DK154641B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske, threo- eller erythro-chlorcitronsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske, threo- eller erythro-chlorcitronsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154641B DK154641B DK554079AA DK554079A DK154641B DK 154641 B DK154641 B DK 154641B DK 554079A A DK554079A A DK 554079AA DK 554079 A DK554079 A DK 554079A DK 154641 B DK154641 B DK 154641B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- threo
- chloro
- citric acid
- erythro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/12—Beta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/295—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 154641 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte optisk aktive eller racemiske, threo- eller erythro-chlorcitronsyrederivater med formlen la
K .COOH
λ:ι la if
HOOC nCH2COOH
og de tilsvarende threo-f5-lactoner med formlen Ib
H°°C .H
N:i Ib /(Vo HOOC' 5 eller de farmaceutisk anvendelige salte af disse forbindelser.
Citronsyrederivater med formlen la og nogle udgangsmaterialer og mellemprodukter til fremstillingen deraf indeholder to asymmetriske carbonatomer og foreligger derfor i threo- eller erythroformen. Chlor-citronsyre-p-lactoner med formlen Ib foreligger i threoform. Threo-10 formen og erythroformen kan atter foreligge som racemater eller som optiske antipoder, (+)- og (-)-antipoden. I sammenhæng med threo-eryth ro-nornen klaturen kan der henvises til J. Amer. Chem. Soc., 74, 5828 (1952) og Experientia, 12, 81 (1956).
Udtrykkene "alkalimetaller" og "jordalkalimetaller" betegner henholds-15 vis lithium, natrium og kalium og calcium. Udtrykket "alkanol" beteg-ber en til en ligekædet eller forgrenet C^g'alkan svarende alkohol. Eksempler på alkanoler er methanol, ethanol og 2-propanol.
Forbindelserne med formlen la og Ib og saltene deraf har anorektisk virkning og kan derfor anvendes som anorektika til behandling af 20 adipositas hos pattedyr.
DK 154641 B
2
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) til fremstilling af en (±)-threolacton med formlen Ib, en vandig opløsning af et trialkalimetal- eller trijordalkalimetal-cis- eller -trans-aconitat omsættes med chlor eller chlorundersyrling, og det vundne 5 salt af (±)-threo-chlorcitronsyre-|$-lactonen med formlen Ib' mooc^^^h
Ib· /0=0 MOOC' \/ hvor M betegner et alkalimetal eller jordalkalimetal, omsættes med syre, eller b) til fremstilling af (±)-threo-chlorcitronsyre med formlen la'
HOOC. JH
^Cl yOH la' HOOCr uh2cooh en forbindelse med formlen Ib eller Ib' hydrolyseres, eller 10 c) til fremstilling af en forbindelse med formlen la epoxyaconitsyre spaltes med et alkalimetal- eller jordalkalimetalchlorid i et vandigt opløsningsmiddel i nærværelse af en syre, eller
DK 154641 B
3 d) til fremstilling af (±)-erythro-chlorcitronsyre med formlen la” h^^cooh ^Cl _ la
yOH
HOOCT XCH2COOH
et epoxid med formlen II
ub2c H
/ / y\
M02C' CH2COOR
hvor M' betegner et alkalimetal og R betegner hydrogen eller M’, 5 spaltes med et alkalimetalchlorid i et vandigt opløsningsmiddel i nærværelse af en syre, eller e) et vundet (±)-threo-citronsyrederivat med formlen la eller Ib eller (±)-erythro-citronsyrederivat med formlen la opspaltes, om ønsket, i de optisk aktive antipoder, og den ønskede antipode isoleres, og 10 f) en vunden forbindelse med formlen la eller Ib isoleres, om ønsket, i form af et farmaceutisk anvendeligt salt.
Den vandige opløsning fra fremgangsmådetrin a), som kan fås ved opløsning af aconitsyre i en vandig opløsning af et alkalimetal· eller jordalkalimetalhydroxid, fortrinsvis natrium- eller kaliumhydroxid, 15 afkøles hensigtsmæssigt til fra 0 til 30°C, fortrinsvis 5°C, og behandles med et overskud af chlor eller chlorundersyrling, fortrinsvis chlor.
DK 154641 B
4 .
Som opløsningsmiddel anvendes hensigtsmæssigt vand eller blandinger af vand og en lavere alkanol, af vand og en ether, f.eks. dimethoxy-ethan, tetrahyd rof uran eller dioxan, eller af vand et polært aprot opløsningsmiddel såsom dimethylacetamid, dimethylformamid, dimethyl-5 sulfoxid eller hexamethylphosphoramid.
Som syre, som kan anvendes til omdannelsen af saltet Ib’ til den tilsvarende fri syre Ib, kan nævnes mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, sulfonsyrer såsom me-than-, phenyl- eller p-toluensulfonsyre og stærke organiske carboxyl-10 syrer såsom trifluor- eller trichloreddikesyre.
Hydrolysen af β-lactonfunktionen i en dicarboxylsyre med formlen Ib eller af disaltet deraf med formlen Ib' ifølge fremgangsmådetrin b) kan gennemføres ved, at dicarboxylsyren eller disaltet suspenderes eller opløses i et vandigt opløsningsmiddel, som indeholder en af de oven-15 for angivne syrer, og til fuldstændig hydrolyse opvarmes der hensigtsmæssigt til en temperatur på ca. 30 - 80°C. En temperatur på ca. 50 - 70°C, især ca. 70°C, foretrækkes.
Additionen af chlorundersyrling i trin a) og hydrolysen i trin b) kan gennemføres trinvis. Hensigtsmæssigt syrnes dog disaltet Ib', og den 20 vundne reaktionsblanding opvarmes til fuldstændig hydrolyse af disaltet Ib til (±)-threo-chlorcitronsyren. Således syrnes efter afslutning af additionen af chlorundersyrling reaktionsblandingen fortrinsvis med en mineralsyre, hensigtsmæssigt saltsyre, og til fuldendelse af omdannelsen af (5-factonen Ib til syren la’ opvarmes til en 25 temperatur på ca. 30 - 100°C, fortrinsvis ca. 50 - 90°C, hensigtsmæssigt ca. 70°C.
Spaltningen i trin c) gennemføres med et alkalimetal- eller jordalkali-metalchlorid i et opløsningsmiddel i nærværelse af en syre.
Således kan (±)-threo-epoxyaconitsyre spaltes med et alkalimetalchlo-30 rid i et vandigt opløsningsmiddel i nærværelse af en syre, fortrinsvis med et overskud af natriumchlorid i vand i nærværelse af en molækvivalent saltsyre ved en temperatur mellem ca. 50 og 80°C, fortrinsvis ved ca. 70°C.
DK 154641 B
5 På analog måde spaltes (+)-threo-epoxyaconitsyre til (-)-threo-chlor-citronsyre, (-)-threo-epoxyaconitsyre til C+)-threo-chlorcitronsyre, (-)-erythro-epoxyaconitsyre til (+)-erythro-chlorcitronsyre og (+)-erythro-epoxyaconitsyre til (-)-erythro-chlorcitronsyre ved hjælp 5 af et alkalimetalchlorid i et vandigt opløsningsmiddel i nærværelse af en syre, fortrinsvis et overskud af natriumchlorid i vand i nærværelse af en molækvivalent saltsyre ved temperatur mellem ca. 50 og 80°C, fortrinsvis 70°C.
(+)-erythro-chlorcitronsyre kan fås i højt udbytte ud fra (±)-ery-10 thro-epoxyaconitsyre, hvorhos den sidstnævnte kan fremstilles ved epoxydering af cis-aconitsyre eller anhydridet deraf in situ. Epoxyderingen gennemføres hensigtsmæssigt ved hjælp af hydrogenperoxid og en epoxyderingskatalysator såsom wolframsyre eller et salt deraf, fortrinsvis et alkalimetalsalt, hensigtsmæssigt natriumsaltet. Epoxyde-15 ringen gennemføres fortrinsvis i vand, som indeholder fra ca. 0 til 2,9 molækvivalenter af alkalimetalhydroxid, fortrinsvis ca. 2,5 molækvivalenter natriumhydroxid. I stedet for vand kan der anvendes et organisk opløsningsmiddel såsom en lavere alkanol eller en vandopløselig ether såsom dimethoxyethan, tetrahyd rof uran eller dioxan. Epoxy-20 deringen gennemføres hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem ca. 0 og 100°C, fortrinsvis ved ca. 20 - 50°C. Den vundne (±)-erythro-epoxyaconitsyre eller saltet deraf med formlen II kan syrnes uden isolering og derefter spaltes ved hjælp af et alkalimetalchlorid, fortrinsvis natriumchlorid. Som syre kan anvendes mineralsyrer såsom salt-25 syre, svovlsyre eller phosphorsyre, sulfonsyrer såsom methan-, phenyl- eller p-toluensulfonsyre eller stærke organiske syrer såsom trifluor- eller trichloreddikesyre. Saltsyre foretrækkes.
o
For at undgå sidereaktioner af den vundne (±)-erythro-chlorcitron-syre gennemføres spaltningen fortrinsvis i nærværelse af ca. 1-10 30 molækvivalenter af de ovenfor angivne syrer. Når epoxyderingen gennemføres i fraværelse af et alkalimetalhydroxid, anvendes ca. 1 - 10 molækvivalenter syre, og når epoxyderingen gennemføres i nærværelse af ca. 2,5 molækvivalenter alkalimetalhydroxid, anvendes ca.
3,5 -12,5 molækvivalenter syre.
DK 154641 B
6
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk. Spaltningen gennemføres dog fortrinsvis ved en temperatur på mellem ca. 50 og 80°C, fortrinsvis ca. 70X.
Når der ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af 5 (±)-erythro-chlorcitronsyre la" gås ud fra in situ fremstillede (±)-erythro-epoxyaconitsyre, kan denne syre også fremstilles og isoleres som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.966.772 og derefter spaltes til (±)-erythro-chlorcitronsyre, hvorhos spaltningen gennemføres på samme måde som for (±)-threo-epoxyaconitsyren.
10 Medens de optisk aktive citronsyrederivater med formlen la og Ib hensigtsmæssigt fremstilles ud fra de optiske antipoder af epoxy-aconitsyren, kan disse forbindelser også fremstilles ved i og for sig kendte opspaltningsmetoder ud fra racemiske threo- eller erythro-citronsy rederi vater.
15 Således kan f.eks. (±)-erythro-chlorcitronsyre opspaltes ved hjælp af O)- og (-)-p-nitro-a-methylbenzylamin ifølge den i USA patentskrift nr. 3.901.915 beskrevne fremgangsmåde i de optiske antipoder, (+)-og (-)-erythro-chlorcitronsyre.
(±)-threo-chlorcitronsyre-f5-lactonen kan på den ovenfor beskrevne 20 måde opspaltes i sine optiske antipoder. (±)threo-chlorcitronsyre-(3-lactonen kan især omsættes med (+)-p-nitro-a-methylbenzyIamm i en lavere alkohol såsom methanol til de diastereomere salte af threo-chlorcitronsyre-Macton, og de vundne salte kan på i og for sig kendt måde, f.eks. ved krystallisation, opspaltes.
25 En fordelagtig måde til fremstilling af f(±)-threo-chIorcitronsyre la' består i, at transaconitsyre omdannes til et let isolerbart højkrystallinsk monoalkalimetalsalt af (±)-threo-epoxyaconitsyre, og denne spaltes yderligere som beskrevet ovenfor, f.eks. med natriumchlorid i nærværelse af saltsyre. 1
Omdannelsen af trans-aconitsyre til monoalkalimetalsaltet af (±)-threo-epoxyaconitsyren kan gennemføres ved forskellige fremgangsmåder.
DK 154641 B
7
Ved en første fremgangsmåde omdannes trans-aconitsyren ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til et dialkalimetalsalt af (±)-threo-chlorcitronsyre-p-lactonen. I stedet for at hydrolysere β-lactonen som beskrevet ovenfor direkte ti! chiorcarboxylsyre la' under sure betin-5 gelser hydrolyseres fHactonfunktionen først, og samtidig forskydes chlorfunktionen under alkaliske betingelser til et trialkalimetalsalt af (±}-threo-epoxyaconitsyren, og derefter omdannes trisaltet ved delvis hydrolyse til det ønskede monosalt.
Den alkalisk inducerede hydrolyseforskydning af dialkalimetaIsaitet af 10 (±)-threo-chlorcitronsyre-&-lactonen gennemføres med et alkalimetal-hydroxid, fortrinsvis kaliumhydroxid, ved en temperatur mellem ca. 0 og 40°C, fortrinsvis ca. 0 - 25°C.
Den delvise neutralisering af trisaltet af (±)-threo-epoxyaconitsyren gennemføres ved indstilling af reaktionsblandingens pH-værdi til ca.
15 7,0 - 7,5, fortrinsvis ca. 7,2, afkøling af reaktionsblandingen til fra ca. -20 til +20°C, fortrinsvis ca. 0 - 5°C, tilsætning af ca. 2 molækvivalenter syre og rensning af det vundne bundfald ved omkrystallisation af vand eller vand/alkoholblandinger, fortrinsvis vand.
Ved den anden fremgangsmåde omdannes trans-aconitsyren ved ad-20 dition af chlorundersyrling til et trialkalimetalsalt af (±)-threo-chlor-citronsyren, og denne kan ved cyclisering under alkaliske betingelser og delvis neutralisation under sure betingelser omdannes til et trialkalimetalsalt af (±)-threo-epoxyaconitsyren.
