用。
モデル薬物
試験は、モデル薬物として塩酸フェニレフリンを用いて実施した。
賦形剤
全ての賦形剤は、医薬品質のものを使用した。
溶解試験
コーティングしたペレットをUSP 28−NF23, General Chapter <711>, Dissolutionに従ってテストした。
溶解パラメータ:
装置:USP Type−1(バスケット)
RPM:100/分
温度:37.5±0.5℃
溶解量:900ml
取り出し量:5mlをピペットを用いて手動で取り出し、媒体の補充はしない。
取り出し量間隔:開始時、1.0時間、2.0時間、3.0時間、4.0時間、5.0時間、6.0時間、6.5時間、7.0時間、7.5時間、8.0時間、9.0時間、10.0時間、11.0時間、および12.0時間。
検出法:HPLC
溶解媒体1:
0.1モル塩酸(HCl)、(ヨーロッパ薬局方=EP)
溶解媒体2:
緩衝液、pH4.5(米国薬局方=USP)
溶解媒体3:
リン酸緩衝液、pH7.4(米国薬局方=USP)
処方詳細
流動層処理装置内で、355〜500ミクロンのコア(糖球体など)に塩酸フェニレフリンを下部噴霧を用いて付与した。ポリビニルピロリドンを結合剤として使用した。
第1ステップでは、ノンパレイユシードに、コハク酸ナトリウム六水和物を付与し、その後塩酸フェニレフリンと第1表に挙げるコア用の賦形剤を付与した。コーティング組成物を2種の異なる濃度のコポリマー3またはコポリマー4を用いて調製し、それによって第1表に示す相対量のコポリマー1とコポリマー2との混合物を含有する水性コーティング溶液中に、コポリマー3または4を微粉として分散させた。
適切な容器内で穏やかに攪拌しながら、EUDRAGIT(登録商標)分散液を混合する。高せん断力を与えて、潤滑剤とさまざまな賦形剤を水中に溶解または分散させる。
適当な条件下(噴霧速度:コア1kg当たりのコーティング懸濁液およそ20g/分、流動層温度:およそ25〜28℃)の流動層装置内で、薬物積層ペレットをさまざまなコーティング懸濁液でコーティングした。コーティング後、流動層処理装置内で、ペレットを50℃で1時間流動化させた。
実施例2と比較例5によるペレットを以下のように圧縮して錠剤にした。賦形剤を#40の篩によって篩過した。ペレットを第3表に示すステアリン酸マグネシウム、Aerosil 200、およびタルクの半量と混合した。このブレンドを第3表に示す量の微結晶性セルロースAvivel PH 102(Bitte genau angeben was das ist)とさらに混合した。Aerosil 200とタルクの残りの半量を第3表に示す量のAc−Di−So(Bitte angeben was das ist)と一緒に添加し、混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムの残りの半量を添加し、混合した。このブレンドを15×7mmのカプセル型パンチを用いて、圧縮機で圧縮した。
Claims (21)
- 医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤であって、
a)本質的に、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含有するコアと、
b)前記コアを包囲する制御層であって、
i)(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して80〜98質量%の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して2〜20質量%のアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の(メタ)アクリレートコポリマーのうちの1つまたはこれらの混合物を、前記層中に含まれる(メタ)アクリルコポリマーの総質量に対して55〜92質量%と、
ii)前記コポリマーの質量に対して5質量%を上回り59質量%までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の(メタ)アクリレートコポリマーのうちの1つまたはこれらの混合物を、前記層中に含まれる(メタ)アクリルコポリマーの総質量に対して8〜45質量%と、を含む前記コアを包囲する制御層と、
を含む、医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤。 - 成分ii)によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して7〜59質量%のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される、請求項1記載の製剤。
- 成分ii)によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して18〜59質量%のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される、請求項1記載の製剤。
- 成分ii)によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して40〜59質量%のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される、請求項1記載の製剤。
- 成分ii)によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して41質量%以上95質量%未満の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位から構成される、請求項1記載の製剤。
- 成分ii)によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して41〜60質量%のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、前記コポリマーの質量に対して40〜59質量%のメタクリル酸から誘導された構造単位とから構成される、請求項1から5までのいずれか1項に記載の製剤。
- 成分i)よるコポリマーが、前記(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して93〜98質量%の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して2〜7質量%のアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される(メタ)アクリレートコポリマーを含む、請求項1から6までのいずれか1項に記載の製剤。
