JPH04253934A - レチノイン酸およびその異性体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、レチナール、またはレ
チナールの幾何異性体を酸化して対応するレチノイン酸
またはレチノイン酸の幾何異性体である１３−シスレチ
ノイン酸もしくは９−シスレチノイン酸を製造する方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】レチノイン酸はビタミンＡと比較して活
性は若干劣るけれども同様の生理的効果を有する化合物
でビタミンＡと同様に医薬として用いられる他に、還元
反応によってビタミンＡを生成することからビタミンＡ
合成の中間体として、また他の生理活性を有するアルコ
ール性化合物、例えばα−トコフェロールとのエステル
である消化管潰瘍治療剤、皮膚疾患治療剤などの用途に
有用なα−トコフェロールビタミンＡ酸エステルの合成
原料として有用な化合物である。

【０００３】またレチノイン酸の幾何異性体である１３
−シスおよび９−シスレチノイン酸は異性化によりレチ
ノイン酸に変換しうることからレチノイン酸製造のため
の原料物質となる化合物である。

【０００４】このレチノイン酸およびその幾何異性体は
、レチナールまたはその幾何異性体を出発原料とし、エ
タノール中でＫＣＮの存在下に酸化銀ＡｇＯと反応させ
てレチノイン酸もしくはその幾何異性体のエチルエステ
ルを形成せしめ、次いでこのエステルを例えば水酸化カ
リウムの存在下に加水分解して得るか、またはレチナー
ルもしくはその幾何異性体を水性メタノール中でＮａＣ
Ｎの存在下に酸化銀ＡｇＯで直接酸化して得る方法によ
り合成されている（例えば特開平１−９３５７０号公報
、またはＪ．Ａｍｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５６１６（１
９６８）参照）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記したレチノイン酸
合成の反応のいずれにおいてもシアンイオンの存在下に
酸化銀による酸化反応を行うもので、この場合酸化剤と
しての酸化銀はレチナールまたはその幾何異性体に対し
て１５当量のような大量で使用する必要があり、その製
造コストが高いことと、シアン化合物の使用を必要とす
ることから安全上の対策が強く求められる他に廃液処理
にコストがかかるなどの欠点がある。従って、工業的に
安価に、かつ危険なシアン化合物を使用しないで容易に
レチナールまたはその幾何異性体から対応するレチノイ
ン酸またはその幾何異性体を製造する方法の解明が求め
られていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
課題を解決すべく鋭意研究の結果、レチナールまたはそ
の幾何異性体を次亜塩素酸ＨＯＣｌスカベンジャーとし
てのレゾルシンの存在下に亜塩素酸塩を酸化剤として酸
化させると驚くべきことにきわめて高収率でレチノイン
酸またはその幾何異性体が得られることを見出して本発
明を完成させた。

【０００７】すなわち、本発明は次の構造式

【化７】 で示されるレチナールまたは次の構造式

【化８】 で示される１３−シスレチナールもしくは次の構造式

【
化９】 で示される９−シスレチナールを、レゾルシンとリン酸
２水素ナトリウムの存在下に、亜塩素酸塩を酸化剤とし
て酸化することにより、次の構造式

【化１０】 で示されるレチノイン酸または次の構造式

【化１１】 で示される１３−シスレチノイン酸もしくは次の構造式

【化１２】 で示される９−シスレチノイン酸を製造する方法に関す
る。

【０００８】本方法で酸化剤として用いる亜塩素酸塩の
具体例としては、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウ
ム、亜塩素酸亜鉛、亜塩素酸銀、亜塩素酸銅、亜塩素酸
鉛、亜塩素酸ニッケルなど種々の亜塩素酸塩を挙げるこ
とができるが、亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリ
ウムが好ましく用いられる。

【０００９】この亜塩素酸塩は、レチナールまたはレチ
ナールの幾何異性体の１モルに対して０．５〜１３モル
のような量で用いることができ、亜塩素酸ナトリウムの
場合、好ましくはレチナールまたはレチナールの幾何異
性体の１モルに対して１．４〜２．０モルの量で用いら
れる。

【００１０】本方法で用いるレゾルシンは、亜塩素酸塩
が酸化剤として作用する場合に生成する次亜塩素酸ＨＯ
Ｃｌのスカベンジャーとして作用するものであって、こ
のレゾルシンは用いた亜塩素酸塩の１モルに対して０．
５モル〜２モルの割合で用いうるが、通常当モル量程度
で良い。

【００１１】本方法で用いるリン酸２水素ナトリウムは
、本反応におけるｐＨを一定に保たせるための緩衝剤と
して作用するもので、このリン酸２水素ナトリウムはレ
チナールまたはレチナールの幾何異性体の１モルに対し
て０．５モル〜７モルの量で用いられる。

【００１２】本方法は、不活性の有機溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチ
ルアルコール、トルエン、アセトニトリルなどの中にレ
チナールまたはレチナールの幾何異性体を溶解し、これ
に所定量のレゾルシンを加え、更にリン酸二水素ナトリ
ウムを加え、得られた混合物に亜塩素酸塩水溶液を加え
て反応させることによって行なわれる。この反応は発熱
反応であるので冷却下に行なうことが好ましく、５°〜
２０℃の温度で一般に反応させることができる。

【００１３】このようにして得られた反応混合物は洗浄
、抽出、結晶化、クロマトグラフィーによる精製などの
任意の手段で精製され、所望のレチノイン酸またはその
幾何異性体を入手することができる。

【００１４】以下に本発明の方法を実施例によって具体
的に説明する。

【実施例１】レチノイン酸の製造 全トランスレチナール２１１．５２ｍｇ（０．７４ｍｍ
ｏｌ）をｔ−ブタノール２０ｍｌに溶解し、レゾルシン
０．６ｇをそのまま加え完全に溶解させ、水２ｍｌに溶
解したりん酸二水素ナトリウム０．６ｇを加える。Ｎ２
気流下、氷冷下で水２ｍｌに溶解した亜塩素酸ナトリウ
ム０．７ｇをゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌し、
反応を終了した。反応液に５％ＮａＨＣＯ３水溶液を加
えｐＨ９にした後、クロロホルムで３回抽出した。１０
％ＨＣｌにより酸性にした後、中性まで水洗し、乾燥し
、溶媒を留去することにより粗レチノイン酸２９２．０
９ｍｇを得た。エタノールで再結晶することにより全ト
ランスレチノイン酸１４０．０７ｍｇ（収率６３．０％
）を得た。得られた全トランスレチノイン酸結晶につい
て核磁気共鳴による分析（２００ＭＨｅ、ＣＤＣｌ３）
を行った。その結果は次のとおりである。

【００１５】δ：１．０３（Ｓ，６Ｈ，１のＣＨ３）；
１．４４−１．６２（ｍ，４Ｈ，２の３とのＣＨ２）；
１．７２（Ｓ，３Ｈ，５のＣＨ２）；２．０１−２．０
６（大きいピーク，５Ｈ，９のＣＨ３と４のＣＨ２）；
２．３７（Ｓ，３Ｈ，１３のＣＨ３）；５．８０（Ｓ，
１Ｈ，Ｈ１４）；６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，
Ｈ８）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１０，Ｊ＝１１Ｈｚ）
；６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１２，Ｊ＝１５Ｈｚ）；７．
０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝１１と１５Ｈｚ）。

【００１６】

【実施例２】１３−シスレチノイン酸の製造全トランス
レチナールに代えて１３−シスレチナールを用いた以外
は実施例１の操作を繰返したところ、１３−シスレチノ
イン酸が得られた。

【００１７】

【実施例３】９−シスレチノイン酸の製造全トランスレ
チナールに代えて９−シスレチナールを用いた以外は実
施例１の操作を繰返したところ、９−シスレチノイン酸
が得られた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の構造式 【化１】 で示されるレチナール、次の構造式 【化２】 で示される１３−シスレチナールまたは次の構造式【化
   ３】 で示される９−シスレチナールを、レゾルシンとリン酸
   ２水素ナトリウムの存在下に、亜塩素酸塩を酸化剤とし
   て酸化することにより、次の構造式 【化４】 で示されるレチノイン酸、次の構造式 【化５】 で示される１３−シスレチノイン酸または次の構造式【
   化６】 で示される９−シスレチノイン酸を製造する方法。