KR20170083535A - α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터를 제조하기 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터를 제조하기 위한 방법 및 중간체 Download PDF

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KR20170083535A
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카르멘 다니엘라 오니씨유
오또 조셉 져프와
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젬파이어 세러퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식(III)의 화합물, 화학식(V)의 화합물 및 화학식(IV)의 상응하는 염의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법 및 공정에 의해 제조된 화합물은 인간과 동물의 투여에 특히 유용하다.

Description

α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터를 제조하기 위한 방법 및 중간체{Processes and Intermediates for Preparing α,ω-Dicarboxylic Acid-Terminated Dialkane Ethers}
본 발명은 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터를 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터는 동물 및 인간 모두에서 Lp(a), 트라이글리세라이드, VLDL-콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 포함하는 여러 혈장 지질을 낮추는 활성을 갖는다. 미국 특허공개공보 제2010/0256209호 참조. 이 화합물은 또한 인슐린 민감성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 미국 특허공개공보 제2010/0256209호 참조. 특히, USAN 이름이 젬카빈(gemcabene)인 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)(또한 6-(5-카복시-5-메틸-헥실옥시)-2,2-디메틸헥사노산으로도 공지) 및 이의 칼슘염(젬카빈 칼슘)은 낮은 고밀도 지단백질(HDL)과 높은 저밀도 지단백질(LDL)을 가진 환자를 위한 지질 강하제로서 여러 임상 시험에서 집중적으로 연구되었다. Bays, H.E., et al., Amer . J. Cardiology, 2003, 92, 538-543 참조. 젬카빈은 지질 강하 작용 이외에 항고혈압제 및 항당뇨병제로서 임상 시험되었다.
6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 및 다른 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 제조를 위한 합성 방법은 전문이 참조로 본 발명에 포함된 미국 특허 제5,648,387호에서 비스가이어, 씨, 엘 등에 의해 기술된다. 또한, 이상지질혈증, 혈관 질환 및 당뇨병의 치료를 위한 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4- 헥사노산)칼슘(젬카빈 칼슘)의 알코올 용매화물 및 수화물의 제조 및 특징은 전문이 참조로 본 발명에 포함된 미국 특허 제6,861,555호에 기술된다. 장 와이 등은 또한 J Label Compd Radiopharm 2007, 50, 602-604에서 C-14 및 삼중수소화-젬카빈 동족체의 소규모 합성을 보고한다.
종래의 개시된 합성법은 1kg보다 큰 규모로 반복될 때 여러 안전 및 환경 문제를 일으킨다. 따라서, 대규모로 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터를 제조하기 위한 안전하고 환경 친화적인 방법에 대한 요구가 남아 있다.
이런 요구 및 다른 요구는 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터 및 이의 염의 제조를 위한 일반적이고 산업적 규모의 방법을 제공하는 본 발명에 의해 충족된다.
본 발명은 화학식(III)의 화합물,
Figure pct00001
화학식(V)의 화합물,
Figure pct00002
및 M1은 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속인 화학식(IV)의 상응하는 염:
Figure pct00003
을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법 및 공정에 의해 제조된 화합물은 인간과 동물의 투여에 특히 유용하다.
본 발명의 한 양태는
(a) 화학식(I):
Figure pct00004
의 치환된 아세트산 에스터를 포함하는 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M2가 Li 또는 Zn인 화학식(Ia):
Figure pct00005
의 중간체를 제조하는 단계; 및
(b) 화학식(Ia)의 중간체를 X가 할로겐인 화학식(II):
Figure pct00006
α,ω-할로-말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시켜 화학식(III)을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00007
여기서:
R1은 알킬이며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
n 및 m은 각각 독립적으로 0-4이다.
본 발명의 다른 양태는
(a) 화학식(IX)
Figure pct00008
의 α-브로모-아세트산 에스터를 포함하는 용액을 금속이 필수적으로 용해될 때까지 금속과 반응시키는 단계;
(b) 단계(a)의 용액을 X가 할로겐인 화학식(II):
Figure pct00009
α,ω-할로-말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시켜 화학식(III)을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00010
여기서:
R1은 알킬이며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
n 및 m은 각각 독립적으로 0-4이다.
다른 양태에서, 화학식(III)의 화합물은 가수분해되어 화학식(V)의 화합물을 제조한다.
Figure pct00011
일부 양태에서, 화학식(V)의 화합물은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)이다. 다른 양태에서, 화학식(IV)의 염은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)의 칼슘염이다.
일부 양태에서, 화학식(III)의 화합물은 화학식(48)의 화합물이다.
Figure pct00012
일부 양태에서, 화학식(V)의 화합물은 화학식(49)의 화합물이다.
Figure pct00013
일부 양태에서, 화학식(IV)의 염은 화학식(50)의 염이다.
Figure pct00014
다른 양태는
(a) 화학식(46):
Figure pct00015
의 화합물의 제 1 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I이며 R21이 알킬인 화학식(47):
Figure pct00016
중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(46)의 화합물의 제 2 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(48)의 화합물을 제조하는 방법을 개시한다:
Figure pct00017
여기서:
R21은 알킬이며;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
m은 0-4이다.
일부 실시태양에서, 단계(a)는 트라이페닐포스핀의 존재하에서 일어난다.
한 실시태양에서, 화학식(46)의 제 1 화합물 및 화학식(46)의 제 2 화합물은 동일한 치환체 R21, R22 및 R23을 가지며 m은 동일하다. 다른 실시태양에서, 이들은 상이하다.
다른 양태에서, 화학식(48)의 화합물은 가수분해되어 화학식(49)의 화합물을 제조한다.
Figure pct00018
일부 양태에서, 화학식(49)의 화합물은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)이다. 다른 양태에서, 화학식(50)의 화합물은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)의 칼슘염이다.
추가 양태는
(a) 화학식(41):
Figure pct00019
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00020
의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00021
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
Figure pct00022
의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00023
의 중간체를 제조하는 단계;
(d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00024
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45):
Figure pct00025
의 화합물을 제조하는 단계;
(e) 화학식(45)의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 화학식(46):
Figure pct00026
의 중간체를 제조하는 단계;
(f) 화학식(46)의 화합물의 용액을 트라이페닐포스핀의 존재하에서 할로겐 원료와 반응시켜 X24는 F, Cl 또는 I인 화학식(47):
Figure pct00027
의 중간체를 제조하는 단계;
(g) 화학식(46)의 화합물의 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48):
Figure pct00028
의 화합물을 제조하는 단계;
(h) 화학식(48)의 화합물의 용액을 희석 산과 반응시켜 (49)
Figure pct00029
를 제조하는 단계를 포함하여 화학식(48)의 화합물:
Figure pct00030
을 제조하는 방법이다:
여기서:
R21은 알킬이며;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
m은 0-4이다.
추가 양태는
(a) 화학식(41):
Figure pct00031
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00032
의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00033
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
Figure pct00034
의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00035
의 중간체를 제조하는 단계;
(d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00036
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(45):
Figure pct00037
의 화합물을 제조하는 방법이다:
여기서:
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
m은 0-4이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
다음 약어 및 용어는 명세서 전체에서 표시된 의미를 갖는다:
Figure pct00038
표시 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미한다.
화학 구조가 묘사되거나 기술될 때, 다르게 명시되지 않는 한, 모든 탄소는 4의 원자가를 맞추도록 따르도록 수소 치환체를 갖는 것으로 가정된다. 예를 들어, 아래의 개략도의 왼쪽 구조에 암시된 9개의 수소가 있다. 9개의 수소는 오른쪽 구조에 묘사되어 있다. 때때로 구조에서 특정 원자는 치환체로서 수소 또는 수소들(명백하게 정의된 수소)을 갖는 문자식, 예를 들어, -CH2CH2-으로 기술된다. 상기 설명 기술은 다른 복잡한 구조의 설명에 간결함과 평이함을 제공하도록 화학 분야에서 일반적이라는 것을 당업자가 이해한다.
Figure pct00039
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸(모든 이성질체 형태를 포함), 또는 펜틸(모든 이성질체 형태를 포함) 등을 의미한다.
"알킬아미노"는 R이 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬인 -NHR기를 의미한다.
"알킬실릴"은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 실릴기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"아미노알킬"은 적어도 하나, 특히 1, 2 또는 3개의 아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"아릴"은 1가 6원 내지 14원, 모노- 또는 바이카보사이클릭 고리를 의미하며, 여기서 모노사이클릭 고리는 방향족이고 바이사이클릭 고리에서 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 달리 명시되지 않는 한, 기의 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 임의의 고리의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 대표적인 예는 페닐, 나프틸 및 인다닐 등을 포함한다.
"아릴알킬"은 본 발명에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 아릴기, 예를 들어, 벤질 및 펜에틸 등으로 치환된, 본 발명에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 고리 원자의 모노사이클릭 또는 접합 바이사이클릭, 포화 또는 부분 불포화(그러나 방향족이 아닌) 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 접합 바이사이클릭 탄화수소 라디칼은 가교 고리 시스템을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 기의 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 임의의 고리의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(=NH)-기로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로, 용어 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실 또는 사이클로헥-3-엔일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 적어도 하나, 특히 1 또는 2개의 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"다이알킬아미노"는 R 및 R'가 본 발명에서 정의된 바와 같은 알킬인 -NRR' 라디칼, 또는 N-옥사이드 유도체 또는 이의 보호된 유도체, 예를 들어 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, N,N-메틸프로필아미노 또는 N,N-메틸에틸아미노 등을 포함한다.
"할로"또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로 원자로 치환된 알킬기, 예를 들어 트라이플루오로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2-다이플루오로에틸 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 -O-, -S(O) N -(n은 0, 1, 또는 2이다), -N-, -N(Rx)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 특히 1,2,3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 14개의 고리 원자의 모노사이클릭, 접합 바이사이클릭 또는 접합 트라이사이클릭, 1가 라디칼을 의미하며, 모노사이클릭 라디칼을 포함하는 고리는 방향족이고, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 포함하는 접합 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 포함하는 임의의 비 방향족 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(=NH)-기로 치환될 수 있다. Rx는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실 또는 알킬설폰일이다. 접합 바이사이클릭 라디칼은 가교 고리 시스템을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 헤테로 아릴기의 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 원자가가 질소 상에 위치할 때, Rx는 부재한다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로아릴은 1,2,4-트라이아졸일, 1,3,5-트라이아졸일, 프탈이미딜, 피리딘일, 피롤일, 이미다졸일, 티엔일, 푸란일, 인돌일, 2,3-다이하이드로-1H-인돌일(예를 들어, 2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-일 또는 2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일 등을 포함), 아이소인돌일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 벤즈이미다졸일, 벤조다이옥솔-4-일, 벤조푸란일, 시놀린일, 인돌리진일, 나프트리딘-3-일, 프탈라진일-3-일, 프탈라진일-4-일, 프테리딘일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 테트라졸일, 피라졸일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 옥사다이아졸일, 벤즈옥사졸일, 퀴놀린일, 아이소퀴논린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일(예를 들어, 테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 등을 포함), 피롤로[3,2-c]피리딘일(예를 들어, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일 등), 벤조피란일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 티아다이졸일, 벤조티아졸일, 벤조티엔일 및 이의 유도체 또는 N-옥사이드 또는 이의 보호 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 본 발명에서 정의된 바와 같이 적어도 하나의, 특히 1 또는 2개의 헤테로 아릴기(들)로 치환된, 본 발명에서 정의된 바와 같이 알킬기를 의미한다.
"헤테로사이클로알킬"은 하나 이상, 구체적으로 1, 2, 3, 또는 4개 고리 헤테로원자가 독립적으로 O, S(O)n (n은 0, 1, 또는 2이다), N, N(Ry)(여기서, Ry는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실 또는 알킬설폰일)로부터 독립적으로 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소인 3 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화(그러나 방향족이 아닌) 1가 모노사이클릭기 또는 5 내지 12개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화(그러나 방향족이 아님) 1가 접합 바이사이클릭기를 의미한다. 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(=NH)-기로 치환될 수 있다. 접합 바이사이클릭 라디칼은 가교 고리 시스템을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 기의 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 라디칼 내의 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 원자가가 질소 상에 위치할 때, Ry는 부재한다. 더욱 구체적, 용어 헤테로사이클로알킬은 아제티딘일, 피롤리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 2,5-다이하이드로-1H-피롤일, 피페리딘일, 4-피페리돈일, 모르폴리닐, 피페라진일, 2-옥소피페라진일, 테트라하이드로피란일, 2-옥소피페리딘일, 티오모르폴린일, 티아모르폴린일, 퍼하이드로아제핀일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 다이하이드로피리딘일, 테트라하이드로피라딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 아이소티아졸리딘일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 데카하이드로아이소퀴놀일, 테트라하이드로푸릴 및 테트라하이드피란일, 및 이의 유도체 및 N-옥사이드, 또는 이의 보호 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 본 발명에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 헤테로사이클로알킬기로 치환된, 본 발명에서 정의된 바와 같이 알킬 라디칼, 예를 들어 모르폴린일메틸, N-피롤리딘일에틸 및 3-(N-아제티디닐)프로필 등을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "실릴"은 트라이메틸실릴기, 트라이에틸실릴기, 아이소프로필다이메틸실릴기, tert-부틸다이메틸실릴기, 메틸다이아이소프로필실릴기, 메틸 다이-tert-부틸실릴기 및 트라이아이소프로필실릴기와 같은 트라이-저급 알킬실릴기; 다이페닐메틸실릴기, 부틸다이페닐부틸실릴기, 다이페닐아이소프로필 실릴기 및 페닐다이아이소프로필실릴기와 같은 1 또는 2개의 아릴기로 치환된 트라이-저급 알킬실릴기를 포함한다. 바람직하게는 실릴기는 트라이메틸실릴기, 트라이에틸실릴기, 트라이아이소프로필실릴기, tert-부틸다이메틸실릴기 또는 tert-부틸다이페닐실릴기이고, 더욱 바람직하게는 트라이메틸실릴기이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 뒤이어 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있다는 것을 의미하며, 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 당업자는 하나 이상의 선택적 치환체를 함유하는 것으로 기술된 임의의 분자에 관해서는 입체적으로 실용적이고 및/또는 합성적으로 가능한 화합물만이 포함되는 것을 이해할 것이다. "선택적으로 치환된"은 용어 내의 모든 후속 변경자를 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된 아릴 C1-8 알킬"에서, 선택적 치환은 분자의 "C1-8 알킬" 부분 및 "아릴"부분 모두에서 발생할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시적인 선택적 치환의 목록은 아래에서 "치환된"의 정의로 제시된다.
"선택적으로 치환된 알킬"은 하나 이상의 기(들), 구체적으로 알킬카본일, 알켄일카본일, 사이클로알킬카본일, 알킬카본일옥시, 알켄일카본일옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카본일, 알킬아미노카본일, 다이알킬아미노카본닐, 사이아노, 사이아노알킬아미노카본일, 알콕시, 알켄일옥시, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로, 카복시, 알킬카본일아미노, 알킬카본일옥시, 알킬-S(O)0-2-, 알켄일-S(O)0-2-, 아미노설폰일, 알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 알킬설폰일-NRc-(Rc는 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 하이드록시, 알콕시, 알켄일옥시 또는 사이아노알킬), 알킬아미노카본일옥시, 다이알킬아미노카본일옥시, 알킬아미노알킬옥시, 다이알킬아미노알킬옥시, 알콕시카본일, 알켄일옥시카본일, 알콕시카본일아미노, 알킬아미노카본일아미노, 다이알킬아미노카본일아미노, 알콕시알킬옥시, 및 -C(O) NRaRb(Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 하이드록시, 알콕시, 알켄일옥시 또는 사이아노알킬이다)로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개 기로 선택적으로 치환된, 본 발명에서 정의된 바와 같이 알킬 라디칼을 의미한다.
"선택적으로 치환된 아미노"는 -N(H)R 또는 -N(R)R을 의미하며, 여기서 각각의 R은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아실, 카본일, 알콕시카본일, -S(O)2-(선택적으로 치환된 알킬), -S(O)2-(선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬), -S(O)2-(선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬), -S(O)2-(선택적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O)2-(선택적으로 치환된 헤테로 아릴)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아미노"는 다이에틸아미노, 메틸설폰일아미노 및 푸란일-옥시-설폰아미노를 포함한다.
"선택적으로 치환된 아미노알킬"은 본 발명에서 정의된 바와 같이 적어도 하나의, 특히 1 또는 2개의 선택적으로 치환된 아미노기(들)로 치환된, 본 발명에서 정의된 알킬기를 의미한다.
"선택적으로 치환된 아릴"은 아실, 아실아미노, 아실옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 알콕시, 알켄일옥시, 할로, 하이드록시, 알콕시카본일, 알켄일옥시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 나이트로, 아미노카본일, 알킬아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 카복시, 사이아노, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 아미노설폰일, 알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아미노알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체로 선택적으로 치환된, 본 발명에 정의된 바와 같이, 아릴기를 의미하며, 아릴은 펜타플루오로펜일이다. "아릴" 상의 선택적 치환기 내에서, 다른 기의 단독 또는 일부(예를 들어, 알콕시카본일에서 알킬을 포함)인 알킬 및 알켄일은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"선택적으로 치환된 아릴알킬"은 본 발명에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 아릴로 치환된, 본 발명에서 정의된 바와 같이 알킬기를 의미한다.
"선택적으로 치환된 사이클로알킬"은 아실, 아실옥시, 아실아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 알콕시, 알켄일옥시, 알콕시카본일, 알켄일옥시카본일, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 아미노설폰일, 알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카본일, 알킬아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 나이트로, 알콕시알킬옥시, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시, 다이알킬아미노알콕시, 카복시 및 사이아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 치환된, 본 발명에서 정의된 사이클로 알킬기를 의미한다. "사이클로알킬" 상의 상기 선택적 치환체 내에서, 사이클로알킬 고리 상의 다른 치환체의 단독 또는 일부(예를 들어, 알콕시카본일에서 알킬을 포함)인 알킬 및 알켄일은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, 예를 들어, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알켄일옥시 또는 할로알킬설폰일로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬"은 본 발명에 정의된 바와 같이 적어도 하나의, 특히 1 또는 2개의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 아실, 아실아미노, 아실옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 알콕시, 알켄일옥시, 할로, 하이드록시, 알콕시카본일, 알켄일옥시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 나이트로, 아미노카본일, 알킬아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 카복시, 사이아노, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 아미노설폰일, 알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시 및 다이알킬아미노알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다. "헤테로아릴" 상의 선택적 치환체 내에서, 다른 기의 단독 또는 일부(예를 들어, 알콕시카본일에서 알킬을 포함)의 알킬 및 알켄일은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 독립적으로 선택적으로 선택된다.
"선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬"은 본 발명에서 정의된 바와 같이, 적어도 하나의, 특히 1 또는 2개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴기(들)로 치환된, 본 발명에서 정의된 바와 같이 알킬기를 의미한다.
"선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬"은 아실, 아실아미노, 아실옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 알콕시, 알켄일옥시, 할로, 하이드록시, 알콕시카본일, 알켄일옥시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 나이트로, 아미노카본일, 알킬아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 카복시, 사이아노, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 아미노설폰일, 알킬아미노설폰일, 다이알킬아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아미노알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체로 선택적으로 치환된, 본 발명에 정의된 바와 같이, 아릴기를 의미하며, 아릴은 펜타플루오로펜일이다. "헤테로사이클로알킬" 상의 선택적 치환기 내에서, 다른 기의 단독 또는 일부(예를 들어, 알콕시카본일에서 알킬을 포함)인 알킬 및 알켄일은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"선택적으로 치환된 헤테로 사이클로알킬알킬"은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의, 특히 1 또는 2개의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기(들)로 치환된, 본 발명에서 정의된 바와 알킬기를 의미한다.
본 발명에서 사용된 "6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)" 및 "6-(5- 카복시-5-메틸-헥실옥시)-2,2-다이메틸헥사노산"은 아래에 묘사된 바와 같은 동일한 화학 구조(3)을 의미하며, 따라서 이들은 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
Figure pct00040
더욱 구체적으로, 본 발명을 위해서, 용어 "6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘", "6-(5-카복시-5-메틸-헥실옥시)-2,2-다이메틸헥사노산 일칼슘 염", "CI-1027", "젬카빈"(USAN 명명법) 및 "화합물 3"은 동일한 화학 구조를 명명한다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 명칭은 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
실시태양
한 양태에서, 화학식(III)의 화합물 및 상응하는 염은 반응식 1에 따라 제조된다.
반응식 1
Figure pct00041
반응식 I에서, 화학식(I)의 에스터는 탈양성자화제와 반응하여 화학식(Ia)의 중간체를 제조한다.
다른 양태에서, 화학식(III)의 화합물은 가수분해되어 화학식(V)의 화합물을 제조한다.
Figure pct00042
화학식(I)의 에스터는 구입 가능하다(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin). 일부 실시태양에서, 화학식(I)의 에스터는, 예를 들어, 아이소부티르산(구입가능, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)의 에스터화를 통한 공지된 합성 방법에 의해 제조된다.
일부 실시태양에서, R1은 알킬이다. 더욱 구체적으로, R1은 C1-C8 알킬이다. 다른 실시태양에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 더욱 구체적으로, R1은 에틸이다.
일부 실시태양에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, R2 및 R3은 C1-C8 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다. 한 실시태양에서, R2 및 R3은 모두 C1-C8 알킬이다. 더욱 구체적으로, R2 및 R3은 모두 메틸이다. 다른 실시태양에서, R2 및 R3은 모두 페닐이다. 다른 실시태양에서, R2는 메틸이고 R3은 o-톨일이다. 한 실시태양에서, R2 및 R3은 동일하다. 다른 실시태양에서, R2 및 R3은 상이하다.
일부 실시태양에서, M1은 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속이다. 더욱 구체적으로, M1은 Ca 또는 K이다.
한 실시태양에서, x는 1 또는 2이다.
일부 실시태양에서, n 및 m은 각각 독립적으로 0-4이다. 한 실시태양에서, R2 및 R3은 동일하다. 다른 실시태양에서, R2 및 R3은 상이하다. 한 실시태양에서, n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이다. 다른 실시태양에서, n은 0이고 m은 1이다. 다른 실시태양에서, n은 1이고 m은 2이다. 다른 실시태양에서, n은 2이고 m은 3이다. 다른 실시태양에서, n은 3이고 m은 4이다. 다른 실시태양에서, n과 m은 모두 0이다. 다른 실시태양에서, n 및 m은 모두 1이다. 다른 실시태양에서, n 및 m은 모두 2이다. 다른 실시태양에서, n 및 m은 모두 3이다. 다른 실시 양태에서, n 및 m은 모두 4이다.
일부 실시태양에서, 탈양성자화제는 유기금속 시약이다. 더욱 구체적으로, 유기금속 시약은 (R)p-M2이고, 여기서 M2는 금속이고, p는 금속의 원자가(Li의 경우 1, Zn의 경우 2, 등)이다. M2는, 예를 들어, Zn, Na, Li 및 그리냐드 시약-Mg-할로로부터 선택된다. 더욱 구체적으로, 할로는 아이오도, 브로모 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, R은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 알킬아미노, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 다이알킬아미노 또는 선택적으로 치환된 알킬실릴이다.
한 실시태양에서, 탈양성자화제는 알킬금속 염기이다. 알킬금속 염기는 화학식(2)의 비스-할로겐화물에 대해 0.5 당량 내지 약간 등몰 과량의 비율로 사용될 수 있다.
(R)p-M2와 같은 유기금속 시약은 구입할 수 있다(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, FMC Lithco Lithco Product List 등). 일부 실시태양에서, 유기금속 시약은 공지된 방법(Kharasch et al., Grignard Reactions of Non-Metallic Substances; Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, pp. 138-528 (1954) and Hartley; Patai, The Chemistry of the Metal-Carbon Bond, Vol. 4, Wiley: New York, pp. 159-306 and pp. 162-175 (1989))에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시태양에서, 리티오에놀레이트와 같은 금속 에놀레이트를 제공하는 (R)p-M2 유기금속 시약과 일반식(I)의 에스터와의 반응은 March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 920-929 and Eicher, Patai, The Chemistry of the Carbonyl Group, pt. 1, pp. 621-693; Wiley: New York,(1966)에 기술된 일반적인 절차를 사용하여 실행될 수 있다.
한 실시태양에서, 반응은 (R)p-M2의 유기 용액(약 0.5 내지 약 1.5 당량)을 화학식(I)의 에스터를 포함하는 교반되고 냉각된(약 0℃ 내지 약 -80℃) 용액에 첨가함으로써 실행된다. 일부 실시태양에서, 이 단계는 질소 또는 아르곤 기체와 같은 불활성 대기하에서 실행된다. 더욱 특히, (R)p-M2는 반응 혼합물의 온도가 화학식(I)의 에스터의 초기 온도의 약 1 내지 5℃ 내에 유지되는 속도로 첨가된다.
적합한 유기금속 시약의 비 제한적인 예는 다음을 포함한다 :
i. 메틸리튬, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬, 페닐나트륨, 페닐칼륨, n-헥실리튬, n-헵틸리튬 및 n-옥틸리튬과 같은 알킬 금속 염기;
ii. 리튬 아마이드, 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드, 리튬 테트라메틸피페 리다이드, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 다이에틸아마이드, 리튬 다이사이클로헥실아마이드, 나트륨 헥사메틸다이실아지드 및 리튬 헥사메틸다이실아지드와 같은 금속 아마이드 염기;
iii. 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨과 같은 수소화물 염기;
iv. 리튬 다이아이소프로필아마이드와 같은 금속 아마이드 염기; 및
v. n-헥실리튬, n-헵틸리튬 및 n-옥틸리튬과 같은 비 발화성 리튬 유도체.
더욱 구체적으로, 유기금속 시약은 다양한 몰 농도이나, 2M 이상이며 상업 공급자, 예를 들어 Sigma-Aldrich FMC Lithium Lithco 제품 목록으로부터 대량으로 구입가능한 헥세인 용액 속 n-부틸리튬, n-헥실리튬, n-헵틸리튬 및 n-옥틸리튬으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 상기 방법은 화학식(III) 또는 화학식(V)의 화합물 및 상응하는 화학식(IV)의 염의 대규모 생산에 사용된다. 한 실시태양에서, 대규모 공정에서의 유기금속 시약은 n-헥실리튬, n-헵틸리튬 및 n-옥틸리튬으로부터 선택된다.
화학식(I)의 에스터와 탈양성자화제의 반응에 적합한 유기 용매는 다이클로로메테인, 다이에틸에터, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸술폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, (펜테인, 헥세인 및 헵테인과 같은) 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
더욱 구체적으로, 일부 실시태양에서, 유기 용매 또는 용매 혼합물은 Gossage, R. A. et al., Angew . Chem . Int . Ed. 2005, 44, 1448 -1454에 기술된 바와 같이, 리튬 응집체[(RLi)x(-LiX)y] 형성의 농도를 조절하여 리티오에놀레이트로의 전환을 최적화하기에 유리하게 영향을 미치기 위해 선택된다. 더욱 구체적으로, 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 한 실시태양에서, 대규모 공정에서의 리튬 시약/용매 시스템은 n-헥실리튬 및 헥산이다(Stouffer et al, US 6,239,300 참조).
일부 실시태양에서, 화학식(I)의 에스터와 탈양성자화제의 반응은 첨가제의 존재하에서 실행된다. 첨가제는, 예를 들어, 리튬 올리고머를 분해함으로써 리튬치환반응(lithiation)의 선택성을 개선시키고 리튬화된 중간체를 안정화하기 위해 첨가될 수 있다. 특히, DMSO와 같은 용매 또는 다이아민, 테트라알킬우레아 및 사이클릭 알킬우레아와 같은 킬레이트 첨가제가 사용된다. 이런 킬레이트제의 비 제한적인 예는 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 헥사 메틸포스포아마이드(HMPA), N, N, N', N'-테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA) 및 비스(N,N'-다이메틸아미노에틸)에터를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 절차는 Wu, J.-P. et al., Tetrahedron Letters 2009, 50, 5667-5669 (large scale lithiation using LDA and bis(N,N'-dimethylaminoethyl) ether)), van der Veen, R. H. et al., J. Org . Chem . 1985, 50, 342-346 (for the LDA-HMPT reaction tandem), Dehmlow, E. V. et al., Synthetic Communications 1998, 18, 487-494 ("Phase Transfer Catalytic Preparation of the Dipolar Aprotic Solvents DMI and DMPU"), Beck, A. K. et al., "N,N'-Dimethylpropyleneurea", in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis., New York: John Wiley & Sons, 2001, Mukhopadhyay, T. et al., Helvetica Chimica Acta 1982, 65, 385-391 ("Substitution of HMPT by the Cyclic Urea DMPU as a Cosolvent for highly Reactive Nucleophiles and Bases")에 기술된다.
일부 실시태양에서, 화학식(I)의 에스터와 탈양성자화제의 반응은 화학식 (I)의 에스터를 포함하는 용액을 (R)p-M2의 유기 용액(약 0.5 내지 약 1.5 당량)을 화학식(I)의 에스터를 포함하는 교반되고 냉각된(약 20℃ 내지 약 -80℃) 용액에 첨가함으로써 실행된다. 일부 실시태양에서, 이 단계는 질소 또는 아르곤 기체와 같은 불활성 대기하에서 실행된다. 더욱 특히, (R)p-M2는 반응 혼합물의 온도가 화학식(I)의 에스터의 초기 온도의 약 1 내지 5℃ 내에 유지되는 속도로 첨가된다. 저온에서 n-부틸리튬을 사용하는 대규모 금속화를 기술하는 예시적인 절차는 Ashwood, M. S. et al., Organic Process Research & Development 2004, 8, 192-200에 발표되었다.
한 실시태양에서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물이다.
다른 실시태양에서, 금속화 시약은 LDA, n-헥실리튬 및 n-헵틸리튬으로부터 선택된다.
금속화 시약이 n-헥실리튬인 예시적 절차는 Baenziger, M. et al. Org. Proc. Res. Dev. 1997, 1, 395, Bishop, B. et al., US Pub no.2006/0149069 Al (WO2004078109), 및 Li, G. et al., US Pub. No. 2007/0105857(WO2007044490)에 기술되어있다. 사용된 금속화 시약이 n-헥실리튬 및 n-헵틸리튬으로부터 선택되는 예시적 절차는 Harmata, M. et al., Chem. Commun. 2003, 2492-2493. See also Lochmann, L. et al., US 3,971,816; 리티오에스터의 제조를 기술하는 Lipton, M. F. et al., Organic Process Research & Development 2003, 7, 385-392에서 발견된다.
모든 실시예에서, 반응의 진행은 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 적절한 분석 방법을 사용하여 뒤이어 일어날 수 있다.
일부 실시태양에서, 탈양성자화 단계 후에, 적합한 용매 속 화학식(II)의 α,ω-할로 말단 다이알케인 에터가 화학식(Ia)의 중간체에 첨가되어 화학식(III)의 화합물을 제공한다. 일부 실시태양에서, 화학식(II)의 다이알케인 에터는 냉각 및 교반하면서 첨가된다. 더욱 구체적으로, 첨가는 에스터의 초기 온도의 5℃ 이하의 온도 변화와 같은 속도로 실행된다.
일부 실시태양에서, 반응 혼합물은 (염화나트륨, 염화암모늄 등과 같은) 수용액으로 급랭될 수 있고, 생성물은 전형적인 워크업(workup) 방법에 의해 분리될 수 있다. 화학식(III)의 화합물을 가용화하기에 적합한 용매는 다이클로로메테인, 다이에틸 에터, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, (펜테인, 헥세인 및 헵테인과 같은) 탄화수소 용매 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 실시태양에서, 반응이 적절한 분석 방법을 사용하여 실질적으로 완료된 것으로 생각된 후, 화학식(III)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물은 알칼리 토금속 염 또는 염기 또는 산화물, 또는 알칼리 금속염 또는 염기의 존재하에서 가수분해된다. 염 형성은 2 내지 96시간 동안 환류 알코올 속 산화물, 염기 또는 염으로 화학식(III)의 화합물을 처리함으로써 수행된다. 전형적인 예는 DMSO와 물의 환류 혼합물 속 K2CO3에 의한 가수분해를 포함 하나 이에 제한되지 않는다. 추가 적절한 절차는 Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 143-210 and 872-879, or Anderson, N.G., Practical Process Research & Development, Academic Press, London, 2000, pp.93-94 and 181-182를 참조한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함한다. 더욱 구체적으로, 수 혼합성 용매는 DMF, DMSO, 아세톤, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함한다. 더욱 구체적으로, 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함한다. 더욱 구체적으로, 수 혼합성 용매는 DMF, DMSO, 아세톤, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 상기 방법은 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(III)의 화합물의 유기 분획을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시태양에서, 상기 방법은 화학식(III)의 미정제 화합물을 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 산화물로 처리하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시태양에서, 상기 방법은 유기 용매의 존재하에서 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 염을 침전시키는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시태양에서, 상기 방법은 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(IV)의 미정제 결정질 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터 염을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 염이 불용성이 되는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 침전물을 가습하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 결정질 염을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
추가의 실시태양에서, 상기 방법은 다중 킬로그램 규모의 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 결정질 염의 제조를 추가로 포함하며, 상기 방법은 다음 단계:
(a) 화학식(I)의 치환된 아세트산 에스터를 포함하는 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 화학식(Ia)의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(Ia)의 중간체를 화학식(II)의 α,ω-할로 말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시키는 단계;
(c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(III)의 화합물의 유기 용액을 분리시키는 단계;
(d) 단계(c)의 화학식(III)의 미정제 화합물을 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 산화물로 처리하는 단계;
(e) 유기 용매의 존재하에서 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알 케인 에터의 염을 침전시키는 단계; 또는 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(IV)의 미정제 결정질 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터 염을 수득하는 단계;
(f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 염이 불용성이 되는 단계; 및
(g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 결정질 염을 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시태양에서, 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 금속 염은 특정하고 일관되게 재생가능한 다형체로 분리된다.
추가의 실시태양에서, 상기 방법은 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 제조를 추가로 포함하며, 상기 방법은 다음 단계:
(a) 화학식(I)의 치환된 아세트산 에스터를 포함하는 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 화학식(Ia)의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(Ia)의 중간체를 화학식(II)의 α,ω-할로 말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시키는 단계;
(c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(III)의 화합물의 유기 용액을 분리시키는 단계; 및
(d) 단계(c)의 화학식(III)의 미정제 화합물을 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 산화물로 처리하는 단계를 포함한다.
추가의 실시태양에서, 상기 방법은 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 결정질 염의 제조를 추가로 포함하며, 상기 방법은 다음 단계:
(e) 유기 용매의 존재하에서 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알 케인 에터의 염을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(IV)의 미정제 결정질 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터 염을 수득하는 단계;
(f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 염이 불용성이 되는 단계; 및
(g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 결정질 염을 수득하는 단계를 포함한다.
한 특정 실시태양에서, 화학식(VIII)의 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 다음 단계:
(a) 화학식(IXa)
Figure pct00043
의 에틸 아이소부티레이트의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 화학식(X)
Figure pct00044
의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 단계(a)의 에틸 리티오부티레이트를 화학식(XI)
Figure pct00045
의 비스(4-클로로부틸에터)의 용액과 반응시키는 단계;
(c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(3)
Figure pct00046
의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 유기 용액을 분리하는 단계;
(d) 단계(c)의 화학식(3)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계;
(e) 유기 용매의 존재하에서 화학식(4)
Figure pct00047
의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(4)의 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계;
(f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계; 및
(g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(4)의 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시태양에서, 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘은 특정하고 일관되게 재생가능한 다형체로 분리된다.
다른 실시태양에서, 화학식(3)의 화합물 및 상응하는 염(4)은 반응식 2에 따라 제조된다.
반응식 2
Figure pct00048
한 특정 실시태양에서, 본 발명은 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계:
(a) 화학식(IX)의 에틸 아이소부티레이트의 용액을 탈양성자화제와 반응시키는 단계;
(b) 단계(a)의 에틸 아이소부티레이트를 화학식(XI)의 비스(4-클로로부틸에터)의 용액과 반응시키는 단계;
(c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(3)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 유기 용액을 분리하는 단계;
(d) 단계(c)의 화학식(III)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계를 포함한다.
추가의 실시태양에서, 상기 방법은 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘의 제조를 추가로 포함하며, 상기 방법은 다음 단계:
(e) 유기 용매의 존재하에서 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(4)의 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계;
(f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계; 및
(g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(4)의 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 화학식(III)의 화합물 및 상응하는 염은 리포마스키 반응을 사용하는 반응식 3에 따라 특정 조건하에서 제조될 수 있다. 반응식 2에서, 화학식(XV)의 α-브로모아세트산 에스터는 화학식(II)의 비스(할로알킬)에터 및 금속과 반응하여 화학식(III)의 화합물을 제공한다. 리포마스키 반응의 예는 Jun, I. Molecules 2012, 17, 14249-14259에 기술된다. 리포마스키 반응의 예시적 절차는 온라인 유기 화학 포털 www.organic-chemistry.org/namedreactions/reformatsky-reaction.shtm (2014년 11월12일 최종 방문)에서 수집된다.
반응식 3
Figure pct00049
다른 양태에서, 화학식(III)의 화합물은 가수분해되어 화학식(V)의 화합물을 제조한다.
Figure pct00050
화학식(V)의 일부 실시태양에서, R1은 알킬이다. 더욱 구체적으로, R1은 C1-C8 알킬이다. 다른 실시태양에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 더욱 구체적으로, R1은 에틸이다.
일부 실시태양에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 일부 실시태양에서, R2 및 R3은 C1-C8 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다. 한 실시태양에서, R2 및 R3은 모두 C1-C8 알킬이다. 더욱 구체적으로, R2 및 R3은 모두 메틸이다. 다른 실시태양에서, R2 및 R3은 모두 페닐이다. 다른 실시태양에서, R2는 메틸이고 R3은 o-톨일이다. 한 실시태양에서, R2 및 R3은 동일하다. 다른 실시태양에서, R2 및 R3은 상이하다.
일부 실시태양에서, x는 1 또는 2이다.
일부 실시태양에서, n 및 m은 각각 독립적으로 0-4이다. 한 실시태양에서, R2 및 R3은 동일하다. 다른 실시태양에서, R2 및 R3은 상이하다. 한 실시태양에서, n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이다. 다른 실시태양에서, n은 0이고 m은 1이다. 다른 실시태양에서, n은 1이고 m은 2이다. 다른 실시태양에서, n은 2이고 m은 3이다. 다른 실시태양에서, n은 3이고 m은 4이다. 다른 실시태양에서, n 및 m은 모두 0이다. 다른 실시태양에서, n 및 m은 모두 1이다. 다른 실시태양에서, n 및 m은 모두 2이다. 다른 실시태양에서, n 및 m은 모두 3이다. 다른 실시태양에서, n 및 m은 모두 4이다.
일부 실시태양에서, M1은 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속이다. 더욱 구체적으로, M1은 Ca 또는 K이다.
한 실시태양에서, 반응은 아연, 마그네슘, 망간 및 인듐으로부터 선택된 금속의 존재하에서 실행된다. 더욱 구체적으로, 반응은 아연의 존재하에서 실행된다.
한 실시태양에서, 반응은 톨루엔, 자일렌, 에터, 테트라하이드로푸란, 다이에틸 에터, 메틸 tert-부틸 에터 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택된 용매를 사용하여 실행된다. 다른 실시태양에서, 염화칼슘 또는 염화암모늄의 수용액은 Bieber, L.W., J. Org . Chem . 1997, 62, 9061-9064에 기술된 바와 같이, 선택적으로 사용될 수 있다.
일부 실시태양에서, 개시제 및/또는 촉매가 사용된다. 개시제 및 촉매의 예는 요오드(Zitsman, J. et al. Tetrahedron Letters 1971, 44, 4201-4204, and Johnson, P. Y. et al., J. Org . Chem . 1973, 38 , 2346-2350 참조). MCPBA 및 MMPP의 경우 Bieber, L. W. J. Org. Chem. 1997, 62, 9061-9064 참조.
한 실시태양에서, 화학식(XV)의 α-브로모에스터는 -20℃ 내지 0℃로 냉각된다. 일부 실시태양에서, 반응은 질소 또는 아르곤 기체와 같은 불활성 대기 중에서 실행된다.
일부 실시태양에서, 화학식(XV)의 α-브로모에스터는 용매 속 약 1 내지 2.5 eq의 금속, 더욱 구체적으로 1 eq로 추가로 처리된다. 더욱 구체적으로, 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 톨루엔이다.
한 예에서, 현탁액은 금속이 본질적으로 용해될 때까지 교반된다.
한 실시태양에서, 필요하다면, 촉매가 반응 개시제로서 첨가된다. 그런 후에, 화학식(II)의 비스(할로)에터는 첨가 동안 0 내지 10℃의 온도를 유지하는 유속으로 첨가된다. 선택적으로, 화학식(XV)의 금속화된 α-브로모에스터의 용액은 적합한 용매 속 화학식(II)의 비스(할로)에터에 적하 첨가된다.
그런 후에, 반응 혼합물이 실온으로 가열된다. 반응이 적절한 분석 방법에 의해 측정된 바와 같이 완료되지 않는 경우, 혼합물은 40 내지 60℃에서 수 시간, 구체적으로 50℃에서 4시간 동안 가열된다.
일부 실시태양에서, 반응 혼합물은 원하는 생성물로의 전환이 중지될 때까지 수 시간 또는 최대 2일 동안 격렬하게 교반된다.
적절한 분석 방법을 사용하여 반응이 실질적으로 완료된 것으로 생각된 후, 화학식(III)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물은 유기 용매에서 워크업되고 추출될 수 있다.
미정제 생성물은 반응식 2의 실시예에 대해 기재된 바와 같이 알칼리 토금속 염 또는 염기, 산화물 또는 알칼리 금속 염 또는 염기의 존재하에서 가수분해되어 화학식(IV)의 이산을 수득할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 방법은 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(III)의 화합물의 유기 분획을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시태양에서, 상기 방법은 화학식(III)의 미정제 화합물을 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 산화물로 처리하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시태양에서, 상기 방법은 유기 용매의 존재하에서 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 염을 침전시키는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시태양에서, 상기 방법은 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(IV)의 미정제 결정질 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터 염을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시태양에서, 상기 방법은 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 염이 불용성이 되는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시태양에서, 상기 방법은 침전물을 가습하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 결정질 염을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 방법은 화학식(III) 또는 화학식(V) 및 화학식(IV)의 상응하는 염의 대규모 생산에 사용된다.
또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함한다. 더욱 구체적으로, 수 혼합성 용매는 DMF, DMSO, 아세톤, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함한다. 더욱 구체적으로, 수 혼합성 용매는 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함한다. 더욱 구체적으로, 수 혼합성 용매는 DMF, DMSO, 아세톤, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함한다. 더욱 구체적으로, 수 혼합성 용매는 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택된다.
한 특정 실시태양에서, 화학식(III)의 화합물의 염을 제조하는 방법은
(a) 화학식(XV)
Figure pct00051
의 α-브로모-아세트산 에스터를 포함하는 용액을 금속이 필수적으로 용해될 때까지 금속과 반응시키는 단계;
(b) 단계(a)의 용액과 X가 할로인 화학식(II)
Figure pct00052
의 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시키는 단계;
(c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(III)의 화합물의 유기 분획을 분리하는 단계;
(d) 단계(c)의 화학식(III)의 미정제 화합물을 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 산화물로 처리하는 단계를 포함한다.
(e) 유기 용매의 존재하에서 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 염을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(IV)의 미정제 결정질 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터 염을 수득하는 단계;
(f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 염이 불용성이 되는 단계; 및
(g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 결정질 염을 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시태양에서, 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 금속 염은 특정하고 일관되게 재생가능한 다형체로 분리된다.
한 특정 실시태양에서, 본 발명은 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 다음 단계:
(a) 화학식(XV)
Figure pct00053
의 α-브로모-아세트산 에스터를 포함하는 용액을 금속이 필수적으로 용해될 때까지 금속과 반응시키는 단계;
(b) 단계(a)의 용액과 X가 할로인 화학식(II)
Figure pct00054
의 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시키는 단계;
(c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(III)의 화합물의 유기 분획을 분리하는 단계; 및
(d) 단계(c)의 화학식(III)의 미정제 화합물을 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 산화물로 처리하는 단계를 포함한다.
한 실시태양에서, 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 결정질 염을 제조하는 방법은
(e) 유기 용매의 존재하에서 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 염을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(IV)의 미정제 결정질 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터 염을 수득하는 단계;
(f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 염이 불용성이 되는 단계; 및
(g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 결정질 염을 수득하는 단계를 포함한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 화학식(4)의 결정질 형태의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 다음 단계:
(a) 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 속 화학식(XX)
Figure pct00055
의 α-브로모-아이소부티르산 에스터의 용액을, 불활성 분위기하에서, 금속이 필수적으로 용해될 때까지 금속과 반응시키는 단계;
(b) 단계(a)의 용액을 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 속 화학식(XXI)
Figure pct00056
의 비스(4-클로로부틸에터)의 용액과 반응시키는 단계;
(c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(3)
Figure pct00057
의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 유기 용액을 분리하는 단계;
(d) 단계(c)의 화학식(3)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계;
(e) 유기 용매의 존재하에서 화학식(4)
Figure pct00058
의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(4)의 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계;
(f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계; 및
(g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(4)의 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득하는 단계를 포함한다.
한 특정 실시태양에서, 본 발명은 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 속 화학식(XX)의 α-브로모-아이소부티르산 에스터의 용액을, 불활성 분위기하에서, 금속이 필수적으로 용해될 때까지 금속과 반응시키는 단계;
(b) 단계(a)의 용액을 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 속 화학식(XXI)의 비스(4-클로로부틸에터)의 용액과 반응시키는 단계;
(c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(3)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 유기 용액을 분리하는 단계;
(d) 단계(c)의 화학식(3)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계를 포함한다.
추가 실시태양에서, 상기 방법은 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘의 제조를 추가로 포함하며, 이 방법은 다음 단계:
(e) 유기 용매의 존재하에서 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(4)의 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계;
(f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계; 및
(g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(4)의 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득하는 단계를 포함한다.
추가 양태는
(a) 화학식(46):
Figure pct00059
의 화합물의 제 1 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I인 화학식(47):
Figure pct00060
의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식(46)의 화합물의 제 2 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 윌리엄슨 에터 합성을 사용하여 화학식(48)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00061
여기서:
R21은 알킬이며;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
m은 0-4이다.
일부 실시태양에서, 단계(a)는 트라이페닐포스핀의 존재하에서 일어난다.
추가 양태는
(a) 화학식(46a):
Figure pct00062
의 화합물의 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I인 화학식(47):
Figure pct00063
의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식(46b)
Figure pct00064
의 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48a)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 윌리암슨 에터 합성을 사용하여 화학식(48a)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00065
여기서:
R21은 알킬이며;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
m과 n은 각각 0-4이다.
일부 실시태양에서, 화학식(46a)의 화합물은 화학식(46b)의 화합물과 상이하다. 일부 실시태양에서, 화학식(46a)의 화합물은 화학식(46b)의 화합물과 동일하다.
일부 실시태양은 화학식(45):
Figure pct00066
의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 화학식(46)의 중간체를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양은 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00067
의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00068
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양은 화학식(43);
Figure pct00069
의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 화학식(43a)의 중간체를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양은 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00070
의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00071
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양은 화학식(41);
Figure pct00072
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 화학식(41a)의 중간체를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양은 화학식(48)의 화합물을 가수분해하여 화학식(49)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00073
일부 실시태양에서, 화학식(48)의 화합물은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)(14)의 다이-tert-부틸 에스터이다.
Figure pct00074
다른 양태는
(a) 화학식(41):
Figure pct00075
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00076
의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00077
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
Figure pct00078
의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00079
의 중간체를 제조하는 단계;
(d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00080
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45):
Figure pct00081
의 화합물을 제조하는 단계;
(e) 화학식(45)의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 R21이 tert-부틸인 화학식(46):
Figure pct00082
의 중간체를 제조하는 단계;
(f) 화학식(46)의 화합물의 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24는 F, Cl 또는 I인 화학식(47):
Figure pct00083
의 중간체를 제조하는 단계;
(g) 화학식(46)의 화합물의 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48):
Figure pct00084
의 화합물을 제조하는 단계;
(h) 화학식(48)의 화합물의 용액을 희석 산과 반응시켜 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)(49)
Figure pct00085
를 제조하는 단계를 포함하여 화학식(49)의 화합물:
Figure pct00086
을 제조하는 방법이다:
여기서:
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
m은 0-4이다.
일부 실시태양에서, 단계(f)는 트라이페닐포스핀, 피리딘 또는 트라이알킬아민 속 SOCl2 또는 SOBr2, 또는 브롬화 또는 요도드화 인(III)의 존재하에서 실행된다.
더욱 구체적으로, 한 실시태양에서, 단계(f)는 트라이페닐포스핀의 존재하에서 실행된다.
일부 실시태양은 (i) 단계(h)의 화학식(49)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양은 (j) 유기 용매의 존재하에서 화학식(50)
Figure pct00087
의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(50)의 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양은 (k) 단계(j)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(50)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양은 (l) 단계(k)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(50)의 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태는
(a) 화학식(41):
Figure pct00088
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00089
의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00090
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
Figure pct00091
의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00092
의 중간체를 제조하는 단계;
(d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00093
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45):
Figure pct00094
의 화합물을 제조하는 단계;
(e) 화학식(45)의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 R21이 알킬인 화학식(46):
Figure pct00095
의 중간체를 제조하는 단계;
(f) 화학식(46)의 화합물의 용액을 트라이페닐포스핀의 존재하에서 할로겐 원료와 반응시켜 X24는 F, Cl 또는 I이고 R21이 알킬인 화학식(47):
Figure pct00096
의 중간체를 제조하는 단계;
(g) 화학식(46)의 화합물의 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(48)의 화합물:
Figure pct00097
을 제조하는 방법이다:
여기서:
R21은 알킬이며;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
m은 각각 독립적으로 0-4이다.
일부 실시태양에서, 단계(f)는 트라이페닐포스핀의 존재하에서 일어난다.
다른 실시태양은 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(43)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시태양은 단계(d)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(45)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시태양은 단계(e)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(46)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시태양은 단계(f)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(47)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시태양은 화학식(48)의 화합물을 가수분해하여 화학식(49)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00098
다른 실시태양은 화학식(48)의 화합물의 용액을 희석 산으로 처리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양은 수 혼합성 용매 속 화학식(48)의 화합물의 용액을 희석 산으로 처리하는 단계를 추가로 포함하며, 수 혼합성 용매는 다이클로로메테인, 다이에틸에터, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 펜테인, 헥세인 및 헵테인과 같은 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
일부 실시태양은 화학식(48)의 화합물의 용액을 트라이플루오로아세트산, 폼산, 염산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석 산으로 처리하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시태양은 단계(g)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(48)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시태양에서, X22 및 X23은 각각 독립적으로 F, Cl 또는 I이다
일부 실시태양에서, R21은 tert-부틸이다.
일부 실시태양에서, R22는 메틸, 에틸 또는 메틸페닐이다.
일부 실시태양에서, R22는 메틸이다.
일부 실시태양에서, R23은 메틸, 에틸 또는 메틸페닐이다.
일부 실시태양에서, R23은 메틸이다.
다른 실시태양에서, 화학식(48)의 화합물은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)의 다이-tert-부틸 에스터이다.
다른 양태는
(a) 사이클릭 락톤:
Figure pct00100
의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 중간체:
Figure pct00101
를 제조하는 단계;
(b) 단계(a)의 중간체를 X22가 할로인 알킬할로겐화물:
Figure pct00102
의 용액과 반응시켜 화합물:
Figure pct00103
을 제조하는 단계;
(c) 단계(b)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 중간체:
Figure pct00104
를 제조하는 단계;
(d) 단계(c)의 중간체를 X23이 할로인 알킬할로겐화물:
Figure pct00105
의 용액과 반응시켜 화합물:
Figure pct00106
의 화합물을 제조하는 단계;
(e) 단계(d)의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 중간체:
Figure pct00107
를 제조하는 단계;
(f) 단계(e)의 화합물의 제 1 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I인 중간체:
Figure pct00108
를 제조하는 단계;
(g) 단계(e)의 화합물의 제 2 용액을 염기의 존재하에서 단계(f)의 중간체와 반응시켜 화합물:
Figure pct00109
을 제조하는 단계;
(h) 단계(g)의 화합물의 용액을 희석 산과 반응시켜 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)
Figure pct00110
을 제조하는 단계를 포함하여 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)을 제조하는 방법이다.
Figure pct00111
다른 양태는 결정질 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘:
Figure pct00112
을 제조하는 방법이며
상기 방법은
(a) 사이클릭 락톤:
Figure pct00113
의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 중간체:
Figure pct00114
를 제조하는 단계;
(b) 단계(a)의 중간체를 X22가 할로인 알킬할로겐화물:
Figure pct00115
의 용액과 반응시켜 화합물:
Figure pct00116
을 제조하는 단계;
(c) 단계(b)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 중간체:
Figure pct00117
를 제조하는 단계;
(d) 단계(c)의 중간체를 X23이 할로인의 알킬할로겐화물:
Figure pct00118
의 용액과 반응시켜 화합물:
Figure pct00119
을 제조하는 단계;
(e) 단계(d)의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 중간체:
Figure pct00120
를 제조하는 단계;
(f) 단계(e)의 화합물의 제 1 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I인 중간체:
Figure pct00121
를 제조하는 단계;
(g) 단계(e)의 화합물의 제 2 용액을 염기의 존재하에서 단계(f)의 중간체와 반응시켜 화합물:
Figure pct00122
의 화합물을 제조하는 단계;
(h) 단계(g)의 화합물의 용액을 희석 산과 반응시켜 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산):
Figure pct00123
을 제조하는 단계;
(i) 단계(h)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계;
(j) 유기 용매의 존재하에서 단계(i)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘
Figure pct00124
을 침전시키는 단계; 또는 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계;
(k) 단계(j)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계; 및
(l) 단계(k)로부터 수득한 침전물을 가습하여 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시태양에서, 단계(f)는 트라이페닐포스핀의 존재하에서 일어난다.
일부 실시태양에서, 단계(j)에서 수득한 알코올 용매화물 또는 수화물은 테트라하이드로푸란과 교반되며 하나 이상의 항 용매가 첨가되어 단계(k)에서 기술된 결정질 형태의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득시킨다.
추가 양태는
(a) 화학식(41):
Figure pct00125
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00126
의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00127
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
Figure pct00128
의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00129
의 중간체를 제조하는 단계;
(d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00130
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(45):
Figure pct00131
의 화합물을 제조하는 방법이다:
여기서:
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
m은 0-4이다.
일부 실시태양에서, m은 1이다.
일부 실시태양에서, R22 및 R23은 동일하다. 다른 실시태양에서, R22 및 R23은 상이하다.
추가 실시태양
실시태양 1: (a) 화학식(I):
Figure pct00132
의 치환된 아세트산 에스터를 포함하는 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M2가 Li 또는 Zn인 화학식(Ia):
Figure pct00133
의 중간체를 제조하는 단계; 및
(b) 화학식(Ia)의 중간체를 X가 할로인 화학식(II):
Figure pct00134
α,ω-할로-말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시켜 화학식(III)을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법:
Figure pct00135
여기서:
R1은 알킬이며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
n 및 m은 각각 독립적으로 0-4이다.
실시태양 2: 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(III)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 1의 방법.
실시태양 3: 화학식(III)의 미정제 화합물을 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 산화물로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 1-2 중 하나의 방법.
실시태양 4: 유기 용매의 존재하에서 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 염을 침전시키는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 1-3 중 하나의 방법.
실시태양 5: 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(IV)의 미정제 결정질 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 1-4 중 하나의 방법.
실시태양 6: 알코올 용매화물 또는 수화물은 테트라하이드로푸란과 교반되면서 하나 이상의 항 용매가 첨가되어 화학식(IV)의 결정질 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터 염을 수득시키는 실시태양 1-5 중 하나의 방법.
실시태양 7: 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 염이 불용성이 되는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 1-6 중 하나의 방법.
실시태양 8: 침전물을 가습하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 결정질 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 1-7 중 하나의 방법.
실시태양 9: 화학식(III)의 화합물을 가수분해하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 1-8 중 하나의 방법.
Figure pct00136
실시태양 10: 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 DMSO, DMF, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택되는 실시태양 1-9 중 하나의 방법.
실시태양 11: 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택되는 실시태양 1-10 중 하나의 방법.
실시태양 12: 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 DMSO, DMF, 아세톤, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택되는 실시태양 1-11 중 하나의 방법.
실시태양 13: 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택되는 실시태양 1-12 중 하나의 방법.
실시태양 14: 단계(a)는 불활성 분위기하에서 실행되는 실시태양 1-13 중 하나의 방법.
실시태양 15: 탈양성자화제는 헥실리튬 및 헵틸리튬으로부터 선택되는 실시태양 1-14 중 하나의 방법.
실시태양 16: 단계(a)에서 용매는 다이클로로메테인, 다이에틸에터, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸술폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 펜테인, 헥세인 및 헵테인과 같은 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 실시태양 1-15 중 하나의 방법.
실시태양 17: 단계(b)에서 용매는 다이클로로메테인, 다이에틸에터, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 펜테인, 헥세인 및 헵테인과 같은 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 실시태양 1-16 중 하나의 방법.
실시태양 18: X는 F, Cl 또는 I인 실시태양 1-17 중 하나의 방법.
실시태양 19: X는 Cl인 실시태양 1-17 중 하나의 방법.
실시태양 20: R1은 메틸 또는 에틸인 실시태양 1-19 중 하나의 방법.
실시태양 21: R1은 에틸인 실시태양 1-20 중 하나의 방법.
실시태양 22: R2는 메틸, 에틸 또는 페닐인 실시태양 1-21 중 하나의 방법.
실시태양 23: R2는 메틸인 실시태양 1-22 중 하나의 방법.
실시태양 24: R3는 메틸, 에틸 또는 페닐인 실시태양 1-23 중 하나의 방법.
실시태양 25: R3는 메틸인 실시태양 1-24 중 하나의 방법.
실시태양 26: n과 m은 동일한 실시태양 1-25 중 하나의 방법.
실시태양 27: n과 m은 상이한 실시태양 1-26 중 하나의 방법.
실시태양 28: n과 m은 각각 1인 실시태양 1-27 중 하나의 방법.
실시태양 29: 화학식(III)의 화합물은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)(화합물 3)인 1-28 중 하나의 방법.
Figure pct00137
실시태양 30:
(a) 화학식(IXa)
Figure pct00138
의 치환된 아세트산 에스터를 탈양성자화제와 반응시켜 M2가 Li 또는 Zn인 화학식(X)
Figure pct00139
의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(X)의 중간체를 X가 할로인 화학식(XI)
Figure pct00140
의 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시키는 단계; 및
(c) 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 가수분해하여 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)을 제조하는 단계를 포함하여 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)을 제조하는 방법.
Figure pct00141
실시태양 31:
(a) 화학식(IX)
Figure pct00142
의 에틸 아이소부티레이트의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 화학식(X)
Figure pct00143
의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 단계(a)의 에틸 리티오부티레이트를 화학식(XI)
Figure pct00144
의 비스(4-클로로부틸에터)의 용액과 반응시키는 단계;
(c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(3)
Figure pct00145
의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 유기 용액을 분리하는 단계;
(d) 단계(c)의 화학식(3)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계;
(e) 유기 용매의 존재하에서 화학식(4)
Figure pct00146
의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(4)의 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계;
(f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계; 및
(g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(4)의 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득하는 단계를 포함하여 화학식(4)
Figure pct00147
의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 제조하는 방법.
실시태양 32: 단계(f)에서 수득한 알코올 용매화물 또는 수화물은 테트라하이드로푸란과 교반되면서 하나 이상의 항 용매가 첨가되어 단계(g)에서 기술된 결정질 형태의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득시키는 실시태양 31의 방법.
실시태양 33: 단계(d)에서 수득한 고체는 테트라하이드로푸란과 교반되면서 하나 이상의 항 용매를 첨가되어 단계(g)에서 기술된 결정질 형태의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득시키는 실시태양 31-32 중 하나의 방법.
실시태양 34: 수 혼합성 용매 속 화학식(3)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 DMSO, DMF, 아세톤, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택되는 실시태양 31-32 중 하나의 방법.
실시태양 35: 수 혼합성 용매 속 화학식(3)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택되는 실시태양 31-32 중 하나의 방법.
실시태양 36: 수 혼합성 용매 속 화학식(3)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 DMSO, DMF, 아세톤, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택되는 실시태양 31-32 중 하나의 방법.
실시태양 37: 수 혼합성 용매 속 화학식(3)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택되는 실시태양 31-32 중 하나의 방법.
실시태양 38: (a) 화학식(XV)
Figure pct00148
의 α-브로모-아세트산 에스터를 포함하는 용액을 금속이 필수적으로 용해될 때까지 금속과 반응시키는 단계;
(b) 단계(a)의 용액과 X가 할로인 화학식(II)
Figure pct00149
의 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시켜 화학식(III)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법:
Figure pct00150
여기서:
R1은 알킬이며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
n 및 m은 각각 독립적으로 0-4이다.
실시태양 39: 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(III)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 38의 방법.
실시태양 40: 화학식(III)의 미정제 화합물을 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 산화물로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 38-39 중 하나의 방법.
실시태양 41: 유기 용매의 존재하에서 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 염을 침전시키는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 38-40 중 하나의 방법.
실시태양 42: 상기 방법은 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(IV)의 미정제 결정질 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 38-41 중 하나의 방법.
실시태양 43: 알코올 용매화물 또는 수화물은 테트라하이드로푸란과 교반되면서 하나 이상의 항 용매가 첨가되어 화학식(IV)의 결정질 형태 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 38-41 중 하나의 방법.
실시태양 44: 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 염이 불용성이 되는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 38-43 중 하나의 방법.
실시태양 45: 침전물을 가습하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 결정질 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 38-44 중 하나의 방법.
실시태양 46: 화학식(III)의 화합물을 가수분해하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 38-45 중 하나의 방법.
Figure pct00151
실시태양 47: 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 DMSO, DMF, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택되는 실시태양 38-46 중 하나의 방법.
실시태양 48: 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택되는 실시태양 38-47 중 하나의 방법.
실시태양 49: 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 DMSO, DMF, 아세톤, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택되는 실시태양 38-48 중 하나의 방법.
실시태양 50: 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택되는 실시태양 38-49 중 하나의 방법.
실시태양 51: 단계(a)는 불활성 분위기하에서 실행되는 실시태양 38-50 중 하나의 방법.
실시태양 52: 탈양성자화제는 알킬리튬, 아릴리튬, 다이알킬아연 또는 헥사메틸다이실릴아제인의 알칼리 금속 염으로부터 선택되는 실시태양 38-51 중 하나의 방법.
실시태양 53: 단계(a)에서 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 또는 톨루엔으로부터 선택되는 실시태양 38-52 중 하나의 방법.
실시태양 54: X는 F, Cl 또는 I인 실시태양 38-53 중 하나의 방법.
실시태양 55: X는 Cl인 실시태양 38-54 중 하나의 방법.
실시태양 56: R1은 메틸 또는 에틸인 실시태양 38-55 중 하나의 방법.
실시태양 57: R1은 에틸인 실시태양 38-56 중 하나의 방법.
실시태양 58: R2는 메틸, 에틸 또는 페닐인 실시태양 38-57 중 하나의 방법.
실시태양 59: R2는 메틸인 실시태양 38-58 중 하나의 방법.
실시태양 60: R3는 메틸, 에틸 또는 페닐인 실시태양 38-59 중 하나의 방법.
실시태양 61: R3는 메틸인 실시태양 38-60 중 하나의 방법.
실시태양 62: n과 m은 동일한 실시태양 38-61 중 하나의 방법.
실시태양 63: n과 m은 상이한 실시태양 38-62 중 하나의 방법.
실시태양 64: n과 m은 각각 1인 실시태양 38-63 중 하나의 방법.
실시태양 65: 금속은 아연, 마그네슘 및 인듐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시태양 38-64 중 하나의 방법.
실시태양 66: 촉매 또는 개시제는 단계(a)에서 선택적으로 사용되는 실시태양 38-65 중 하나의 방법.
실시태양 67: 촉매 또는 개시제는 벤조일 퍼록사이드, 3-클로로퍼벤조산 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시태양 38-66 중 하나의 방법.
실시태양 68: 화학식(III)의 화합물은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)(화합물 3)인 38-67 중 하나의 방법..
Figure pct00152
실시태양 69:
화학식(XX)
Figure pct00153
의 α-브로모-아이소부티르산 에스터의 용액을 금속이 필수적으로 용해될 때까지 금속과 반응시키는 단계;
(b) 단계(a)의 용액을 X가 할로인 화학식(XXI)
Figure pct00154
의 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시키는 단계;
(c) 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 가수분해하여 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)을 제조하는 단계를 포함하여 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)을 제조하는 방법.
Figure pct00155
실시태양 70:
(a) 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 속 화학식(XX)
Figure pct00156
의 α-브로모-아이소부티르산 에스터의 용액을, 불활성 분위기하에서, 금속이 필수적으로 용해될 때까지 금속과 반응시키는 단계;
(b) 단계(a)의 용액을 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 속 화학식(XXI)
Figure pct00157
의 비스(4-클로로부틸에터)의 용액과 반응시키는 단계;
(c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(3)
Figure pct00158
의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 유기 용액을 분리하는 단계;
(d) 단계(c)의 화학식(3)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계;
(e) 유기 용매의 존재하에서 화학식(4)
Figure pct00159
의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(4)의 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계;
(f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(4)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계; 및
(g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(4)의 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득하는 단계를 포함하여 화학식(4)
Figure pct00160
의 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 제조하는 방법.
실시태양 71: 단계(f)에서 수득한 알코올 용매화물 또는 수화물은 테트라하이드로푸란과 교반되면서 하나 이상의 항 용매가 첨가되어 단계(g)에서 기술된 결정질 형태의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득시키는 실시태양 70의 방법.
실시태양 72: 단계(d)에서 수득한 고체는 테트라하이드로푸란과 교반되면서 하나의 이상의 항 용매가 첨가되어 단계(g)에서 기술된 결정질 형태의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득시키는 실시태양 70-71 중 하나의 방법.
실시태양 73: 수 혼합성 용매 속 화학식(3)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 DMSO, DMF, 아세톤, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택되는 실시태양 70-72 중 하나의 방법.
실시태양 74: 수 혼합성 용매 속 화학식(3)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택되는 실시태양 70-72 중 하나의 방법.
실시태양 75: 수 혼합성 용매 속 화학식(3)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 DMSO, DMF, 아세톤, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택되는 실시태양 70-72 중 하나의 방법.
실시태양 76: 수 혼합성 용매 속 화학식(3)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)의 용액을 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택되는 실시태양 70-72 중 하나의 방법.
실시태양 77:
(a) 화학식(41):
Figure pct00161
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00162
의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00163
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
Figure pct00164
의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00165
의 중간체를 제조하는 단계;
(d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00166
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45):
Figure pct00167
의 화합물을 제조하는 단계;
(e) 화학식(45)의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 R21이 알킬인 화학식(46):
Figure pct00168
의 중간체를 제조하는 단계;
(f) 화학식(46)의 화합물의 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24는 F, Cl 또는 I이고 R21이 알킬인 화학식(47):
Figure pct00169
의 중간체를 제조하는 단계;
(g) 화학식(46)의 화합물의 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48)을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(48):
Figure pct00170
의 화합물을 제조하는 방법:
R21은 알킬이며;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
n 및 m은 0-4이다.
실시태양 78: 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(43)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 77의 방법.
실시태양 79: 단계(d)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(45)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 77-78 중 하나의 방법.
실시태양 80: 단계(e)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(46)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 77-79 중 하나의 방법.
실시태양 81: 단계(f)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(47)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 77-80 중 하나의 방법.
실시태양 82: 화학식(48)의 화합물을 가수분해하여 화학식(49)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 77-81 중 하나의 방법.
Figure pct00171
실시태양 83: 화학식(48)의 화합물의 용액을 희석 산으로 처리하는 단계를 포함하는 실시태양 77-82 중 하나의 방법.
실시태양 84: 수 혼합성 용매 속 화학식(48)의 화합물의 용액을 희석 산으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 다이클로로메테인, 다이에틸에터, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 펜테인, 헥세인 및 헵테인과 같은 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 실시태양 77-83 중 하나의 방법.
실시태양 85: 화학식(48)의 화합물의 용액을 트라이플루오로아세트산, 폼산, 염산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석 산으로 처리하는 단계를 포함하는 실시태양 77-84 중 하나의 방법.
실시태양 86: 단계(g)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(48)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 77-85 중 하나의 방법.
실시태양 87: X22 및 X23은 각각 독립적으로 F, Cl 또는 I인 실시태양 77-86 중 하나의 방법.
실시태양 88: R21은 tert-부틸인 실시태양 77-87 중 하나의 방법.
실시태양 89: R22는 메틸, 에틸 또는 메틸페닐인 실시태양 77-88 중 하나의 방법.
실시태양 90: R22는 메틸인 실시태양 77-89 중 하나의 방법.
실시태양 91: R23은 메틸, 에틸 또는 메틸페닐인 실시태양 77-90 중 하나의 방법.
실시태양 92: R23은 메틸인 실시태양 77-91 중 하나의 방법.
실시태양 93: 화학식(48)의 화합물은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)의 다이-tert-부틸 에스터인 실시태양 77-92 중 하나의 방법.
Figure pct00172
실시태양 94:
(a) 사이클릭 락톤:
Figure pct00173
의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 중간체:
Figure pct00174
를 제조하는 단계;
(b) 단계(a)의 중간체를 X22가 할로인 알킬할로겐화물:
Figure pct00175
의 용액과 반응시켜 화합물:
Figure pct00176
을 제조하는 단계;
(c) 단계(b)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 중간체:
Figure pct00177
를 제조하는 단계;
(d) 단계(c)의 중간체를 X23이 할로인 알킬할로겐화물:
Figure pct00178
의 용액과 반응시켜 화합물:
Figure pct00179
의 화합물을 제조하는 단계;
(e) 단계(d)의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 중간체:
Figure pct00180
를 제조하는 단계;
(f) 단계(e)의 화합물의 제 1 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I인 중간체:
Figure pct00181
를 제조하는 단계;
(g) 단계(e)의 화합물의 제 2 용액을 염기의 존재하에서 단계(f)의 중간체와 반응시켜 화합물:
Figure pct00182
을 제조하는 단계;
(h) 단계(g)의 화합물의 용액을 희석 산과 반응시켜 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)
Figure pct00183
을 제조하는 단계를 포함하여 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)을 제조하는 방법.
Figure pct00184
실시태양 95:
(a) 사이클릭 락톤:
Figure pct00185
의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 중간체:
Figure pct00186
를 제조하는 단계;
(b) 단계(a)의 중간체를 X22가 할로인 알킬할로겐화물:
Figure pct00187
의 용액과 반응시켜 화합물:
Figure pct00188
을 제조하는 단계;
(c) 단계(b)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 중간체:
Figure pct00189
를 제조하는 단계;
(d) 단계(c)의 중간체를 X23이 할로인 알킬할로겐화물:
Figure pct00190
의 용액과 반응시켜 화합물:
Figure pct00191
을 제조하는 단계;
(e) 단계(d)의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 중간체:
Figure pct00192
를 제조하는 단계;
(f) 단계(e)의 화합물의 제 1 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I인 중간체:
Figure pct00193
를 제조하는 단계;
(g) 단계(e)의 화합물의 제 2 용액을 염기의 존재하에서 단계(f)의 중간체와 반응시켜 화합물:
Figure pct00194
의 화합물을 제조하는 단계;
(h) 단계(g)의 화합물의 용액을 희석 산과 반응시켜 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산):
Figure pct00195
을 제조하는 단계;
(i) 단계(h)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계;
(j) 유기 용매의 존재하에서 단계(i)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘
Figure pct00196
을 침전시키는 단계; 또는 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계;
(k) 단계(j)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계; 및
(l) 단계(k)로부터 수득한 침전물을 가습하여 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘(4)을 수득하는 단계를 포함하여 결정질 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 제조하는 방법.
Figure pct00197
실시태양 96: 단계(j)에서 수득한 알코올 용매화물 또는 수화물은 테트라하이드로푸란과 교반되면서 하나 이상의 항 용매가 첨가되어 단계(k)에서 기술된 결정질 형태의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득시키는 실시태양 95의 방법.
실시태양 97:
(a) 화학식(46):
Figure pct00198
의 화합물의 제 1 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I인 화학식(47):
Figure pct00199
의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식(46)의 화합물의 제 2 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 윌리암슨 에터 합성을 사용하여 화학식(48)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00200
여기서:
R21은 알킬이며;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
m은 0-4이다.
실시태양 98: 화학식(45):
Figure pct00201
의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 화학식(46)의 중간체를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 97의 방법.
실시태양 99 : M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00202
의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00203
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 97-98의 방법.
실시태양 100: 화학식(43):
Figure pct00204
의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 화학식(43a)의 중간체를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 97-99의 방법.
실시태양 101: M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00205
의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00206
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 97-100의 방법.
실시태양 102: 화학식(41);
Figure pct00207
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 화학식(41a)의 중간체를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 97-101의 방법.
실시태양 103: 화학식(48)의 화합물을 가수분해하여 화학식(49)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 97-102의 방법.
Figure pct00208
실시태양 104: 화학식(48)의 화합물은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)의 다이-tert-부틸 에스터인 실시태양 97-103의 방법.
Figure pct00209
실시태양 105: (a) 화학식(41):
Figure pct00210
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00211
의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00212
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
Figure pct00213
의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00214
의 중간체를 제조하는 단계;
(d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00215
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45):
Figure pct00216
의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(45)
Figure pct00217
의 화합물을 제조하는 방법.
실시태양 106:
(e) 단계(h)의 화학식(49)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계;
(f) 유기 용매의 존재하에서 화학식(50)
Figure pct00218
의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(50)의 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계;
(g) 단계(f)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(50)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계; 및
(h) 단계(g)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(50)의 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득하는 단계를 포함하는 실시태양 97-103 중 하나의 방법.
실시태양 107: (a) 화학식(41):
Figure pct00219
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00220
의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00221
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
Figure pct00222
의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00223
의 중간체를 제조하는 단계;
(d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00224
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45):
Figure pct00225
의 화합물을 제조하는 단계;
(e) 화학식(45)의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 화학식(46):
Figure pct00226
의 중간체를 제조하는 단계;
(f) 화학식(46)의 화합물의 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I인 화학식(47):
Figure pct00227
의 중간체를 제조하는 단계;
(g) 화학식(46)의 화합물의 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48)
Figure pct00228
의 화합물을 제조하는 단계;
(h) 화학식(48)의 화합물의 용액을 희석 산과 반응시켜 (49):
Figure pct00229
를 제조하는 단계를 포함하여 화학식(49):
Figure pct00230
의 화합물을 제조하는 방법.
실시태양 108: 화학식(48)의 화합물은
Figure pct00231
인 실시태양 107의 방법.
실시태양 109:
(i) 단계(h)의 화학식(49)의 화합물을 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계;
(j) 유기 용매의 존재하에서 M1이 Ca 또는 K이며 x가 1 또는 2인 화학식(50)
Figure pct00232
의 화합물을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(50)의 미정제 결정질 염을 수득하는 단계;
(k) 단계(j)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(50)의 화합물이 불용성이 되는 단계; 및
(l) 단계(k)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(50)의 결정질 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 실시태양 107-108 중 하나의 방법.
추가 양태는 (a) 화학식(41):
Figure pct00233
의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
Figure pct00234
의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
Figure pct00235
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
Figure pct00236
의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
Figure pct00237
의 중간체를 제조하는 단계;
(d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
Figure pct00238
의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45)를 제조하는 단계를 포함하여 화학식(45):
Figure pct00239
의 화합물을 제조하는 방법이다:
여기서
R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
m은 0-4이다.
일부 실시태양에서, m은 1이다.
일부 실시태양에서, R22 및 R23은 동일하다. 다른 실시태양에서, R22 및 R23은은 상이하다.
α,ω - 다이카복실산 -말단 다이알케인 에터의 일반적인 합성법
α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 제조를 위한 4개의 상이한 방법론이 제시된다 : (1) 리포마스키 반응; (2) 산 촉매 에터 합성; (3) 알킬화; 및 (4) 윌리엄슨 에터 합성.
(1) 리포마스키 반응:
화학식(III)의 화합물 및 상응하는 염은 반응식 4에 따른 리포마스키 반응을 사용하여 특정 조건하에서 제조될 수 있다. THF, 메틸 t-부틸 에터 및 에틸 에터와 같은 용매, 및 촉매량의 요오드 또는 클로로트라이메틸실란을 가진 아연 분말 또는 고활성 Rieke® 아연과 같은 아연 및 0℃ 내지 70℃의 온도를 포함하는 다양한 조건하 또는 환류 용매 속 에틸 2-브로모아이소부티레이트(XV) 및 할로-부틸 에터 (II). 이러한 절차는 Cui, H.; et al.; Org . & Biomed . Chem . 2013, 10(14), 2862-2869 and Gaudemar-Bardone, F.; et al.; Synthesis, 1987, 12, 1130-1133에 기술된다.
Figure pct00240
반응식 4
(2) 산-촉매 에터 합성:
화학식(III)의 화합물 및 상응하는 산과 염은 반응식 5에 따른 산-촉매 에터 합성을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 형태(53)의 에스터는 반응식 7에 기술된 반응 경로를 사용하여 형태(52)의 알코올의 다이머화에 의해 합성될 수 있으며, 알코올(52)은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다(예를 들어, n=3의 경우 알킬 아이소부티레이트(시그마-알드리치와 같은 다양한 공급원으로부터 구입가능)에 의한 벤질 보호 4-브로모부탄올(시그마-알드리치로부터 구입가능) 및 후속 수소화에 의한 2 단계).
Figure pct00241
반응식 5
(3) 알킬화 방법:
화학식(III)의 화합물 및 상응하는 산과 염은 반응식 6에 따른 알킬화 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 알킬화 연구의 결과는 표 1에 제공되며, 반응식 6에 기술된 일반적인 합성법을 사용한다.
Figure pct00242
젬카빈 다이에틸 에스터 및 유사체에 대한 알킬화 결과
R 2 R 3 X 염기 n m 수율( % )
Me Me Cl LDA 1 1 0
Me Me Br LiHMDS 1 1 0
Me Me Br LDA 1 1 24*
Me Me I LDA
(n-BuLi)		 1 1 98
Me Me Br LDA 0 1 85
Me Me I LDA
(n-HexylLi)		 1 1 91
Me p-톨일 I LDA 1 1 89
Me Me Br LDA 2 1 79
Me Me Br LDA 2 2 89
* 브롬화물은 수율을 낮추는 약간의 염화물을 함유하였다.
LDA를 생성시키기 위해 n-헥실리튬 또는 n-부틸리튬을 사용하여 유사한 결과를 산출하였다. n-헥실리튬의 사용은 안전하고 환경친화적인 것으로 알려져 있어서, 그러한 방법론은 수십킬로그램 배치에서 크게 확장 가능하다. LiHMDS는 어떤 생성물도 생성하지 못했다. 마지막으로, 에스터 상에 큰 그룹(p-톨일)을 사용하는 것은 알킬화 반응을 방해하지 않았다.
(4) 윌리엄슨 에터 합성:
화학식(III)의 화합물 및 상응하는 산과 염은 반응식 7에 따른 알킬화 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 월리엄슨 에터 합성 방법을 사용하는 다양한 화합물의 결과는 표 2에 나열되며, 반응식 7에 기술된 일반적인 합성법을 사용한다.
Figure pct00243
반응식 7
월리엄슨 에터 합성 결과
R 21 R 22 R 23 m n X 24 수율 ( % )
Et 메틸 메틸 1 1 Br 0
Et 메틸 메틸 1 1 I 미량
t-부틸 메틸 메틸 1 1 Br 34%
t-부틸 메틸 메틸 1 1 I 40%
윌리엄슨 에터 합성 동안, 에틸 에스터는 주로 에스터교환반응 생성물을 생성하였다. 에틸 에스터를 t-부틸 에스터로 대체하면 에스터교환반응이 일어나지 않았다. 저렴하고 안전한 출발 물질로부터 출발하는 대표적인 방법이 반응식 7a에 개략되어 있다.
Figure pct00244
반응식 7a
알코올(46)의 제조는, 예를 들어, LDA 및 아이오도메테인을 사용하여 6-카프로락톤을 알킬화시킨 다음, 칼륨 t-부톡사이드에 의해 개환하는 것으로 시작한다. t-부톡사이드로 개환하는 것과 같은 6-카프로락톤에 대한 다른 알킬화 방법이 사용될 수 있다. 화학식(47)의 요오드화물 또는 브롬화물은 알코올로부터 직접 제조될 수 있으며 윌리암슨 에터 합성 방법에 의해 결합될 수 있다.
이들 방법에 의해 제조될 수 있는 예시적인 화합물 및 중간체가 표 3에 포함된다.
화합물의 목록
# 구조 명칭
1
Figure pct00245
 4-아이오도부틸 에터
2
Figure pct00246
 6-(5-에톡시카본일-5-메틸-헥실옥시)-2,2-다이메틸헥사노산 에틸 에스터
3
Figure pct00247
 6-(5-카복실-5-메틸-헥실옥시)-2,2-다이메틸헥사노산
4
Figure pct00248
 젬카빈
5
Figure pct00249
 4-브로모부틸 에터
6
Figure pct00250
 6-벤질옥시-2,2-다이메틸헥사노산 에틸 에스터
7
Figure pct00251
 6-하이드록시-2,2-다이메틸헥사노산 에틸 에스터
8
Figure pct00252
 6-브로모-2,2-다이메틸헥사노산 에틸 에스터
9
Figure pct00253
 6-벤질옥시-2,2-다이메틸헥사노산
11
Figure pct00254
 6-벤질옥시-2,2-다이메틸헥사노산 tert-부틸 에스터
12
Figure pct00255
 6-하이드록시-2,2-다이메틸헥사노산 tert-부틸 에스터
13
Figure pct00256
 6-브로모-2,2-다이메틸헥사노산 tert-부틸 에스터
14
Figure pct00257
 6-(5-tert-부톡시카본일-5-메틸-헥실옥시)-2,2-다이메틸-헥사노산 tert-부틸 에스터 (14, 젬카빈 di-t-부틸 에스터)
15
Figure pct00258
 6-아이오도-2,2-다이메틸헥사노산 t-부틸 에스터
16
Figure pct00259
 에틸 2-p-톨일프로피오네이트
17
Figure pct00260
 다이에틸 6,6'-옥시비스(2-메틸-2-(p-톨일)헥사노에이트)
18
Figure pct00261
 6,6'-옥시비스(2-메틸-2-(p-톨일)헥사노산
19
Figure pct00262
 7-(6-에톡시-카본일-6-메틸헵틸옥시)-2,2-다이메틸헵타노산 에틸 에스터
20
Figure pct00263
 7-(5-에톡시-카본일-5-메틸헥실옥시)-2,2-다이메틸헵타노산 에틸 에스터
21
Figure pct00264
 6-(4-에톡시-카본일-4-메틸펜틸옥시)-2,2-다이메틸-헥사노산 에틸 에스터
22
Figure pct00265
 3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로피란라필피판-1-올
23
Figure pct00266
 2-[3-(4-브로모부톡시)-프로폭시]-테트라하이드로피란
24
Figure pct00267
 3-(4-브로모부톡시)-프로판-1-올
25
Figure pct00268
 1-브로모-4-(3-브로모프로폭시)-부테인
26
Figure pct00269
 3,3-다이메틸-옥세판-2-온
27
Figure pct00270
 5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-펜탄-1-올
28
Figure pct00271
 2-[5-(5-브로모펜틸옥시)-펜틸옥시]-테트라하이드로피란
29
Figure pct00272
 5-(5-브로모펜틸옥시)-펜탄-1-올
30
Figure pct00273
 1-브로모-5-(5-브로모펜틸옥시)-펜테인
31
Figure pct00274
 2-[5-(4-브로모부톡시)-펜틸옥시]-테트라하이드로피란
32
Figure pct00275
 5-(4-브로모부톡시)-펜탄-1-올
33
Figure pct00276
 1-브로모-5-(4-브로모부톡시)-펜테인
젬카빈의 일반적인 합성
알킬화 방법:
젬카빈의 대표적인 합성이 반응식 8에 도시되어 있다. 이 대표적인 예에서, 4-클로로부틸 에터를 아세톤 중 NaI를 사용하여 4-아이오도부틸 에터(1)로 95% 수율로 전환하였다. 요오드화 알킬을 다이아이소프로필아민/n-헥실리튬 또는 n-부틸리튬으로부터 새로 제조한 LDA의 존재하에서 에틸 아이소부티레이트로 처리하여 다이에스터(2)를 고수율로 제공하였다. 부틸리튬 또는 헥실리튬을 사용하여 LDA를 제조한 다른 예는 유사한 수율을 나타냈다. 다이에스터(2)를 비누화하여 이산(3)을 제공하고, 이어서 젬카빈 칼슘(4)으로 전환시켰다.
Figure pct00277
반응식 8
예상외로, 4-클로로- 및 4-브로모부틸 에터를 사용한 실험은 다이에스터(2)를 제조하는 에틸 아이소부티레이트의 α-알킬화를 진행하지 않았다. 4-클로로부틸 에터를 출발 물질로 사용하여 결합 생성물의 증거는 발견되지 않았다(반응식 9).
Figure pct00278
시도 1 LiHMDS, -78℃ 내지 60℃, 24h 결합 없음
시도 2 n-BuLi, HNiPr2, -78℃ 내지 실온, 24h 결합 없음
반응식 9
출발 물질로서 4-브로모부틸 에터의 사용은 상이한 반응 동역학으로 다이에스터(2)의 형성을 초래하였다(반응식 10).
Figure pct00279
반응식 10
리포마스키 방법:
젬카빈은 다양한 조건하에서 에틸 2-브로모아이소부티레이트 및 4-찰로부틸 에터(반응식 11) 사이의 리포마스키 결합 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 이런 조건은 다양한 용매(THF, 메틸 t-부틸 에터 및 에틸 에터)와 같은 용매, 및 다양한 형태의 아연(촉매량의 요오드 또는 클로로트라이메틸실란을 가진 아연 분말 또는 고활성 Rieke® 아연) 및 0℃ 내지 70℃의 온도를 포함한다.
Figure pct00280
반응식 11
산-촉매 에터 합성:
젬카빈은 반응식 12에 기술된 반응 경로를 사용하여, 아래 알코올(7)과 같은 알코올의 다이머화에 의해 합성될 수 있다. 알코올(7)은 알킬 아이소부티레이트에 의한 벤질 보호 4-브로모부탄올의 알킬화 및 후속 수소화에 의해 2 단계로 제조되었다.
Figure pct00281
반응식 12
에터 또는 탄화수소와 같은 유기 용매 속 황산 또는 날피온 NR50(산성 수지)과 같은 다양한 산 촉매의 존재하에서 알코올 7의 다이머화는 젬카빈을 생성할 수 있다. 이 방법은 에스터교환반응으로 인해 생성된 생성물의 복합 혼합물을 생성할 수 있다(반응식 13).
Figure pct00282
반응식 13
윌리엄슨 에터 합성:
젬카빈을 제조하는 방법의 또 다른 대표적인 예가 반응식 14의 윌리엄슨 에터 합성에 도시된다. 알코올(7)을 상응하는 브롬화물(8)의 존재하에서 수소화나트륨으로 처리하였다. 브롬화물(8)을 에틸 아이소부티레이트에 의한 1,4-다이브로모부테인의 알킬화에 의해 제조하였다.
Figure pct00283
반응식 14
예상되는 치환 반응 대신 에스터교환반응이 일어나는 경우, 반응을 진행하기 전에 브롬화물(8)을 요오드화물로 전환시킬 수 있다.
에스터교환반응 생성물을 감소시키고 더 높은 수율의 목적 생성물을 생성시키기 위해, 에틸 에스터는 t-부틸 에스터와 같으나 이에 제한되지 않는 입체장애된 에스터로 대체될 수 있다. 이 방법의 대표적인 예가 반응식 15에 도시된다.이 실시 예에서, 중간체(6)을 가수분해시켜 산(9)을 형성시킨 다음, 예를 들어, 아이소우레아(10)의 존재하에서 t-부틸화시켜 t-부틸 에스터를 생성시킨다. 보호된 t- 부틸 에스터(11)는 수소화되어 알코올(12)(반응식 15)을 정량적 수율로 수득할 수 있다.
Figure pct00284
반응식 15
상응하는 브롬화물(13)은 t-부틸 아이소부티레이트에 의한 1,4-다이브로모부테인의 알킬화로 제조될 수 있다. t-부틸 아이소부티레이트는 문헌 절차(반응식 16)에 따라 51% 수율로 나트륨 tert-부톡사이드를 사용하는 메틸 아이소부티레이트의 에스터교환반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00285
반응식 16
알코올(12)을 DMF와 같으나 이에 제한되지 않는 비 양성자성 극성 용매 속, 수소화 나트륨과 같으나 이에 제한되지 않는 수화제의 존재하에서 브롬화물(13)과 반응시켰다. 이 대표적인 예에서 수소화 나트륨 및 DMF의 존재하에서 브롬화물(13)과 알코올(12)를 5℃에서 반응시킨 다음 실온으로 가온하고 20시간 동안 교반하여 젬카빈 다이-t-부틸 에스터를 수득하였다(반응식 17).
Figure pct00286
반응식 17
예기치 않게, 에스터교환반응 생성물의 징후가 없었다. 일부 미반응 알코올(12) 및 브롬화물(13)은 브롬화물의 일부 제거 생성물과 함께 미정제 NMR에 존재하였다. 그러나, 수율 및 전환율은 더 긴 반응 시간과 1 당량 이상의 수소화나트륨 및 브롬화물을 사용하는 경우 개선되었다.
브롬화물(13)을 아세톤 속 요오드화나트륨으로 환류시킴으로써 요오드화물로 전환시켰다. 또한, 반응식 18에 기재된 바와 같이 요오드화물(15)을 알코올(12)과 반응시켰다.
Figure pct00287
반응식 18
실험은 브롬화물보다 약간 높은 수율을 나타냈다. 다시 한번, 에스터교환반응 부산물이 미정제 재료에 존재하지 않았다. 제거 부산물은 더 많은 양으로 존재하였다. 나머지는 미반응 알코올(12) 및 미량의 요오드화물(15)이었다. 젬카빈 t- 부틸 다이에스터는 다이클로로 메탄 속 10% TFA를 가진 젬카빈 이산(3)으로 전환되었다.
알킬화 방법: 다른 α,ω - 다이카복실산 -말단 다이알케인 에터
6,6'- 옥시 비스(2-메틸-2-(p-톨일)헥사노산)의 합성.
반응식 19에 도시된 바와 같이, 알킬화 방법에서 반응식 8의 알킬화 방법이 6'-옥시비스(2-메틸-2-(p-톨일)헥사노산)(18)과 같은 다른 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터를 제조하는데 사용될 수 있다. 에틸 p-톨일아세테이트를 LDA의 존재하에서 아이오도메테인으로 α-메틸화시켜 에스터(16)을 수득한 다음, LDA로 4- 아이오도 부틸 에터를 α-알킬화시켜 다이에스터(17)을 수득하였다. 에탄올 속 수성 KOH에 의한 7의 비누화에 의해 다이카복실산(18)을 수득하였다.
Figure pct00288
반응식 19
젬카빈 다이에틸 에스터의 5-5, 5-4, 4-3 유사체의 합성.
젬카빈 다이에틸에틸 에스터(반응식 20의 화합물 19, 20, 21)의 3가지 유사체를 적절한 이브롬화물 화합물을 사용하는 알킬화 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00289
반응식 20
각각의 유사체를 이브롬화물 화합물만을 변경하는 동일한 방식으로 제조하였다. 반응식 17에 화합물 21을 제조하는 대표적인 과정이 도시된다.
Figure pct00290
반응식 21
유사체 21의 대표적인 제조 예에서, 프로페인 다이올을 THP기로 보호하여 보호된 알코올 22를 제조하였다. 보호된 알코올을 수소화나트륨의 존재하에서 1,4-다이브로모부테인과 반응시킨 후 THF 속에서 20분 동안 환류시켜 브롬화물(23)을 제조 하였다. 상당한 양의 미반응 알코올(22)을 회수하였다. DMF에서 반응을 수행하면 수율이 증가할 수 있다. 브롬화물(23)에 존재하는 THP기는 p-톨루엔설폰산과 함께 메탄올에서 교반함으로써 제거되어 알코올(24)을 제조하였다. 알코올은 사브롬화 탄소 및 트라이페닐포스핀으로 처리하여 브롬화물로 전환되어 이염화물(25)을 91% 수율로 생성하였다. 이브롬화물이 제조되면, 에틸 아이소부티레이트에 의한 알킬화는 반응식 4의 젬카빈과 동일한 방식으로 수행하였다. 에틸 아이소부티레이트를 -78℃에서 LDA로 탈양성자화하고 뒤이어 이브롬화물(26)을 첨가하고, 반응을 실온으로 가온하여 다이에스터(21)를 제공하였다. 절차를 화합물(19 및 20)에 대해 반복하였다. 화합물(19)의 경우, 이브롬화물(26)에 의한 알킬화(반응식 22)는 다이에스터(19)를 제공하였다.
Figure pct00291
반응식 22
유사체(20)을 제조하기 위한 에틸 아이소부티레이트에 의한 알킬화에서 유사하지만 약간 낮은 수율이 관찰되었다. 각각의 유사체의 경우, 알킬화는 유리한 수율로 원하는 유사체를 생성하였다.
합성예
실시예 1: 반응식 23에 따라 에틸 아이소부티레이트로부터 제조된 젬카빈 칼슘.
Figure pct00292
반응식 23
반응의 제 1 단계에서, 에틸 아이소부티레이트를 n-헥실리튬, n-헵틸리튬 및 n-옥틸리튬과 같은 적합한 비 발화성 리튬 유도체의 존재하에서 탈양성자화한다. 반응을 적합한 용매에서 화학식(6)의 할로-에스터를 리튬화제에 첨가하거나, 반대로 적합한 용매에서 할로-에스터 용액에 리튬화제를 첨가함으로써 실행한다. 적합한 유기 용매 속 에틸 아이소부티레이트 용액에 질소 또는 아르곤 가스와 같은 불활성 분위기하에 약 2.5 몰 농도의 리튬 유도체의 약 1 내지 약 2.2 당량을 시간당 약 1.5 몰의 속도로 교반하면서 첨가한다. 용액은 약 -78℃ 내지 약 -10℃ 범위의 일정한 온도로 유지된다. 선택적으로, 염기를 첨가 전에 적합한 유기 용매에서 희석한다. 적합한 유기 용매는 다이클로로메테인, 다이에틸 에터, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, (펜테인, 헥세인 및 헵테인과 같은) 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 염기의 첨가 후, 반응 혼합물을 약 1시간 내지 약 12시간 동안 교반한다. 그런 후에, 적합한 용매에 용해된 비스(할로부틸) 에터를 바람직하게는 반응 혼합물 온도가 초기 반응 혼합물 온도의 약 1 내지 5도 내에 유지되는 속도로 첨가한다. 적합한 비스(할로부틸)에터는 비스(클로로), 비스 (브로모) 또는 비스(아이오도)에터이다. 이들 화합물은, 예를 들어, FCH Group Reagents for Synthesis로부터 구입하거나, 예를 들어 Mueller R. et al., J. Med . Chem. 2004, 47, 5183-5197에 기술된 대로 제조할 수 있다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물 온도는 약 -20℃ 내지 약 RT의 온도 범위, 바람직하게는 약 RT로 조절될 수 있다. 반응 혼합물을, 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 적절한 분석 방법을 사용하여 결정된 바와 같이, 반응이 실질적으로 완료될 때까지 교반한다. 그런 후에, 반응 혼합물을 급랭시키고, 화학식(7)의 다이에스터 화합물을 워크업에 의해 분리시킨다. 그런 후에, 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터 염의 형성을 위한 상기 프로토콜에 따라 화학식(7)의 다이에스터를 금속 염, 염기 또는 산화물을 반응시켜 젬카빈을 합성한다.
실시예 2: 반응식 24에 따라 화학식(10)의 에틸 α-브로모아이소부티레이트로 제조된 젬카빈.
Figure pct00293
반응식 24
전형적인 절차에서, 화학식(10)의 에틸 α-브로모아이소부티레이트를 질소 또는 아르곤 기체와 같은 불활성 대기하에서 1 당량의 아연 분말로 0℃에서 처리한다. 거의 모든 아연이 반응할 때까지(약 3시간) 혼합물을 약 0℃ 내지 약 10℃에서 교반한다. 선택적으로, 요오드를 첨가하여 반응을 개시한다. 화학식(6)의 비스(할로부틸)에터(0.5 당량)를 1시간에 걸쳐 플라스크에 적하하고, 혼합물을 수 시간에 걸쳐 25℃로 가온시킨 후, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고 냉각한다. 수성 염화암모늄을 혼합물에 첨가하고, 수성층을 유기 용매로 추출하고, 건조제 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다.
실시예 3: 다이에틸 7,7'-옥시비스(2,2-다이메틸헵타노에이트).
Figure pct00294
다이에틸 7,7'-옥시비스(2,2-다이메틸헵타노에이트)를 상기 실시예 1 또는 2의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 화학식(2)의 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터는 비스(할로펜틸)에터이다.
실시예 4: 에틸 7-((6-에톡시-5,5-다이메틸-6-옥소헥실)옥시)-2,2-다이메틸헵타노에이트
Figure pct00295
에틸 7-((6-에톡시-5,5-다이메틸-6-옥소헥실)옥시)-2,2-다이메틸헵타노에이트를 상기 실시예 1 또는 2의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 화학식(2)의 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터는 1-클로로-5-(4-클로로부톡시)펜테인이다.
실시예 5: 에틸 6-((5-에톡시-4,4-다이메틸-5-옥소펜틸)옥시)-2,2-다이메틸헥사노에이트
Figure pct00296
에틸 6-((5-에톡시-4,4-다이메틸-5-옥소펜틸)옥시)-2,2-다이메틸헥사노에이트를 상기 실시예 1 또는 2의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 화학식(2)의 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터는 1-할로-4-(3-클로로프로폭시)부테인이다.
실시예 6: 다이에틸 6,6'-옥시비스(2-메틸-2-(p-톨일)헥사노에이트)
Figure pct00297
다이에틸 6,6'-옥시비스(2-메틸-2-(p-톨일)헥사노에이트)를 상기 실시예 1의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 화학식(I)의 화합물은 에틸 2-o-톨일-프로피오네이트이다. 다이에틸 6,6'-옥시비스(2-메틸-2-o-톨일-헥사노에이트)는 상기 실시예 2의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 화학식(9)의 화합물은 에틸 2-브로모-2-o-톨일-프로피오네이트이다.
실시예 7: 4-아이오도부틸 에터(1)
Figure pct00298
아세톤(4Å 분자체에서 미리 건조, 200mL)을 4-클로로부틸 에터(10.0g, 50.2mmol) 및 요오드화 나트륨(24.9g, 166mmol, 3.3eq.)의 교반된 혼합물에 첨가하고 혼합물을 48시간 동안 환류하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 여과하였다. 무기 고체를 아세톤(100 mL)으로 세척하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(200 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 물(200 mL), 2% 티오황산나트륨(200 mL) 및 염수(200 mL)로 순차적으로 세정한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵테인/에틸 아세테이트(40:1)로 용출되는 실리카-겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(18.3g, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.43 (t, 4 H, J = 6.3 Hz), 3.22 (t, 4 H, J = 6.9 Hz), 1.91 (m, 4 H), 1.67 (m, 4 H).
실시예 8: 6 -(5- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥실옥시 )-2,2- 다이메틸 - 헥사노산 에틸 에스터(2)
Figure pct00299
드라이아이스 바스에서 냉각된 무수 THF(20 mL) 속 다이아이소프로필아민 (1.19 g, 11.8 mmol)의 교반된 용액에 헥실리튬(2.3 M, 5.1 mL, 11.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 에틸 아이소부티레이트(1.37 g, 11.8 mmol)를 적하하고, 30분 후에 4-아이오도부틸 에터(1.63 g, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 1 N HCl 용액(50 mL)에 붓고 MTBE(3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 2% 티오황산나트륨(50 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵테인/에틸 아세테이트(40:1 내지 10:1)의 농도 구배로 용출되는 실리겔-겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 다이에스터(1.40 g, 91% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.11 (q, 4 H, J = 7.2 Hz), 3.37 (t, 4 H, J = 6.6 Hz), 1.52 (m, 8 H), 1.29 (m, 4 H), 1.24 (t, 6 H, J = 7.2 Hz), 1.16 (s, 12 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.98, 70.68, 60.13, 42.11, 40.48, 30.17, 25.05, 21.59, 14.21.
실시예 9: 6 -(5- 카복시 -5- 메틸 - 헥실옥시 )-2,2- 다이메틸 - 헥사노산 ( 3 )
Figure pct00300
무수 에탄올(50 mL) 속 6-(5-에톡시카본일-5-메틸-헥실옥시)-2,2-다이메틸-헥사노산 에틸 에스터(2.68 g, 7.48 mmol)의 교반된 용액에 수성 KOH(2.2 M, 34 mL, 74.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류하는 혼합물을 MTBE (50 mL)로 추출하고 추출물을 버렸다. 수성 층을 3 N HCl(30 mL)로 천천히 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 MTBE(3 x 30 mL)로 추출 하였다. 결합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1 내지 2:1)로 용출시키는 실리카-겔 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 이산(1.53g, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.37 (t, 4 H, J = 5.1 Hz), 1.49 (m, 8 H), 1.35 (m, 4 H), 1.19 (s, 12 H).
다이-tert-부틸 에스터로부터의 선택적 합성:
젬카빈의 다이-tert-부틸 에스터(0.25 g, 0.36 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL) 및 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 20시간 후, 용액을 농축시키고 고진공하에서 일정 중량으로 건조시켰다. 실험은 원하는 이산(105 mg, 97% 수율)을 무색의 고체로서 생성하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.23 (s, 2H), 3.37 (t, 4 H, J = 5.1 Hz), 1.49 (m, 8 H), 1.35 (m, 4 H), 1.19 (s, 12 H).
실시예 10: 젬카빈 칼슘( 4 )
Figure pct00301
무수 에탄올(30 mL) 속 6-(5-카복실-5-메틸-헥실옥시)-2,2-다이메틸-헥사노산(1.34 g, 4.43 mmol)의 교반된 용액에 CaO(0.25 g, 4.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE (30 mL)로 희석한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30분 동안 정치시킨 후 여과하였다. 이 생성물(4.32 g)을 고진공하에 80℃에서 24시간 동안 건조시켜 백색 고체(1.29 g)를 수득하였다. 고체에 DIUF 물(0.26 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 95℃에서 1시간 동안 고진공하에 건조시킨 후, 밤새 실온에서 건조시켜 원하는 생성물(1.24 g, 82% 수율, 99.9% HPLC 순도)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, D2O-TSP) δ 3.51 (t, 4 H, J = 6.9 Hz), 1.55 (m, 4 H), 1.46 (m, 4 H), 1.26 (m, 4 H), 1.07 (s, 12 H); 13C NMR (75 MHz, D2O-1,4-다이옥세인) δ 188.05, 70.51, 43.36, 40.71, 29.25, 25.43, 21.27.
실시예 11: 4 - 브로모부틸 에터 ( 5 )
Figure pct00302
밀봉된 튜브에 자기 교반 막대, 리튬 브로마이드(2.21 g, 25.5 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.82 g, 2.55 mmol, 0.1 eq.), 물(0.022 g, 1.22 mmol) 및 4-클로로부틸 에터(1.99 g, 10.0 mmol)를 채웠다. 혼합물을 95℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헵테인(30 ml) 및 물 (20 ml)로 희석하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵테인/에틸 아세테이트(40:1)로 용출되는 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모부틸 에터(1.29g, 45% 수율, ~30% 4-브로모부틸 4-클로로부틸 에터를 함유)를 무색 오일을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.44 (t, 8 H, J = 6.0 Hz), 1.97 (m, 4 H), 1.71 (m, 4 H).
실시예 12: 6 - 벤질옥시 -2,2- 다이메틸헥사노산 에틸 에스터( 6 )
Figure pct00303
에틸 아이소부티레이트(4.0 g, 34.4 mmol)를 아르곤하에서 건조 THF(50 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 드라이아이스/아세톤 바스에서 냉각시키고, 2M LDA(21 ml, 42 mmol)를 5 내지 10분에 걸쳐 적하하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 벤질 4- 브로모부틸 에터(8.0 g, 32.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 실온에서 18시간 후, 물(50 ml)을 에틸 아세테이트(50 ml)와 함께 첨가하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 5% 염산 용액 (50 ml), 뒤이어 염수(50 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 1:20 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(200 g) 상에서 정제하였다. 상기 실험은 6-벤질옥시-2,2-다이메틸헥사노산 에틸 에스테르 8.6g(95% 수율)을 맑은 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.64-1.53 (m, 4H), 1.39-1.32 (m, 5H), 1.17 (s, 6H).
실시예 13: 6 - 하이드록시 -2,2- 다이메틸헥사노산 에틸 에스터( 7 )
Figure pct00304
6-벤질옥시-2,2-다이메틸헥사노산 에틸 에스터(9.6 g, 34.7 mmol)를 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 20% 탄소 상의 팔라듐(0.8 g)에 첨가하였다. 혼합물을 Parr 장치 내에서 40 psi 수소로 24시간 동안 수소화시켰다. 그런 후에, 혼합물을 질소로 정화하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 이 실험은 6-하이드록시-2,2-다이메틸-헥사노산 에틸 에스터(5.8g, 88% 수율)를 맑은 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.10 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 1.51-1.45 (m, 4H), 1.33-1.23 (m, 5H), 1.13 (s, 6H).
실시예 14: 6 - 브로모 -2,2- 다이메틸헥사노산 에틸 에스터( 8 )
Figure pct00305
에틸 아이소부티레이트(10.0 g, 86.0 mmol)를 아르곤하에서 건조 THF(100 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 드라이아이스/아세톤 바스에서 냉각시키고, 2M LDA(51.8 ml, 103.6 mmol)를 5 내지 10분에 걸쳐 적하하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 1,4-다이브로모부테인(22.3 g, 103 mmol)을 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 실온에서 18시간 후, 물(100 ml)을 에틸 아세테이트(100 ml)와 함께 첨가하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 5% 염산 용액(100 ml), 뒤이어 염수(100 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 1:10 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하는 실리카겔(200g) 상에서 2회 정제하였다. 이 실험은 6-브로모-2,2-다이메틸헥사노산 에틸 에스터 12.2g(56% 수율)이 맑은 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.52 (t, 2H, J = 56.9 Hz), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.18 (s, 6H).
실시예 15: 6 - 벤질옥시 -2,2- 다이메틸헥사노산 ( 9 )
Figure pct00306
6-벤질옥시-2,2-다이메틸헥사노산 에틸 에스터(7.40 g, 26.6 mmol)를 수산화칼륨(7.40 g, 132 mmol) 및 물(40 mL)로 에탄올(120 mL)에 용해시켰다. 용액을 밤새 50-60℃로 가열하였다. 18시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 물(150 mL)을 첨가하고, 용액을 헵테인(100 mL)으로 추출하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 진한 염산으로 pH = 2로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 실험은 4.72g(72% 수율)의 6-벤질옥시-2,2-다이메틸헥사노산을 백색 고체로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.48 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.64-1.53 (m, 4H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).
실시예 16: 6 - 벤질옥시 -2,2- 다이메틸헥사노산 tert -부틸 에스터( 11 )
Figure pct00307
6-벤질옥시-2,2-다이메틸헥사노산(2.50 g, 9.98 mmol)을 t-부틸-다이사이클로헥실 아이소우레아(4.50 g, 16.05 mmol)와 함께 다이클로로메테인(50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤하에서 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 72시간 후, 혼합물을 여과하여 DCU를 제거하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)으로 세척하였다. 다이클로로메테인을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 10% 에틸 아세테이트/헵테인을 갖는 실리카겔(30 g)을 통해 여과하였다. 상기 실험은 2.20g(72% 수율)의 6-벤질옥시-2,2-다이메틸헥사노산 tert-부틸 에스터)을 맑은 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.48 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.62-1.49 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).
실시예 17: 6 - 하이드록시 -2,2- 다이메틸헥사노산 t-부틸 에스터( 12 )
Figure pct00308
6-벤질옥시-2,2-다이메틸헥사노산 tert-부틸 에스터(2.20 g, 7.18 mmol)를 에틸 아세테이트(40 mL)에 용해시키고, 10% 탄소 상의 팔라듐(1.35 g)에 첨가하였다. 혼합물을 Parr 장치 내에서 40 psi 수소로 24시간 동안 수소화시켰다. 그런 후에, 혼합물을 질소로 정화하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 이 실험은 6-하이드록시-2,2-다이메틸-헥사노산 t-부틸 에스터(1.6g, 100% 수율)를 맑은 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.58-1.50 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.12 (s, 6H).
실시예 18: 6 - 브로모 -2,2- 다이메틸헥사노산 tert -부틸 에스터( 13 )
Figure pct00309
t-부틸 아이소부티레이트(1.90 g, 13.1 mmol)를 아르곤하에서 건조 THF(40 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 드라이아이스/아세톤 바스에서 냉각시키고, 2M LDA (7.2 mL, 14.4 mmol)를 5-10분에 걸쳐 적하하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 1,4-다이브로모부테인(8.0 g, 37 mmol)을 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 실온에서 18시간 후, 물(50 ml)을 에틸 아세테이트(50 ml)와 함께 첨가하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 5% 염산 용액(50 ml), 뒤이어 염수(50 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 1:20 에틸 아세테이트/ 헵테인으로 용출시키면서 실리카겔(30g) 상에서 2회 정제하였다. 상기 실험은 6-브로모-2,2-다이메틸헥사노산 t-부틸 에스터 1.0 g(28% 수율)을 맑은 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.42 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.14 (s, 6H).
실시예 19: 6 -(5- tert - 부톡시카본일 -5- 메틸헥실옥시 )-2,2- 다이메틸 - 헥사노산 tert-부틸 에스터( 14 )
Figure pct00310
수소화나트륨(60%, 50mg, 1.25mmol)을 아르곤하에서 DMF(5mL)와 혼합하였다. 플라스크를 물/아이스 바스에서 냉각시키고, 6-하이드록시-2,2-다이메틸헥사노산 t-부틸 에스터(0.26 g, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 DMF(1.0 mL) 속 6-브로모-2,2-다이메틸헥사노산 t-부틸 에스터(0.35 g, 1.25 mmol)가 첨가될 때 5℃에서 10-20분 동안 교반하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 아르곤하에서 밤새 교반하였다. 실온에서 20시간 후, 물(20 mL)을 첨가하고 생성물을 다이에틸 에터(2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합한 에터 추출물을 물(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 정제하였다. 상기 실험은 젬카빈의 d-t-부틸 에스터(0.17g, 34% 수율)를 맑은 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.38 (t, 4H, J = 6.9 Hz), 1.55-1.45 (m, 8H), 1.43 (s, 18H), 1.35-1.25 (m, 4H), 1.11 (s, 12H).
선택적 절차:
수소화나트륨(60%, 50mg, 1.25mmol)을 아르곤하에서 DMF(5mL)와 혼합하였다. 플라스크를 물/아이스 바스에서 냉각시키고, 6-하이드록시-2,2-다이메틸헥사노산 t- 부틸 에스터(0.26 g, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6-브로모-2,2-다이메틸헥사노산 t-부틸 에스터(0.50 g, 1.53 mmol)가 첨가될 때 5℃에서 10-20분 동안 교반하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 아르곤하에서 밤새 교반하였다. 실온에서 20시간 후, 물(20 mL)을 첨가하고 생성물을 다이에틸 에터(2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합한 에터 추출물을 물(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 10% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔 상에서 정제하였다. 상기 실험은 젬카빈의 d-t-부틸 에스터(0.20g, 40% 수율)를 맑은 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.38 (t, 4H, J = 6.9 Hz), 1.55-1.45 (m, 8H), 1.43 (s, 18H), 1.35-1.25 (m, 4H), 1.11 (s, 12H). HRMS (ESI): [M+NH4]+ = 432.3684; found 432.3696.
실시예 20: 6 - 아이오도 -2,2- 다이메틸헥사노산 t-부틸 에스터( 15 )
Figure pct00311
6-브로모-2,2-다이메틸헥사노산 tert-부틸 에스터(0.66 g, 2.36 mmol)를 요오드화나트륨(0.90 g, 6.0 mmol)으로 아세톤(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤하에서 2시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헵테인(30 mL)을 물(30 mL)과 함께 첨가하였다. 층을 분리시키고, 헵테인을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 실험은 6-아이오도-2,2-다이메틸헥사노산 t-부틸 에스터(0.71 g, 92 % 수율)를 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.19 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 6H).
실시예 21: 에틸 2- p - 톨일프로피오네이트 ( 16 )
Figure pct00312
무수 THF(15 mL) 속 에틸 p-톨일아세테이트(1.78 g, 10.0 mmol)의 교반된 용액에 리튬 다이아이소프로필아마이드(2 M, 5.0 mL, 10 mmol)를 적하하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 아이오도메테인(1.42 g, 10.0 mmol)을 적하하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 차가운 1 N HCl 용액(20 mL)으로 급랭시키고, 생성된 혼합물을 MTBE(2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 2% 티오황산나트륨(50 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵테인/에틸 아세테이트(60 : 1)로 용출되는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(1.37 g, 71 % 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 4.11 (m, 2 H), 3.67 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3 H), 1.47 (d, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.20 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
실시예 22: 다이에틸 6,6'- 옥시비스 (2- 메틸 -2-(p-톨일) 헥사노에이트 )( 17 )
Figure pct00313
드라이아이스 바스에 냉각된 무수 THF(15 mL) 속 다이아이소프로필아민 (0.68 g, 6.8 mmol)의 교반된 용액에 헥실리튬 (2.3 M, 2.9 mL, 6.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 에틸 2-p-톨일프로피오네이트(1.30 g, 6.76 mmol)를 적하하였다; 30분 후, 4-아이오도부틸 에터(0.93 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 1 N HCl 용액(30 mL)에 붓고 MTBE(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 2% 티오황산나트륨(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵테인/에틸 아세테이트(40:1 내지 10:1)의 농도구배로 용출되는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 다이에스터(1.10g, 89% 수율)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, 4 H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 4 H, J = 8.4 Hz), 4.11 (q, 4 H, J = 7.2 Hz), 3.34 (t, 4 H, J = 6.6 Hz), 2.32 (s, 6 H), 2.03 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.54 (m, 4 H), 1.51 (s, 6 H), 1.22 (m, 4 H), 1.18 (t, 6 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 176.32, 141.10, 136.06, 128.98, 125.82, 70.62, 60.62, 49.80, 39.08, 30.21, 22.70, 21.44, 20.90, 14.08.
실시예 23: 6 ,6'- 옥시비스 (2- 메틸 -2- (p-톨일)헥사노산( 18 )
Figure pct00314
무수 에탄올(20 mL) 속 다이에스터 다이에틸 6,6'-옥시비스(2-메틸-2-(p-톨일)헥사노에이트)(1.07 g, 2.11 mmol)의 교반된 용액에 수성 KOH (2.2 M, 9.6 mL, 21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류하는 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시킨 다음 3 N HCl(10 mL)로 천천히 산성화시켰다. 생성된 흐린 혼합물을 MTBE(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵테인/에틸 아세테이트(6:1 내지 2:1)로 용출되는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한 후 동결건조시켜 원하는 다이카복실산(0.56 g, 64% 수율, 98.7% HPLC 순도)을 무색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 4 H), 7.13 (m, 4 H), 3.50 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H), 1.50 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 1.40 (m, 4 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 182.60, 182.39, 141.25, 141.04, 136.43, 129.10, 125.92, 125.81, 69.99, 69.96, 50.38, 50.31, 38.95, 38.39, 30.25, 30.23, 24.09, 23.71, 22.06, 20.90.
실시예 24: 3 -( 테트라하이드로피란 - 2일옥시 )-프로판-1-올( 22 )
Figure pct00315
1,3-프로페인다이올(34.2 g, 0.45 mol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.66 g, 3.47 mmol)을 THF(100 mL) 및 다이클로로메테인(30 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 플라스크를 아이스 바스에서 냉각시키고 3,4-다이하이드로피란(12.0 g, 0.14 mol)을 20-30분에 걸쳐 적하하였다. 2시간 교반 후, 아이스 바스를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 탄산칼륨(12 g)을 함유하는 물 (500 mL)에 천천히 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 × 250 mL)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 물(2 x 250 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 오일을 3:1 헵테인 /에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔(250 g)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 절차는 3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로판-1-올 7.24g(32% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.59 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 3.98-3.78 (m, 4H), 3.77-3.50 (m, 2H), 2.37 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 4H).
실시예 25: 2 -[3-(4- 브로모부톡시 )- 프로폭시 ]- 테트라하이드로피란 ( 23 )
Figure pct00316
3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로판-1-올(7.24 g, 45.2 mmol)을 60% 수소화나트륨(3.6 g, 54.2 mmol)과 함께 아르곤하에서 건조 THF(120 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1,4-다이브로모부테인(12.0 g, 55.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 22시간 동안 가열하여 환류하였다. 22시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 물(150 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 5 내지 50% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔 (200 g)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 절차는 2-[3-(4-브로모부톡시)-프로폭시]-테트라하이드로피란 2.71 g(20% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.59 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 8H), 2.00-1.52 (m, 12H).
실시예 26: 3 -(4- 브로모부톡시 )-프로판-1-올( 24 )
Figure pct00317
2-[3-(4-브로모부톡시)-프로폭시]-테트라하이드로피란(2.70 g, 9.14 mmol)을 실온에서 아르곤하에서 메탄올(60 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 일수화물(5.21 g, 27.4 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류하는 오일에 에틸 아세테이트(80 mL) 및 포화 중탄산 나트륨 용액(80 mL)을 나누어 첨가하였다. 20분 동안 혼합한 후, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(30 g) 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 절차는 3-(4-브로모부톡시)-프로판-1-올 1.59 g(82% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.77 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50-3.42 (m, 4H), 2.00-1.68 (m, 6H).
실시예 27: 1 - 브로모 -4- (3-브로모프로폭시)부테인( 25 )
Figure pct00318
3-(4-브로모부톡시)-프로판-1-올(1.59 g, 7.53 mmol)을 실온에서 아르곤하에서 THF(25 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 실온으로 유지하기 위해 수조에 두었다. 카본 테트라브로마이드(3.75 g, 11.3 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.94 g, 11.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 헵테인(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류하는 오일을 4% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(25 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 실험은 1-브로모-4-(3-브로모프로폭시) 부테인 1.82 g(91% 수율)을 투명한 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.42 (m, 8H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H).
실시예 28: 6 -(4- 에톡시카본일 -4- 메틸펜틸옥시 )-2-2,- 다이메틸헥사노산 에틸 에스터( 21 )
Figure pct00319
에틸 아이소부티레이트(1.60 g, 13.8 mmol)를 아르곤하에서 건조 THF (15.0 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 드라이아이스/아세톤 바스에서 냉각시키고, 2M LDA (6.5 mL)를 5 내지 10분에 걸쳐 적하하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-4-(3-브로모프로폭시)부테인(693 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고, 용액을 천천히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 18시간 후, 물(25 mL)을 에틸 아세테이트(25 mL)와 함께 첨가하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 추출물을 10% 염산 용액(25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 5 내지 10% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔 (20 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 실험은 6-(4-에톡시카본일-4-메틸펜틸옥시)-2,2-다이메틸-헥사노산 에틸 에스터 0.74 g(85 % 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.10 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 3.39-3.35 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 8 H), 1.3-1.2 (m, 8H), 1.16 (m, 12H). HRMS (ESI): [M+H]+ = 373.2948; found 373.2948
실시예 29: 5 -( 테트라하이드로피란 -2- 일옥시 )-펜탄-1-올( 27 )
Figure pct00320
1,5-펜테인다이올(40.9 g, 0.45 mol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.66 g, 3.47 mmol)을 THF(100 mL) 및 다이클로로메테인(30 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 플라스크를 아이스바스에서 냉각시키고 3,4-다이하이드로피란(12.0 g, 0.14 mol)을 20-30분에 걸쳐 적하하였다. 2시간 동안 교반한 후, 아이스 바스를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 탄산칼륨(12 g)을 함유하는 물(500 mL)에 천천히 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 × 250 mL)로 추출하였다. 혼합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(2 x 250 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 오일을 3:1 헵테인/에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔(250 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 절차는 5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-펜탄-1-올 20.4 g (72% 수율)을 무색의 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.58 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J = .6 Hz), 3.54-3.36 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.85-1.42 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 12H).
실시예 30: 2 -[5-(5- 브로모펜틸옥시 )- 펜틸옥시 ]- 테트라하이드로피란 ( 28 )
Figure pct00321
5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-펜탄-1-올(3.76 g, 19.9 mmol)을 60% 수소화나트륨(0.88 g, 22 mmol)과 함께 아르곤하에서 건조 THF(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1,5-다이브로모펜테인(4.6 g, 20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 22시간 동안 가열 환류시켰다. 22시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 물(150 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 오일을 5 내지 50% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(200 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 절차는 2-[5-(5-브로모펜틸옥시)-펜틸옥시]-테트라하이드로피란 1.49 g (21% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.59 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 3.89-3.70 (m, 2H), 3.53-3.35 (m, 8H), 1.91-1.39 (m, 18H).
실시예 31: 5 -(5- 브로모펜틸옥시 )-펜탄-1-올( 29 )
Figure pct00322
2-[5-(5-브로모펜틸옥시)-펜틸옥시]-테트라하이드로피란(1.40 g, 4.15 mmol)을 실온에서 아르곤하에서 메탄올(30 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (2.38 g, 12.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류하는 오일에 에틸 아세테이트(100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (80 mL)을 나누어 첨가하였다. 20분 동안 혼합한 후, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(30 g) 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 절차는 5-(5-브로모펜틸옥시)-펜탄-1-올 1.0g(95% 수율)을 무색의 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.42 (t, 6H, J = 6.6 Hz), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.62-1.40 (m, 10H).
실시예 32: 1 - 브로모 -5-(5- 브로모펜틸옥시 )- 펜테인 ( 30 )
Figure pct00323
5-(5-브로모펜틸옥시)-펜탄-1-올(2.74 g, 10.82 mmol)을 실온에서 아르곤하에서 THF(50 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 실온으로 유지하기 위해 수조에 두었다. 카본 테트라브로마이드(5.38 g, 16.2 mmol) 및 트라이페닐포스핀(4.26 g, 16.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반 하였다. 헵테인(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류하는 오일을 4% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(80 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 실험은 1-브로모-5-(5-브로모펜틸옥시)-펜탄 1.82g(91% 수율)을 투명한 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.39 (m, 8H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.65-1.48 (m, 8H).
실시예 33: 7 -(6- 에톡시카본일 -6- 메틸헵틸옥시 )-2,2- 다이메틸헵타노산 에틸에스터 ( 19 )
Figure pct00324
에틸 아이소부티레이트(1.60 g, 13.8 mmol)를 건조 THF(15.0 mL)에 아르곤하에서 용해시켰다. 플라스크를 드라이아이스/아세톤 바스에서 냉각시키고 2M LDA (6.2 mL)를 5 내지 10분에 걸쳐 적하하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-5-(5-브로모펜틸옥시)-펜탄(800 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고, 용액을 천천히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 18시간 후, 물 (25 mL)을 에틸 아세테이트(25 mL)와 함께 첨가하였다. 층을 분리하고 에틸 아세테이트 추출물을 10% 염산 용액(25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 5 내지 10% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(20 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 실험은 7-(6-에톡시카본일 -6-메틸헵틸옥시)-2,2-다이메틸헵타노산 에틸 에스터 0.87g(89% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 3.38 (t, 4H, J = 6.6 Hz), 1.58-1.49 (m, 8 H), 1.38-1.2 (m, 14H), 1.16 (s, 12H). HRMS (ESI): [M+H]+ = 387.3105; found 387.3108
실시예 34: 2 -[5-(4- 브로모부톡시 )- 펜틸옥시 ]- 테트라하이드로피란 ( 31 )
Figure pct00325
5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-펜탄-1-올(6.0 g, 31.8 mmol)을 60% 수소화나트륨(2.60 g, 39.0 mmol)과 함께 아르곤하에서 건조 THF(100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1,4-다이브로모부테인(9.0 g, 41.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 22시간 동안 가열하여 환류하였다. 22시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 물(150 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 오일을 5 내지 50% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(200 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 절차는 2-[5-(4-브로모 부톡시)-펜틸옥시]-테트라하이드로피란 2.41g(24% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.57 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 3.89-3.70 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 8H), 1.99-1.38 (m, 16H).
실시예 35: 5 -(4- 브로모부톡시 )-펜탄-1-올( 35 )
Figure pct00326
2-[5-(4-브로모부톡시)-펜틸옥시]-테트라하이드로피란(2.41 g, 7.45 mmol)을 실온에서 아르곤하에서 메탄올(60 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (4.25 g, 22.6 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류하는 오일에 에틸 아세테이트(80 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(80 mL)을 나누어 첨가하였다. 20분 동안 혼합한 후, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔존하는 오일을 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(25 g) 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 절차는 5-(4-브로 모부톡시)-펜탄-1-올 1.62g(91% 수율)을 무색의 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (m, 2H), 3.42 (t, 6H, J = 6.6 Hz), 3.47-3.39 (m, 6H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.76-1.32 (m, 6H).
실시예 36: 1 - 브로모 -5-(4- 브로모부톡시 )- 펜테인 ( 32 )
Figure pct00327
5-(4-브로모부톡시)-펜탄-1-올(1.62 g, 6.77 mmol)을 실온에서 아르곤하에서 THF(30 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 실온으로 유지하기 위해 수조에 두었다. 카본 테트라브로마이드(3.36 g, 10.2 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.66 g, 10.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 헵테인(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류하는 오일을 4% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(40 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 실험은 1-브로모-5-(4-브로모부톡시)-펜탄 1.40g(70% 수율)을 투명한 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.39 (m, 8H), 2.0-1.84 (m, 4H), 1.76-1.47 (m, 6H).
실시예 37: 7 -(5- 에톡시카본일 -5- 메틸헥실옥시 )-2,2- 다이메틸헵타노산 에틸 에스터( 33 )
Figure pct00328
에틸 아이소부티레이트(1.60 g, 13.8 mmol)를 건조 THF(15.0 mL)에 아르곤하에서 용해시켰다. 플라스크를 드라이아이스/아세톤 바스에서 냉각시키고 2M LDA (6.5 mL)를 5 내지 10분에 걸쳐 적하하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-5-(4-브로모부톡시)-펜탄(765 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고, 용액을 천천히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 18시간 후, 물(25 mL)을 에틸 아세테이트(25 mL)로 첨가하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 추출물을 10% 염산 용액(25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 5% 내지 10% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(20 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 실험은 7-(5-에톡시카본일-5-메틸헥실옥시)-2,2-다이메틸헵타노산 에틸 에스터 0.74g(79% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 3.43-3.38 (m, 4H), 1.59-1.55 (m, 8 H), 1.40-1.2 (m, 12H), 1.19 (m, 12H). HRMS (ESI): [M+H]+ = 373.2948; found 373.2948
실시예 38: 3 ,3- 다이메틸 - 옥세판 -2-온( 25 )
Figure pct00329
카프로락톤(2.0 g, 17.5 mmol)을 아르곤하에서 건조 THF(40 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 드라이아이스/아세톤 바스에서 냉각시키고, 2M LDA(10 mL, 20 mmol)를 5-10분에 걸쳐 적하하였다. 용액을 -78℃에서 50분 동안 교반하였다. 아이오도메테인(2.9 g, 20.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 아세톤 바스를 제거하고 얼음/물 바스로 대체하여 서서히 가온시켰다. 1시간 후, 얼음/물 바스를 드라이아이스/ 아세톤 바스로 대체하고, 2M LDA (10 mL, 20 mmol)를 5 내지 10분에 걸쳐 적하하였다. 용액을 -78℃에서 50분 동안 교반하였다. 아이오도메테인(5.8 g, 41 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간에 걸쳐 서서히 0℃로 가온시켰다. 물(50 mL)을 다이에틸에터(25 mL)와 함께 첨가하였다. 층을 분리하고, 에터 추출물을 10% 염산 용액(25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류하는 오일을 40% 에틸 아세테이트/헵테인으로 용출하면서 실리카겔(50 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 실험은 3,3-다이메틸-옥세판-2-온 0.40g(16% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 2 H), 1.16 (s, 6H).
다른 실시태양
전술한 설명은 명확성 및 이해의 목적으로 설명 및 예로서 일부 상세하게 설명되었다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시태양 및 기술을 참조하여 설명되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에서 많은 변형 및 수정이 가능하다는 것을 이해해야 한다. 변경 및 수정이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 설명은 예시적인 것이며 제한적이 아닌 것을 이해해야 한다.
따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조하지 않고 결정되어야 하며, 대신에 그러한 청구 범위가 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 다음의 첨부된 청구 범위를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (24)

  1. (a) 화학식(I):
    Figure pct00330

    의 치환된 아세트산 에스터를 포함하는 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M2가 Li 또는 Zn인 화학식(Ia):
    Figure pct00331

    의 중간체를 제조하는 단계; 및
    (b) 화학식(Ia)의 중간체를 X가 할로인 화학식(II):
    Figure pct00332

    의 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터를 포함하는 용액과 반응시켜 화학식(III)을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00333

    여기서:
    R1은 알킬이며;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
    n 및 m은 각각 독립적으로 0-4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 화학식(III)의 화합물의 유기 용액을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식(III)의 미정제 화합물을 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 산화물의 수용액으로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 용매의 존재하에서 M1이 Ca 또는 K이고 x가 1 또는 2인 화학식(IV):
    Figure pct00334

    의 α,ω-다이카복실산-말단 다이알케인 에터의 염을 침전시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(IV)의 미정제 결정질 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하며, 알코올 용매화물 또는 수화물은 테트라하이드로푸란과 교반되면서 하나 이상의 항 용매가 첨가되어 화학식(IV)의 결정질 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터 염의 결정질 형태를 수득시키는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 염이 불용성이 되는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    침전물을 가습하여 화학식(IV)의 α,ω-다이카복실산 말단 다이알케인 에터의 결정질 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식(III)의 화합물을 가수분해하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    Figure pct00335
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 DMSO, DMF, 메탄올, 아이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택되며; 또는 수 혼합성 용매 속 화학식(III)의 화합물의 용액을 염기의 수용액으로 처리하는 단계를 포함하며, 수 혼합성 용매는 톨루엔, 자일렌, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식(III)의 화합물은 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)인 방법.
    Figure pct00336
  11. (a) 치환된 아세트산 에스터:
    Figure pct00337

    를 포함하는 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M2가 Li 또는 Zn인 중간체:
    Figure pct00338

    를 제조하는 단계;
    (b) 화학식(a)의 중간체를 X가 할로인 α,ω-할로-말단 다이알케인 에터:
    Figure pct00339

    를 포함하는 용액과 반응시키는 단계; 및
    (c) 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 가수분해하여 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)을 제조하는 단계를 포함하여 6,6'-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)을 제조하는 방법.
    Figure pct00340
  12. (a) 에틸 아이소부티레이트:
    Figure pct00341

    의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M2가 Li 또는 Zn인 화합물:
    Figure pct00342

    을 제조하는 단계;
    (b) 단계(a)의 에틸 리티오부티레이트를 비스(4-클로로부틸에터):
    Figure pct00343

    의 용액과 반응시키는 단계;
    (c) 단계(b)의 용액의 수성 워크업을 실행하여 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트):
    Figure pct00344

    의 유기 용액을 분리하는 단계;
    (d) 단계(c)의 미정제 다이에틸 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노에이트)를 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하여 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 제조하는 단계;
    (e) 유기 용매의 존재하에서 단계(d)의 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘:
    Figure pct00345

    을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 미정제 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산) 염을 수득하는 단계;
    (f) 단계(e)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘이 불용성이 되는 단계; 및
    (g) 단계(f)로부터 수득한 침전물을 가습하여 결정질 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘을 수득하는 단계를 포함하여 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)칼슘:
    Figure pct00346

    을 제조하는 방법.
  13. (a) 화학식(46):
    Figure pct00347

    의 화합물의 제 1 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I인 화학식(47):
    Figure pct00348

    의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식(46)의 화합물의 제 2 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(48)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00349

    여기서:
    R21은 알킬이며;
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
    m은 0-4이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    화학식(45):
    Figure pct00350

    의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 화학식(46)의 중간체를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
    Figure pct00351

    의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
    Figure pct00352

    의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식(43);
    Figure pct00353

    의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 화학식(43a)의 중간체를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
    Figure pct00354

    의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
    Figure pct00355

    의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식(41);
    Figure pct00356

    의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 화학식(41a)의 중간체를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식(48)의 화합물을 가수분해하여 화학식(49)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    Figure pct00357
  20. 제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식(48)의 화합물은 6,6-옥시-비스(2,2-다이메틸-4-헥사노산)의 다이-tert-부틸 에스터인 방법.
    Figure pct00358
  21. (a) 화학식(41):
    Figure pct00359

    의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
    Figure pct00360

    의 중간체를 제조하는 단계;
    (b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
    Figure pct00361

    의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
    Figure pct00362

    의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
    Figure pct00363

    의 중간체를 제조하는 단계;
    (d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
    Figure pct00364

    의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45):
    Figure pct00365

    의 화합물을 제조하는 단계;
    (e) 화학식(45)의 화합물의 용액을 tert-부톡시화칼륨과 반응시켜 화학식(46):
    Figure pct00366

    의 중간체를 제조하는 단계;
    (f) 화학식(46)의 화합물의 용액을 할로겐 원료와 반응시켜 X24가 F, Cl 또는 I인 화학식(47):
    Figure pct00367

    의 중간체를 제조하는 단계;
    (g) 화학식(46)의 화합물의 용액을 염기의 존재하에서 화학식(47)의 중간체와 반응시켜 화학식(48):
    Figure pct00368

    의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 화학식(48)의 화합물의 용액을 희석 산과 반응시켜 (49)
    Figure pct00369

    를 제조하는 단계를 포함하여 화학식(48)의 화합물:
    Figure pct00370

    을 제조하는 방법이다:
    여기서:
    R21은 알킬이며;
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
    m은 0-4이다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    화학식(48)의 화합물은
    Figure pct00371

    인 방법.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    (i) 단계(h)의 화학식(49)의 화합물을 적합한 용매 속 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화칼슘 또는 산화칼슘으로 처리하는 단계;
    (j) 유기 용매의 존재하에서 M1이 Ca 또는 K이며 x가 1 또는 2인 화학식(50)
    Figure pct00372

    의 화합물을 침전시키는 단계; 또는 선택적으로, 증발에 의해 유기층을 제거하여 알코올 용매화물 또는 수화물로서 화학식(50)의 미정제 결정질 염을 수득하는 단계;
    (k) 단계(j)의 고체에 하나 이상의 항 용매를 첨가하여 화학식(50)의 화합물이 불용성이 되는 단계; 및
    (l) 단계(k)로부터 수득한 침전물을 가습하여 화학식(50)의 결정질 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. (a) 화학식(41):
    Figure pct00373

    의 사이클릭 락톤의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M22가 Li 또는 Zn인 화학식(41a):
    Figure pct00374

    의 중간체를 제조하는 단계;
    (b) 화학식(41a)의 중간체를 X22가 할로인 화학식(42):
    Figure pct00375

    의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(43):
    Figure pct00376

    의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식(43)의 화합물의 용액을 탈양성자화제와 반응시켜 M23이 Li 또는 Zn인 화학식(43a):
    Figure pct00377

    의 중간체를 제조하는 단계;
    (d) 화학식(43a)의 중간체를 X23이 할로인 화학식(44):
    Figure pct00378

    의 알킬할로겐화물의 용액과 반응시켜 화학식(45)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 화학식(45):
    Figure pct00379

    의 화합물을 제조하는 방법:
    여기서:
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
    m은 0-4이다.
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