- 成分i)よるコポリマーが、前記(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して80質量%以上93質量%未満の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して7質量%を上回り20質量%までのアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される(メタ)アクリレートコポリマーを含む、請求項1から6までのいずれか1項に記載の製剤。
- 成分i)よるコポリマーが、
前記(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して93〜98質量%の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して2〜7質量%のアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して40〜99質量%の(メタ)アクリレートコポリマーと、
前記(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して85質量%以上93質量%未満の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して7質量%を上回り15質量%までのアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して1〜60質量%の(メタ)アクリレートコポリマーと、
の混合物を含む、請求項1から8までのいずれか1項に記載の製剤。 - 前記アルキル基中に4級アンモニウム基を含有する構造単位が、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の製剤。
- 前記制御層が、前記層中に含まれる(メタ)アクリルコポリマーの総質量に対して75〜92%の成分i)と、前記層中に含まれる(メタ)アクリルコポリマーの総質量に対して8〜25質量%の成分ii)とを含む、請求項1から10までのいずれか1項に記載の製剤。
- 前記コアは、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および/またはタンパク質を含む制御層を含まず、また前記コアと前記制御層b)との間には、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および/またはタンパク質を含むさらなる制御層は配置されない、請求項1から11までのいずれか1項に記載の製剤。
- 前記医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質が、有機酸および有機酸の塩から選択される、請求項1から12までのいずれか1項に記載の製剤。
- 前記有機酸が、クエン酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタル酸、乳酸、およびこれらの混合物から選択され、前記有機酸の塩が、前記有機酸およびそれらの混合物のアンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩から選択される、請求項13記載の製剤。
- 前記調節する形で作用する物質が塩化ナトリウム(NaCl)である、請求項1から12までのいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項1から15までのいずれか1項に記載の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤を含む錠剤。
- 請求項1から15までのいずれか1項に記載の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤を含むゼラチンカプセルまたはHPMCカプセル。
- 医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含有するコアを包囲する、前記(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して80〜98質量%の(メタ)アクリル酸のC1〜C4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記(メタ)アクリルコポリマーの質量に対して2〜20質量%のアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の(メタ)アクリレートコポリマーのうちの1つまたはこれらの混合物を含む制御層の製造における、シグモイド型放出プロファイルにおいて生理液中で前記医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出速度を向上させる目的での、前記コポリマーの質量に対して5質量%を上回り59質量%までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の(メタ)アクリレートコポリマーのうちの1つまたはこれらの混合物の使用。
- 前記アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有するコポリマーは、前記制御層中に8〜45質量%の量で含まれ、前記4級アンモニウム基を含むコポリマーは、前記制御層中に55〜92質量%の量で含まれる(質量パーセントは、前記層中に含まれる(メタ)アクリルコポリマーの総質量に基づく)、請求項18記載の使用。
- 前記アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有するコポリマーは、前記制御層中に8〜25質量%の量で含まれ、前記4級アンモニウム基を含むコポリマーは、前記制御層中に75〜92質量%の量で含まれる(質量パーセントは、前記層中に含まれる(メタ)アクリルコポリマーの総質量に基づく)、請求項18記載の使用。
- 前記アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有するコポリマーは、請求項2から6までのいずれか1項の記載と同様に定義され、前記4級アンモニウム基を含むコポリマーは、請求項7から10までのいずれか1項の記載と同様に定義され、前記医薬活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質は、請求項13から15までのいずれか1項の記載と同様に定義される、請求項18から20までのいずれか1項に記載の使用。
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