FI67073C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cironsyraderivat och motsvarande treo-beta-laktoner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cironsyraderivat och motsvarande treo-beta-laktoner Download PDFInfo
- Publication number
- FI67073C FI67073C FI793976A FI793976A FI67073C FI 67073 C FI67073 C FI 67073C FI 793976 A FI793976 A FI 793976A FI 793976 A FI793976 A FI 793976A FI 67073 C FI67073 C FI 67073C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- threo
- formula
- lactone
- citric acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/12—Beta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/295—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Description
----m Γιι1 nn KUULUTUSJULKAISU , „ n „ VST£ [B] ^uTLXecNjMQssumpT 670 7 3 (51) KvJiu/iM.a.^ C 07 C 59/295, C 07 D 305/12 SUOMI—FINLAND (H) 793976 (W) H»kinl«pUyt—An»Bfci»lnpd»f 18.12.79 (23) aHmHM—18.12.79 (41) Tullut JulkiMkiJ — Blhrtt offantNf 27 Q6 80 P·tentti- ja rekisterihallitut (44) Nihttvikripanon )· kimLJulkaiMii pvm. — Q 0,
Patent- och registarstyrelsan AmMcmi uttafd «h ucl^krthan publlcarad 2o. U9 · 04 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeut—Begird prtorttat 26.12.78 USA(US) 97350*+, 28.1 1.79 Sveitsi-Schweiz(CH) 10580/79 (71) F. Hoffmann-La Roche S Co. Akt iengesel 1 schaft, Grenzacherstrasse 12*+-18*+, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Robert William Guthrie, Saddle Brook, N.J., Richard Wightman Kierstead, North Caldwell, N.J., Francis A. Mennona, Nutley, N.J., Ann Clare Sullivan, Cedar Grove, N.J., USA(US) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten s i t ruunahappojohdanna i Sten ja vastaavien treo-^-laktonien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara citronsyraderivat och motsvarande treo-^-laktoner
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan Ia mukaisten sitruunahappo johdannaisten ja vastaavien kaavan Ib mukaisten treo-/’-laktonien sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
H x^,C02H H02C
^C1 NC1 OH Ia O. Ib
H02C \ CH2C02H
Kaavojen Ia ja Ib mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on ruokahaluttomuutta aiheuttava vaikutus ja niitä voidaan tämän johdosta käyttää ruokahaluttomuutta aiheuttavina aineina liikalihavuuden hoidossa nisäkkäillä.
Rakenteeltaan saman kaltaisia yhdisteitä on aikaisemmin kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 123 458, 4 123 459 ja 3 960 933.
67073
Kaavan Ia mukaiset sitruunahappojohdannaiset ja muutamat niiden valmistuksessa käytettävät lähtöaineet ja välituotteet sisältävät kaksi asymmetristä hiiliatomia ja ovat tämän johdosta treo- ja erytromuodossa. Kaavan Ib mukaiset kloorisitruuna-happo-/^-laktonit ovat treomuodossa. Treo-muoto ja erytro-muoto voivat taas puolestaan olla rasemaatteina tai optisina antipo-deina, (-)- ja (-)-antipodina. Treo-erytro-nimistön yhteydessä voidaan viitata julkaisuun "J. Amer. Chem. Soc., 74, 5828 (1952)" ja "Experienttia, 12, 81 (1956)".
Ilmaisut "alkalimetalli" ja "maa-alkalimetalli" tarkoittavat litiumia, natriumia ja kaliumia tai kalsiumia. Ilmaisu "alkoholi" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta C^_2Q-alkaa-nia vastaavaa alkoholia. Esimerkkejä alkoholeista ovat metano-li, etanoli ja 2-propanoli.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) trialkalimetalli- tai trimaa-alkalimetalli-cis- tai -trans-akonitaatin vesipitoinen liuos saatetaan reagoimaan kloorin tai alikloorihapokkeen kanssa ja saatu (-)-treo-kloorisit-ruunahappo-/^ -laktonin suola, jonka kaava on
M02C\^ H
\ Cl
Ib1 M02C/ \/ jossa M on alkali- tai maa-alkalimetalli, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan kaavan Ib mukainen (-)-treo-lak-toni, tai b) kaavan Ib tai Ib1 mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin saadaan (-)-treo-kloorisitruunahappo, jonka kaava on ho2c |\C1 OH Ia1
H02C'/KcH2C02H
tai c) epoksiakoniittihappo pilkotaan alkali- tai maa-alkali-metallikloridilla vesipitoisessa liuottimessa hapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, tai 3 67073
d) yhdiste, jonka kaava on m'o2c H
0 II
M-2cXh2co2R
jossa M' on alkalimetalli ja R on vety tai M', pilkotaan alkali-metallikloridilla vesipitoisessa liuottimessa hapon läsnäollessa, jolloin saadaan (-)- erytro-kloorisitruunahappo, jonka kaava on H v /ΟΟ,Η N:i OH Ia2
H02c/ XCH2C02H
ja haluttaessa saatu kaavan Ia tai Ib mukainen (-)-treo-sitruu-nahappojohdannainen tai kaavan Ia mukainen (-)-erytro-sitruuna-happojohdannainen jaetaan optisesti aktiivisiksi antipodeiksi ja haluttu antipodi eristetään, ja/tai saatu kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) vesipitoinen liuos, jota voidaan saada liuottamalla akoniittihappo alkali- tai maa-alkalimetalli-hydroksidin, edullisesti natrium- tai kaliumhydroksidin vesipitoiseen liuokseen, jäähdytetään tarkoituksenmukaisesti noin 0-30°C:een, edullisesti 5°C:een, ja käsitellään ylimäärällä klooria tai alikloorihapoketta, edullisesti kloorilla.
Liuottimina käytetään tarkoituksenmukaisesti vettä tai veden ja alemman alkoholin seoksia, veden ja eetterin, esim. dimetoksietaanin, tetrahydrofuraanin tai dioksaanin seoksia, tai veden ja poolisen aproottisen liuottimen kuten dimetyyli-asetamidin, dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin tai hek-sametyylifosforiamidin seoksia.
Sopivia happoja, joita voidaan käyttää suolan Ibl muuttamiseksi vastaavaksi vapaaksi hapoksi Ib, ovat esim. mineraali-hapot, kuten suolahappo, rikkihappo, typpihappo ja fosforihap-po, sulfonihapot, kuten metaani-, fenyyli- ja p-tolueenisulfoni-happo, ja vahvat orgaaniset karboksyylihapot, kuten trifluori-ja trikloorietikkahappo.
67073
Kaavan Ib mukaisen dikarboksyylihapon tai sen kaavan Ibl mukaisen disuolan/> -laktonifunktion hydrolyysi menetelmävaihto-ehdon b) mukaisesti voidaan suorittaa siten, että dikarboksyyli-happo tai disuola suspendoidaan tai liuotetaan vesipitoiseen liuottimeen, joka sisältää jotakin edellä mainittua happoa ja jotta hydrolyysi olisi täydellinen, kuumennetaan noin 30-80°C: een lämpötilassa. Edullisena pidetään noin 50-70°C:een, erityisesti noin 70°C:een lämpötilaa.
Menetelmävaihtoehdon a) mukainen alikloorihapokkeen lisäys ja menetelmävaihtoehdon b) mukainen hydrolyysi voidaan suorittaa asteittain. Tarkoituksenmukaisesti saatetaan kuitenkin disuola Ibl happameksi ja saatu reaktioseos kuumennetaan disuolan Ib hydrolyysin täydellistämiseksi (-)-treokloorisitruunahapoksi. Niinpä alikloorihapokkeen lisäämisen jälkeen saatetaan reaktio-seos happameksi edullisesti mineraalihapolla, edullisesti suolahapolla, ja/? -laktonin Ib muuttamiseksi täydellisesti hapoksi lal kuumennetaan noin 30-100°C:ssa, edullisesti noin 50-90°C:ssa, tarkoituksenmukaisesti noin 70°C:ssa.
Menetelmävaihtoehdon c) mukainen pilkkominen suoritetaan alkali- tai maa-alkalimetallikloridilla liuottimessa hapon läsnäollessa.
(-)-treo-epoksiakoniittihappo voidaan pilkkoa alkalimetal-likloridilla vesipitoisessa liuottimessa hapon läsnäollessa, edullisesti ylimäärällä natriumkloridia vedessä, jolloin läsnä on yksi mooliekvivalentti suolahappoa, lämpötilassa noin 50-80°C, edullisesti noin 70°C:ssa.
Vastaavalla tavalla pilkotaan (-)-treo-epoksiakoniitti-happo (-)-treokloorisitruunahapoksi, (-)-treo-epoksiakoniittihappo (+)-treo-kloorisitruunahapoksi, (-)-erytro-epoksiakoniit- tihappo (+)-erytro-kloorisitruunahapoksi ja (+)-erytro-epoksi-akoniittihappo (-)-erytro-kloorisitruunahapoksi alkalimetalli-kloridin avulla vesipitoisessa liuottimessa hapon läsnäollessa, edullisesti ylimäärällä natriumkloridia vedessä, jossa on yksi mooli-ekvivalentti suolahappoa, lämpötilassa noin 50-80°C, edullisesti 70°C:ssa.
(-)-erytro-kloorisitruunahappoa voidaan saada suurena saantona lähtien (-)-erytro-epoksiakoniittihaposta, jolloin viimeksi mainittua voidaan valmistaa in situ epoksidoimalla cis-akoniittihappo tai sen anhydridi. Epoksidointi suoritetaan tar- 67073 koituksenmukaisesti vetyperoksidin ja epoksidointikatalysaatto-rin avulla kuten wolframihapon tai sen suolan, edullisesti alka-limetallisuolan, tarkoituksenmukaisesti natriumsuolan avulla. Epoksidointi suoritetaan edullisesti vedessä, joka sisältää noin 0-2,9 mooli-ekvivalenttia alkalimetallihydroksidia, edullisesti noin 2,5 mooli-ekvivalenttia natriumhydroksidia. Veden sijasta voidaan käyttää orgaanista liuotinta, kuten alempaa alkoholia tai vesiliukoista eetteriä, kuten dimetoksietaania, tetrahydrofuraania tai dioksaania. Epoksidointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti noin 0-100°C:ssa, edullisesti noin 20-50° Ctssa. Menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti muodostunut (-)-erytro-epoksiakoniittihappo tai sen kaavan II mukainen suola voidaan saattaa happameksi ilman eristämistä ja sitten pilkkoa alkali-metallikloridin, edullisesti natriumkloridin avulla. Happona voidaan käyttää mineraalihappoja, kuten suolahappoa, rikkihappoa tai fosforihappoa, sulfonihappoja, esim. metaani-, fenyyli- tai p-tolueenisulfonihappoa, ja vahvoja orgaanisia happoja, esim. trifluori- tai trikloorietikkahappoa. Suolahappoa pidetään edullisena.
Jotta vältettäisiin saadun (-)-erytro-kloorisitruunahapon sivureaktiot suoritetaan pilkkominen edullisesti siten, että läsnä on noin 1-10 mooli-ekvivalenttia jotakin edellä mainittua happoa. Jos epoksidointi suoritetaan ilman, että käytetään alkalimetallihydroksidia, käytetään suunnilleen 1-10 mooli-ekvivalenttia happoa ja jos epoksidointi suoritetaan siten, että läsnä on noin 2,5 mooli-ekvivalenttia alkalimetallihydroksidia, käytetään noin 3,5-1,25 mooliekvivalenttia happoa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Kuitenkin suoritetaan pilkkominen sopivasti noin 50-80°C:ssa, edullisesti noin 70°C:ssa.
Jos edellä kuvatussa menetelmässä (-)-erytro-kloorisitruunahapon Ia2 valmistamiseksi lähdetään in situ valmistetusta (-)-erytroepoksiakoniittihaposta, voidaan tätä happoa valmistaa ja eristää myös kuten US-patentissa 3 969 772 on kuvattu ja sitten pilkkoa (-)-erytro-kloorisitruunahapoksi, jolloin pilkkominen suoritetaan samalla tavalla kuin (-)-treo-epoksiakoniittihapon kohdalla.
Kaavojen Ia ja Ih mukaisia optisesti aktiivisia sitruuna-happo johdannaisia valmistetaan tarkoituksenmukaisesti lähtien epoksiakoniittihapon optisista antipodeista, mutta niitä voidaan myös valmistaa käyttäen sinänsä tunnettuja erotusmenetelmiä lähtien raseemisista treo- ja erytro-sitruunahappojohdannaisista.
67073
Esimerkiksi (-)-erytro-kloorisitruunahappo voidaan jakaa (+)- ja (-)-p-nitro- ^-metyylibentsyyliamiinin avulla US-patent-tijulkaisussa 3 901 915 kuvatun menetelmän mukaisesti sen optisiksi antipodeiksi, (+)- ja (-)-erytro-kloorisitruunahapoksi.
(-)-treo-kloorisitruunahappo-ft -laktoni voidaan jakaa edellä kuvattujen menetelmien mukaisesti sen optisiksi antipodeiksi. Erityisesti voidaan ( + )-treo-kloorisitruunahappo- /^-laktonin antaa reagoida (+)-p-nitro- c^-metyylibentsyyliamiinin kanssa alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, treo-kloorisitruunahappo- ^-laktonin distereomeerisiksi suoloiksi ja saadut suolat voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. kiteyttämällä.
Edullinen menetelmä (-)-treo-kloorisitruunahappo Ial:n valmistamiseksi perustuu siihen, että trans-akoniittihappo muutetaan (+)-treo-epoksiakoniittihapon helposti eristettäväksi, hyvin kiteiseksi monoalkalimetallisuolaksi ja tämä pilkotaan kuten edellä kuvattiin, esim. natriumkloridilla suolahapon läsnäollessa .
Trans-akoniittihapon muuttaminen (-)-treo-epoksiakoniittihapon monoalkalimetallisuolaksi voidaan saada aikaan eri menetelmiä käyttäen.
Ensimmäisessä menetelmässä muutetaan trans-akoniittihappo edellä kuvatun menetelmän mukaisesti (-)-treo-kloorisitruunahappo- /^-laktonin dialkalimetallisuolaksi. Sen sijaan, että 6-laktoni hydrolysoitaisiin kuten edellä kuvattiin suoraan kloori-karboksyylihapoksi lal happamissa olosuhteissa hydrolysoidaan ensiksi /^-laktonifunktio ja kloorifunktio muutetaan samanaikaisesti aikalisissä olosuhteissa (-)-treo-epoksiakoniittihapon trialkalimetallisuolaksi ja sitten trisuola muutetaan osittaista hydrolyysiä käyttäen halutuksi monosuolaksi.
(-)-treo-kloorisitruunahappo- /’-laktonin dialkalimetalli-suolan emäksinen hydrolyysi suoritetaan alkalimetallihydroksi-dilla, edullisesti kaliumhydroksidilla, lämpötilan ollessa noin 0-40°C, edullisesti noin 0-25°C.
(-)-treo-epoksiakoniittihapon trisuolan osittainen neutraloiminen suoritetaan saattamalla reaktioseoksen pH-arvo noin 7,0-7,5:ksi, edullisesti noin 7,2:ksi, jäähdyttämällä reaktioseos noin -20-20°C:een edullisesti noin 0-5°C:een, lisäämällä noin 2 mooli-ekvivalenttia happoa ja puhdistamalla saatu sakka kiteyttämällä uudelleen vedestä tai vesi-alkoholi-seoksista, edullisesti vedestä.
67073
Toisessa menetelmässä muutetaan trans-akoniittihappo lisäämällä alikloorihapoketta (-)-treo-kloorisitruunahapon trial-kalimetallisuolaksi ja tämä muutetaan sitten syklisoimalla aikalisissä olosuhteissa ja neutraloimalla osittain happamissa olosuhteissa (-)-treo-epoksiakoniittihapon trialkalimetallisuolaksi.
Alikloorihapokkeen lisääminen suoritetaan siten, että trans-akoniittihappoa käsitellään alkalimetallihypokloriitilla, edullisesti kaliumhypokloriitilla, jolloin hypokloriittia valmistetaan liuottamalla kloori alkalimetallihydroksidiliuokseen, edullisesti vesipitoiseen kaliumhydroksidiin. Lämpötila ei ole kriittinen, mutta kuitenkin työskennellään edullisesti noin -20 - 25°C:ssä, tarkoituksenmukaisesti noin -5 - 5°C:ssä, erityisesti noin 0°C:ssä. Trans-akoniittihapon dialkalimetallisuolan muodostamiseen tarvitaan noin 2 mooli-ekvivalenttia alkalimetallihydroksidia ja sitten tarvitaan lisäksi edelleen kaksi mooli-ekvivalenttia alkalimetallihydroksidia alkalimetallihypokloriitin muodostamiseen, joka on välttämätöntä alikloorihapokkeen lisäämiseksi disuolaan.
(-)-treo-kloorisitruunahapon trialkalimetallisuolan sykli-sointi (-)-treo-epoksiakoniittihapon trialkalimetallisuolaksi saadaan aikaan siten, että reaktioseosta tai (-)-treo-kloorisitruunahapon trialkalimetallisuolaa käsitellään liuottimessa alkali-metallihydroksidilla, edullisesti kaliumhydroksidilla. Syklisoin-tilämpötila ei ole kriittinen, mutta edullisesti työskennellään kuitenkin noin 15-60°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti noin 25°C:ssa. Syklisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten vedessä tai veden ja alemman alkoholin seoksessa, edullisesti vedessä.
(-)-treo-epoksiakoniittihapon trialkalimetallisuolan osittainen neutraloiminen saadaan aikaan siten, että sitä, tai reaktioseosta, jossa se muodostettiin, käsitellään mineraalihapolla tai orgaanisella hapolla vastaavalla tavalla kuin (±)-treo-kloo-risitruunahappo-,^-laktonin dialkalimetallisuolan edellä kuvatussa reaktiossa.
Kolmannessa menetelmässä, joka on toisen menetelmän muunnelma, 2/3 mooli-ekvivalenttia trans-akoniittihappoa saatetaan reagoimaan noin 2 mooliekvivalentin kanssa alkalimetallihydroksidia, edullisesti kaliumhydroksidia, liuottimessa ja sitten noin yhden mooli-ekvivalentin kanssa alkalimetallihypokloriittia, edullisesti kaliumhypokloriitin kanssa, ja noin 1/3 mooli-ekvivalenttia trans-akoniittihappoa annetaan reagoida (-)-treo-kloorisitruunahapon trialkalimetallisuolaksi.
8 67073
Liuottimina voidaan käyttää vettä ja veden ja alempien alkoholien seoksia, edullisesti vettä. Lämpötila ei ole kriittinen. Mutta yleensä työskennellään kuitenkin edullisesti lämpötilassa noin -20 - 10°C, erityisesti noin -10 - -5°C.
Näin saatu trisuola muutetaan ensimmäisen menetelmän kohdalla kuvatulla tavalla (-)-treo-epoksiakoniittihapon monoalka-limetallisuolaksi.
Neljännessä menetelmässä muutetaan (-)-treo-epoksiakoniit-tihappo suunnilleen yhdellä ekvivalentilla alkalimetallihydrok-sidia, edullisesti kaliumhydroksidia, liuottimessa, kuten vedessä tai veden ja alemman alkoholin seoksessa, monoalkalime-tallisuolaksi, edullisesti kaliumsuolaksi. Lämpötila ei ole kriittinen. Mutta yleensä työskennellään kuitenkin edullisesti noin 5°C:n lämpötilassa. Saatu monosuola eristetään ja puhdistetaan samalla tavalla kuin muiden menetelmävaihtoehtojen kohdalla. (-)-epoksi-akoniittihapon monoalkalimetallisuolat eristetään tavallisesti monohydraatteina.
(-)-treo-kloorisitruunahappoa voidaan valmistaa siten, että (-)-treo-epoksiakoniittihapon monoalkalimetallisuola neutraloidaan (-)-treo-epoksiakoniittihapoksi, tämä erotetaan sitten (-)-p-nitro-cA-metyylibentsyyliamiinilla (+)-treo-epoksiakoniittihapoksi ja tämä pilkotaan edellä kuvattujen menetelmien mukaisesti (-)-treo-kloorisitruunahapoksi.
Neutraloiminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä monoalkalimetallisuolaa, edullisesti kaliumsuolaa, vahvalla hapolla liuottimessa. Happona voidaan käyttää mineraali-happoa kuten suolahappoa, bromivetyhappoa, typpihappoa, perkloori-happoa ja rikkihappoa, ja orgaanista happoa kuten metaani-, bent-seeni-, p-tolueenisulfonihappoa, trifluori- ja trikloorietikka-happoa. Liuottimina voidaan käyttää vettä, alempia alkoholeja, veden ja alempien alkoholien seoksia, ja ketoneja, kuten asetonia, metyylietyyliketonia ja dietyyliketonia. Edullisena pidetään mineraalihappoja ja ketoneja, erityisesti rikkihappoa ja asetonia.
Erityisen mielenkiintoisia, ruokahaluttomuutta aiheuttavina aineina, ovat kaavan Ia mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti (-)-treo-kloori-sitruunahappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, mikä johtuu siitä, että niillä on - hydroksisitruunahappoon ja sitruunahappoon verrattuna -, parempi kyky alentaa ravinnon kulutusta.
9 67073
Naaras-rotille, joiden paino on 150 - 175 g, ja jotka ovat eri häkeissä, ei anneta 48 tunnin aikana mitään ravintoa. Sitten eläimiä ruokitaan 5-13 päivän ajan 3 tuntia päivittäin 70 % glukoosia sisältävällä ravinnolla. Sen jälkeen eläimille annetaan suun kautta testiainetta vesipitoisessa liuoksessa puoli tuntia ennen 3 tuntia kestävää ruokintaa. Ruokinnan jälkeen punnitaan ruokakupit. Kontrolliryhmä koostuu 31:stä eläimestä. Jokainen testiaineella käsitelty ryhmä koostuu 5-12 rotasta. Tulokset on ilmoitettu taulukossa I.
Taulukko 1
Konsentraatio Ravinnon kulutus mmol/kg (-)-treo-kloori trinatrium (-)-treo- ruumiin pai- sitruunahappo hydroksisitraatti noa kohden a ^ a % 9 kontrollista 9 kontrollista kontrolli 11,2-0,5 100 11,2-0,5 100 2,63 3,8-0,3* 34 8,9-0,8* 79 1,32 3,1-0,4* 28 9,9-1,0 88 0,66 3,9-0,3* 35 9,0-0,6* 80 0,33 5,7-0,5 51 11,5-0,7 103 0,17 6,8-0,7* 61 0,08 6,4-0,6 57 akeskiarvo * p - 0,01
Naaras-rotille, joiden paino on 130-150 g, ja jotka ovat eri häkeissä, ei anneta 48 tunnin aikana mitään ravintoa. Sitten eläimiä ruokitaan 5-12 päivän ajan 3 tuntia päivittäin 70 % glukoosia sisältävällä ravinnolla. Testiaineita annetaan eläimille suun kautta puoli tuntia ennen ruokintaa. Ruokakupit punnitaan heti ruokinnan jälkeen. Kontrolliryhmä käsittää 5-10 eläintä ja testiryhmät 4-6 eläintä. Tulokset on ilmoitettu taulukossa II.
10
Taulukko II 67073 Käsittely Ravinnon kulutus 2,63 mmol/kg 0,66 mmol/kg ruumiinpainoa ruumiinpainoa kohden kohden g kontrollista - kontrollista
Kontrolli 13,5-0,8 100 8,2-1,2 100 sitruunahappo 12,7-1,7 94 ---- --- + * * + (+)-treo-sitruunahappo 5,1-1,2 38 6,8-1,0 83 + * * + * (-)-treo-kloorisitruunahappo 2,2-0,5 16 4,8-0,7 59 + * * + (-)-erytro-kloorisitruunahappo 7,2-1 ,5 53 7,0-1 ,9 85 + * + ( + )-erytro-kloorisitruunahappo 10,5-0,8 78 8,1-1,6 99 a keskiarvo * p - 0,05 **p - 0,001
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia sitruunahappojohdannaisia voidaan käyttää farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä yhdessä enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvien orgaanisten tai epäorgaanisten kantaja-aineiden, kuten veden, gelatiinin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin tai kasvisöljyjen kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla tavanomaisessa muodossa, esim. kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, kapseleina tai peräpuikkoina tai nestemäisessä muodossa, kuten susoensioina tai emulsioina. Niitä voidaan käsitellä, esim. steriloida, sinänsä tunnetulla tavalla ja ne voivat sisältää tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita, kuten säilöntä-, stabilisointi- tai emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Ne voivat vielä lisäksi sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Farmaseuttinen annostusyksikkö voi sisältää noin 10 - 1000 mg (-)-treo-kloorisitruunahappoa tai jotakin sen isomeereistä. Päivittäinen parenteraalinen ja oraalinen antoannos on nisäkkäillä noin 1-150 mg/kg.
Kaavojen Ia ja Ib mukaiset sitruunahappojohdannaiset voidaan sekoittaa myös rehulisäaineisiin, - esiseoksiin tai -kon-sentraatteihin.
67073 11
Rehuesiseokset tai rehut voivat sisältää aktiivista ainetta noin 0,0025 - 1 %, edullisesti noin 0,0625 - 0,40 %, erityisesti noin 0,125 % päivittäisestä rehuannoksesta.
Esimerkki 1 Lähtöaineen valmistus.
174 g trans-akoniittihappoa lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 120 g natriumhydroksidia 400 ml:ssa vettä. Lämpötila pidettiin 25°C:ssa. Hapon täydellisen liukenemisen jälkeen oli pH-arvo 7,5.
Menetelmä.
Liuos jäähdytettiin 5°C:een ja puhdistettiin argonilla. Sitten johdettiin kaasumaista klooria sekoitettuun seokseen. Lämpötila pidettiin 10-15°C:ssa. Kun ei enää absorboitunut yhtään kaasua, lopetettiin kloorin johtaminen ja seosta sekoitettiin 10 min. ajan 10°C:ssa. Seos puhdistettiin argonilla ylimäärästä klooria.
Seos saatettiin happameksi 175 ml:11a konsentroitua suolahappoa ja sitten kuumennettiin 1 tunnin ajan 70°C:ssa, jolloin J-laktoni hydrolysoituu. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen sekoitettiin etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet suodatettiin ja kuivattiin. Sen jälkeen kun liuotin oli haihdutettu liuotettiin kiinteä aine etyyliasetaattiin. Liuos laimennettiin hii-litetrakloridilla. Sekoittamisen ja suodattamisen jälkeen saatiin 102,0 g (-)-treo-kloorisitruunahappoa, sp. 96 - 101°C.
Emäliuokset haihdutettiin kuiviin ja sitten kiteytettiin kuten edellä kuvattiin, jolloin saatiin lisäksi 60,7 g puhdasta (-)-treo-kloorisitruunahappoa.
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 123 g mono-kalium-(-)-treo-epoksi-akoniitti-monohydraattia, ja 28 g kaliumkloridia 120 ml:ssa vettä lisättiin 88 ml konsentroitua suolahappoa. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tunnin ajan 70°C:ssa, sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin. Lisättiin 250 ml etyyliasetaattia ja seosta sekoitettiin 40°C:ssa. Saostunut kaliumkloridi kerättiin ja pestiin 350 ml :11a etyyliasetaattia. Suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, käsiteltiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodatinkakku pestiin etyyliasetaatilla. Suodokseen lisättiin hiilitetrakloridia.
12 67073
Seos ympättiin kiteisellä (-)-treo-kloorisitruunahappo-mono-hydraatilla, sekoitettiin 2 tunnin ajan ja säilytettiin 16 tunnin ajan jääkaapissa. Sakka kerättiin, pestiin hiilitetra-kloridi-etyyliasetaatilla (3:1) ja kuivattiin 70,9 g:ksi (-)-treo-kloorisitruunahappomonohydraattia, sp.: 74-76°C.
Emäliuokset haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 125 ml:aan etyyliasetaattia ja käsiteltiin hiilitetrakloridilla, jolloin saadaan 20,7 g tuotetta.
91.0 g:n annos, jossa oli yhdistettyjä, ensimmäisen ja toisen tuotteen osuuksia, liuotettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia ja käsiteltiin 500 ml :11a hiilitetrakloridia. Liuos ympättiin kiteisellä (-)-treo-kloorisitruunahappo-monohydraa-tilla ja säilytettiin yön ajan jääkaapissa. Sakka kerättiin, pestiin hiilitetrakloridilla ja etyyliasetaatilla ja kuivattiin 84,3 g:ksi puhdasta tuotetta, sp.: 74-76°C.
Esimerkki 3 74.0 g cis-akoniittihappo-anhydridia liuotettiin 200 ml:aan, 100 g jäätä sisältävää vettä. Liuos, jossa oli 46,25 g natrium-hydroksidia 100 ml:ssa vettä lisättiin sekoittaen. Lämpötila pidettiin 20°:een alapuolella. Sitten seokseen lisättiin peräjälkeen 15,25 g natrium-wolframaatti-dihydraattia ja 55,5 ml 30 %:sta vetyperoksidia. Sekoitettu liuos kuumennettiin 23°:een. Ulkoinen lämpölähde poistettiin. Reaktiolämmön johdosta kohosi lämpötila 25 min. sisällä 51,5°C:een ja alkoi sitten laskea. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30-40 min. ajan käsiteltiin seosta 150 ml:11a konsentroitua suolahappoa ja 150 g:11a natriumkloridia ja kuumennettiin 15 min. ajan 75°C:ssa. Tällä tavoin muutettiin välituote, (-)-erytro-epoksiakoniitti-happo, (-)-erytro-kloorisitruunahapoksi. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan lisättiin 2,3 g natrium-bisulfiittia ylimäärän vetysuperoksidia hävittämiseksi. Liuos uutettiin sitten yhtäjaksoisesti eetterillä.
Ensimmäinen uute kerättiin 21 tunnin kuluttua, kuivattiin ja konsentroitiin 73,0 g:ksi raakaa kloorisitruunahappoa. Kiteyttämällä kaksi kertaa uudelleen etyyliasetaatti-hiilitetra-kloridista saatiin käytännöllisesti katsoen puhdas (-)-erytro-kloorisitruunahappo, sp. 162-164°C.
Toisesta uutteesta saatiin lisäksi 18,5 happoa, sp. 163— 165°C.
67073
Esimerkki 4
Liuos, jossa oli trinatrium-trans-akonitaattia, valmistettu 58,0 g:sta trans-akoniittihappoa ja 40 g:sta natriumhydroksi-dia 300 ml:ssa vettä, jäähdytettiin 5°C:een ja kloorattiin kuten esimerkissä 1. Muodostunut dinatrium-kloorisitruunahappo- /3-lak-toniliuos puhdistettiin ylimäärästä klooria ja sitten käsiteltiin 60 ml:11a 12 N suolahappoa. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet yhdistettiin ja kuivattiin. Etyyliasetaattiliuos konsentroitiin ja laimennettiin sitten hiilitetrakloridilla. Tulokseksi saatu kiteinen aine suodatettiin ja saatiin 41,5 g puhdasta (-)-treo-kloorisitruunahappo-/3-laktonia, sp.: 162-164°C.
Esimerkki 5 30 g (-)-erytro-kloorisitruunahappoa liuotettiin 175 ml:aan metanoli-vesiseosta (49:1). Liuos jäähdytettiin 15°C:een ja lisättiin 39,5 g (-)-p-nitro-c<.-metyylibentsyyliamiinia 75 ml:ssa samaa metanoli-vesi-seosta. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 24,0 osittain erotettua (+)-erytro-kloorisitruunahappo-bis-(-)-p-nitro-ot-metyylibent-syyliamiinisuolaa.
Epäpuhdas suola pilkottiin sitten seuraavalla tavalla. Kaasumaista kloorivetyä johdettiin 30 min. ajan sekoitetun suspension lävitse, jossa oli 27,1 g suolaa eetterissä. Muodostunut kiinteä (-)-p-nitro-oC-metyylibentsyyliamiini-hydrokloridi (19,9 g, sp. 247-249°C) suodatettiin ja suodos konsentroitiin 10,9 g:ksi osittain erotettua (65 % optinen puhtaus) (+)-erytro-kloorisitruunahappoa öljyn muodossa.
(-)-p-nitro-oc-metyylibentsyyliamiini-hydrokloridi jaettiin dikloorimetaanin ja 1 N natriumhydroksidin välillä. Tällä tavoin saatu amiini (15,6 g) lisättiin 40 ml:ssa metanoli-vettä (49:1) liuokseen, jossa oli raakaa (+)-erytro-kloorisitruunahappoa 40 ml:ssa metanoli-vettä (49:1). Sekoittamisen jälkeen saatiin 18,1 g väkevöityä bis-amiini-kloorisitraattia.
Suola pilkottiin vielä kerran eetteripitoisella suolahapolla ja muodostettiin uudelleen kuten edellä kuvattiin, jolloin saatiin 14,4 g bis-amiinikloorisitraattia. Viimeisestä suolasta saatu (+)-erytro-kloorisitruunahappo kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-hiilitetrakloridista 4,3 g:ksi (29 %:nen kemiallinen saanto) optiselta puhtaudeltaan 85 %:seksi tuotteeksi.
67073 14
Osittain erotetun (+)-erytro-kloorisitruunahappo-bis-(-)-p-nitro-ot-metyylibentsyyliamiinisuola-liuoksen emäliuoksia käsiteltiin 13 ml:11a konsentroitua suolahappoa ja ne haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin eetteriä, seosta sekoitettiin ja sakka kerättiin, jolloin saatiin 29,2 g (-) -p-nitro-c^--metyyli-bentsyyli-amiini-hydrokloridia.
Suodos haihdutettiin kuiviin ja (-)-erytro-kloorisitruuna-hapolla rikastettu jäännös liuotettiin 90 ml:aan metanoli-vettä (49:1). Lisättiin liuos, jossa oli 25,3 g ( + )-p-nitro-oC-metyyli-bentsyyliamiinia ja 50 ml metanoli-vettä (49:1). Seosta sekoitettiin 20 tunnin ajan ja sakka kerättiin, jolloin saatiin 15,0 g bis- ( + ) -p-nitro- c>£.-metyylibentsyyliamiinisuolaa, rikastettu (-)-erytro-kloorisitruunahapolla. Suola suspendoitiin 185 ml:aan eetteriä ja suspensioon lisättiin suolahappoa. Saostunut (+)-p-nitro-oi-metyylibentsyyliamiini-hydrokloridi (10,7 g) suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 40 ml:aan metanolivettä (49:1). Metanoli-vesi-liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 8,9 g (+)-p-nitro-oL-metyylibentsyyliamiinia ja 15 ml metanoli-vettä (49:1), ja liuosta sekoitettiin 2,5 tunnin ajan. Sakka (11,75 g), rikastettu (-)-erytro-kloorisitruunahappo-bis-(+)-p-nitro-oC-metyylibentsyyliamiinisuolalla, suspendoitiin eetteriin ja suspensio kyllästettiin suolahapolla. Saostunut (+)-p-nitro-oi! -metyylibentsyyliamiini-hydrokloridi (9,C9 g) kerättiin ja suodos konsentroitiin. Sen jälkeen kun jäännös on kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti-hiilitetrakloridista saadaan 3,9 g (-)-erytro-kloorisitruunahappoa (optiselta puhtaudeltaan 85 %:nen tuote).
Esimerkki 6 105 g (+)-treo-epoksiakoniittihappo-monohydraattia liuotettiin 150 ml:aan, 43 ml konsentroitua suolahappoa sisältävää vettä. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 50 g natriumkloridia ja seosta kuumennettiin 12 tunnin ajan 70°:ssa. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen sekoitettiin 400 ml etyyliasetaattia. Seos suodatettiin ja suodoksesta poistettiin väri, kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia ja liuosta käsiteltiin hiilitetrakloridilla. Seosta sekoitettiin useamman tunnin ajan ja sitten jäähdytettiin. Kiinteät aineet suodatettiin ja saatiin 68,5 g (-)-treo-kloorisitruunahappoa, sp. 138-140°C, /öi6,60 (c, 2,0, H20) . Emäliuoksesta saatiin 20,2 g lisämateriaalia.
67073 15
Esimerkki 7 (-)-treo-epoksiakoniittihappo-monohydraattia (105 g) liuotettiin 150 ml:aan, 43,0 ml konsentroitua suolahappoa sisältävää vettä. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 50 g natriumklo-ridia ja seosta kuumennettiin 12 tunnin ajan 70°C:ssa. Käsittelemällä seosta edelleen kuten esimerkissä 5 kuvattiin saatiin (+)-treo-kloorisitruunahappo kahtena osuutena:
Osa 1.: sp.: 138-140°; fc/^5 + 6,65° (c, 2,0, H20); 55,2 g
Osa 2.: sp.: 138-140°; + 6,55° (c, 2,0, H20); 23,0 g.
Kiteyttämällä kiinteä aine uudelleen etyyliasetaatti-hiilitetrakloridista saadaan analyyttisesti puhdas aine, sp. 140,5 - 142°C; ]^5 + 6,9 (c, 2,0, H20) .
Esimerkki 8
Liuosta, jossa oli 8,1 g (+)-erytro-epoksiakoniitti-happoa 43 ml:ssa, 15 g natriumkloridia sisältävää suolahappoa, kuumennettiin 25 min. ajan 78°C:ssa ja 20 min. ajan 80°C:ssa. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, joka koostui raa'asta (-)-erytro-kloorisitruunahaposta ja natriumkloridista. Orgaaninen aine liuotettiin glyymiin ja liuos suodatettiin, kuivattiin ja konsentroitiin. Sen jälkeen kun tuote oli kiteytetty etyyli-asetaatti-hiilitetrakloridista saatiin 7,4 g käytännöllisesti katsoen puhdasta (-)-erytro-kloorisitruunahappoa. Uudelleen kiteytyksen jälkeen saatiin 5,4 g puhdasta happoa, sp.: 133,5 -135°C; iÖLJp5 -2,2° (c, 2,0, H20) .
Esimerkki 9 (-)-erytro-epoksiakoniittihappo (9,5 g) muutettiin 7,6 g:ksi (+)-erytrokloorisitruunahappoa (sp. 132-134°C) vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 8. Kiteyttämällä saatu kloorisitruuna-happo uudelleen saatiin tulokseksi 5,3 g analyyttisesti puhdasta ainetta, sp. 133,5 - 135°C; β*J^ + 2,2 (c, 2,0, H20) .
Esimerkki 10, lähtöaineen valmistus 87,0 g trans-akoniittihappoa lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli 70,0 natriumhydroksidia 200 ml:ssa vettä.
Seos jäähdytettiin ja kloorattiin kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Tulokseksi saatu ( + ) -treo-kloorisitruunahappo- y^-laktoni-di-natriumsuola-liuos (puhdistettu ylimäärästä klooria) jäähdytettiin 16 67073 -10°C:een ja käsiteltiin 40,0 g:11a natriumhydroksidia. Liuosta sekoitettiin ja seoksen lämpötila pidettiin jäähdyttämällä 20° C:een alapuolella. Seosta sekoitettiin 20 min. ajan 20°C:ssa. Sitten lisättiin jäähdyttäen 42 ml konsentroitua rikkihappoa. Liuos uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja konsentroitiin. Muodostunut kiinteä aine kiteytettiin etyyli-asetaatti-hiilitetrakloridista 67,8 g:ksi (-)-treo-epoksiako-niittihappoa, sp.: 169-172°C. Toinen osa, 8,85 g, sp.: 167-170°C saatiin emäliuoksista.
Claims (4)
- 67073 17
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan Ia mukaisten sitruunahappojohdannaisten ja vastaavien kaavan Ib mukaisten treo-,^-laktonien sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi H\ ^C02H H°2C\^H "vei IN* >0H Ia /0. Ib JC /K )=-° H02e"\cH2co2H ho/X/ tunnettu siitä, että a) trialkalimetalli- tai trimaa-alkalimetalli-cis- tai -trans-akonitaatin vesipitoinen liuos saatetaan reagoimaan kloorin tai alikloorihapokkeen kanssa ja saatu (-)-treo-kloorisit-ruunahappo-X-laktonin suola, jonka kaava on mo2c H "Vei M02C x \/ jossa M on alkali- tai maa-alkalimetalli, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan kaavan Ib mukainen (-)-treo-lak-toni, tai b) kaavan Ib tai Ib1 mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin saadaan (-)-treo-kloorisitruunahappo, jonka kaava on H02Cvs^*H VvC1 OH Ia1 ho2c ch2co2h tai c) epoksiakoniittihappo pilkotaan alkali- tai maa-alkali-metallikloridilla vesipitoisessa liuottimessa hapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, tai 18 6 7 Π 7 7 d) yhdiste, jonka kaava on U / o M'02C^^H ,° II / / . A M 02C/ CH2C02R jossa M' on alkalimetalli ja R on vety tai M', pilkotaan alkali-metallikloridillä vesipitoisessa liuottimessa hapon läsnäollessa, jolloin saadaan (-)-erytro-kloorisitruunahappo, jonka kaava on H\ ^C02H ^ Cl yOH Ia2 ho2c ch2co2h ja haluttaessa saatu kaavan Ia tai Ib mukainen (-)-treo-sitruu-nahappojohdannainen tai kaavan Ia mukainen (-)-erytro-sitruuna-happojohdannainen jaetaan optisesti aktiivisiksi antipodeiksi ja haluttu antipodi eristetään, ja/tai saatu kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (+)-treo-epoksiakoniittihappo muutetaan (-)-treo-kloorisitruunahapoksi. Patentkrav 670 7 3
- 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara citronsyraderivat med formeln Ia och motsvarande treo-,<?-laktoner med formeln Ib samt farmaceutiskt godtagbara salter av dessa, Hv C0~H \a! H°^H, XC1 y/ 0H 13 /P\ Ib ho2c^ch2co2h ho^/V^0 kännetecknat därav, att man a) en vattenhaltig lösning av ett trialkalimetall- eller trijordalkalimetall-cis- eller trans-akonitat omsätts med klor eller underklorsyra och det erhällna saltet av (-)-treo-klorcitron-syra-fi -lakton med formeln M02C v ^ H Cl /V Ib1 väri M är en alkali- eller jordalkalimetall, omsätts med en syra, varvid erh&lles en (-)-treo-lakton med formeln Ib, eller b) en förening med formeln Ib eller Ib1 hydrolyseras, varvid erhälles (-)-treo-klorcitronsyra med formeln HO-C /°H H02C / \cH2C02H eller c) epoxiakonitsyra spjälks med en alkali- eller jord-alkalimetallklorid i ett vattenhaltigt lösningsmedel i närvaro av en syra, varvid erhälls en förening med formeln Ia, eller d) en förening med formeln
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/973,504 US4312885A (en) | 1978-12-26 | 1978-12-26 | Chlorocitric acids |
| US97350478 | 1978-12-26 | ||
| CH1058079 | 1979-11-28 | ||
| CH1058079 | 1979-11-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793976A FI793976A (fi) | 1980-06-27 |
| FI67073B FI67073B (fi) | 1984-09-28 |
| FI67073C true FI67073C (fi) | 1985-01-10 |
Family
ID=25706941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793976A FI67073C (fi) | 1978-12-26 | 1979-12-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cironsyraderivat och motsvarande treo-beta-laktoner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0016867B1 (fi) |
| AR (1) | AR222201A1 (fi) |
| AU (1) | AU527139B2 (fi) |
| CA (1) | CA1138470A (fi) |
| DE (1) | DE2965783D1 (fi) |
| DK (1) | DK154641C (fi) |
| ES (2) | ES487247A0 (fi) |
| FI (1) | FI67073C (fi) |
| HU (1) | HU179987B (fi) |
| IE (1) | IE49341B1 (fi) |
| IL (1) | IL59015A (fi) |
| MC (1) | MC1299A1 (fi) |
| NO (1) | NO153491C (fi) |
| NZ (1) | NZ192423A (fi) |
| PH (1) | PH14915A (fi) |
| PT (1) | PT70628A (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT500800B1 (de) | 2004-09-08 | 2008-07-15 | Biomedica Medizinprodukte Gmbh | Verfahren zur bestimmung von probnp |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3356721A (en) * | 1962-03-21 | 1967-12-05 | Richard H Wiley | Citric acid manufacture |
| US3764692A (en) * | 1970-09-30 | 1973-10-09 | Hoffmann La Roche | Method of treating obesity |
| US3901915A (en) * | 1973-10-10 | 1975-08-26 | Hoffmann La Roche | Optical resolution of organic carboxylic acids |
| US4123458A (en) * | 1975-12-22 | 1978-10-31 | Lever Brothers Company | Preparation of cis and trans aconitic acids and their salts |
-
1979
- 1979-12-17 NZ NZ192423A patent/NZ192423A/xx unknown
- 1979-12-18 FI FI793976A patent/FI67073C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-19 MC MC791421A patent/MC1299A1/xx unknown
- 1979-12-19 CA CA000342235A patent/CA1138470A/en not_active Expired
- 1979-12-19 AU AU54009/79A patent/AU527139B2/en not_active Ceased
- 1979-12-20 IL IL7959015A patent/IL59015A/xx unknown
- 1979-12-21 PT PT70628A patent/PT70628A/pt unknown
- 1979-12-21 HU HU79HO2203A patent/HU179987B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 IE IE2501/79A patent/IE49341B1/en unknown
- 1979-12-21 DE DE7979105314T patent/DE2965783D1/de not_active Expired
- 1979-12-21 EP EP79105314A patent/EP0016867B1/de not_active Expired
- 1979-12-21 DK DK554079A patent/DK154641C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 NO NO79794232A patent/NO153491C/no unknown
- 1979-12-21 PH PH23453A patent/PH14915A/en unknown
- 1979-12-24 ES ES487247A patent/ES487247A0/es active Granted
-
1980
- 1980-06-25 ES ES492727A patent/ES492727A0/es active Granted
- 1980-10-26 AR AR279443A patent/AR222201A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH14915A (en) | 1982-01-29 |
| DE2965783D1 (en) | 1983-07-28 |
| ES8100243A1 (es) | 1980-11-01 |
| NZ192423A (en) | 1981-12-15 |
| FI793976A (fi) | 1980-06-27 |
| ES8105252A1 (es) | 1981-06-01 |
| HU179987B (en) | 1983-01-28 |
| EP0016867B1 (de) | 1983-06-22 |
| FI67073B (fi) | 1984-09-28 |
| MC1299A1 (fr) | 1980-10-03 |
| AU527139B2 (en) | 1983-02-17 |
| IE49341B1 (en) | 1985-09-18 |
| NO153491C (no) | 1986-04-02 |
| IE792501L (en) | 1980-06-26 |
| IL59015A0 (en) | 1980-03-31 |
| AR222201A1 (es) | 1981-04-30 |
| DK154641C (da) | 1989-05-08 |
| DK154641B (da) | 1988-12-05 |
| EP0016867A1 (de) | 1980-10-15 |
| ES492727A0 (es) | 1981-06-01 |
| ES487247A0 (es) | 1980-11-01 |
| NO794232L (no) | 1980-06-27 |
| IL59015A (en) | 1983-10-31 |
| NO153491B (no) | 1985-12-23 |
| PT70628A (en) | 1980-01-01 |
| AU5400979A (en) | 1980-07-03 |
| DK554079A (da) | 1980-06-27 |
| CA1138470A (en) | 1982-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2736471C2 (fi) | ||
| JPH02304080A (ja) | ６Ｈ―ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン―６―オン誘導体，その製法及び用途 | |
| EP0148094A2 (en) | Anti-tumor agent comprising an O-benzylidene-L-ascorbic acid or a salt thereof, and the production of the latter compound | |
| DK166323B (da) | Griseolsyrederivater og farmaceutiske midler indeholdende disse | |
| FI67073C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cironsyraderivat och motsvarande treo-beta-laktoner | |
| SU1050563A3 (ru) | Способ получени производных 3,4,5-триоксипиперидина | |
| KR20020068518A (ko) | 페니실린 결정 및 그 제조 방법 | |
| PL81813B1 (en) | Chemical processes and products[au3302471a] | |
| US4443619A (en) | Chlorocitric acids | |
| EP0021000A2 (de) | Substituierte Acetophenone, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten | |
| JPS62198676A (ja) | オキサビシクロヘプタン誘導体 | |
| JPH0377179B2 (fi) | ||
| JPH04253934A (ja) | レチノイン酸およびその異性体の製造方法 | |
| US3594413A (en) | Cyclopentene derivatives | |
| DE2442302C2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| CA2022538C (fr) | Derives n-(vincristinoyl-23) et n-(noranhydro-5' vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 methylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0154173B1 (en) | Pteridine derivatives, an anticancer composition containing same and a process for the production of said derivatives | |
| EP0049144B1 (en) | 5-fluoro uracil derivatives | |
| KR790001259B1 (ko) | 1-프탈라존 유도체의 제조법 | |
| US4330555A (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4354039A (en) | Chlorocitric acids | |
| KR830002160B1 (ko) | 시트르산 유도체의 제조방법 | |
| US4352758A (en) | Chlorocitric acids | |
| EP0244526A1 (en) | Novel hypolipidemic and hypocholesteremic compounds and their preparation and use | |
| CN115141234A (zh) | 一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |