ES2626078T3 - Preparación farmacéutica o nutracéutica revestida con liberación de sustancia activa mejorada en el colon - Google Patents

Abstract

Una preparación farmacéutica o nutracéutica que comprende a) un núcleo que contiene una sustancia farmacéutica o nutracéuticamente activa; y b) una capa controladora interna que rodea al núcleo, que comprende i) una o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de (met)acrilato que poseen un grupo catiónico o un grupo que se puede convertir en un grupo catiónico; y ii) una o una mezcla de una pluralidad de polímeros o copolímeros que poseen un grupo aniónico o un grupo que se puede convertir en un grupo aniónico; y c) una capa controladora externa que comprende una o una mezcla de una pluralidad de polímeros o copolímeros que poseen un grupo aniónico o un grupo que se puede convertir en un grupo aniónico.

Description

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DESCRIPCION

Preparacion farmaceutica o nutraceutica revestida con liberacion de sustancia activa mejorada en el colon

La invencion se refiere a una nueva preparacion de multiples capas farmaceutica o nutraceutica revestida, a formas medicas que contienen dichas preparaciones, y al uso de ciertos copolfmeros que comprenden grupos anionicos o grupos que son convertibles en grupos anionicos en una capa controladora interna que comprende ciertos polfmeros que tienen grupos cationicos o grupos que son convertibles en grupos cationicos que rodean a un nucleo que contiene una sustancia farmaceutica o nutraceuticamente activa para poder aumentar la velocidad de liberacion de la sustancia farmaceutica o nutraceuticamente activa o permitir una liberacion de farmaco mas completa a partir de las formas de dosificacion de liberacion controlada en el colon.

Tecnica anterior

A partir de la tecnica anterior, se conocen muchos enfoques diferentes sobre como controlar la liberacion de las sustancias farmaceuticamente activas a partir de las preparaciones farmaceuticas. Se proporcionan diferentes soluciones dependiendo de donde y en que penodo de tiempo se liberaran las sustancias farmaceuticamente activas en el sistema digestivo cuando se usan formas de aplicacion orales.

Se conocen varios documentos de tecnicas anteriores que describen preparaciones farmaceuticas revestidas de multiples capas para poder ajustar los patrones de liberacion espedficos para el componente farmaceuticamente activo.

El documento WO2004/096185A1 describe una forma de dosificacion y un metodo para producirla. Como polfmero matriz o para el revestimiento de la forma de dosificacion, se sugiere un copolfmero de (met)acrilato anionico que comprende 20 a 33% en peso de unidades polimerizadas de acido metacnlico o acido acnlico.

El documento US 2005/0191352A1 describe sustancias farmaceuticas que comprenden una matriz extruida a partir de una mezcla polimerica de copolfmeros de (met)acrilato cationicos con grupos amonio cuaternario y copolfmeros de (met)acrilato neutros distintos de metacrilato de metilo y acrilato de etilo.

Los documentos WO 2005/046649, WO 2005/046561, WO 2006/102964 y WO 2006/102965 se refieren a preparaciones farmaceuticas de multiples partfculas que tienen un revestimiento de multiples capas que permite el ajuste de la permeabilidad de los revestimientos de pelfcula mediante la modulacion intnnseca para poder lograr perfiles de liberacion espedficos. Esto se logra mediante la forma farmaceutica de multiples partfculas que comprende un nucleo, una capa controladora interna que rodea al nucleo que comprende una sustancia que tiene un efecto modulador, en especial sales de acidos organicos, que esta embebida en una matriz de polfmeros, ceras, resinas y/o protemas farmaceuticamente aceptables. Esta capa controladora interna esta rodeada de una capa de ingrediente activo que comprende el componente farmaceuticamente activo.

La preparacion farmaceutica contiene adicionalmente una capa controladora externa que comprende copolfmeros acnlicos que tienen grupos amonio cuaternario y hasta 40 por ciento en peso de otros polfmeros farmaceuticamente utilizables. Entre una larga lista de polfmeros farmaceuticamente aceptables adecuados a usar como componente opcional, se describen copolfmeros de (met)acrilato que consisten en 20 a 40 por ciento en peso de metacrilato de metilo y 60 a 80 por ciento en peso de acido metacnlico o poliacido acnlico reticulado y/o no reticulado. No existe informacion derivable con respecto al efecto o proposito de tales copolfmeros funcionalizados con acidos en la capa controladora externa. Ademas, puesto que estos copolfmeros funcionalizados con acidos se describen como una posible alternativa para el componente opcional en una larga lista de polfmeros farmaceuticamente aceptables que tienen funcionalidad qrnmica o ffsica totalmente diferente, es evidente que la seleccion del copolfmero funcionalizado con acidos no tiene relevancia en absoluto para el control deseado del patron de liberacion descrito en estos documentos de la tecnica anterior.

El documento WO 2006/010394 describe un medicamento en una forma de multiples capas, que contiene a) un nucleo con un agente farmaceutico, b) un revestimiento interno, 50 a 95 por ciento en peso del cual estan compuestos de un (co)polfmero que comprende 95 a 100 por ciento en peso de monomeros vimlicos polimerizados mediante radicales con grupos laterales neutros y 0 a 5 por ciento en peso de monomeros con grupos laterales anionicos, c) un revestimiento externo hecho de un copolfmero que comprende 75 a 95 por ciento por peso de esteres alqrnlicos de C1 a C4 de acido acnlico o acido metacnlico polimerizados mediante radicales y 5 a 25 por ciento en peso de monomeros de (met)acrilato con un grupo anionico en el radical alqrnlico. Dicho medicamento contiene ademas 5 a 30 por ciento en peso de auxiliares farmaceuticos habituales, particularmente emolientes. Ademas, el revestimiento interno contiene 5 a 50 por ciento en peso de auxiliares farmaceuticos habituales que son agentes que no forman poros, mientras que la cantidad de agentes que forman poros es menor que 5 por ciento en peso.

El documento DE-A-10013029 describe una preparacion farmaceutica que es especialmente adecuada para el suministro de farmacos en el colon. Esta preparacion farmaceutica comprende:

a) un nucleo que contiene una sustancia farmaceuticamente activa, y

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b) una capa controladora interna que rodea al nucleo, que comprende un copoUmero o una mezcla de copoKmeros de 85 a 98 por ciento en peso de esteres alqmlicos de Ci a C4 de acido acnlico o metacnlico polimerizables mediante radicales, y 15 a 2 por ciento en peso de monomeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo, y

c) una capa controladora externa que comprende un copolfmero de 75 a 95 por ciento en peso de esteres alqmlicos de Ci a C4 de acido acnlico o metacnlico polimerizables mediante radicales, y 5 a 25 por ciento en peso de monomeros de (met)acrilato con un grupo anionico en el radical alquilo.

Aunque es evidente a partir de los datos experimentales que a un pH bajo de 1,2 el suministro del farmaco se retrasa hasta que el pH se eleva hasta 7,0, haciendo a la preparacion farmaceutica adecuada para la liberacion en el colon, no obstante una liberacion de farmaco en el colon es incompleta puesto que, incluso tras 8 horas, solamente se libera 30 a 80% del farmaco.

El objeto de la presente invencion, a la vista de estos documentos de la tecnica anterior, es proporcionar una preparacion farmaceutica o nutraceutica para formas farmaceuticas en partfculas para administracion oral para la liberacion en el colon, que muestran una liberacion del farmaco en el colon mas rapida y mas completa.

SUMARIO DE LA INVENCION

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que incorporando una o una mezcla de una pluralidad de polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede convertir en un grupo anionico, en una capa controladora interna en una preparacion farmaceutica o nutraceutica que comprende

a) un nucleo que contiene una sustancia farmaceuticamente activa; y

b) una capa controladora interna que rodea al nucleo que comprende una o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato que poseen un grupo cationico o un grupo que se puede convertir en un grupo cationico; y

c) una capa controladora externa que comprende una o una mezcla de una pluralidad de polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede convertir en un grupo anionico,

se obtiene una preparacion farmaceutica que muestra una liberacion retrasada a pH bajo pero una mayor velocidad de liberacion de la sustancia farmaceutica o nutraceuticamente activa en los fluidos corporales del sistema digestivo a un pH neutro, que da como resultado una liberacion sustancialmente completa de la sustancia activa en un penodo de tiempo mas corto en el colon.

De este modo, el objetivo definido se ha logrado mediante una preparacion farmaceutica o nutraceutica que comprende

a) un nucleo que contiene una sustancia farmaceutica o nutraceuticamente activa; y

b) una capa controladora interna que rodea al nucleo, que comprende

i) una o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato que poseen un grupo cationico o un grupo que se puede convertir en un grupo cationico; y

ii) una o una mezcla de una pluralidad de polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede convertir en un grupo anionico; y

c) una capa controladora externa que comprende una o una mezcla de una pluralidad de polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede convertir en un grupo anionico.

REALIZACIONES PREFERIDAS SEGUN LA PRESENTE INVENCION

Nucleo (a):

En el caso mas simple, el nucleo puede estar compuesto solamente del ingrediente activo, pero tfpicamente comprende ademas un vehuculo, por ejemplo una perla de azucar y/o almidon, y excipientes farmaceuticos convencionales que se ejemplifican mediante aglutinantes, tales como celulosa y sus derivados, o polivinilpirrolidona (PVP), humectantes, promotores de la disgregacion, lubricantes, almidon y sus derivados, polisacaridos, solubilizantes, y otros.

El nucleo (a) puede comprender, por ejemplo:

- componentes farmaceutica o nutraceuticamente activos en una cantidad de 97,5 a 2,5, preferiblemente 80 a 5 por ciento en peso basado en el peso del nucleo;

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- opcionalmente excipientes farmaceuticos en una cantidad de 0 a 95, preferiblemente 10 a 50 por ciento en peso, basado en el peso del nucleo;

- opcionalmente un vehuculo con una proporcion del peso del nucleo de 0 a 95, preferiblemente 10 a 60 por ciento por peso.

El nucleo se puede producir, por ejemplo, mediante granulacion y subsiguientemente compresion o compresion directa, extrusion y redondeo subsiguiente, granulacion en humedo o en seco o peletizacion directa (por ejemplo en discos), o aglutinando polvos (estratificando polvos) sobre perlas libres de ingredientes activos (perlas de azucar y/o almidon) o sobre partmulas que contienen ingrediente activo.

Los nucleos pueden ser peletes con un tamano de 100 a 1500 |im, o pueden ser minicomprimidos, con un tamano de 1500 a 5000 |im.

Los nucleos pueden ser homogeneos o tener una estructura estratificada, en cuyo caso el ingrediente activo esta situado preferiblemente en la capa externa.

Segun una realizacion de la presente invencion, el nucleo esta libre de una capa controladora que comprende polfmeros, ceras, resinas y/o protemas farmaceuticamente aceptables.

Segun esta realizacion, tal capa controladora no esta presente ni debajo de una capa de componente activo, ni encima de una capa de componente activo. Pero el nucleo puede comprender adicionalmente capas de sub- revestimiento sin funcionalidad controladora de la liberacion. Tales revestimientos son preferiblemente solubles en agua, y se pueden aplicar a un grosor muy bajo, por ejemplo menor que 15 |im, o menor que 10 |im. Los materiales adecuados para tales capas de sub-revestimiento son polfmeros solubles en agua como HPMC o PVP. La funcion de tales capas de sub-revestimiento es evitar incompatibilidades del ingrediente activo con la capa controladora.

Segun una realizacion preferida de la presente invencion, un vehuculo inactivo, tal como una perla de azucar y/o de almidon, se carga con el componente activo y opcionalmente con excipientes farmaceuticos.

Capa controladora interna (b):

La capa controladora (b) contiene una combinacion de copolfmeros de (met)acrilato que poseen un grupo cationico o un grupo que se puede convertir en un grupo cationico y polfmeros o copolfmeros que tienen grupos anionicos y/o grupos convertibles en grupos anionicos, y opcionalmente excipientes farmaceuticos convencionales tales como, por ejemplo, plastificantes, pigmentos, agentes humectantes, etc. La capa controladora (b) envuelve preferiblemente al nucleo directamente sin que esten presentes capas adicionales entre el nucleo y la capa de revestimiento. Especialmente, no se situa ninguna capa controladora adicional que comprenda polfmeros, ceras, resinas y/o protemas farmaceuticamente aceptables entre el nucleo (a) y la capa controladora (b). Los polfmeros en el revestimiento controlador (b) son de un tipo formador de pelmula, y el revestimiento se convierte en una pelmula junto con los excipientes opcionalmente presentes para formar un revestimiento continuo o pelmula de revestimiento. La capa controladora interna (b), en combinacion con la capa controladora externa (c), controla en su totalidad la liberacion del componente activo.

La capa controladora (b) segun la presente invencion comprende preferiblemente componente i) en una cantidad de 50 a 92%, mas preferiblemente 50 a 80% en peso, y componente ii) en una cantidad de 8 a 50%, mas preferiblemente 20 a 45% en peso, en la que que el porcentaje en peso se basa en el peso total de polfmeros presentes en la capa.

Segun la presente invencion, se prefiere que el componente i) sea un copolfmero (met)acnlico que contiene grupos amonio cuaternario.

Componente i) - siendo el copolfmero de (met)acrilato un grupo cationico o grupos que son convertibles en un grupo cationico

Segun una realizacion de la presente invencion, los copolfmeros segun el componente i) comprenden copolfmeros de (met)acrilato compuestos de 80 a 98 por ciento en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas del esteres alqmlicos de C1 a C4 de acido (met)acnlico, y 2 a 20 por ciento en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo. Las unidades estructurales que contienen un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo que estan presentes en el copolfmero segun el componente i) de la presente invencion derivan preferiblemente de cloruro de etilmetacrilato de 2-trimetilamonio.

Segun una realizacion de la presente invencion, los copolfmeros segun el componente i) comprenden copolfmeros de (met)acrilato compuestos de 93 a 98 por ciento en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de esteres alqmlicos de C1 a C4 de acido (met)acnlico, y 2 a 7 por ciento en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo (tipo EUTRAGIT® RS).

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Un copoKmero preferido a usar como componente i) esta compuesto de, por ejemplo, 50 a 70 por ciento en peso de unidades estructurales derivadas de metacrilato de metilo, 20 a 40 por ciento en peso de unidades estructurales derivadas de acrilato de etilo, y 7 a 2 por ciento en peso de etilmetacrilato de trimetilamonio. Un copolfmero particularmente preferido comprende 65 por ciento en peso de unidades estructurales derivadas de metacrilato de metilo, 30 por ciento en peso de unidades estructurales de acrilato de etilo, y 5 por ciento en peso de unidades estructurales derivadas de cloruro de etilmetacrilato de 2-trimetilamonio. Tales copolfmeros estan comercialmente disponibles como EUDRAGIT® RS.

Otro copolfmero de (met)acrilato adecuado para el componente i) puede estar compuesto de, por ejemplo, unidades monomericas polimerizadas mediante radicales libres de 80 a menos de 93 por ciento en peso de esteres alqrnlicos de Ci a C4 de acido acnlico o (met)acnlico, y mas de 7 a 20 por ciento en peso de monomeros de (met)acrilato que tienen un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo, preferiblemente 85 a menos de 93 por ciento en peso de esteres alqrnlicos de Ci a C4 de acido acnlico o (met)acnlico y mas de 7 a 15 por ciento en peso de monomeros de (met)acrilato que tienen un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo. Tales copolfmeros de (met)acrilato se estan comercialmente disponibles, y se han usado durante mucho tiempo para revestimientos que ralentizan la liberacion (tipo EUDRAGIT® RL).

Un copolfmero espedficamente adecuado comprende, por ejemplo 60 por ciento en peso de metacrilato de metilo, 30 por ciento en peso de acrilato de etilo, y 10 por ciento en peso de cloruro de etilmetacrilato de 2-trimetilamonio (EUDRAGIT® RL).

Segun una realizacion particularmente preferida de la presente invencion, los copolfmeros segun el componente i) comprenden una mezcla de

- 40 a 99 por ciento en peso basado en el peso total de la mezcla de copolfmeros de (met)acrilato compuesta de 93 a 98 por ciento en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de esteres alqrnlicos de Ci a C4 de acido (met)acnlico, y 2 a 7 por ciento en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo; y

- 1 a 60 por ciento en peso basado en el peso total de la mezcla de copolfmeros de (met)acrilato compuesta de 85 o menos de 93 por ciento en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de esteres alqrnlicos de Ci a C4 de acido (met)acnlico, y mas de 7 a 15 por ciento en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo.

En la mezcla, el primer componente como se define anteriormente se puede seleccionar de copolfmeros de tipo EUDRAGIT® RS, incluyendo la realizacion preferida como se define anteriormente. La proporcion de los copolfmeros de tipo EUDRAGIT® RS es 40-99, preferiblemente 60 a 95 por ciento en peso basado en el peso total de la mezcla de copolfmeros de (met)acrilato segun el componente i). Un intervalo particularmente preferido es de 70 a 90 por ciento en peso.

Un copolfmero de (met)acrilato adecuado para el segundo componente de la mezcla se puede seleccionar de copolfmeros de (met)acrilato del tipo EUDRAGIT® RL como se describe anteriormente. La proporcion en la mezcla puede ser de hasta 60 por ciento por peso, preferiblemente 5 a 40 por ciento en peso, mas preferiblemente 10 a 30 por ciento en peso basado en la cantidad total de copolfmeros acnlicos que tienen grupos amonio cuaternario.

Componente ii) Polfmeros o copolfmeros que contienen grupos anionicos o grupos que son convertibles en un grupo anionico

Ademas, la capa controladora (b) comprende como componente ii) polfmeros o copolfmeros que contienen grupos anionicos o grupos que son convertibles en un grupo anionico, que se seleccionan preferiblemente de polfmeros o copolfmeros (met)acnlicos funcionalizados con carboxilo y polisacaridos funcionalizados con carboxilo y productos de la neutralizacion al menos parcial de los mismos.

Los polisacaridos funcionalizados con carboxilo adecuados o los productos de la neutralizacion al menos parcial de los mismos se pueden seleccionar de alginato sodico, carboximetilcelulosa y sus sales ((CMC, Na-CMC, Blanose, Tylopur), carboximetiletilcelulosa y sus sales, acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato-succinato de celulosa (CaS), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55), acetato- succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-LF, -MF, -HF).

Otros copolfmeros funcionalizados con carboxilo adecuados son copolfmeros vimlicos que comprenden unidades estructurales que derivan de acidos carboxflicos insaturados distintos de acido acnlico o acido metacnlico, como se ejemplifican por acetato-ftalato de polivinilo o un copolfmero de acetato de vinilo y acido crotonico 9:1.

Segun una realizacion preferida de la presente invencion, los polfmeros o copolfmeros del componente ii) se seleccionan de polfmeros o copolfmeros (met)acnlicos funcionalizados con carboxilo y productos de la neutralizacion al menos parcial de los mismos.

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Los copoKmeros (met)acnlicos funcionalizados con carboxilo adecuados se seleccionan de copoUmeros de (met)acrilato compuestos de 5 a 85% en peso de unidades estructurales que contienen un grupo carboxilo, y de 95 a 15% en peso de unidades estructurales derivadas de esteres alqmlicos, preferiblemente esteres alqmlicos de C1-C4 de acido (met)acnlico, en el que los porcentajes se basan en el peso del copolfmero.

Preferiblemente, las unidades estructurales que contienen un grupo carboxilo derivan de acido acnlico o acido metacnlico.

Las unidades estructurales que contienen un grupo que es convertible en un grupo anionico se pueden neutralizar parcial o totalmente, por ejemplo, mediante iones alcalinos o de amomaco.

Dependiendo del grado de neutralizacion del copolfmero (met)acnlico funcionalizado con acido, los grupos carboxflicos se convierten total o parcialmente en el grupo carboxilato anionico. Preferiblemente, el grado de neutralizacion parcial no es mayor que 15% en moles, no mayor que 12% en moles, no mayor que 10% en moles, no mayor que 8% en moles. Lo mas preferido es que las unidades estructurales derivadas del acido acnlico o acido metacnlico no esten neutralizadas.

Los esteres alqmlicos de C1 a C4 de acido acnlico o metacnlico son en particular metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.

Las proporciones mencionadas suman normalmente 100% en peso. Sin embargo, tambien es posible ademas, sin que esto conduzca a una disfuncion o alteracion de las propiedades esenciales, que esten presentes pequenas cantidades en la region de 0 a 10, por ejemplo 1 a 5% en peso de otros monomeros capaces de una copolimerizacion vimlica, tales como, por ejemplo, metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo, vinilpirrolidona, acido vinilmalonico, estireno, alcohol vimlico, acetato de vinilo y/o sus derivados. Se prefiere que no esten presentes otros monomeros capaces de una copolimerizacion vimlica.

Segun una realizacion particularmente preferida, el componente ii) de la capa controladora (b) esta compuesto de 41 a 60 por ciento en peso basado en el peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de metacrilato de metilo o acrilato de etilo, y 40 a 59 por ciento en peso basado en el peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de acido (met)acnlico, en el que los grupos funcionales carboxilo en el copolfmero pueden estar total o parcialmente neutralizados.

Los siguientes ejemplos de copolfmeros (met)acnlicos son adecuados como componente ii) en la capa controladora (b).

EUDRAGIT® L es un copolfmero de 50% en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de acido metacnlico. Se puede afirmar que el pH del comienzo de la liberacion del ingrediente activo espedfico en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado es pH 6,0.

EUDRAGIT® L 100-55 es un copolfmero de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso acido metacnlico. EUDRAGIT® L 30 D-55 es una dispersion que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® L 100-55. Se puede afirmar que el pH del comienzo de la liberacion del ingrediente activo espedfico en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado es pH 5,5.

Igualmente adecuados son los copolfmeros de (met)acrilato anionicos compuestos de 20 a 40% en peso de acido metacnlico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® S). Se puede afirmar que el pH del comienzo de la liberacion del ingrediente activo espedfico en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado es pH 7,0.

Los copolfmeros de (met)acrilato adecuados son aquellos que consisten en 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de acido metacnlico (tipo EUDRAGIT® FS). Se puede afirmar que el pH en el comienzo de la liberacion del ingrediente activo espedfico en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado es pH 7,0.

EUDRAGIT® FS es un copolfmero de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo, y 10% en peso de acido metacnlico. El EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersion que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® FS.

Adicionalmente adecuado es un copolfmero compuesto de

20 a 34% en peso de acido metacnlico y/o acido acnlico,

20 a 69% en peso de acrilato de metilo, y 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o, cuando sea apropiado,

0 a 10% en peso de otros monomeros capaces de una copolimerizacion vimlica,

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con la condicion de que la temperature de transicion vftrea del copoftmero segun ISO 11357-2, subseccion 3.3.3, no sea mayor que 60°C. Este copoftmero de (met)acrilato es particularmente adecuado debido a sus buenas propiedades de alargamiento en la ruptura, para comprimir peletes en comprimidos.

Adicionalmente adecuado es un copoftmero compuesto de

20 a 33% en peso de acido metacnlico y/o acido acnlico,

5 a 30% en peso de acrilato de metilo, y

20 a 40% en peso de acrilato de etilo, y

mas de 10 a 30% en peso de metacrilato de butilo, y, cuando sea apropiado,

0 a 10% en peso de otros monomeros capaces de una copolimerizacion vimlica,

en el que las proporciones de los monomeros suman 100% en peso,

con la condicion de que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero segun ISO 11357-2, subseccion 3.3.3 (temperatura del punto medio Tmg), sea 55 a 70°C. Los copoftmeros de este tipo son particularmente adecuados debido a sus buenas propiedades mecanicas para comprimir peletes en comprimidos.

El copoftmero mencionado anteriormente esta compuesto en particular de unidades polimerizadas mediante radicales libres de

20 a 33, preferiblemente 25 a 32, particularmente de forma preferible 28 a 31% en peso de acido metacnlico o acido acnlico, con preferencia por acido metacnlico,

5 a 30, preferiblemente 10 a 28, particularmente de forma preferible 15 a 25% en peso de acrilato de metilo,

20 a 40, preferiblemente 25 a 35, particularmente de forma preferible 18 a 22% en peso de acrilato de etilo, y

mas de 10 a 30, preferiblemente 15 a 25, particularmente de forma preferible 18 a 22% en peso de metacrilato de butilo,

en el que la composicion monomerica se escoge de manera que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero es de 55 a 70°C, preferiblemente 59 a 66, particularmente de forma preferible 60 a 65°C.

A este respecto, la temperatura de transicion vftrea significa, en particular, la temperatura del punto medio Tmg segun ISO 11357-2, subseccion 3.3.3. La medida se realiza sin plastificante anadido, con contenidos de monomero residual (REMO) menor que 100 ppm, con una velocidad de calentamiento de 10°C/min. y en una atmosfera de nitrogeno.

Los copoftmeros de (met)acrilato anionicos se pueden preparar de una manera conocida per se mediante polimerizacion de los monomeros por radicales libres (veanse, por ejemplo, los documentos EP 0704207 A2 y EP 0704208 A2). El copoftmero segun la invencion se puede preparar de manera conocida per se mediante polimerizacion en emulsion por radicales libres en una fase acuosa en presencia de, preferiblemente, emulsionantes anionicos, por ejemplo mediante el procedimiento descrito en DE-C 2135073.

El copoftmero se puede preparar mediante procedimientos convencionales de polimerizacion por radicales libres de forma continua o discontinua (procedimientos por lotes) en presencia de iniciadores formadores de radicales libres y, cuando sea apropiado, reguladores para ajustar el peso molecular, sin diluir, en disolucion, mediante polimerizacion por perlas o en emulsion. El peso molecular medio Mw (peso medio, determinado, por ejemplo, midiendo la viscosidad de la disolucion) puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 80000 a 1000000 (g/mol). Se prefiere la polimerizacion en emulsion en fase acuosa en presencia de iniciadores solubles en agua y emulsionantes (preferiblemente anionicos).

En el caso de polimerizacion en masa, el copoftmero se puede obtener en forma solida mediante trituracion, extrusion, granulacion o corte en caliente.

Los copoftmeros de (met)acrilato se obtienen de manera conocida per se mediante polimerizacion en masa, en disolucion, por perlas o en emulsion por radicales libres. Antes del procesamiento, deben llevarse hasta el intervalo de tamanos de partfcula de la invencion mediante procedimientos de molienda, secado o pulverizacion adecuados. Esto puede tener lugar mediante trituracion simple de peletes extruidos y enfriados, o mediante corte en caliente.

El uso de polvos puede ser ventajoso especialmente en mezcla con otros polvos o ftquidos. Los aparatos adecuados para producir polvos son familiares para la persona experta, por ejemplo molinos de chorro de aire, molinos de discos con agujas, molinos de compartimientos. Cuando sea apropiado, es posible incluir etapas de tamizado apropiadas. Un molino adecuado para cantidades grandes industriales es, por ejemplo, un molino de chorro opuesto (Multi No. 4200) que funciona con una presion manometrica de alrededor de 6 bares.

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Las bases adecuadas para la neutralizacion al menos parcial de los copoUmeros (met)acnlicos anionicos de la invencion son las mencionadas expresamente en los documentos EP 0088951 A2 O WO 2004/096185, o derivables de ellas. Las siguientes bases son adecuadas en particular: disolucion de hidroxido sodico, disolucion de hidroxido potasico (KOH), hidroxido de amonio, o bases organicas tales como, por ejemplo, trietanolamina, carbonato sodico, carbonato potasico, bicarbonato sodico, fosfato trisodico, citrato trisodico, o amomaco, o aminas fisiologicamente toleradas tales como trietanolamina o tris(hidroximetil)aminometano.

Otras bases organicas cationicas adecuadas son los aminoacidos basicos histidina, arginina y/o lisina.

Capa controladora externa c)

La capa controladora externa c) comprende una o una mezcla de una pluralidad de polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que es convertible en un grupo anionico.

Generalmente, para la capa controladora externa c) son igualmente adecuados los mismos polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que es convertible en un grupo anionico como se describe anteriormente con respecto al componente ii) de la capa controladora interna b) que incluye todas las realizaciones espedficas.

Para la capa controladora externa c) son particularmente adecuados los copolfmeros compuestos de 60 a 95% en peso, preferiblemente 85 a 95% en peso basado en el peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de metacrilato de metilo o acrilato de etilo, y 5 a 40% en peso, preferiblemente 5 a 15% en peso basado en el peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de acido acnlico o metacnlico. Los copolfmeros pueden estar neutralizados al menos parcialmente. Se prefieren particularmente los copolfmeros segun el tipo EUDRAGIT® FS, especialmente EUDRAGIT® FS.

EXCIPIENTES ADICIONALES FARMACEUTICAMENTE HABITUALES

El nucleo y/o el revestimiento pueden comprender excipientes adicionales farmaceuticamente habituales. Otros aditivos, en particular como auxiliares del procesamiento, estan destinados a asegurar un procedimiento de produccion fiable y reproducible y una buena estabilidad de almacenamiento a largo plazo. Pueden influir la permeabilidad de los revestimientos que se pueden utilizar, cuando sea apropiado, como parametros de control adicionales. Como se explica anteriormente, los excipientes farmaceuticos que pueden estar presentes en el nucleo, ademas del componente farmaceuticamente activo, pueden ser, por ejemplo aglutinantes tales como celulosa y sus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), gelatina, (met)acrilatos, almidon y sus derivados, o azucares.

- Plastificantes:

Pueden estar presentes plastificantes, en particular en el revestimiento o en los copolfmeros (met)acnlicos del revestimiento. Las sustancias adecuadas como plastificantes tienen habitualmente un peso molecular de entre 100 y 20.000, y comprenden uno o mas grupos hidrofilos en la molecula, por ejemplo grupos hidroxilo, ester o amonio. Frecuentemente son esteres que son lfquidos a temperatura ambiente, tales como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Los ejemplos de plastificantes adecuados son citratos alcalinos, por ejemplo citrato de trietilo, esteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, esteres de sacarosa, esteres de sorbitan, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y polietilenglicoles con un peso molecular de 4.000 a 20.000. Los plastificantes preferidos son citrato de trietilo y citrato de acetilo y trietilo. Los plastificantes pueden estar presentes, por ejemplo, en cantidades de 5 a 25 por ciento en peso basado en los polfmeros del revestimiento.

- Agentes no pegajosos:

Estas sustancias que tienen habitualmente propiedades lipofilas, se pueden anadir a las suspensiones de pulverizacion y evitar la aglomeracion de los nucleos durante el revestimiento con pelfcula. Es posible emplear, por ejemplo, talco, sflice, caolm, estearato de magnesio o estearato de calcio, o emulsionantes no ionicos con un HLB de entre 3 y 8, como monoestearato de glicerol. Las cantidades habituales empleadas estan entre 0,5 a 100 por ciento en peso basado en el peso de los nucleos. Los agentes no pegajosos se pueden emplear como alternativa en el revestimiento, preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 100 por ciento en peso basado en el peso total de los polfmeros en el revestimiento.

- Otros excipientes:

Otros excipientes farmaceuticamente habituales que se pueden anadir de manera conocida per se son, por ejemplo, estabilizantes, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, formadores de poros, pigmentos, agentes de brillo, etc., farmaceuticamente aceptables.

COMPONENTES FARMACEUTICAMENTE ACTIVOS

La forma farmaceutica de multiples capas de la invencion es adecuada en principio para cualesquiera componentes farmaceuticamente activos. Las sustancias medicinales en uso se pueden encontrar en trabajos de referencia tales como, por ejemplo, la Rote Liste o el fndice Merck.

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Los componentes activos o sustancias medicinales empleados para los fines de la invencion estan destinados para ser usados sobre o en el cuerpo humano o animal a fin de

1. curar, aliviar, prevenir o diagnosticar trastornos, afecciones, dano ffsico o smtomas patologicos;

2. revelar la afeccion, el estado o las funciones del cuerpo o estados mentales;

3. sustituir sustancias activas o fluidos corporales producidos por el cuerpo humano o animal;

4. repeler, eliminar o hacer inofensivos a patogenos, parasitos o sustancias exogenas, o

5. influir en la afeccion, el estado o las funciones del cuerpo o estados mentales.

Estas sustancias farmaceuticamente activas pueden pertenecer a una o mas clases de ingredientes activos tales como inhibidores de ACE, adrenergicos, adrenocorticosteroides, agentes terapeuticos contra el acne, inhibidores de aldosa reductasas, antagonistas de aldosterona, inhibidores de alfa-glucosidasas, antagonistas de alfa 1, remedios para el abuso de alcohol, aminoacidos, amebicidas, anabolizantes, analepticos, adicciones a anestesicos, anestesicos (no inhalables), anestesicos (locales), analgesicos, androgenos, agentes terapeuticos contra angina, antagonistas, antialergicos, antialergicos tales como inhibidores de PDE, antialergicos para el tratamiento de asma, otros antialergicos (por ejemplo antagonistas de leucotrienos, antianemicos, antiandrogenos, antiansiolfticos, antiartnticos, antiarntmicos, antiateroscleroticos, antibioticos, anticolinergicos, anticonvulsionantes, antidepresivos, antidiabeticos, antidiarreicos, antidiureticos, antidotos, antiemeticos, antiepilepticos, antifibrinolfticos, antiepilepticos, antihelmmticos, antihistaminas, antihipotensivos, antihipertensivos, antihipertensivos, antihipotensivos,

anticoagulantes, antimicoticos, antiestrogenos, antiestrogenos (no esteroideos), agentes contra el parkinson, agentes antiinflamatiorios, ingredientes activos antiproliferativos, ingredientes activos antiprotozoicos, antirreumaticos, antiesquistosomicidas, antiespasmolfticos, antitromboticos, antitusivos, supresores del apetito, remedios contra la arteriosclerosis, bacteriostaticos, beta-bloqueantes, bloqueantes del receptor beta, broncodilatadores, inhibidores de anhidrasa carbonica, agentes quimioterapeuticos, colereticos, colinergicos, agonistas colinergicos, inhibidores de colinesterasas, agentes para el tratamiento de colitis ulcerosa, inhibidores de ciclooxigenasas, diureticos, ectoparasiticidas, emeticos, enzimas, inhibidores de enzimas, inhibidores de enzimas, ingredientes activos contra los vomitos, fibrinolfticos, fungistaticos, remedios contra la gota, agentes terapeuticos para el glaucoma, glucocorticoides, glucocorticosteroides, hemostasicos, glicosidos ca^acos, antagonistas de la histamina H2, hormonas y sus inhibidores, agentes inmunoterapeuticos, cardiotonicos, coccidiostaticos, laxantes, agentes reductores de lfpidos, agentes terapeuticos gastrointestinales, agentes terapeuticos para la malaria, remedios para la migrana, microbiocidas, la enfermedad de Crohn, inhibidores de la metastasis, remedios para la migrana, preparaciones minerales, ingredientes activos que incrementan la movilidad, relajantes musculares, neurolepticos, ingredientes activos para el tratamiento de estrogenos, osteoporosis, otologicos, agentes contra el parkinson, sustancias fitofarmaceuticas, inhibidores de la bomba de protones, prostaglandinas, ingredientes activos para tratar hiperplasia prostatica benigna, ingredientes activos para tratar prurito, ingredientes activos contra la psoriasis, farmacos psicoactivos, depuradores de radicales libres, antagonistas de reninas, agentes terapeuticos para tiroides, ingredientes activos para tratar seborrea, ingredientes activos para contrarrestar el mareo, espasmolfticos, alfa- y beta-simpatomimeticos, inhibidores de la agregacion plaquetaria, tranquilizantes, agentes terapeuticos contra las ulceras, otros agentes terapeuticos contra las ulceras, agentes para el tratamiento de urolitiasis, virustaticos, vitaminas, citocinas, ingredientes activos para terapia de combinacion con citostaticos, citostaticos.

Los ejemplos de componentes activos adecuados son acarbosa, acido acetilsalidlico, abacavir, aceclofenaco, aclarrubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovirdipivoxilo, adenosilmetionina, adrenalina y derivados de adrenalina, agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alemtuzumab, almotriptan, alfacept, alopurinol, almotriptan, alosetron, alprostadilo, amantadina, ambroxol, amisulprida, amlodipina, amoxicilina, acido 5- aminosalidlico, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, amprenavir, anakinra, anastrozol, androgeno y derivados de androgeno, apomorfina, aripiprazol, trioxido de arsenico, artemeter, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatioprina, acido azelaico, derivados del acido barbiturico, balsalazida, basiliximab, beclapermm, beclometasona, bemiparm, benzodiacepinas, betahistina, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bosentano, toxina botulfnica, brimonidina, brinzolamida, budesonida, budipina, bufexamac, bumetanida, buprenorfina, bupropiona, buticina, calcitonina, antagonistas del calcio, sales de calcio, candesartan, capecitabina, captopril, carbamacepina, carifenacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefalosporinas, cefditoren, cefprozilo, celecoxib, cepecitabina, cerivastatim, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, acido quenodesoxicolico, gonadotropina corionica, ciclosporina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacino, cisplatino, cladribina, claritromicina, acido clavulanico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopidogrel, codema, cafema, colestiramina, acido cromoglfcico, cotrimoxazol, cumarina y derivados de cumarina, darbepoetina, cisteamina, cistema, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumab, dalfopristina, danaparoid, dapiprazol, darbepoetina, defepripona, desipramina, desirudina, desloaratadina, desmopresina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexketoprofeno, disoproxilo, diazepam y derivados de diazepam, dihidralazina, diltiazem, dimenhidrinato, dimetilsulfoxido, dimeticona, dipivoxilo, dipiridarnol, dolasetron, domperidona, y derivados de domperidona, donepzilo, dopamina, doxazosina, doxorrubicina, doxilamina, diclofenaco, divalproex, dronabinol, drospirenona, drotrecogina alfa, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, eletripano, emidastina, emtricitabina, enalapril, encepur, entacapona, enfurvirtida, efedrina, epinefrina, eplerenona,

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epoetina y derivados de epoetina, eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrogeno y derivados de estrogeno, etanercept, etenzamida, etinestradiol, etofenamato, etofibrato, etofilina, etonogestrel, etoposido, exemestano, exetimib, famciclovir, famotidina, daloxato de faropenano, felodipina, fenofibrato, fentanilo, fenticonazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptan, furosemida, acido fus^dico, gadobenato, galantamina, galopamilo, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinib, gemfibrozilo, gentamicina, gepirona, progestogeno y derivados de progestogeno, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glipizida, glucagon, glucitol y derivados de glucitol, glucosamina y derivados de glucosamina, antibioticos glicosfdicos, glutationa, glicerol y derivados de glicerol, hormonas del hipotalamo, goserelina, grepafloxacina, inhibidores de girasas, guanetidina, inhibidores de girasas, hemina, halofantrina, haloperidol, derivados de urea como antidiabeticos orales, heparina y derivados de heparina, glicosidos ca^acos, acido hialuronico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, ibritumomab, ibuprofeno, idarubicina, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidaprilo, imiglucerasa, imipramina, imiquimod, imidaprilo, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, insulina glargina, interferones, irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, ivabradinas, yodo y derivados de yodo, hiperico, sales de potasio, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lansoprazol, laronidasa, latanoprost, leflunomida, lepirudina, lercanidipina, leteprinim, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetirizina, levodopa, levodropropizina, levometadona, licofelona, linezolida, lipinavir, acido lipoico y derivados de acido lipoico, lisinoprilo, lisurida, lofepramina, lodoxamida, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lumefantrina, lutropina, sales de magnesio, antibioticos macrolidos, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, acido mefenamico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metadona, metotrexato, 5-amino-4-oxopentanoato de metilo, metilnaloxona, metilnaloxona, metilnaltrexonas, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, mibefradilo, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustad, minociclina, minoxidilo, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinilo, moexiprilo, montelukast, moroctocog, morfinanos, morfina y derivados de morfina, moxifloxacina, alcaloides del cornezuelo, nalbufina, naloxona, naproxeno, naratriptan, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexano, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, acido niflumico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritida, nisoldipina, norfloxacina, novamina sulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, oktotrida, olanzapina, olmesartan, olsalazina, oseltamivir, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatino, oxaprozina, oxcarbacepina, oxicodona, oxiconazol, oximetazolina, palivizumab, palanosetron, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargasa, peginterferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibioticos peptfdicos, perindoprilo, perfenazina, petidina, extractos vegetales, fenazona, feniramina, acido fenilbutmco, fenitoma, fenotiazinas, fenserina, fenilbutazona, fenitoma, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedilo, pirlindol, piroxicam, pramipexol, pramlintida, pravastatina, prazosina, procama, promazina, propiverina, propranolol, derivados del acido propionico, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinaprilo, quinaprilato, quinupristina, ramiprilo, ranitidina, rabeprazol, raloxifeno, ranolazina, rasburicasa, reboxetina, repaclinidas, reproterol, reserpina, revofloxacina, ribavirina, rifampicina, riluzoles, rimexolona, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastimen, risatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacama, rosiglitazona, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutosida y derivados de rutosida, sabadila, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazoles, hormonas tiroideas, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafilo, silicatos, simvastatina, sirolimus, sitosterol, sotalol, acido espaglumico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espiraprilo, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanilo, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptan, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, tadalafilo, taliolol, talsaclidina, tamoxifeno, tasonermina, tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfina, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplasa, teniposido, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipresina, tertatolol, testosterona y derivados de testosterona, tetraciclinas, tetrizolina, tezosentan, teobromina, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiotepa, factores de crecimiento, tiagabina, tiaprida, tibolona, ticlopidina, tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotropio, tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, tolterodina, topiramato, topotecan, torasemida, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidilo, trastuzumab, travoprost, trazodona, trepostinilo, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetazidinas, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovafloxacina, troxerutina, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricina, urapidilo, acido ursodesoxicolico, teofilina, acido ursodesoxicolico, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, acido valproico, valsartan, vancomicina, vardenafilo, cloruro de vecuronio, venlafaxina, verapamilo, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidilo, vitamina D y derivados de vitamina D, voriconazol, warfarina, nicotinato de xantinol, ximelagatran, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, acido zoledronico, zolmitriptano, zolpidem, zoplicona, zotepina y similares.

Si se desea, los componentes activos tambien se pueden usar en forma de sus sales o derivados farmaceuticamente aceptables, y en el caso de ingredientes activos quirales, es posible emplear tanto isomeros opticamente activos como racematos o mezclas de diastereomeros. Si se desea, las composiciones de la invencion tambien pueden comprender dos o mas ingredientes farmaceuticos activos.

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Sustancias nutraceuticas

Las sustancias nutraceuticas se pueden definir como extractos de alimentos que se reivindica que tienen efectos medicos sobre la salud humana. La sustancia nutraceutica esta contenida habitualmente en un formato medico tal como una capsula, comprimido o polvo, en una dosis prescrita. Los ejemplos para sustancias nutraceuticas son resveratrol procedente de productos de la uva como antioxidante, productos de fibra dietetica solubles, tales como cascara de semilla de psyllium para reducir la hipercolesterolemia, brocoli (sulfano) como conservante contra el cancer, y soja o trebol (isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Otros ejemplos de sustancias nutraceuticas son flavonoides, antioxidantes, acido alfa-linoleico de semilla de lino, beta-caroteno de petalos de calendula, o antocianinas de bayas. Algunas veces, la expresion sustancias neutraceuticas se usa como sinonimo de sustancias nutraceuticas.

Aplicacion de las capas controladoras b) y c):

El procedimiento de aplicacion se puede seleccionar de aplicacion por pulverizacion de disoluciones organicas o dispersiones acuosas, o fusion o aplicacion directa de polvo. En este caso, es esencial para la implementacion que se produzca un revestimiento uniforme libre de poros. Aunque se prefiere la aplicacion de dispersiones acuosas en comparacion con las disoluciones organicas, especialmente en pafses en los que se han de satisfacer los requisitos de VOC rigurosos, tambien es posible aplicar la aplicacion del revestimiento usando una disolucion organica.

Los procedimientos de aplicacion adecuados se pueden encontrar, por ejemplo, en Bauer, K.H., Lehmann, K., Osterwald, H. P., Rothgang, G. “Coated Pharmaceutical Dosage Forms”, 1998, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart and CRC Press LLC, Boca Raton, Florida, USA o McGinity, J. W., “Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Second Edition, Revised and Expanded”, 1997, Marcel Dekker Inc., Nueva York, USA.

En las farmacopeas se dan las propiedades relevantes, ensayos requeridos y especificaciones para la aplicacion.

Los detalles se encontraran en libros de texto habituales, por ejemplo:

- Voigt, R. (1984), Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle.

- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especialmente Capftulos 15 y 16, p. 626-642.

- Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Capftulo 88, p. 1567-1573.

- List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

Cantidades y relaciones de las capas controladoras

La capa controladora (b) se aplica preferiblemente al nucleo en una cantidad para dar resultado un peso total de la capa controladora (b) de 2,5 a 100, preferiblemente 10 a 70, con particularmente de forma preferida 15 a 40 por ciento en peso basado en el peso total del nucleo (a).

El revestimiento externo (c) se aplica preferiblemente sobre la capa controladora (b) en una cantidad para dar como resultado un peso total de la capa externa (c) de 5 a 100, preferiblemente 10 a 80, particularmente de forma preferida de 15 a 50 por ciento en peso basado en el peso total del nucleo (a) y el revestimiento interno (b). Por ejemplo, el grosor de la capa de revestimiento interna (b) puede ser alrededor de 10-50 |im. La capa de revestimiento externa (c) puede tener un grosor de 20-100 |im. Como norma, la capa externa (c) es mas gruesa que la capa de revestimiento interna (b).

Capas de acabado

La preparacion farmaceutica o nutraceutica de la presente invencion puede comprender opcionalmente una capa de acabado que no tiene ninguna funcionalidad controladora de la liberacion. Preferiblemente, la capa de acabado es una capa soluble en agua que funciona como vehfculo para pigmentos o lubricantes. Un material de capa de acabado adecuado se puede seleccionar de polisacaridos.

FORMAS DE ADMINISTRACION

En principio es posible que las preparaciones farmaceuticas o nutraceuticas segun la presente invencion se usen directamente mediante administracion oral. Sin embargo, otras etapas de procesamiento seguiran preferiblemente de manera conocida para producir las formas farmaceuticas. La preparacion puede estar presente, por ejemplo, en forma coloreada, que se puede procesar por medio de excipientes farmaceuticamente habituales, y de una manera conocida per se, hasta formas farmaceuticas de multiples partfculas, en particular hasta comprimidos que contienen peletes, minicomprimidos, capsulas, saquitos o polvos reconstituibles.

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La preparacion segun la presente invencion se puede comprimir preferiblemente en forma de peletes, por ejemplo para dar un comprimido. Como alternativa, la preparacion tambien puede estar, por ejemplo, en forma de peletes o minicomprimidos que se introducen en una capsula de gelatina o capsula de HPMC (Methylose), y de ese modo se puede encerrar.

EJEMPLOS

Copolfmeros

En los Ejemplos se usaron los siguientes copolfmeros.

Copolfmero 1:

El Copolfmero 1 esta compuesto de 65 por ciento en peso de metacrilato de metilo, 30 por ciento en peso de acrilato de etilo y 5 por ciento en peso de cloruro de metilmetacrilato de 2-trimetilamonio (EUDRAGIT® RS). El copolfmero se aplica a partir de una dispersion acuosa al 30% (EUDRAGIT® RS 30D).

Copolfmero 2:

El Copolfmero 2 esta compuesto por 60 por ciento en peso de metacrilato de metilo, 30 por ciento en peso de acrilato de etilo, y 10 por ciento en peso de cloruro de etilmetacrilato de 2-trimetilamonio (EUDRAGIT® RL). El copolfmero se aplica a partir de una dispersion acuosa al 30% (EUDRAGIT® RL 30D).

Copolfmero 3:

El Copolfmero 3 esta compuesto de 50 por ciento en peso de metacrilato de metilo, y 50 por ciento en peso de acido metacnlico (EUDRAGIT® L) usado sin neutralizacion. El copolfmero se aplica a partir de polfmero solido (EUDRAGIT L100), que se suspende en agua.

Copolfmero 4:

El Copolfmero 4 esta compuesto de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo, y 10% por peso de acido metacnlico (EUDRAGIT® FS) usado sin neutralizacion. El copolfmero se aplica a partir de una de dispersion acuosa al 30% (EuDrAGIT® FS 30D).

Metodos

Farmaco modelo

Se llevaron a cabo estudios usando como farmaco modelo Mesalamina (5-ASA).

Excipientes

Todos los excipientes se usaron en calidad farmaceutica.

Estudios de disolucion

Los peletes revestidos se ensayaron segun USP 28-NF23, Capftulo General <711>, disolucion,

Parametros de disolucion:

Aparato: USP Tipo-I (cesto)

RPM: 100/min.

Temperatura: 37,5 ± 0,5°C Volumen de disolucion: 900 ml.

Volumen de extraccion: 5 ml extrafdos manualmente usando una pipeta, sin reposicion del medio.

Intervalo de extraccion: inicial, 1,0 h, 2,0 h, 3,0 h, 4,0 h, 5,0 h, 6,0 h, 7,0 h, 8,0 h, 10,0 h, 11,0 h y 12,0 h.

Modo de deteccion: HPLC Medio 1 de disolucion:

Acido clorhudrico (HCl) 0,1 molar, (Farmacopea Europea = EP)

Medio 2 de disolucion:

Amortiguador de fosfato pH 7,5 (Farmacopea Europea = EP)

Detalles de la formulacion

Los nucleos (esfera de azucar, etc.) de 355-500 micrometros se cargaron con Mesalamina en un procesador de lecho fluidizado usando un pulverizador por la parte de abajo. Como aglutinante, se uso polivinilpirrolidona.

5 Preparacion de la suspension de revestimiento:

Las dispersiones EUDRAGIT® se mezclaron en una vasija adecuada aplicando una agitacion suave. Los lubricantes y diferentes polfmeros se disolvieron o dispersaron en agua aplicando fuerzas elevadas de cizallamiento.

La suspension de lubricante se vertio en la dispersion de EUDRAGIT® aplicando agitacion suave. La agitacion se continuo durante todo el procedimiento de revestimiento.

10 Procedimiento de revestimiento:

Peletes estratificados con farmaco se revistieron con diferentes suspensiones de revestimiento en un aparato de lecho fluidizado en condiciones apropiadas, es decir, a una velocidad de pulverizacion de aproximadamente 20 g/min. de suspension de revestimiento por kg de nucleos, y a una temperatura del lecho de aproximadamente 25- 28°C. Despues del revestimiento, los peletes se fluidizaron a 50°C durante una hora en un procesador de lecho 15 fluidizado.

En la Tabla 1 las composiciones se dan en porcentaje en peso sobre una base seca.

Tabla 1

Sr. N°

Ingredientes Ejemplo 1 (comparativo) Ejemplo 2 Ejemplo 3

Nucleo

1.

Semillas de perlas de azucar y/o almidon (355-500 |im) 16,27 15,96 15,57

2.

Mesalamina 63,14 61,91 60,40

3.

Aerosil 200' 0,65 0,64 0,62

4.

Povidona (PVP-K30) 2,78 2,74 2,59

Capa controladora interna

5.

Copolfmero 1 3,98 3,90 3,80

6.

Copolfmero 2 2,65 2,60 2,53

7.

Monoestearato de glicerilo 0,74 0,73 0,72

8.

Citrato de trietilo 1,33 1,30 1,27

9.

Copolfmero 3 - 1,95 4,43

Capa controladora externa

10

Copolfmero 4 8,29 8,12 7,92

11

Tween 802 0,17 0,16 0,16

1 Aerosil 200 = sflice coloidal, calidad farmaceutica, tamano medio de partfculas de alrededor de 12 nm 2 Tween 80 = (polisorbato 80, calidad farmaceutica)

Las formulaciones farmaceuticas segun los Ejemplos 1 a 3 se analizaron para determinar la liberacion del farmaco 20 en HCl 0,1 molar durante las primeras dos horas, seguido de disolucion salina amortiguada de fosfato pH 7,5 durante el tiempo restante.

Los resultados se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2

Tiempo en h

Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3

0,00

0,00

0,00

0,00

1,00

0,19 0,19 0,99

2,00

0,46 0,53 3,19

3,00

20,64 31,88 36,54

4,00

31,83 53,98 62,87

5,00

41,01 69,95 80,12

6,00

49,26 81,30 91,99

7,00

57,19 88,39 95,94

8,00

63,36 93,40 97,62

10,00

74,75 94,99

11,00

79,78 94,62

12,00

83,99 94,74

Como se puede observar a partir de la Tabla 2, las preparaciones farmaceuticas de los Ejemplos 1 a 3 muestran, dentro de las primeras dos horas en un entorno acido, una liberacion solamente muy limitada del componente 5 farmaceuticamente activo. Los Ejemplo 2 y 3 segun la presente invencion dan como resultado una liberacion de mas de 90% (sustancialmente completa) de los componentes farmaceuticamente activos en 8 horas o menos.

En contraste con esto, en la formulacion comparativa, el componente farmaceuticamente activo no se libero completamente incluso despues de 12 horas.

Claims (21)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Una preparacion farmaceutica o nutraceutica que comprende

   a) un nucleo que contiene una sustancia farmaceutica o nutraceuticamente activa; y

   b) una capa controladora interna que rodea al nucleo, que comprende

   i) una o una mezcla de una pluralidad de copoKmeros de (met)acrilato que poseen un grupo cationico o un grupo que se puede convertir en un grupo cationico; y

   ii) una o una mezcla de una pluralidad de polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede convertir en un grupo anionico; y

   c) una capa controladora externa que comprende una o una mezcla de una pluralidad de polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede convertir en un grupo anionico.
2. 2. La preparacion de la reivindicacion 1, en la que, en la capa controladora interna (b), el componente i) esta presente en una cantidad de 50 a 92% en peso, y el componente ii) esta presente en una cantidad de 8 a 50% en peso, en el que el porcentaje en peso se basa en el peso total de los polfmeros presentes en la capa.
3. 3. La preparacion de la reivindicacion 2, en la que, en la capa controladora interna (b), el componente i) esta presente en una cantidad de 55 a 80% en peso, y el componente ii) esta presente en una cantidad de 20 a 45% en peso, en el que el porcentaje en peso se basa en el peso total de los polfmeros presentes en la capa.
4. 4. La preparacion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente i) en la capa controladora interna b) comprende una o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato compuestos de 80 a 98% en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de esteres alqrnlicos de Ci a C4 de acido (met)acnlico, y 2 a 20% en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo.
5. 5. La preparacion segun la reivindicacion 4, en la que los copolfmeros segun el componente i) comprenden copolfmeros de (met)acrilato compuestos de 93 a 98% en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de esteres alqrnlicos de Ci a C4 de acido (met)acnlico, y 2 a 7% en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo.
6. 6. La preparacion segun la reivindicacion 4, en la que los copolfmeros segun el componente i) comprenden copolfmeros de (met)acrilato compuestos de 85 a menos de 93% en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlfco de unidades estructurales derivadas de esteres alqrnlicos de Ci a C4 de acido (met)acnlico, y mas de 7 a 15% en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo.
7. 7. La preparacion segun la reivindicacion 4, en la que los copolfmeros segun el componente i) comprenden de una mezcla de

   - 60 a 99% en peso basado en el peso total de la mezcla de copolfmeros de (met)acrilato compuesta de 93 a 98% en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de esteres alqrnlicos de Ci a C4 de acido (met)acnlico y 2 a 7% en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario cuaternario en el radical alquilo; y

   - 1 a 40% en peso basado en el peso total de la mezcla de copolfmeros de (met)acrilato compuesta de 85 a menos de 93% en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de esteres alqrnlicos de C1 a C4 de acido (met)acnlico, y mas de 7 a 15% en peso basado en el peso del copolfmero (met)acnlico de unidades estructurales derivadas de monomeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo.
8. 8. La preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en la que las unidades estructurales que contienen un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo derivan de cloruro de etilmetacrilato de trietilamonio.
9. 9. La preparacion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede convertir en un grupo anionico, en la capa b) y en la capa c), se seleccionan independientemente de polfmeros o copolfmeros (met)acnlicos funcionalizados con carboxilo, y polisacaridos funcionalizados con carboxilo y productos de la neutralizacion al menos parcial de los mismos.
10. 10. La preparacion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede convertir en un grupo anionico, en la capa b) y en la capa c), se

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    seleccionan independientemente de poKmeros o copoKmeros (met)acnlicos funcionalizados con carboxilo y productos de la neutralizacion al menos parcial de los mismos.
11. 11. La preparacion de la reivindicacion 10, en la que los copolfmeros (met)acnlicos funcionalizados con carboxilo se seleccionan de copolfmeros de (met)acrilato compuestos de 5 a 85% en peso de unidades estructurales que contienen un grupo carboxilo, y de 95 a 15% en peso de unidades estructurales derivadas de esteres alqmlicos de acido (met)acnlico, basandose los porcentajes en peso en el peso del copolfmero.
12. 12. La preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las unidades estructurales que contienen un grupo carboxilo derivan de acido acnlico o acido metacnlico.
13. 13. La preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los copolfmeros segun el componente ii) en la capa controladora interna b) estan compuestos de 41 a 60% en peso basado en el peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de metacrilato de metilo o acrilato de etilo, y 40 a 59% en peso basado en el peso del copolfmero de unidades estructurales derivadas de acido acnlico o metacnlico, y productos de la neutralizacion al menos parcial de los mismos.
14. 14. La preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los copolfmeros de la capa

    controladora externa c) estan compuestos de 60 a 95% en peso basado en el peso del copolfmero de unidades

    estructurales derivadas del metacrilato de metilo o acrilato de etilo, y 5 a 40% en peso basado en el peso del

    copolfmero de unidades estructurales derivadas de acido acnlico o metacnlico, y productos de la neutralizacion al menos parcial de los mismos.
15. 15. La preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los copolfmeros de la capa

    controladora externa c) estan compuestos de 85 a 95% en peso basado en el peso del copolfmero de unidades

    estructurales derivadas de metacrilato de metilo o acrilato de etilo, y 5 a 15% en peso basado en el peso del

    copolfmero de unidades estructurales derivadas de acido acnlico o metacnlico, y productos de la neutralizacion al menos parcial de los mismos.
16. 16. Un comprimido que comprende la preparacion farmaceutica o nutraceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
17. 17. Una capsula de gelatina o de HPMC que comprende la preparacion farmaceutica o nutraceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
18. 18. Uso de una o una mezcla de una pluralidad de polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede convertir en un grupo anionico, en la preparacion de una capa controladora interna en una preparacion farmaceutica o nutraceutica que comprende

    a) un nucleo que contiene una sustancia farmaceutica o nutraceuticamente activa; y

    b) una capa controladora interna que rodea al nucleo, que comprende una o una mezcla de una pluralidad de copolfmeros de (met)acrilato que poseen un grupo cationico o un grupo que se puede convertir en un grupo cationico; y

    c) una capa controladora externa que comprende una o una mezcla de una pluralidad de polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede convertir en un grupo anionico;

    a fin de incrementar la velocidad de liberacion de la sustancia farmaceutica o nutraceuticamente activa en fluidos acuosos y fisiologicos.
19. 19. Uso de la reivindicacion 18, en el que, en la capa controladora interna (b), los copolfmeros de (met)acrilato que

    poseen un grupo cationico o un grupo que se puede convertir en un grupo cationico estan presentes en una cantidad de 50 a 92% en peso, y los polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede

    convertir en un grupo anionico estan presentes en una cantidad de 8 a 50% en peso, en el que el porcentaje de peso

    se basa en el peso total de polfmeros presentes en la capa.
20. 20. Uso de la reivindicacion 18, en el que, en la capa controladora interna (b), los copolfmeros de (met)acrilato que

    poseen un grupo cationico o un grupo que se puede convertir en un grupo cationico estan presentes en una cantidad de 55 a 80% en peso, y los polfmeros o copolfmeros que poseen un grupo anionico o un grupo que se puede

    convertir en un grupo anionico estan presentes en una cantidad de 20 a 45% en peso, en el que el porcentaje de

    peso se basa en el peso total de polfmeros presentes en la capa.
21. 21. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 18-20, en el que el copolfmero o copolfmeros que contienen un grupo anionico y/o unidades estructurales que contienen un grupo que es convertible en un grupo anionico se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 9-13, y el copolfmero o copolfmeros que posee un grupo cationico o un grupo que se puede convertir en un grupo cationico se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 4-8.