BRPI0822026B1 - Preparação farmacêutica ou nutracêutica, comprimido, gelatina ou cápsula de HPMC, e uso de uma ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros - Google Patents

Abstract

preparação farmacêutica ou nutracêutica, comprimido, gelatina ou cápsula de hpmc, e uso de uma ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros a presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica ou nutracêutica compreendendo (a) um núcleo contendo uma substância ativa farmacêutica ou nutraceuticamente ativa; e (b) uma camada interna de controle em torno do núcleo que compreende (i) um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de (met)acrilato que carregam um grupo catiônico ou um grupo que pode ser convertido em um grupo catiônico, e (ii) um ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros que carregam um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico; e (c) uma camada externa de controle que compreende um ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros que carregam um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico e aos comprimidos ou cápsulas compreendendo os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA OU NUTRACÊUTICA, COMPRIMIDO, GELATINA OU CÁPSULA DE HPMC, E USO DE UMA OU UMA MISTURA DE UMA PLURALIDADE DE POLÍMEROS OU COPOLÍMEROS.

[001] A presente invenção se refere a uma nova preparação farmacêutica ou nutracêutica revestida com múltiplas camadas, as formas de medicamento contendo tais preparações e ao uso de certos copolímeros compreendendo grupos aniônicos ou grupos que podem ser convertidos em grupos aniônicos em uma camada interna de controle que compreende certos grupos catiônicos contendo polímeros ou grupos que podem ser convertidos em grupos catiônicos que circundam um núcleo contendo uma substância farmacêutica ou nutraceuticamente ativa, a fim de aumentar a taxa de liberação da substância farmacêutica ou nutraceuticamente ativa ou permitir uma liberação de medicamento mais completa das formas de dosagem de libertação controlada no cólon.

TÉCNICA ANTERIOR [002] A partir da técnica anterior, muitos métodos diferentes são conhecidos que controlam a liberação de substâncias farmaceuticamente ativas das preparações farmacêuticas. Diferentes soluções são fornecidas dependendo de onde e em que momento a substância farmaceuticamente ativa será liberada no sistema digestivo quando usase as formas de aplicação oral.

[003] Vários documentos da técnica anterior são conhecidos que descrevem as preparações farmacêuticas revestidas de múltiplas camadas de modo a ajustar os padrões específicos de liberação para o componente farmaceuticamente ativo.

[004] As WO 2005/046649, WO 2005/046561, WO 2006/102964 e WO 2006/102965 todas referem-se às preparações farmacêuticas

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2/33 multiparticuladas apresentando um revestimento de múltiplas camadas que permite ajustar a permeabilidade dos revestimentos de película mediante as modulações intrínsecas a fim de atingir os perfis específicos de liberação. Isto é conseguido por uma forma farmacêutica multiparticulada compreendendo um núcleo, uma camada interna de controle em torno do núcleo que compreende uma substância apresentando um efeito de modulação, especialmente sais de ácidos orgânicos, que é incorporado em uma matriz de polímeros farmaceuticamente aceitáveis, ceras, resinas e/ou proteínas. Esta camada interna de controle é rodeada por uma camada de ingrediente ativo compreendendo o componente farmaceuticamente ativo. A preparação farmacêutica adicionalmente contém uma camada externa de controle que compreende copolímeros acrílicos apresentando grupos de amônio quaternário e até 40 porcento em peso de outros polímeros farmaceuticamente utilizáveis. Entre uma longa lista de polímeros farmaceuticamente aceitáveis adequados para serem usados como um componente opcional, copolímeros de (met)acrilato consistindo em 20 a 40 porcento em peso de metilmetacrilato e 60 a 80 porcento em peso de ácido metacrílico ou ácido poliacrílico reticulado e/ou não reticulado são divulgados. Não existe nenhuma informação derivável com relação ao efeito ou propósito de tais copolímeros funcionais de ácido na camada externa de controle. Além disso, visto que estes copolímeros de ácido funcionais são divulgados como uma alternativa possível para o componente opcional em uma longa lista de polímeros farmaceuticamente aceitáveis apresentando funcionalidade química ou física totalmente diferente, fica evidente que a seleção do copolímero funcional de ácido não possui de modo algum relevância para o controle desejado do padrão de liberação descrito nestes documentos da técnica anterior.

[005] A WO 2006/010394 divulga um medicamento em uma forPetição 870190004702, de 16/01/2019, pág. 8/50

3/33 ma de múltiplas camadas, contendo a) um núcleo com um agente farmacêutico, b) um revestimento interno, de 50 a 95 porcento em peso dos quais são compostos de um (co)polímero compreendendo de 95 a 100 porcento em peso de monômeros vinílicos radicalmente polimerizados com grupos laterais neutros e de 0 a 5 porcento em peso de monômeros com grupos laterais aniônicos, c) um revestimento externo produzido de um copolímero compreendendo de 75 a 95 porcento em peso ésteres C1 a C4 alquílicos radicalmente polimerizados de ácido acrílico ou ácido metacrílico e de 5 a 25 porcento em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo aniônico no radical de alquila. Dito medicamento ainda contém de 5 a 30 porcento em peso de auxiliares farmacêuticos comuns, em particular emolientes. Além disso, o revestimento interno contém de 5 a 50 porcento em peso, de auxiliares farmacêuticos comuns que não são agentes de formação de poros enquanto a quantidade de agentes de formação de poros é inferior a 5 por cento em peso.

[006] A DE-A-100 13 029 divulga uma preparação farmacêutica que é especialmente adequada para a liberação de medicamento no cólon. Esta preparação farmacêutica compreende:

a) um núcleo contendo uma substância farmaceuticamente ativa, e

b) uma camada interna de controle em torno do núcleo, que compreende um copolímero ou uma mistura de copolímeros de 85 a 98 porcento em peso, de alquilésteres C1 a C4 radicalmente polimerizáveis de ácido acrílico ou metacrílico, e de 15 a 2 porcento em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila, e

c) uma camada externa de controle que compreende um copolímero de 75 a 95 porcento em peso de alquilésteres C1 a C4 radicalmente polimerizáveis de ácido acrílico ou metacrílico, e de 5 a 25

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4/33 porcento em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo aniônico no radical alquila.

[007] Embora fique evidente a partir dos dados experimentais que em um pH baixo de 1,2, a liberação do medicamento é retardada até que o pH seja elevado para 7,0 tornando a preparação farmacêutica adequada para liberação no cólon, não obstante uma liberação de medicamento no cólon seja incompleta visto que mesmo após 8 horas apenas de 30 a 80% do medicamento é liberado.

[008] O objetivo da presente invenção em vista destes documentos da técnica anterior é fornecer uma preparação farmacêutica ou nutracêutica com relação às formas farmacêuticas particuladas para a administração oral para liberação no cólon apresentando liberação de medicamento mais rápida e mais completa no cólon.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [009] Os presentes inventores surpreendentemente descobriram que mediante a incorporação de um ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros que carregam um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico, com uma camada interna de controle em uma preparação farmacêutica ou nutracêutica compreendendo

a) um núcleo contendo uma substância farmaceuticamente ativa, e

b) uma camada interna de controle em torno do núcleo compreendendo um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de (met)acrilato que carregam um grupo catiônico ou um grupo que pode ser convertido em um grupo catiônico; e

c) uma camada externa de controle compreendendo um ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros que carregam um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico

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5/33 [0010] uma preparação farmacêutica é obtida apresentando liberação retardada em pH baixo, mas uma taxa de liberação aumentada da substância farmacêutica ou nutraceuticamente ativa nos fluidos corporais do sistema digestivo em pH neutro, resultando em uma liberação substancialmente completa da substância ativa no período reduzido de tempo no cólon.

[0011] Assim, o objetivo definido foi atingido por uma preparação farmacêutica ou nutracêutica compreendendo

a) um núcleo contendo uma substância farmacêutica ou nutraceuticamente ativa, e

b) uma camada interna de controle em torno do núcleo compreendendo

i) um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de (met)acrilato apresentando um grupo catiônico ou um grupo que pode ser convertido em um grupo catiônico, e ii) um ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros apresentando um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico e

c) uma camada externa de controle que compreende um ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros apresentando um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico.

FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

NÚCLEO (A):

[0012] No caso mais simples, o núcleo pode ser composto apenas do ingrediente ativo, mas tipicamente de forma adicional compreende um portador, por exemplo, um nonpareila, e excipientes farmacêuticos convencionais que são exemplificados por aglutinantes, tais como celulose e seus derivados, ou de polivinil pirrolidona (PVP), umectantes,

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6/33 promotores de desintegração, lubrificantes e amido e seus derivados, polissacarídeos, solubilizantes, ou outros.

[0013] O núcleo (a) pode compreender, por exemplo:

- componentes farmacêutica ou nutraceuticamente ativos em uma quantidade de 97,5 a 2,5, preferivelmente de 80 a 5 porcento em peso com base no peso do núcleo;

- excipientes opcionalmente farmacêuticos em uma quantidade de 0 a 95, preferivelmente de 10 a 50 porcento em peso com base no peso do núcleo;

- opcionalmente um portador com uma proporção do peso de núcleo de 0 a 95, preferivelmente de 10 a 60 porcento em peso. [0014] Os núcleos podem ser produzidos, por exemplo, pela granulação e subsequentemente compressão direta, extrusão e subsequente arredondamento, granulação úmida ou seca ou granulação direta (por exemplo, em discos) ou mediante a ligação de pós (pó em camadas) em glóbulos livres de ingrediente ativo (nonpareilas) ou partículas contendo ingrediente ativo.

[0015] Os núcleos podem ser grânulos com um tamanho de 100 a 1500 pm ou podem ser mini comprimidos com um tamanho de 1500 a 5000 pm.

[0016] Os núcleos podem ser homogêneos ou ter uma estrutura em camadas, em cujo caso o ingrediente ativo é preferivelmente localizado na camada externa.

[0017] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o núcleo é livre de uma camada de controle compreendendo polímeros farmaceuticamente aceitáveis, ceras, resinas e/ou proteínas. De acordo com esta forma de realização uma tal camada de controle não está presente sob uma camada de componente ativo, nem acima de uma camada de componente ativo. Mas o núcleo pode opcionalmente compreender camadas de sub-revestimento sem funciona

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7/33 lidade de controle da liberação. Tais revestimentos são preferivelmente solúveis em água e podem ser aplicados em espessura muito baixa, por exemplo, menos do que 15 pm ou menos do que 10 pm. Os materiais adequados para tais camadas de sub-revestimento são polímeros solúveis em água como HPMC ou PVP. A função de tais camadas de sub-revestimento é evitar as incompatibilidades do ingrediente ativo com a camada de controle.

[0018] De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção um portador inativo tal como nonparei/a é carregada com o componente ativo e opcionalmente com excipientes farmacêuticos.

CAMADA INTERNA DE CONTROLE (B):

[0019] A camada de controle (b) contém uma combinação de copolímeros de (met)acrilato apresentando um grupo catiônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo catiônico e polímeros ou copolímeros contendo grupos aniônicos e/ou grupos convertíveis em grupos aniônicos, e excipientes farmacêuticos opcionalmente convencionais tais como, por exemplo, plastificantes, pigmentos, agentes umectantes, etc. A camada de controle (b) preferivelmente envolve o núcleo diretamente sem mais camadas estando presentes entre o núcleo e a camada de revestimento. Especialmente nenhuma outra camada de controle compreendendo polímeros farmaceuticamente aceitáveis, ceras, resinas e/ou proteínas é posicionada entre o núcleo (a) e a camada de controle (b). Os polímeros no revestimento de controle (b) são de um tipo de formação de película e o revestimento é convertido em uma película juntamente com os excipientes opcionalmente presentes para formar um revestimento contínuo ou película de revestimento. A camada interna de controle (b) em combinação com a camada externa de controle (c) em sua totalidade controla a liberação do componente ativo.

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8/33 [0020] A camada de controle (b) de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente o componente i) em uma quantidade de 50 a 92%, mais preferível de 50 a 80% em peso e o componente ii) em uma quantidade de 8 a 50%, mais preferível de 20 a 45% em peso, por meio do qual a porcentagem em peso é à base do peso total dos polímeros presentes na camada.

[0021] De acordo com a presente invenção é preferível que o componente i) seja um copolímero de (met)acrílico contendo grupos de amônio quaternário.

COMPONENTE I) - COPOLÍMERO DE (MET)ACRILATO SENDO UM GRUPO CATIÔNICO OU GRUPOS QUE PODEM SER CONVERTIDOS EM UM GRUPO CATIÔNICO [0022] De acordo com uma forma de realização da presente invenção os copolímeros de acordo com o componente i) compreendem copolímeros de (met)acrilato compostos de 80 a 98 porcento em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido (met)acrílico e de 2 a 20 porcento em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila. As unidades estruturais contendo um grupo de amônio quaternário no radical de alquila que estão presentes no copolímero de acordo com o componente i) da presente invenção são preferivelmente derivadas de cloreto de etilmetacrilato de 2-trimetilamônio.

[0023] De acordo com uma forma de realização da presente invenção os copolímeros de acordo com o componente i) compreendem copolímeros de (met)acrilato compostos de 93 a 98 porcento em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido (met)acrílico e de 2 a 7 porcento em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de

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9/33 unidades estruturais derivadas de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical alquila (EUTRAGIT® RStype).

[0024] Um copolímero preferido a ser utilizado como componente i) é composto, por exemplo, de 50 a 70 porcento em peso de unidades estruturais derivadas de metilmetacrilato, de 20 a 40 porcento em peso de unidades estruturais derivadas de etilacrilato e de 7 a 2 porcento em peso de etilmetacrilato de trimetilamônio. Um copolímero particularmente preferido compreende 65 porcento em peso de unidades estruturais derivadas de metilmetacrilato, 30 porcento em peso de unidades estruturais da etilacrilato e 5 porcento em peso de unidades estruturais derivadas cloreto de etilmetacrilato de 2-trimetilamônio. Tais copolímeros são comercialmente disponíveis como EUDRAGIT® RS.

[0025] Outro copolímero de (met)acrilato adequado para o componente i) pode ser composto, por exemplo, de unidades monoméricas livres radicalmente polimerizadas de 80 a menos do que 93 porcento em peso de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido acrílico ou (met)acrílico e mais do que 7 a 20 porcento em peso de monômeros de (met)acrilato apresentando um grupo de amônio quaternário no radical de alquila, preferivelmente 85 a menos do que 93 porcento em peso de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido acrílico ou (met)acrílico e mais do que 7 a 15 porcento em peso de monômeros de (met)acrilato apresentando um grupo de amônio quaternário no radical de alquila. Tais copolímeros de (met)acrilato são comercialmente disponíveis e têm sido usados durante um longo tempo para revestimentos de liberação lenta (EUDRAGIT® RL-type).

[0026] Um copolímero especificamente adequado compreende, por exemplo, 60 porcento em peso de metilmetacrilato, 30 porcento em peso de etilacrilato e 10 porcento em peso de cloreto de etilmetacrilato de 2-trimetilamônio (EUDRAGIT® RL).

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10/33 [0027] De acordo com uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção os copolímeros de acordo com o componente i) compreendem uma mistura de

- 40 a 99 porcento em peso com base no peso total da mistura de copolímeros de (met)acrilato compostos de 93 a 98 porcento em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido (met)acrílico e de 2 a 7 porcento em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila; e

- 1 a 60 porcento em peso com base no peso total da mistura de copolímeros de (met)acrilato compostos de 85 a menos do que 93 porcento em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido (met)acrílico e mais do que 7 a 15 porcento em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila.

[0028] Na mistura, o primeiro componente como definido acima pode ser selecionado dos copolímeros EUDRAGIT® RS-type incluindo a forma de realização preferida como acima definida. A proporção dos copolímeros EUDRAGIT® RS-type é de 40 a 99, preferivelmente de 60 a 95 porcento em peso com base no peso total da mistura de copolímeros de (met)acrilato de acordo com o componente i). Particularmente preferível é uma faixa de 70 a 90 porcento em peso.

[0029] Um copolímero de (met)acrilato adequado para o segundo componente da mistura pode ser selecionado de copolímeros de (met)acrilato do tipo EUDRAGIT® RS como descrito acima. A proporção na mistura pode ser de até 60 por cento em peso, preferivelmente

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11/33 de 5 a 40 porcento em peso, mais preferível de 10 a 30 porcento em peso com base na quantidade total de copolímeros acrílicos apresentando grupos de amônio quaternário.

COMPONENTE II) POLÍMEROS OU COPOLÍMEROS CONTENDO GRUPOS ANIÔNICOS OU GRUPOS QUE SÃO CONVERTÍVEIS EM UM GRUPO ANIÔNICO.

[0030] Além disso, a camada de controle (b) compreende como componente ii) polímeros ou copolímeros contendo grupos aniônicos ou grupos que são convertíveis em um grupo aniônico que são preferivelmente selecionados de polímeros ou copolímeros (met)acrílicos funcionais de carboxila e polissacarídeos funcionais de carbóxi e produtos de pelo menos, a neutralização parcial destes.

[0031] Os polissacarídeos funcionais de carboxila adequados ou produtos de pelo menos a neutralização parcial destes, podem ser selecionados de alginato de sódio, carboximetil celulose e seus sais (CMC, Na-CMC, Blanose, Tylopur), carboximetiletil celulose e seus sais, acetato ftalato de celulose (CAP), acetato succinato de celulose (CAS), acetato trimeliato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP, HP50, HP55), acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCAS-LF, MF-, -HF).

[0032] Outros copolímeros funcionais de carboxila adequados são copolímeros de vinila compreendendo unidades estruturais que são derivados de ácidos carboxílicos insaturados diferentes de ácido acrílico ou ácido metacrílico como exemplificado por polivinilacetatoftalato ou um copolímero de vinilacetato e ácido crotônico 9:1.

[0033] De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção os polímeros ou copolímeros de componente ii) são selecionados de polímeros ou copolímeros (met)acrílicos funcionais de carboxila e produtos de pelo menos a neutralização parcial deste.

[0034] Os copolímeros (met)acrílicos funcionais de carboxila ade

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12/33 quados são selecionados de copolímeros de (met)acrilato compostos de 5 a 85% em peso de unidades estruturais contendo um grupo de carboxila e de 95 a 15% em peso de unidades estruturais derivadas de ésteres alquílicos, preferivelmente ésteres C1- C4 alquílicos de ácido (met)acrílico, por meio do qual as percentagens são à base do peso do copolímero.

[0035] Preferivelmente as unidades estruturais contendo um grupo de carboxila são derivadas de ácido acrílico ou ácido metacrílico.

[0036] As unidades estruturais contendo um grupo que é convertível em um grupo aniônico podem ser parcial ou totalmente neutralizadas, por exemplo, por íons alcalinos ou de amônia.

[0037] Dependendo do grau de neutralização do copolímero (met)acrílico funcional de ácido, os grupos carboxílicos são total ou parcialmente convertidos no grupo de carboxilato aniônico. Preferivelmente o grau de neutralização parcial não é mais do que 15% molar, não mais do que 12% molar, não mais do que 10% molar, não mais do que 8% molar. É o mais preferível se as unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou ácido metacrílico não forem neutralizadas.

[0038] Os ésteres C1 a C4-alquílicos de ácido acrílico ou metacrílico são em particular metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila. [0039] As proporções mencionadas normalmente se somam a 100% em peso. No entanto, também é possível, além disso, sem que isso leve a uma piora ou alteração das propriedades essenciais, para pequenas quantidades na região de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5, % em peso de outros monômeros capazes da copolimerização vinílica, tais como, por exemplo, metacrilato de hidroxietila ou acrilato de hidroxietila, vinilpirrolidona, ácido vinilmalônico, estireno, álcool vinílico, acetato de vinila e/ou seus derivados, estarem presentes. É preferível que nenhum outro monômero capaz da copolimerização vinílica esteja prePetição 870190004702, de 16/01/2019, pág. 18/50

13/33 sente.

[0040] De acordo com uma forma de realização particularmente preferida o componente ii) da camada de controle (b) é composto de 41 a 60 porcento em peso com base no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de metilmetacrilato ou etilacrilato e de 40 a 59 porcento em peso com base no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido (met)acrílico por meio do qual os grupos funcionais de carboxila no copolímero podem ser total ou parcialmente neutralizados.

[0041] Seguindo os exemplos de copolímeros (met)acrílicos são apropriados como componente ii) na camada de controle (b).

[0042] EUDRAGIT® L é um copolímero de 50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílico. O pH do início da liberação de ingrediente ativo específico no suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser mencionado de ser pH 6,0.

[0043] EUDRAGIT® L 100-55 é um copolímero de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L 30 D-55 é uma dispersão que compreende 30% em peso de EUDRAGIT® L 100-55. O pH do início da liberação de ingrediente ativo específico no suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser mencionado para ser o pH 5,5.

[0044] Da mesma maneira, adequados são os copolímeros de (met)acrilato aniônicos compostos de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e de 80 a 60% em peso de metacrilato de metila (EUDRAGIT® S-type). O pH do início da liberação de ingrediente ativo específico no suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser mencionado de ser pH 7,0.

[0045] Os copolímeros de (met)acrilato adequados são aqueles consistindo em 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, de 5 a

70% em peso de acrilato de metila e de 5 a 15% em peso de ácido

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14/33 metacrílico (EUDRAGIT® FS-type). O pH no início da liberação de ingrediente ativo específico no suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser mencionado de ser pH 7,0.

[0046] O EUDRAGIT® FS é um copolímero de 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso acrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão que compreende 30% em peso de EUDRAGIT® FS.

[0047] Adicionalmente adequado é um copolímero composto de [0048] 20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, [0049] 20 a 69% em peso de acrilato de metila e [0050] 0 a 40% em peso de acrilato de etila e/ou onde apropriado [0051] 0 a 10% em peso de outros monômeros capazes da copolimerização vinílica, [0052] com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357 2, subseção 3.3.3, não é mais do que 60°C. Este copolímero de (met)acrilato é particularmente adequado, devido as suas boas propriedades de alongamento na ruptura, para compressão de grânulos em comprimidos.

[0053] Adicionalmente adequado é um copolímero composto de [0054] 20 a 33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, [0055] 5 a 30% em peso de acrilato de metila e [0056] 20 a 40% em peso de acrilato de etila e [0057] mais do que 10 a 30% em peso de metacrilato de butila e onde apropriado de 0 a 10% em peso de outros monômeros capazes de copolimerização vinílica, [0058] onde as proporções dos monômeros adicionam até 100% em peso, [0059] com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357-2, subseção 3.3.3 (ponto médio da temperatura Tmg), seja de 55 a 70°C. Os copolímeros deste

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15/33 tipo são particularmente adequados, devido às suas boas propriedades mecânicas, para comprimir os grânulos em comprimidos.

[0060] O copolímero acima mencionado é composto, em particular, de unidades polimerizadas de radical livre de [0061] 20 a 33, preferivelmente de 25 a 32, particularmente preferível de 28 a 31% em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico, com preferência para o ácido metacrílico, de 5 a 30, preferivelmente de 10 a 28, particularmente preferível de 15 a 25% em peso de acrilato de metila, [0062] 20 a 40, preferivelmente de 25 a 35, particularmente preferível de 18 a 22% em peso de acrilato de etila, e [0063] mais do que 10 a 30, preferivelmente de 15 a 25, particularmente preferível de 18 a 22 % em peso de metacrilato de butila, [0064] onde a composição monomérica é selecionada de modo que a temperatura de transição vítrea do copolímero seja de 55 a 70°C, preferivelmente de 59 a 66, particularmente preferível de 60 a 65°C.

[0065] A temperatura de transição vítrea significa neste contexto em especial a temperatura do ponto médio Tmg de acordo com a ISO 11357-2, subseção 3.3.3. A medição ocorre sem plastificante adicionado, com teores de monômero residual (REMO) de menos do que 100 ppm, com uma taxa de aquecimento de 10°C/min e sob uma atmosfera de nitrogênio.

[0066] Os copolímeros de (met)acrilato aniônicos podem ser preparados de uma maneira conhecida per se, mediante a polimerização de radicais livres de monômeros (vide, por exemplo, a EP 0 704 207 A2 e a EP 0 704 208 A2). O copolímero de acordo com a invenção pode ser preparado de uma maneira conhecida por si, mediante a polimerização de emulsão de radicais livres na fase aquosa na presença de, preferencialmente, emulsificantes aniônicos, por exemplo, pelo

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16/33 processo descrito na DE-C 2 135 073.

[0067] O copolímero pode ser preparado pelos processos convencionais de polimerização de radicais livres de forma contínua ou descontínua (processos de batelada) na presença de iniciadores de formação de radicais livres e, onde apropriado, reguladores para ajustar o peso molecular não diluído, em solução, mediante a polimerização de glóbulos ou em emulsão. O peso molecular médio Mw (peso médio, determinado, por exemplo, pela medição da viscosidade da solução) pode estar, por exemplo, na faixa de 80000 a 1000000 (g/mol). A polimerização de emulsão em fase aquosa na presença de iniciadores solúveis em água e (preferivelmente aniônico) emulsificadores é a preferida.

[0068] No caso da polimerização em massa, o copolímero pode ser obtido na forma sólida por esmagamento, extrusão, granulação ou corte quente.

[0069] Os copolímeros de (met)acrilato são obtidos de uma maneira conhecida por si, mediante a polimerização de radical livre em massa, de solução, grânulo ou emulsão. Eles devem antes do processamento ser levados para a faixa de tamanho de partículas da invenção mediante os processos adequados de moagem, secagem ou pulverização. Isso pode ocorrer por simples esmagamento dos grânulos extrusados e esfriados ou corte quente.

[0070] O uso de pós pode ser vantajoso especialmente em mistura com outros pós ou líquidos. Os mecanismos adequados para a produção de pós são familiares à pessoa versada, por exemplo, moinhos de jato de ar, moinhos de disco fixos, moinhos de compartimento. É possível onde apropriado incluir as etapas apropriadas de peneiramento. Um moinho adequado para grandes quantidades industriais é, por exemplo, um moinho de jato oposto (Multi No. 4200) operado com uma pressão calibrada de cerca de 0,6 MPa (6 bar).

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17/33 [0071] Bases adequadas para a pelo menos neutralização parcial dos copolímeros (met)acrílicos aniônicos da invenção são aquelas expressamente mencionadas na EP 0 088 951 A2 ou WO 2004/096185 daí deriváveis dos mesmos. As seguintes bases são adequadas, em particular: solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de amônio ou bases orgânicas tais como, por exemplo, trietanolamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, fosfato trissódico, citrato trissódico ou amônia ou aminas fisiologicamente toleradas tais como trietanolamina ou tris(hidroximetil)aminometano.

[0072] Outras bases orgânicas catiônicas adequadas são os aminoácidos básicos histidina, arginina e/ou lisina.

[0073] Camada externa de controle c) [0074] A camada externa de controle c) compreende um ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros que carregam um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico.

[0075] Geralmente os mesmos polímeros ou copolímeros que carregam um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico como descrito acima no que diz respeito ao componente ii) da camada interna de controle b), incluindo todas as formas de realização específicas, são igualmente adequados para a camada externa de controle c).

[0076] Particularmente adequados para a camada externa de controle c) são os copolímeros compostos de 60 a 95% em peso, preferivelmente de 85 a 95% em peso com base no peso do copolímero das unidades estruturais derivadas de metacrilato de metila ou acrilato de etila e de 5 a 40% em peso, preferivelmente de 5 a 15% em peso com base no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou metacrílico. Os copolímeros podem ser pelo menos par

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18/33 cialmente neutralizados. Particularmente preferidos são os copolímeros de acordo com o EUDRAGIT® tipo FS, especialmente o EUDRAGIT® FS.

OUTROS EXCIPIENTES FARMACEUTICAMENTE HABITUAIS [0077] O núcleo e/ou o revestimento pode compreender outros excipientes farmaceuticamente habituais. Outros aditivos, em particular como os auxiliares de tratamento, são destinados para garantir um processo de produção confiável e reprodutível e boa estabilidade de armazenagem a longo prazo. Eles podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos que podem ser utilizados sempre que apropriado como parâmetros de controle adicionais. Como debatido acima os excipientes farmacêuticos que podem estar presentes no núcleo além do componente farmaceuticamente ativo podem ser, por exemplo, aglutinantes, tais como celulose e seus derivados, polivinil pirrolidona (PVP), gelatina, (met)acrilatos, amido e seus derivados, ou açúcares. PLASTIFICANTES:

[0078] Os plastificantes podem estar presentes, em particular no revestimento ou nos copolímeros (met)acrílicos do revestimento. As substâncias adequadas como plastificantes geralmente têm um peso molecular entre 100 e 20.000 e compreendem um ou mais grupos hidrófilos na molécula, por exemplo, grupos de hidroxila, éster ou amônio. Eles são frequentemente ésteres que são líquidos na temperatura ambiente, tais como citratos, ftalatos, sebacatos ou óleo de rícino. Exemplos de plastificantes adequados são citratos de alquila, por exemplo, citrato de trietila, ésteres de glicerol, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, ésteres de sacarose, ésteres de sorbitano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila e polietileno glicóis com um peso molecular de 4.000 a 20.000. Os plastificantes preferidos são citrato de trietila e citrato de acetil trietila. Os plastificantes podem estar presentes, por exemplo, em quantidades de 5 a 25 porcento em peso com

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19/33 base nos polímeros do revestimento.

AGENTES NÃO ADERENTES:

[0079] Estas substâncias que geralmente possuem propriedades lipofílicas, podem ser adicionadas às suspensões de pulverização e impedem a aglomeração dos núcleos durante o revestimento de película. É possível empregar, por exemplo, talco, sílica, caulim, estearato de magnésio ou estearato de cálcio, ou emulsificantes não iônicos com um HLB entre 3 e 8, como monoestearato de glicerol. As quantidades habituais são empregadas entre 0,5 a 100 porcento em peso com base no peso dos núcleos. Os agentes não aderentes podem alternativamente ser empregados no revestimento, preferivelmente em uma quantidade de 0,5 a 100 porcento em peso com base no peso total dos polímeros no revestimento.

Outros excipientes:

[0080] Outros excipientes farmaceuticamente habituais que podem ser adicionados em uma maneira conhecida por si são, por exemplo, estabilizantes, corantes, antioxidantes, agentes umectantes, formadores de poros, pigmentos, agentes de brilho, etc., farmaceuticamente aceitáveis.

COMPONENTES FARMACEUTICAMENTE ATIVOS [0081] A forma farmacêutica de múltiplas camadas da invenção é adequada, em princípio, para quaisquer componentes farmaceuticamente ativos. As substâncias medicinais em uso podem ser observadas nas obras de referência tais como, por exemplo, o Rote Liste ou o Merck Index.

[0082] Os componentes ativos ou substâncias medicinais utilizadas para os propósitos da invenção destinam-se a serem usadas no corpo humano ou corpo animal de modo a

1. curar, aliviar, prevenir ou diagnosticar distúrbios, condições, danos físicos ou sintomas patológicos;

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2. revelar a condição, o estado ou as funções do corpo ou estados mentais;

3. substituir as substâncias ativas ou fluidos corporais produzidos pelo corpo humano ou animal;

4. evitar, eliminar ou tornar inofensivos os patógenos, parasitas ou substâncias exógenas, ou

5. influenciar a condição, o estado ou as funções do corpo ou estados mentais.

[0083] Estas substâncias farmaceuticamente ativas podem pertencer a uma ou mais classes de ingrediente ativo tais como os inibidores de ACE, adrenérgicos, adrenocorticosteróides, agentes terapêuticos da acne, inibidores da aldose redutase, antagonistas da aldosterona, inibidores da alfa-glicosidase, antagonistas alfa 1, remédios para o abuso de álcool, aminoácidos, amoebicidas, anabolizantes, analépticos, adições anestésicas, anestésicos (não inalatórios), anestésicos (locais), analgésicos, andrógenos, agentes terapêuticos para a angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos tais como os inibidores de PDE, antialérgicos para o tratamento de asma, outros antialérgicos (por exemplo, os antagonistas de leucotrienos, antianêmicos, antiandrogênicos, antianciolíticos, antiartríticos, antiarrítmicos, antiateroscleróticos, antibióticos, anticolinérgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, antidiabéticos, antidiarréicos, antidiuréticos, antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos, antiepilépticos, antielmínticos, anti-histamínicos, anti-hipotensivos, anti-hipertensivos, antihipertensivos, anti-hipotensivos, anticoagulantes, antimicóticos, antiestrógenos, anti-estrógenos (não esteróides), antiparkinsonianos, agentes anti-inflamatórios, ingredientes ativosantiproliferativos, ingredientes ativos antiprotozoários, anti reumáticos,antiesquistossomicidas, antiespasmolíticos, antitrombóticos, antitussígenos, inibidores de apetite, remédios de arteriosclerose,

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21/33 bacteriostáticos, beta-bloqueadores, bloqueadores beta-receptores, broncodilatadores, inibidores da anidrase carbônica, agentes quimioterápicos, coleréticos, colinérgicos, agonistas colinérgicos, inibidores da colinesterase, agentes para o tratamento da colite ulcerosa, diuréticos inibidores da cyilooxigenase, ectoparasiticidas, eméticos, enzimas, inibidores de enzima, inibidores de enzima, ingredientes ativos para combater vômitos, fibrinolíticos, fungistáticos, remédios de gota, agentes terapêuticos para a glaucoma, glicocorticóides, glucocorticosteróides, hemoestáticos, glicosídeos cardíacos, antagonistas H2 da histamina, hormônios e seus inibidores, agentes imunoterápicos, cardiotônicos, coccidiostáticos, laxantes, agentes para a diminuição do lipídeo, agentes terapêuticos gastrointestinais, agentes terapêuticos para a malária, remédios de enxaqueca, microbiocidas, doença de Crohn, inibidores de metástase, remédios de enxaqueca, preparações minerais, ingredientes ativos para o aumento da mobilidade, relaxantes musculares, neurolépticos, ingredientes ativos para o tratamento de estrogênios, osteoporose, otológicos, agentes antiparkinsonianos, fitofarmacêuticos, inibidores da bomba de próton, prostaglandinas, ingredientes ativos para tratar a hiperblasia benigna da próstata, ingredientes ativos para o tratamento de prurido, ingredientes ativos para psoríase, drogas psicoativas, limpadores de radicais livres, antagonistas de renina, agentes terapêuticos para a tireóide, ingredientes ativos para o tratamento da seborréia, ingredientes ativos para combater enjôos, antiespasmódicos, alfa e beta-simpaticomiméticos, inibidores da agregação plaquetária, tranquilizantes, agentes terapêuticos para a úlcera, outros agentes terapêuticos para a úlcera, agentes para o tratamento da litíase urinária, vírus estáticos, vitaminas, citocinas, ingredientes ativos para a terapia de combinação com citostáticos, citostáticos.

[0084] Exemplos de componentes ativos adequados são acarbose, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenac, aclarubicina, aciclovir,

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22/33 actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovirdipivoxila, adenosilmetionina, adrenalina e derivados de adrenalina, agalsidase alfa, agalsidase beta, alentuzumab, almotriptano, alfacept, alopurinol, almotriptan, alosetron, alprostadila, amantadina, ambroxol, amisulprida, anlodipina, amoxicilina, ácido 5-aminossalicílico, amitriptilina, anlodipina, amoxicilina, amprenavir, anakinra, anastrozol, andrógeno e derivados do andrógeno, apomorfina, aripiprazol, trióxido de arsênico, arteméter, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatioprina, ácido azeláico, derivados de ácido barbitúrico, balsalazido, basiliximab, beclapermin, beclometasona, bemiparin, benzodiazepínicos, betaistina, bexaroten, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bosentan, toxina botulínica, brimonidina, brinzolamida, budesonida, budipina, bufexamac, bumetanida, buprenorfina, bupropiona, butizina, calcitonina, antagonistas do cálcio, sais de cálcio, candesartan, capecitabina, captoprila, carbamazepina, carifenacin, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxila, cefalexina cefalosporinas, cefditoren, cefprozila, celecoxib, cepecitabina, cerivastatina, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, ácido quenodeoxicólico, gonadotrofina coriônica, ciclosporina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, ácido clavulânico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopidogrel, codeína, cafeína, colestiramina, ácido cromoglícico, cotrimoxazol, cumarina e derivados cumarínicos, darbepoetina, cisteamina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumab, dalfopristina, danaparoide, dapiprazol, darbepoetina, defepripone, desipramina, desirudina, desloaratadina, desmopressina, desogestrel, desonida, dexibuprofen, dexcetoprofen, tenofovir, diazepam e derivados de diazepam, diidralazina, diltiazem, dimenidrinato, sulfóxido de dimetila, dimeticona, adefovir, dipiridarnoi, dolasetron, domperidona e derivados de domperidane, donepzila, dopamina, doxazosina, doxorrubizina, doxilamina, diclofenaco, divalproato, dronabinol, drospirenona, drotrecogin alfa, dutasteride, ebastina, econa

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23/33 zol, efavirenz, eletripan, emidastina, entricitabina, enalaprila, encepur, entacapone, enfurvirtide, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina e derivados de epoetina, eprosartan, eptifibatide, ertapenem, esomeprazol, estrogênio e derivados de estrogênio, o etanercept, etenzamida, etinestradiol, etofenamato, etofibrate, etofilina, etonogestrel, etoposídeo, exemestan, exetimib, fanciclovir, famotidina, daloxato faropenan, felodipina, fenofibrato, fentanila, fenticonazol, fexofenadina, finasteride, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracila, fluoxetina, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptano, furosemida, ácido fusídico, gadobenato, galantamina, galopamila, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinib, genfibrozila, gentamicina, gepirona, progesterona e derivados de progesterona, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glipizida, glucagon, glucitol e derivados de glucitol, glucosamina e derivados de glucosamina, antibióticos glicosídeos, glutationa, glicerol e derivados de glicerol, hormônios do hipotálamo, goserelina, grepafloxacin, inibidores da girase, guanetidina, inibidores da girase, haemina, halofantrina, haloperidol, derivados de uréia como antidiabéticos orais, heparina e derivados de heparina, glicosídeos cardíacos, ácido hialurônico, hidralazina, hidroclorotiazida e derivados de hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, ibritumomab, ibuprofeno, idarrubicina, ifliximab, ifosfamida iloprost, imatinib, imidaprila, imiglucerase, imipramina, imiquimod, imidaprila, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, insulina glargin, interferons, irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, ivabradinas, iodo e derivados de iodo, erva de São João, sais de potássio, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, lacidipina, lansoprazol, laronidase, latanoprost, leflunomida, lepirudina, lercanidipina, leteprinim, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetirizina, levodopa, levodrpropicina, levometadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido lipóico e derivados de ácido lipóico, lisinoprila, lisuride, lofepra

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24/33 mina, lodoxamida, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lumefantrina, lutropina, sais de magnésio, antibióticos macrólidos, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozine, ácido mefenâmico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metadona, metotrexato, 5-amino-4oxopentanoato de metila, metilnaloxona, metilnaloxona, metilnaltrexonas, metilfenidato, metilprednisolona, metixen, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserin, mibefradila, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustad, minociclina, minoxidila, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinila, moexiprila, montelucaste, moroctocog, morfinanos, morfina e derivados de morfina, moxifloxacina, ergotina alcalóides, nalbufina, naloxona, naproxeno, naratriptano, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexan, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritide, nisoldipine, norfloxacina, sulfona de novamina, noscapina, nistatina, ofloxacina, oktotride, olanzapina, olmesartan, olsalazina, oseltamivir, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatina, oxaprozin, oxcarbacepin, oxicodone, oxiconazol, oximetazolina, palivizumab, palanosetron, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargase, peginterferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilina oral, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibióticos de peptídeo, perindoprila, perfenazina, petidina, extratos vegetais, fenazona, feniramina, ácido fenilbutírico, fenitoína, fenotiazinas, fenserina, fenilbutazona, fenitoína, pimecrolimus, pimozide, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedila, pirlindol, piroxicam, pramipexol, pranlintide, pravastatina, prazosin, procaína, promazina, propiverina, propranolol, derivados do ácido propiônico, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinaprila, quinaprilato, qui

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25/33 nupristina, ramiprila, ranitidina, rabeprazol, raloxifeno, ranolazina, rasburicase, reboxetin, repaclinides, reproterol, reserpina, revofloxacin, ribavirina, rifanpicina, riluzoles, rimexolona, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastimen, risatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacaína, rosiglitazona, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutósido e derivados de rutósido, sabadila, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazóis, hormônios da tiróide, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafila, silicatos, sinvastatina, sirolimus, sitosterol, sotalol, ácido espaglúmico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espiraprila, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanila, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, cloreto de suxametônio, tacrina, tacrolimus, tadalafila, taliolol, talsaclidina, tamoxifen, tasonermina, tazarotene, tegafur, tegaserode, telitromicina, telmisartan, temoporfina, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplase, teniposide, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipressin, tertatolol, testosterona e derivados da testosterona, tetraciclinas, tetrizolina, tezosentan, teobromina, teofilina, derivados da teofilina, tiamazol, tiotepa, fatores de crescimento thr., tiagabina, tiaprida, tibolona, ticlopidina, tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotrópio, tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapone, tolnaftato, tolperisona, tolterodina, topiramato, topotecano, torasemida, tramadol, tramazolina, trandolaprila, tranilcipromina, trapidila, trastuzumab, travoprost, trazodona, trepostinila, triancinolona e derivados triancinolona, triantereno, trifluperidol, trifluridina, trimetazidinas, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovafloxacina, troxerrutina, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricina, urapidila, ácido ursodesoxicólico, ácido teofilina ursodesoxicólico, valaciclovir, valdecoxib,

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26/33 valganciclovir, ácido valpróico, valsartan, vancomicina, vardenafila, cloreto de vecurônio, venlafaxina, verapamila, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorrelbina, vinpocetina, viquidila, vitamina D e derivados de vitamina D, voriconazol, varfarina, nicotinato de xantinol, ximelagatran, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, ácido zoledrônico, zolmitriptano, zolpidem, zoplicone, zotepina e outros mais.

[0085] Os componentes ativos podem também, se desejável, ser usados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados, e no caso de ingredientes ativos de quiral, é possível empregar tanto isômeros opticamente ativos quanto racematos ou misturas de diastereômeros. Se desejável, as composições da invenção também podem compreender dois ou mais ingredientes farmacêuticos ativos. NUTRACÊUTICOS [0086] Os nutracêuticos podem ser definidos como extratos de alimentos reivindicados de terem efeitos medicinais sobre a saúde humana. O nutracêutico é habitual contido em um formato médico tal como cápsulas, comprimidos ou pó em uma dose prescrita. Exemplos de nutracêuticos são resveratrol a partir de produtos da uva como um antioxidante, produtos de fibras dietéticas solúveis, tais como a casca da semente do psílio para reduzir a hipercolesterolemia, brócolis (sulfano) como um preservativo de câncer e de soja ou trevo (isoflavonóides) para melhorar a saúde arterial. Outros exemplos de nutracêuticos são os flavonóides, antioxidantes, ácido alfa-linoléico de sementes de linho, beta-caroteno de pétalas de calêndula ou antocianinas de bagas. Às vezes, a expressão neutracêuticos é usada como sinônimo de nutracêuticos.

APLICAÇÃO DAS CAMADAS DE CONTROLE B) E C):

[0087] O processo de aplicação pode ser selecionado a partir da

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27/33 aplicação por pulverização de soluções orgânicas ou dispersões aquosas, ou aplicação em fusão ou direta em pó. É essencial para a implementação neste caso que um revestimento livre de poros uniforme seja produzido. Embora a aplicação de dispersões aquosas seja preferida em relação às soluções orgânicas, especialmente em países onde as exigências estritas VOC têm de ser cumpridas, também é possível aplicar a aplicação do revestimento mediante o uso de uma solução orgânica.

[0088] Os processos de aplicação adequados podem ser observados, por exemplo, Bauer, K.H., Lehmann, K., Osterwald, H. P..Rothgang, G. Coated Pharmaceutical Dosage Forms, 1998, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart and CRC Press LLC, Boca Raton, Florida, USA or McGinity, J. W, Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Second Edition, Revised and Expanded, 1997, Marcel Dekker Inc., New York, USA.

[0089] As propriedades relevantes, testes requeridos e especificações para a aplicação são listadas nas farmacopéias.

[0090] Os detalhes devem ser observados nos livros didáticos costumeiros, por exemplo:

- Voigt, R. (1984), Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle.

- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especially Chapters 15 and 16, pp. 626-642.

- Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573.

- List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

QUANTIDADES E RELAÇÕES DAS CAMADAS DE CONTROLE

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28/33 [0091 ] A camada de controle (b) é preferivelmente aplicada ao núcleo em uma quantidade para resultar em um peso total de camada de controle (b) de 2,5 a 100, preferivelmente de 10 a 70, particularmente preferido de 15 a 40 porcento em peso com base no peso total do núcleo (a).

[0092] O revestimento externo (c) é preferivelmente aplicado na camada de controle (b) em uma quantidade para resultar em um peso total da camada externa (c) de 5 a 100, preferivelmente de 10 a 80, particularmente preferível de 15 a 50 porcento em peso com base no peso total do núcleo (a) e do revestimento interno (b). Por exemplo, a espessura da camada de revestimento interna (b) pode ser de cerca de 10 a 50 pm. A camada de revestimento externa (c) pode ter uma espessura de 2 a 10 pm. Geralmente, a camada externa (c) é mais espessa do que a camada de revestimento interna (b).

ACABAMENTO [0093] A preparação farmacêutica ou nutracêutica da presente invenção pode opcionalmente compreender um acabamento que não possui qualquer funcionalidade de controle de liberação. Preferivelmente, o acabamento é uma camada solúvel em água que funciona como portador para os pigmentos e lubrificantes. Um material de acabamento adequado pode ser selecionado de polissacarídeos. FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO [0094] É em princípio possível para as preparações farmacêuticas ou nutracêuticas de acordo com a presente invenção serem usadas diretamente mediante a administração oral. No entanto, outras etapas de processamento preferivelmente seguem em uma maneira conhecida para a produção de formas farmacêuticas. A preparação pode estar presente, por exemplo, na forma colorida que pode ser processada por meio de excipientes farmaceuticamente habituais, e de uma maneira conhecida per se nas formas farmacêuticas multiparticuladas, em particular em comprimidos contendo grânulos, mini-comprimidos, cápsuPetição 870190004702, de 16/01/2019, pág. 34/50

29/33 las, sachês ou pós reconstituíveis.

[0095] A preparação de acordo com a presente invenção pode preferivelmente ser comprimida na forma de grânulos, por exemplo, para dar um comprimido. Alternativamente, a preparação pode, por exemplo, também ser na forma de grânulos ou mini-comprimidos que são introduzidos em uma cápsula de gelatina ou cápsula de HPMC (Metilose) e envolvidos desse modo.

EXEMPLOS

COPOLÍMEROS [0096] Os seguintes copolímeros foram utilizados nos exemplos. COPOLÍMERO 1:

[0097] O copolímero 1 é composto de 65 porcento em peso de metacrilato de metila, 30 porcento em peso de acrilato de etila e 5 porcento em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamoniometila (EUDRAGIT® RS). O copolímero é aplicado a partir de uma dispersão aquosa a 30% (EUDRAGIT® RS 30D).

COPOLÍMERO 2:

[0098] O copolímero 2 é composto por 60 porcento em peso de metacrilato de metila, 30 porcento em peso de acrilato de etila e 10 porcento em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamoniometila (EUDRAGIT® RL). O copolímero é aplicado a partir de uma dispersão aquosa de 30% (EUDRAGIT® RL 30D).

COPOLÍMERO 3:

[0099] O copolímero 3 é composto por 50 porcento em peso de metacrilato de metila e 50 porcento em peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® L) usado sem neutralização. O copolímero é aplicado a partir do polímero sólido (EUDRAGIT® L100) que é colocado em suspensão em água.

COPOLÍMERO 4:

[00100] O copolímero 4 é composto de 25% em peso de metacrilato

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30/33 de metila,65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® FS) utilizado sem neutralização. O copolímero é aplicado a partir de uma dispersão aquosa a 30% (EUDRAGIT® FS 30D). MÉTODOS

MEDICAMENTO MODELO [00101] Os estudos foram conduzidos utilizando Mesalamin (5-ASA) como um medicamento modelo.

EXCIPIENTES [00102] Todos os excipientes foram utilizados com qualidade farmacêutica.

ESTUDOS DE DISSOLUÇÃO [00103] Os grânulos revestidos foram testados de acordo com USP 28-NF23, General Chapter <711>, Dissolution,

PARÂMETROS DE DISSOLUÇÃO:

Mecanismo: USP-Type I (Basket)

RPM: 100/min.

Temperatura: 37,5 ± 0,5°C Volume de dissolução: 900 ml.

Volume de retirada: 5 ml retirados manualmente utilizando pipeta, sem reposição do meio.

Intervalo de retirada: inicial, 1,0 H, 2,0 H, 3,0 H, 4,0 H, 5,0 H, 6,0 H, 7,0 H, 8,0 H, 10,0 H, 11,0 H e 12,0 H

Modo de detecção: HPLC

MEIO DE DISSOLUÇÃO 1:

0,1 molar de ácido clorídrico (HCl), (European Pharmacopoeia = EP)

MEIO DE DISSOLUÇÃO 2:

Tampão de fosfato pH 7,5 (European Pharmacopoeia = PE) DETALHES DE FORMULAÇÃO [00104] Núcleos (esfera de açúcar, etc.) de 355 a 500 mícrons fo

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31/33 ram carregados com Mesalamine em um processador de leito fluidizado utilizando pulverização de fundo. Polivinil pirrolidona foi usada como um aglutinante.

PREPARAÇÃO DA SUSPENSÃO DE REVESTIMENTO:

[00105] As dispersões EUDRAGIT® são misturadas em um recipiente adequado aplicando agitação suave. Lubrificantes e diferentes polímeros são dissolvidos ou dispersos em água aplicando forças de cisalhamento elevadas.

[00106] A suspensão de lubrificante é despejada na dispersão EUDRAGIT® aplicando agitação suave. A agitação continua através do processo inteiro de revestimento.

PROCESSO DE REVESTIMENTO:

[00107] Os glóbulos em camadas de medicamento foram revestidos com diferentes suspensões de revestimento em um mecanismo de leito fluidizado sob condições apropriadas, isto é, uma taxa de pulverização de aproximadamente 20 g/min de suspensão de revestimento por kg de núcleos e uma temperatura de leito de aproximadamente 25 a 28°C. Após o recobrimento os glôbulos foram fluidif icados em 50°C durante uma hora em um processador de leito fluidizado.

[00108] Na tabela 1 as composições são fornecidas em percentual em peso em uma base seca.

TABELA 1

N° Sr.	Ingredientes	Exemplo 1 (comparativo)	Exemplo 2	Exemplo 3
Núcleo
1.	Sementes nonpareila (355-500pm)	16,27	15,96	15,57
2.	Mesalamina	63,14	61,91	60,40
3.	Aerosila 2001	0,65	0,64	0,62
4.	Povidona (PVP-K30)	2,78	2,74	2,59

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Camada interna de controle
5.	Copolímero 1	3,98	3,90	3,80
6.	Copolímero 2	2,65	2,60	2,53
7.	Monoestearato de glicerila	0,74	0,73	0,72
8.	Citrato de trietila	1,33	1,30	1,27
9.	Copolímero 3	-	1,95	4,43
Camada externa de controle
10	Copolímero 4	8,29	8,12	7,92
11	Tween 802	0,17	0,16	0,16

¹Aerosil 200 = sílica coloidal, qualidade farmacêutica, tamanho médio de partícula ao redor de 12 nm ²Tween 80 = (polissorbato 80, qualidade farmacêutica) [00109] As formulações farmacêuticas de acordo com os exemplos de 1 a 3 foram analisadas com relação à liberação de medicamento em HCl 0,1 molar para as duas primeiras horas, seguido de salina tamponada de fosfato pH 7,5 para o tempo restante.

[00110] Os resultados são resumidos na tabela 2.

TABELA 2

Tempo em h	Exemplo 1	Exemplo 2	Exemplo 3
0,00	0,00	0,00	0,00
1,00	0,19	0,19	0,99
2,00	0,46	0,53	3,19
3,00	20,64	31,88	36,54
4,00	31,83	53,98	62,87
5,00	41,01	69,95	80,12
6,00	49,26	81,30	91,99
7,00	57,19	88,39	95,94
8,00	63,36	93,40	97,62
10,00	74,75	94,99
11,00	79.78	94,62
12,00	83,99	94,74

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33/33 [00111] Como pode ser visto a partir da tabela 2, as preparações farmacêuticas dos exemplos de 1 a 3 mostram dentro das primeiras duas horas em um ambiente acídico apenas liberação muito limitada do componente farmaceuticamente ativo. Os exemplos 2 e 3 de acordo a presente invenção resultam em uma liberação de mais do que 90% (substancialmente completa) dos componentes farmaceuticamente ativos dentro de 8 horas ou menos.

[00112] Ao contrário disto, na formulação comparativa o componente farmaceuticamente ativo não foi completamente liberado mesmo após 12 horas.

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Preparação farmacêutica ou nutracêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:

   (a) um núcleo contendo uma substância ativa farmacêutica ou nutraceuticamente ativa; e (b) uma camada interna de controle em torno do núcleo que compreende:

   (i) um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de (met)acrilato que carregam um grupo catiônico ou um grupo que pode ser convertido em um grupo catiônico, e (ii) um ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros que carregam um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo ; e (c) uma camada externa de controle que compreende um ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros que carregam um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico, sendo que na camada interna de controle (b), o componente (i) está presente em uma quantidade de 50 a 92% em peso, e o componente (ii) está presente em uma quantidade de 8 a 50% em peso, por meio do qual o percentual em peso é à base do peso total dos polímeros presentes na camada, sendo que o componente (i), na camada interna controle (b), compreende um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de (met)acrilato composto de 80 a 98% em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido (met)acrílico e de 2 a 20% em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila, e

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2. 2/6 sendo que os polímeros ou copolímeros apresentando um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido a um grupo aniônico na camada (b) e camada (c) são independentemente selecionados de polímeros ou copolímeros (met)acrílicos funcionais de carboxila e polissacarídeos funcionais de carboxila e produtos de pelo menos a neutralização parcial destes.

   2. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que na camada interna de controle (b), o componente (i) está presente em uma quantidade de 55 a 80% em peso, e o componente (ii) está presente em uma quantidade de 20 a 45% em peso, por meio do qual a porcentagem em peso é à base do peso total dos polímeros presentes na camada.
3. 3. Preparação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que os copolímeros de acordo com o componente (i) compreendem copolímeros de (met)acrilato compostos de 93 a 98% em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido (met)acrílico e de 2 a 7% em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical alquila.
4. 4. Preparação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que os copolímeros de acordo com o componente (i) compreendem copolímeros de (met)acrilato compostos de 85 a menos do que 93% em peso, com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido (met)acrílico e mais do que 7 a 15% em peso, com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila.
5. 5. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindi

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   3/6 cações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que os copolímeros de acordo com o componente (i) compreendem uma mistura de:

   - 60 a 99% em peso com base no peso total da mistura de copolímeros de (met)acrilato compostos de 93 a 98% em peso, com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido (met)acrílico e de 2 a 7% em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila, e

   - 1 a 40% em peso com base no peso total da mistura de copolímeros de (met)acrilato compostos de 85 a menos do que 93% em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres C1 a C4 alquílicos de ácido (met)acrílico e mais do que 7 a 15% em peso com base no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila.
6. 6. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que as unidades estruturais contendo um grupo de amônio quaternário no radical alquila são derivadas de cloreto de metacrilato de trietilamonioetila.
7. 7. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os polímeros ou copolímeros apresentando um grupo aniônico ou grupo, que pode ser convertido a um grupo aniônico na camada (b) e camada (c) são independentemente selecionados de polímeros ou copolímeros (met)acrílicos funcionais de carboxila e produtos de pelo menos a neutralização parcial destes.
8. 8. Preparação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que os copolímeros (met)acrílicos funcionais de car

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   4/6 boxila são selecionados de copolímeros de (met)acrilato compostos de 5 a 85% em peso de unidades estruturais contendo um grupo de carboxila e de 95 a 15% em peso de unidades estruturais derivadas de ésteres alquílicos de ácido (met)acrílico, as porcentagens em peso sendo, com base no peso do copolímero.
9. 9. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que as unidades estruturais contendo um grupo de carboxila são derivadas de ácido acrílico ou ácido metacrílico.
10. 10. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que os copolímeros de acordo com o componente (ii), na camada interna de controle (b), são compostos de 41 a 60% em peso, com base no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de metacrilato de metila ou acrilato de etila, e 40 a 59% em peso, com base no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou metacrílico, e produtos de pelo menos a neutralização parcial destes.
11. 11. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que os copolímeros da camada externa de controle (c) são compostos de 60 a 95% em peso, com base no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de metacrilato de metila ou acrilato de etila, e de 5 a 40% em peso, com base no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou metacrílico, e produtos de pelo menos a neutralização parcial destes.
12. 12. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que os copolímeros da camada externa de controle (c) são compostos de 85 a 95% em peso, com base no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de metacrilato de metila ou acrilato de etila, e de 5 a 15% em peso, com

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    5/6 base no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou metacrílico, e produtos de pelo menos a neutralização parcial destes.
13. 13. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende uma preparação farmacêutica ou nutracêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
14. 14. Gelatina ou cápsula de HPMC, caracterizada pelo fato de que compreende uma preparação farmacêutica ou nutracêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
15. 15. Uso de uma ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros, que carregam um grupo aniônico ou grupo, que pode ser convertido em um grupo aniônico, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma camada interna de controle em uma preparação farmacêutica ou nutracêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, compreendendo:

    (a) um núcleo contendo uma substância ativa farmacêutica ou nutraceuticamente, e (b) uma camada interna de controle em torno do núcleo, que compreende um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de (met)acrilato apresentando um grupo catiônico ou um grupo que pode ser convertido em um grupo catiônico, e (c) uma camada externa de controle que compreende um ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros apresentando um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico de modo a aumentar a taxa de liberação da substância farmacêutica ou neutraceuticamente ativa em fluidos aquosos e fisiológicos.
16. 16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que na camada interna de controle (b), os copolímeros de

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    6/6 (met)acrilato apresentando um grupo catiônico ou um grupo que pode ser convertido em um grupo catiônico estão presentes em uma quantidade de 50 a 92% em peso e os polímeros ou copolímeros apresentando um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico estão presentes em uma quantidade de 8 a 50% em peso, por meio dos quais a porcentagem em peso é à base do peso total dos polímeros presentes na camada.
17. 17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que na camada interna de controle (b), os copolímeros de (met)acrilato apresentando um grupo catiônico ou um grupo que pode ser convertido em um grupo catiônico estão presentes em uma quantidade de 55 a 80% em peso e os polímeros ou copolímeros apresentando um grupo aniônico ou grupo que pode ser convertido em um grupo aniônico estão presentes em uma quantidade de 20 a 45% em peso, por meio dos quais porcentagem em peso é à base do peso total dos polímeros presentes na camada.
18. 18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o(s) copolímero(s), contendo um grupo aniônico, e/ou unidades estruturais, contendo um grupo que é convertível em um grupo aniônico, é/são como definido(s) em qualquer uma das reivindicações 1 e 7 a 11, e o(s) copolímero(s) apresentando um grupo catiônico, ou um grupo que pode ser convertido em um grupo catiônico, é/são como definido(s) em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.