JP2948923B2 - レチノイン酸およびその異性体の製造方法 - Google Patents
レチノイン酸およびその異性体の製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、レチナール、またはレ
チナールの幾何異性体を酸化して対応するレチノイン酸
またはレチノイン酸の幾何異性体である１３−シスレチ
ノイン酸もしくは９−シスレチノイン酸を製造する方法
に関する。
チナールの幾何異性体を酸化して対応するレチノイン酸
またはレチノイン酸の幾何異性体である１３−シスレチ
ノイン酸もしくは９−シスレチノイン酸を製造する方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】レチノイン酸はビタミンＡと比較して活
性は若干劣るけれども同様の生理的効果を有する化合物
でビタミンＡと同様に医薬として用いられる他に、還元
反応によってビタミンＡを生成することからビタミンＡ
合成の中間体として、また他の生理活性を有するアルコ
ール性化合物、例えばα−トコフェロールとのエステル
である消化管潰瘍治療剤、皮膚疾患治療剤などの用途に
有用なα−トコフェロールビタミンＡ酸エステルの合成
原料として有用な化合物である。
性は若干劣るけれども同様の生理的効果を有する化合物
でビタミンＡと同様に医薬として用いられる他に、還元
反応によってビタミンＡを生成することからビタミンＡ
合成の中間体として、また他の生理活性を有するアルコ
ール性化合物、例えばα−トコフェロールとのエステル
である消化管潰瘍治療剤、皮膚疾患治療剤などの用途に
有用なα−トコフェロールビタミンＡ酸エステルの合成
原料として有用な化合物である。
【０００３】またレチノイン酸の幾何異性体である１３
−シスおよび９−シスレチノイン酸は異性化によりレチ
ノイン酸に変換しうることからレチノイン酸製造のため
の原料物質となる化合物である。
−シスおよび９−シスレチノイン酸は異性化によりレチ
ノイン酸に変換しうることからレチノイン酸製造のため
の原料物質となる化合物である。
【０００４】このレチノイン酸およびその幾何異性体
は、レチナールまたはその幾何異性体を出発原料とし、
エタノール中でＫＣＮの存在下に酸化銀ＡｇＯと反応さ
せてレチノイン酸もしくはその幾何異性体のエチルエス
テルを形成せしめ、次いでこのエステルを例えば水酸化
カリウムの存在下に加水分解して得るか、またはレチナ
ールもしくはその幾何異性体を水性メタノール中でＮａ
ＣＮの存在下に酸化銀ＡｇＯで直接酸化して得る方法に
より合成されている（例えば特開平１−９３５７０号公
報、またはＪ．Ａｍｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５６１６
（１９６８）参照）。
は、レチナールまたはその幾何異性体を出発原料とし、
エタノール中でＫＣＮの存在下に酸化銀ＡｇＯと反応さ
せてレチノイン酸もしくはその幾何異性体のエチルエス
テルを形成せしめ、次いでこのエステルを例えば水酸化
カリウムの存在下に加水分解して得るか、またはレチナ
ールもしくはその幾何異性体を水性メタノール中でＮａ
ＣＮの存在下に酸化銀ＡｇＯで直接酸化して得る方法に
より合成されている（例えば特開平１−９３５７０号公
報、またはＪ．Ａｍｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５６１６
（１９６８）参照）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記したレチノイン酸
合成の反応のいずれにおいてもシアンイオンの存在下に
酸化銀による酸化反応を行うもので、この場合酸化剤と
しての酸化銀はレチナールまたはその幾何異性体に対し
て１５当量のような大量で使用する必要があり、その製
造コストが高いことと、シアン化合物の使用を必要とす
ることから安全上の対策が強く求められる他に廃液処理
にコストがかかるなどの欠点がある。従って、工業的に
安価に、かつ危険なシアン化合物を使用しないで容易に
レチナールまたはその幾何異性体から対応するレチノイ
ン酸またはその幾何異性体を製造する方法の解明が求め
られていた。
合成の反応のいずれにおいてもシアンイオンの存在下に
酸化銀による酸化反応を行うもので、この場合酸化剤と
しての酸化銀はレチナールまたはその幾何異性体に対し
て１５当量のような大量で使用する必要があり、その製
造コストが高いことと、シアン化合物の使用を必要とす
ることから安全上の対策が強く求められる他に廃液処理
にコストがかかるなどの欠点がある。従って、工業的に
安価に、かつ危険なシアン化合物を使用しないで容易に
レチナールまたはその幾何異性体から対応するレチノイ
ン酸またはその幾何異性体を製造する方法の解明が求め
られていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
課題を解決すべく鋭意研究の結果、レチナールまたはそ
の幾何異性体を次亜塩素酸ＨＯＣｌスカベンジャーとし
てのレゾルシンの存在下に亜塩素酸塩を酸化剤として酸
化させると驚くべきことにきわめて高収率でレチノイン
酸またはその幾何異性体が得られることを見出して本発
明を完成させた。
課題を解決すべく鋭意研究の結果、レチナールまたはそ
の幾何異性体を次亜塩素酸ＨＯＣｌスカベンジャーとし
てのレゾルシンの存在下に亜塩素酸塩を酸化剤として酸
化させると驚くべきことにきわめて高収率でレチノイン
酸またはその幾何異性体が得られることを見出して本発
明を完成させた。
【０００７】すなわち、本発明は次の構造式
【化７】 で示されるレチナールまたは次の構造式
【化８】 で示される１３−シスレチナールもしくは次の構造式
【化９】 で示される９−シスレチナールを、レゾルシンとリン酸
２水素ナトリウムの存在下に、亜塩素酸塩を酸化剤とし
て酸化することにより、次の構造式
２水素ナトリウムの存在下に、亜塩素酸塩を酸化剤とし
て酸化することにより、次の構造式
【化１０】 で示されるレチノイン酸または次の構造式
【化１１】 で示される１３−シスレチノイン酸もしくは次の構造式
【化１２】 で示される９−シスレチノイン酸を製造する方法に関す
る。
る。
【０００８】本方法で酸化剤として用いる亜塩素酸塩の
具体例としては、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウ
ム、亜塩素酸亜鉛、亜塩素酸銀、亜塩素酸銅、亜塩素酸
鉛、亜塩素酸ニッケルなど種々の亜塩素酸塩を挙げるこ
とができるが、亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリ
ウムが好ましく用いられる。
具体例としては、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウ
ム、亜塩素酸亜鉛、亜塩素酸銀、亜塩素酸銅、亜塩素酸
鉛、亜塩素酸ニッケルなど種々の亜塩素酸塩を挙げるこ
とができるが、亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリ
ウムが好ましく用いられる。
【０００９】この亜塩素酸塩は、レチナールまたはレチ
ナールの幾何異性体の１モルに対して０．５〜１３モル
のような量で用いることができ、亜塩素酸ナトリウムの
場合、好ましくはレチナールまたはレチナールの幾何異
性体の１モルに対して１．４〜２．０モルの量で用いら
れる。
ナールの幾何異性体の１モルに対して０．５〜１３モル
のような量で用いることができ、亜塩素酸ナトリウムの
場合、好ましくはレチナールまたはレチナールの幾何異
性体の１モルに対して１．４〜２．０モルの量で用いら
れる。
【００１０】本方法で用いるレゾルシンは、亜塩素酸塩
が酸化剤として作用する場合に生成する次亜塩素酸ＨＯ
Ｃｌのスカベンジャーとして作用するものであって、こ
のレゾルシンは用いた亜塩素酸塩の１モルに対して０．
５モル〜２モルの割合で用いうるが、通常当モル量程度
で良い。
が酸化剤として作用する場合に生成する次亜塩素酸ＨＯ
Ｃｌのスカベンジャーとして作用するものであって、こ
のレゾルシンは用いた亜塩素酸塩の１モルに対して０．
５モル〜２モルの割合で用いうるが、通常当モル量程度
で良い。
【００１１】本方法で用いるリン酸２水素ナトリウム
は、本反応におけるｐＨを一定に保たせるための緩衝剤
として作用するもので、このリン酸２水素ナトリウムは
レチナールまたはレチナールの幾何異性体の１モルに対
して０．５モル〜７モルの量で用いられる。
は、本反応におけるｐＨを一定に保たせるための緩衝剤
として作用するもので、このリン酸２水素ナトリウムは
レチナールまたはレチナールの幾何異性体の１モルに対
して０．５モル〜７モルの量で用いられる。
【００１２】本方法は、不活性の有機溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチ
ルアルコール、トルエン、アセトニトリルなどの中にレ
チナールまたはレチナールの幾何異性体を溶解し、これ
に所定量のレゾルシンを加え、更にリン酸二水素ナトリ
ウムを加え、得られた混合物に亜塩素酸塩水溶液を加え
て反応させることによって行なわれる。この反応は発熱
反応であるので冷却下に行なうことが好ましく、５°〜
２０℃の温度で一般に反応させることができる。
ノール、エタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチ
ルアルコール、トルエン、アセトニトリルなどの中にレ
チナールまたはレチナールの幾何異性体を溶解し、これ
に所定量のレゾルシンを加え、更にリン酸二水素ナトリ
ウムを加え、得られた混合物に亜塩素酸塩水溶液を加え
て反応させることによって行なわれる。この反応は発熱
反応であるので冷却下に行なうことが好ましく、５°〜
２０℃の温度で一般に反応させることができる。
【００１３】このようにして得られた反応混合物は洗
浄、抽出、結晶化、クロマトグラフィーによる精製など
の任意の手段で精製され、所望のレチノイン酸またはそ
の幾何異性体を入手することができる。
浄、抽出、結晶化、クロマトグラフィーによる精製など
の任意の手段で精製され、所望のレチノイン酸またはそ
の幾何異性体を入手することができる。
【００１４】以下に本発明の方法を実施例によって具体
的に説明する。
的に説明する。
【実施例１】レチノイン酸の製造全トランスレチナール
２１１．５２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノー
ル２０ｍｌに溶解し、レゾルシン０．６ｇをそのまま加
え完全に溶解させ、水２ｍｌに溶解したりん酸二水素ナ
トリウム０．６ｇを加える。Ｎ２気流下、氷冷下で水２
ｍｌに溶解した亜塩素酸ナトリウム０．７ｇをゆっくり
と滴下し、室温で１時間撹拌し、反応を終了した。反応
液に５％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えｐＨ９にした後、ク
ロロホルムで３回抽出した。１０％ＨＣｌにより酸性に
した後、中性まで水洗し、乾燥し、溶媒を留去すること
により粗レチノイン酸２９２．０９ｍｇを得た。エタノ
ールで再結晶することにより全トランスレチノイン酸１
４０．０７ｍｇ（収率６３．０％）を得た。得られた全
トランスレチノイン酸結晶について核磁気共鳴による分
析（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）を行った。その結果は
次のとおりである。
２１１．５２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノー
ル２０ｍｌに溶解し、レゾルシン０．６ｇをそのまま加
え完全に溶解させ、水２ｍｌに溶解したりん酸二水素ナ
トリウム０．６ｇを加える。Ｎ２気流下、氷冷下で水２
ｍｌに溶解した亜塩素酸ナトリウム０．７ｇをゆっくり
と滴下し、室温で１時間撹拌し、反応を終了した。反応
液に５％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えｐＨ９にした後、ク
ロロホルムで３回抽出した。１０％ＨＣｌにより酸性に
した後、中性まで水洗し、乾燥し、溶媒を留去すること
により粗レチノイン酸２９２．０９ｍｇを得た。エタノ
ールで再結晶することにより全トランスレチノイン酸１
４０．０７ｍｇ（収率６３．０％）を得た。得られた全
トランスレチノイン酸結晶について核磁気共鳴による分
析（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）を行った。その結果は
次のとおりである。
【００１５】δ：１．０３（Ｓ，６Ｈ，１のＣＨ３）；
１．４４−１．６２（ｍ，４Ｈ，２の３とのＣＨ２）；
１．７２（Ｓ，３Ｈ，５のＣＨ２）；２．０１−２．０
６（大きいピーク，５Ｈ，９のＣＨ３と４のＣＨ２）；
２．３７（Ｓ，３Ｈ，１３のＣＨ３）；５．８０（Ｓ，
１Ｈ，Ｈ１４）；６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，
Ｈ８）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１０，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）；６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１２，Ｊ＝１５Ｈｚ）；
７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝１１と１５Ｈ
ｚ）。
１．４４−１．６２（ｍ，４Ｈ，２の３とのＣＨ２）；
１．７２（Ｓ，３Ｈ，５のＣＨ２）；２．０１−２．０
６（大きいピーク，５Ｈ，９のＣＨ３と４のＣＨ２）；
２．３７（Ｓ，３Ｈ，１３のＣＨ３）；５．８０（Ｓ，
１Ｈ，Ｈ１４）；６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，
Ｈ８）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１０，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）；６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１２，Ｊ＝１５Ｈｚ）；
７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝１１と１５Ｈ
ｚ）。
【００１６】
【実施例２】１３−シスレチノイン酸の製造 全トランスレチナールに代えて１３−シスレチナールを
用いた以外は実施例１の操作を繰返したところ、１３−
シスレチノイン酸が得られた。
用いた以外は実施例１の操作を繰返したところ、１３−
シスレチノイン酸が得られた。
【００１７】
【実施例３】９−シスレチノイン酸の製造 全トランスレチナールに代えて９−シスレチナールを用
いた以外は実施例１の操作を繰返したところ、９−シス
レチノイン酸が得られた。
いた以外は実施例１の操作を繰返したところ、９−シス
レチノイン酸が得られた。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 403/20 C07C 51/235 C07C 57/26 ＢＥＩＬＳＴＥＩＮ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＡＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 次の構造式 【化１】 で示されるレチナール、次の構造式 【化２】 で示される１３−シスレチナールまたは次の構造式 【化３】 で示される９−シスレチナールを、レゾルシンとリン酸
２水素ナトリウムの存在下に、亜塩素酸塩を酸化剤とし
て酸化することにより、次の構造式 【化４】 で示されるレチノイン酸、次の構造式 【化５】 で示される１３−シスレチノイン酸または次の構造式 【化６】 で示される９−シスレチノイン酸を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2418311A JP2948923B2 (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | レチノイン酸およびその異性体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2418311A JP2948923B2 (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | レチノイン酸およびその異性体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04253934A JPH04253934A (ja) | 1992-09-09 |
| JP2948923B2 true JP2948923B2 (ja) | 1999-09-13 |
Family
ID=18526179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2418311A Expired - Fee Related JP2948923B2 (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | レチノイン酸およびその異性体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2948923B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7056954B2 (en) | 1991-12-18 | 2006-06-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| US5968989A (en) | 1991-12-18 | 1999-10-19 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| ATE163544T1 (de) * | 1991-12-18 | 1998-03-15 | Salk Inst For Biological Studi | Mitteln zur modulierung von verfahren durch retinoid rezeptoren und dafür nützliche verbindungen |
| JP3132781B2 (ja) * | 1992-03-27 | 2001-02-05 | 株式会社クラレ | ビタミンａ酸の製造方法 |
| CN113831237A (zh) * | 2021-08-02 | 2021-12-24 | 辽宁靖帆新材料有限公司 | 一种9-蒽甲酸的合成方法 |
-
1990
- 1990-12-27 JP JP2418311A patent/JP2948923B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，６１（１９６４），１３３５５ｂ． |
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，８０（１９７４），４７６５９ｐ． |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04253934A (ja) | 1992-09-09 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |