KR20000059352A

KR20000059352A - 메틸 7-(3-하이드록시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-일)헵타노에이트

Info

Publication number: KR20000059352A
Application number: KR1019990006883A
Authority: KR
Inventors: 함원훈; 오창영; 이기영; 김용현; 이의석
Original assignee: 함원훈
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2000-10-05
Also published as: KR100395231B1

Abstract

본 발명은 (a) 하기 화학식 4의 수베르산 모노메틸에스테르를 용매중에서 환원제 존재하에 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 5의 메틸 8-하이드록시옥타노에이트를 제조하고, (b) 화학식 5의 화합물을 용매중에서 산화시켜 하기 화학식 6의 메틸 8-옥소옥타노에이트를 제조하고, (c) 그리나드(Grinard) 반응을 이용하여 화학식 6의 화합물에 푸란(furan)기를 도입시켜 하기 화학식 7의 메틸 8-(2-푸라닐)-8-하이드록시옥타노에이트를 제조하고, (d) 화학식 7의 화합물을 약산성 조건하에 용매중에서 전위반응시켜 하기 화학식 8의 메틸 7-(2-하이드록시-5-옥소-3-사이클로펜텐-1-일)헵타노에이트를 제조한 다음, (e) 화학식 8의 화합물을 클로랄(chloral) 및 유기아민 촉매 존재하에 용매중에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

메틸 7-(3-하이드록시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-일)헵타노에이트의 새로운 제조방법{Novel process for preparing methyl 7-(3-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl)heptanoate}

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 메틸 7-(3-하이드록시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-일)헵타노에이트의 새로운 제조방법에 관한 것이다:

[화학식 1]

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 프로스타글란딘 E₁유도체의 합성에 있어서 가장 중요한 중간체로서 문헌(USP 3,965,143, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.20, No.9, 1152-1159, 1977)에 공지되어 있다.

프로스타글란딘 E₁은 매우 강력하고 다양한 생리활성을 나타내기 때문에 약화학 분야에서는 지금껏 이들의 효과적인 합성방법을 개발하기 위하여 많은 노력을 기울여 왔으며, 또한 그 과정에서 많은 유도체들을 합성한 바 있다. 프로스타글란딘 E₁유도체중 현재 의약품으로 개발된 것으로는 하기 화학식 2 및 3의 미소프로스톨(misoprostol) 및 알프로스타딜(alprostadil) 등을 들 수 있고, 이들은 효과적인 위궤양 치료제, 심부전 치료제 등으로 이용되고 있다.

이와 같이 강력한 생리활성을 지니는 프로스타글란딘 E₁유도체의 편리하고 유용한 합성법의 개발은 여러 가지 관련의약품의 합성에 응용될 수 있을 뿐아니라 자연계에 존재하는 많은 다른 프로스타글란딘류의 합성에 직접 적용될 수 있으므로 그 가치가 매우 크다고 할 수 있다.

프로스타글란딘 E₁유도체의 중요한 중간체로서 사용되는 메틸 7-(3-하이드록시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-일)헵타노에이트의 합성법으로는 미합중국 특허 제3,965,143호(1976)에 보고되어 있는 하기 반응식 1의 방법을 들 수 있다.

그러나 상기 방법에는 다음과 같은 문제점이 있는 것으로 인식되었다.

즉, 출발물질로부터 목적하는 메틸 7-(3-하이드록시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-일)헵타노에이트를 합성하기까지의 합성단계가 많고 그에 따라 반응수율이 매우 낮아 대량생산에 이용하기에 부적합하다. 즉, 반응식 1의 방법에서는 총 8단계를 거쳐 목적물질을 제조하고 있으며, 특히 단계 2 및 4에서는 엄격한 무수조건이 요구되며 MeMgBr, K-t-BuO 와 같은 시약을 공기중에 노출시켜서는 안되는 어려움이 있고, 단계 4에서는 부반응이 심하게 진행되어 목적물질을 분리하기 어려운 등의 이유로 반응수율이 매우 낮아서 전체 수율이 많이 떨어진다.

한편, 본원 발명에서 목적하는 메틸 7-(3-하이드록시-5-옥소-1-사이클로펜텐 -1-일)헵타노에이트를 제조하지는 않지만, 이와 유사한 화합물로서 하기 구조식의 메틸 7-(3-하이드록시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-일)-4(Z)-헵테노에이트를 제조하는 방법이 문헌(참조: Journal of Organic Chemistry, Vol.56, No.7, 2549-2552, 1991)에 공지되어 있다.

이에 본 발명자들은 상기 설명한 바와 같은 선행기술의 문제점을 해결함으로써 보다 경제적으로 간편하게 본원 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 개발하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 수베르산 모노메틸에스테르(suberic acid monomethyl ester)를 출발물질로 사용하여 하기 설명하는 바와 같이 5단계로 구성된 제조방법을 이용하면 이러한 목적이 달성될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 즉, 본 발명의 제조방법에 따르면 안전하고 경제적이며 고수율로 화학식 1의 화합물을 대량생산할 수 있으므로 이에 따라 월등하게 저렴한 가격으로 유용한 의약품을 제공할 수 있게 된다.

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

본 발명에 따른 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.

각 단계별로 보다 자세히 설명하면 다음과 같다.

단계 (a)에서 화학식 5의 화합물을 제조하기 위해서는 출발물질인 화학식 4의 수베르산 모노메틸에스테르중에서 에스테르 그룹을 제외한 카복실산 그룹만을 선택적으로 환원시켜야 한다. 일반적으로 산과 에스테르가 공존할 때 선택적으로 산 부분만을 알콜로 환원시키는 것이 용이하지는 않으며, 이러한 목적으로 사용할 수 있는 환원제의 종류는 매우 제한되어 있다. 예를들어, 소듐보로하이드리드 [NaBH₄]-요오드[I₂], BH₃-테트라하이드로푸란[THF], NaBH₄-카테콜, NaBH₄-CF₃COOH, NaBH₄-HCl, NaBH₄-H₂SO₄등을 사용할 수 있다. 이중에서도 소듐보로하이드리드 및 요오드를 환원제로서 특히 바람직하게 사용할 수 있으며, 소듐보로하이드리드를 화학식 4의 화합물에 대해 1.08 내지 1.32당량배, 요오드를 0.45 내지 0.55당량배, 바람직하게는 소듐보로하이드리드 1.2당량 및 요오드 0.5당량을 사용한다. 이 반응에서 용매로는 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 벤젠 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 사용한다.

단계 (b)에서는 단계 (a)에서 수득한 화학식 5의 메틸 8-하이드록시옥타노에이트를 용매중에서 산화제 존재하에 화학식 6의 알데히드 화합물로 산화시킨다. 산화제로는 피리디늄클로로크로메이트(pyridiniumchlorochromate), 피리디늄디크로메이트(pyridiniumdichromate), 옥살릴클로라이드(oxalylchloride) 및 메틸설폭사이드(methyl sulfoxide) 중에서 선택된 1종 이상을 화학식 5의 화합물에 대해 1.1 내지 1.5당량배 범위로 사용하며, 용매로는 디클로로메탄 또는 디클로로에탄을 사용한다. 바람직하게는 피리디늄클로로크로메이트와 셀라이트(celite)의 혼합물에 디클로로메탄(dichloromethane)에 희석시킨 화학식 5의 화합물을 가하여 반응시킴으로써 목적 화합물을 수득한다. 이때 산화제와 함께 셀라이트를 사용할 수 있는데, 셀라이트를 사용하면 반응후 생성된 타르(tar)상 물질의 점도를 낮추어줌에 따라 반응산물의 정제가 용이해지므로 유리하다.

단계 (c)에서는 단계 (b)에서 수득한 화학식 6의 메틸 8-옥소옥타노에이트에 그리나드 반응을 이용하여 푸란기를 도입시켜 화학식 7의 푸라닐 화합물을 수득한다. 그리나드 반응에는 n-부틸리튬(n-butyllithium)과 Mg(Ⅱ)염, 바람직하게는 MgCl₂또는 MgBr₂를 사용하여 인사이투(in situ)로 생성시킨 그리나드(Grignard) 시약을 이용하며, 용매로는 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르 중에서 선택된 1종 이상을 사용한다. 반응의 진행은 푸란을 용매중에 용해시켜 -15 내지 -8℃로 냉각시키고 여기에 n-부틸리튬(n-BuLi)을 적가한 다음, 온도를 0℃로 승온시키고 20 내지 45분간 교반한 후 무수 Mg(Ⅱ)염을 가하고 다시 반응액의 온도를 -35 내지 20℃로 조절한 다음 화학식 6의 화합물을 가하는 방식으로 이루어진다. 바람직하게는 n-BuLi의 적가를 -10℃에서 수행하고, MgCl₂를 가한 후 20℃에서 100분간 교반하며, 화학식 6의 알데히드 화합물은 -25℃에서 적가할 때 가장 좋은 결과를 얻을 수 있다. 반응의 수율은 n-BuLi(헥산용액)의 순도에 의해 결정되며 시판되고 있는 1.3M, 1.6M, 2.5M 용액을 모두 사용할 수 있다. 또한, 펜탄용액도 사용가능하다. 이와 같이하여 수득된 화학식 7의 메틸 8-(2-푸라닐)-8-하이드록시옥타노에이트는 일반적인 방법으로 분리, 정제가 가능하며 더이상의 정제과정없이 다음 반응에 이용할 수 있다.

단계 (d)에서는 단계 (c)에서 수득한 화학식 7의 화합물을 약산성 조건하에 용매중에서 전위반응시켜 화학식 8의 메틸 7-(2-하이드록시-5-옥소-3-사이클로펜텐 -1-일)헵타노에이트로 전환시킨다. 반응액의 산도는 pH 3.5 내지 6 범위로 조절하는 것이 바람직하며, 용매로는 산성 인산염완충액(pH 3.5)과 같은 pH 3.5 내지 6 범위의 완충액 또는 동일 pH 범위의 물과 유기용매의 혼합액을 사용할 수 있다. 물과 혼합하여 사용할 수 있는 유기용매로는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 에틸아세테이트, 아세트산, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으며, 물과 유기용매는 1:1.5 내지 1:1.6의 부피비로 혼합하여 사용한다. 물과 디옥산의 혼합액을 용매로서 사용하는 경우 가장 좋은 결과를 얻을 수 있다. 또한, 이 전위반응은 촉매없이도 수행될 수 있으나, 반응속도를 증가시키기 위하여 촉매를 이용할 수 있다. 촉매로는 금속염(metal salt), 예를들어 Na, K, Zn, Ca, Mg, Co 또는 Al의 클로라이드, 브로마이드, 설페이트 또는 옥사이드염; 유기 4급 암모늄염, 예를들어 테트라부틸암모늄 브로마이드; 계면활성제(sulfactants), 예를들어 폴리옥시에틸렌 알킬페놀 에테르와 같은 고급 지방족염이 적당하며, 화학식 7의 화합물을 기준으로 하여 1/200 내지 5중량배 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 20 내지 160℃로 유지시키는 것이 적당한데, 디옥산과 물의 혼합액을 용매로 사용하는 경우 혼합액의 환류온도인 100℃에서 반응을 수행함으로써 가장 좋은 결과를 얻을 수 있었다. 반응시간은 18 내지 22시간 정도가 바람직하다. 반응시간이 22시간을 초과하여 길어지게 되면 반응액의 액성이 산성이기 때문에 에스테르 부분이 산으로 가수분해되는 등 부반응이 증가하여 수율의 저하를 초래하고, 18시간 미만으로 적어지면 반응이 충분히 수행되지 못하기 때문이다. 반응시간이 20시간일 때 가장 좋은 결과를 얻을 수 있었다. 반응중에 에스테르 부분이 가수분해되어 산이 부산물로서 많이 생성된 경우, 반응산물을 아세톤 용매중에서 탄산칼륨 및 요오드화메탄과 함께 반응시키면 다시 에스테르로 전환시킬 수 있다. 그러나, 이러한 추가의 반응은 전위반응시 부산물로 얻어지는 산의 양이 적을 경우 생략해도 무방하다.

단계 (e)에서는 단계 (d)에서 수득한 화학식 8의 화합물을 용매중에서 클로랄(chloral) 및 유기아민 촉매 존재하에 전위반응시켜 목적하는 화학식 1의 화합물을 수득한다. 이 반응에서 반응액의 액성은 pH 6∼9 정도가 적당하며, 바람직하게는 pH 7∼9일 때 가장 좋은 결과를 얻을 수 있다. 클로랄은 무수 상태의 것을 사용하며, 화학식 8의 화합물에 대해 0.005 내지 1당량배, 바람직하게는 0.05 내지 1당량배를 사용한다. 유기아민 촉매로는 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘 및 루티딘 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있고, 이중에서도 트리에틸아민을 사용하면 가장 좋은 결과를 얻을 수 있다. 유기아민은 화학식 8의 화합물에 대해 0.005 내지 0.8당량배를 사용하며, 0.65당량배일 때 가장 좋은 결과를 얻는다. 단계 (e) 반응에서 용매로는 톨루엔, 디에틸에테르, 벤젠, 아세톤, 에틸아세테이트, 헵탄 및 사이클로헥산 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 또한, 반응은 0 내지 90℃ 온도에서 수행하며, 특히 톨루엔을 용매로 사용하는 경우 65℃에서 수행하는 것이 가장 바람직하다.

상기 설명한 방법을 통해 수득된 화학식 1의 화합물은 추출, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법을 이용하여 분리, 정제할 수 있다.

이와 같은 본 발명의 방법에 따라 화학식 1의 화합물을 제조하면 출발물질인 수베르산 모노메틸에스테르로부터 5단계의 반응을 수행하여 총 40 내지 45%정도의 고수율로 화학식 1의 목적화합물을 제조할 수 있다. 이와 같은 정도의 수율은 기존의 반응식 1의 방법에 따를 경우 얻어지는 총수율 11.5%에 비해 현저히 개선된 것으로서, 본 발명을 산업적으로 이용하는 경우 매우 경제적이고 효율적인 공정으로 이용될 수 있음을 예측할 수 있게 한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 메틸 8-하이드록시옥타노에이트의 제조

소듐보로하이드리드(37.83g)를 THF(220㎖)에 현탁시키고, 실온에서 THF(220㎖)에 용해시킨 수베르산 모노메틸에스테르(146g)를 적가한 후 H₂발생이 멈출 때까지 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 THF(220㎖)에 용해시킨 요오드 (iodine; 98.4g)를 적가한 후 1.5시간동안 교반하였다. 반응완결 후 3N-HCl(324㎖)을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리해내고 수층을 디에틸에테르(100㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 3N-NaOH(300㎖)로 2회 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨 후 여과, 농축시켜 표제화합물 120.3g(수율 89%)을 수득하였다. 수득된 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음 반응에 이용하였다.

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.35(brs, 6H), 1.54-1.65(2brt, 4H), 2.30(t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.68(s, 3H)

¹³C-NMR (500MHz, CDCl₃) 25.5, 26.4, 29.4, 29.7, 33.3, 34.7, 52.1, 63.6, 175.0

실시예 2: 메틸 8-옥소옥타노에이트의 제조

환류장치를 한 플라스크에서 PCC(피리디늄클로로크로메이트; 239g)와 셀라이트 545(256g)를 디클로로메탄(1,100㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 실시예 1에서 수득한 화합물(128g)을 디클로로메탄(200㎖)에 희석시킨 후, 플라스크내의 용액에 적가하고 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응완결 후 디에틸에테르(1,500㎖)를 가하고 1.5시간동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 셀라이트(300g)상에서 여과하고 디에틸에테르(500㎖)로 세척한 다음, 감압농축하여 표제화합물 108.2g(수율 85%)을 수득하였다. 수득된 화합물은 더 이상의 정제과정없이 다음 반응에 이용하였다.

실시예 3: 메틸 8-옥소옥타노에이트의 제조

실시예 2에서 PCC 대신에 PDC(피리디늄디클로로크로메이트)를 사용하는 점을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 83%).

실시예 4: 메틸 8-(2-푸라닐)-8-하이드록시옥타노에이트의 제조

푸란(66.49㎖)을 무수 THF(340㎖)에 용해시킨 후 -10℃로 냉각시키고, 여기에 n-BuLi(헥산중의 2.5M; 234.4㎖)을 적가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후 MgCl₂(53.51g)를 한꺼번에 가하고 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. -25℃로 냉각시키고 THF(265㎖)에 용해시킨 실시예 2에서 수득한 화합물(101g)을 적가한 다음 25분간 교반하였다. 반응완료 후, 반응액에 포화 NH₄Cl 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트(300㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트(300㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄로 건조, 여과하고, 감압농축하여 표제화합물 119.7g(수율 85%)을 수득하였다. 수득한 화합물은 더 이상의 정제과정없이 다음 반응에 이용하였다.

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.26-1.45(m, 6H), 1.57-1.63(m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.28(t, 2H), 2.47(brs, 1H), 3.63(s, 3H), 4.64(brs, 1H), 6.21(dd, 1H), 6.32(dd, 1H), 7.35(dd, 1H)

¹³C-NMR (500MHz, CDCl₃) 25.5, 26.0, 29.6, 29.8, 34.7, 36.1, 52.2, 68.3, 106.4, 110.7, 142.4, 157.7, 175.0

실시예 5: 메틸 7-(2-하이드록시-5-옥소-3-사이클로펜텐-1-일)헵타노에이트의 제조

실시예 4에서 수득한 화합물(116.6g)과 ZnCl₂(258g)을 디옥산(2.3ℓ)과 물(1.5ℓ)의 혼합액에 가하고 22시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 진한염산을 사용하여 pH 1로 조절하였다. 반응액을 에틸아세테이트(250㎖)로 3회 추출하고 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후 여과 및 감압농축하였다. 잔류물을 아세톤(5.1ℓ)에 용해시키고 여기에 K₂CO₃(338.6g) 및 요오드화메탄(347.7g)을 가한 후 9시간동안 가열환류시켰다. 반응완결 후 반응액을 셀라이트(200g)상에서 여과하고 감압농축하여 표제화합물 93.2g(수율 80%)을 수득하였다.

실시예 6: 메틸 7-(3-하이드록시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-일)헵타노에이트의 제조

실시예 5에서 수득한 화합물(113g)과 트리에틸아민(31.3g)을 톨루엔(1.6ℓ)에 용해시키고, 여기에 무수 트리클로로아세트알데히드(클로랄; 4.0g)를 가한 후 65℃로 가온하면서 6시간동안 교반하였다. 반응 완결후 물(500㎖)를 가하고 디에틸에테르(150㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 감압농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/n-헥산= 2/1, v/v)로 정제하여 백색결정상의 표제화합물 88g(수율 78%)을 수득하였다.

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.31-1.35(m, 4H), 1.46-1.51(m, 2H), 1.60-1.66 (m, 3H), 2.16-2.20(m, 3H), 2.28-2.32(m, 3H), 2.80(dd, 1H), 3.66(s, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.15(m, 1H)

¹³C-NMR (500MHz, CDCl₃) 24.3, 24.7, 27.1, 28.7, 28.8, 34.0, 44.9, 51.5, 68.5, 148.0, 155.7, 174.3, 206.1

융점: 50-51℃

Claims

(a) 하기 화학식 4의 수베르산 모노메틸에스테르를 용매중에서 환원제 존재하에 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 5의 메틸 8-하이드록시옥타노에이트를 제조하고, (b) 화학식 5의 화합물을 용매중에서 산화시켜 하기 화학식 6의 메틸 8-옥소옥타노에이트를 제조하고, (c) 그리나드(Grinard) 반응을 이용하여 화학식 6의 화합물에 푸란(furan)기를 도입시켜 하기 화학식 7의 메틸 8-(2-푸라닐)-8-하이드록시옥타노에이트를 제조하고, (d) 화학식 7의 화합물을 약산성 조건하에 용매중에서 전위반응시켜 하기 화학식 8의 메틸 7-(2-하이드록시-5-옥소-3-사이클로펜텐-1-일)헵타노에이트를 제조한 다음, (e) 화학식 8의 화합물을 클로랄(chloral) 및 유기아민 촉매 존재하에 용매중에서 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 1]
제1항에 있어서, 단계 (a)에서 환원제가 소듐보로하이드리드[NaBH₄]- 요오드[I₂], BH₃-테트라하이드로푸란[THF], NaBH₄-카테콜, NaBH₄-CF₃COOH, NaBH₄-HCl 또는 NaBH₄-H₂SO₄인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (a)에서 용매가 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 벤젠중에서 선택된 1종 이상인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (b)에서 피리디늄클로로크로메이트(pyridiniumchloro- chromate), 피리디늄디크로메이트(pyridiniumdichromate), 옥살릴클로라이드(oxal- ylchloride) 및 메틸설폭사이드(methyl sulfoxide) 중에서 선택된 1종 이상의 산화제를 화학식 5의 화합물에 대해 1.1 내지 1.5당량배 범위로 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (c)에서 그리나드 반응에 1.3M, 1.6M 또는 2.5M 헥산용액인 n-부틸리튬 및 Mg(Ⅱ)염을 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (c)에서 용매가 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (d)에서 반응액의 산도를 pH 3.5 내지 6 범위로 조절하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (d)에서 용매로 pH 3.5 내지 6 범위의 완충액 또는 물과 유기용매의 혼합액을 사용하는 방법.
제8항에 있어서, 완충액이 산성 인산염완충액(pH 3.5)이고, 유기용매가 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 에틸아세테이트, 아세트산, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택된 1종 이상이며, 이때 물과 유기용매의 혼합비가 1:1.5 내지 1:1.6 부피비인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (d)에서 Na, K, Zn, Ca, Mg, Co 또는 Al의 클로라이드, 브로마이드, 설페이트 또는 옥사이드염; 유기 4급 암모늄염; 및 계면활성제 중에서 선택된 1종 이상의 촉매를 추가로 화학식 7의 화합물을 기준으로 하여 1/200 내지 5중량배 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (d)에서 수득된 반응산물을 단계 (e)에 사용하기 전에 아세톤 용매중에서 탄산칼륨 및 요오드화메탄과 함께 반응시키는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (e)에서 무수 클로랄을 화학식 8의 화합물에 대해 0.005 내지 1당량배 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (e)에서 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘 및 루티딘 중에서 선택된 1종 이상의 유기아민을 화학식 8의 화합물에 대해 0.005 내지 0.8당량배 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (e)에서 용매가 톨루엔, 디에틸에테르, 벤젠, 아세톤, 에틸아세테이트, 헵탄 및 사이클로헥산 중에서 선택된 1종 이상인 방법.