Additionen af chlorundersyrling gennemføres derved, at trans-aconit-25 syren behandles med et alkalimetalhypochlorit, fortrinsvis kaliumhypo-chlorit, hvorhos hypochlorittet fremstilles ved opløsning af chlor i en alkalimetalhydroxidopløsning, fortrinsvis vandig kaliumhydroxid. Temperaturen er ikke kritisk, men der arbejdes dog fortrinsvis ved en temperatur mellem ca. -20 og +25°C, hensigtsmæssigt mellem ca. -5 30 og +5°C, især ved ca. 0°C. Der kræves ca. 2 molækvivalenter af alkalimetalhydroxid til dannelse af et dialkalimetalsalt af trans-aconitsyren og derefter to yderligere molækvivalenter af alkalimetalhydroxid til dannelsen af det til addition af chlorundersyrling til disaltet nødvendige alkalimetalhypochlorit.
DK 154641 B
8
Cyclisering af trialkaiimetalsaltet af (±)-threo-chlorcitronsyre til tri-alkalimetalsaltet af (±)-threo-epoxyaconitsyre gennemføres ved, at reaktionsblandingen eller trialkaiimetalsaltet af (±)-threo-chlorcitron-syren i et opløsningsmiddel behandles med et alkalimetalhydroxid, for-5 trinsvis kaliumhydroxid. Cycliseringstemperaturen er ikke kritisk, men der arbejdes dog fortrinsvis ved en temperatur mellem ca. 15 og 60°C, fortrinsvis ca. 25°C. Cycliseringen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom vand eller i en blanding af vand og en lavere alkohol, fortrinsvis vand.
10 Den delvise neutralisering af trialkaiimetalsaltet af (±)-threo-epoxy-aconitsyren gennemføres ved, at det eller den reaktionsblanding, hvori det er dannet, behandles med en mineralsyre eller en organisk syre på en analog måde med den ovenfor beskrevne omsætning af dialkalimetalsaltet af (±)-threo-chlorcitronsyre-f5-lactonen.
15 Ved tredje fremgangsmåde, en variant af den anden, omsættes ca. 2/3 af et molækvivalent trans-aconitsyre med ca. 2 molækvivalenter af et alkalimetalhydroxid, fortrinsvis kaliumhydroxid, i et opløsningsmiddel, derpå med ca. 1 molækvivalent alkalimetalhypochlorit, fortrinsvis kaiiumhypochlorit, og ca. 1/3 molækvivalent trans-aconitsyre til et 20 trialkalimetalsalt af (±)-threo-chlorcitronsyren.
Som opløsningsmiddel kan anvendes vand og blandinger af vand og lavere alkanoler, fortrinsvis vand. Temperaturen er ikke kritisk. Der arbejdes dog fortrinsvis ved en temperatur mellem ca. -20 og +10°C, især fra ca. -10 til -5°C.
25 Det således vundne trisalt omdannes på den for første fremgangsmåde beskrevne måde til monoal kalimetalsaltet af (±)-threo-epoxyaconitsy-ren.
Ved en fjerde fremgangsmåde omdannes (±)-threo-epoxyaconitsyre med ca. 1 ækvivalent af et alkalimetalhydroxid, fortrinsvis kaliumhydroxid, 30 i et opløsningsmiddel såsom vand eller i en blanding af vand og en lavere alkanol til et monoalkalimetalsalt, fortrinsvis kaliumsaltet. Temperaturen er ikke kritisk. Der arbejdes dog fortrinsvis ved en
DK 154641 B
9 temperatur på ca. 5°C. Det vundne monosalt isoleres på samme måde som beskrevet i sammenhæng med de andre varianter og isoleres. Monoalkalimetalsaltet af (±)-epoxyaconitsyren isoleres sædvanligvis som monohydrat.
5 (-)-threo-chlorcitronsyren kan fremstilles ved, at et monoa I kalimetalsalt af (±)-threo-epoxyaconitsyren neutraliseres til (t)-threo-epoxy-aconitsyre, hvorefter denne opspaltes med (+)-p-nitro-a-methylben-zylamin til (+)-threo-epoxyaconitsyre, og denne spaltes ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til (-)-threo-chlorcitronsyre.
10 Neutraliseringen gennemføres hensigtsmæssigt ved behandling af monoalkalimetalsaltet, fortrinsvis kaliumsaltet, med en stærk syre i et opløsningsmiddel. Som syre kan anvendes mineralsyrer såsom saltsyre, brombrintesyre, salpetersyre, perchlorsyre eller svovlsyre eller organiske syrer såsom methan-, benzen- eller p-toluensulfonsyre, trifluor-15 eller trichloreddikesyre. Som opløsningsmiddel kan anvendes vand, lavere alkanoler, blandinger af vand og lavere alkanoler eller ketoner såsom acetone, methylethylketon eller diethylketon. Mineralsyrer og ketoner, især svovlsyre og acetone, foretrækkes.
Som det fremgår af nedenstående testresultater er forbindelserne med 20 formlen la og de farmaceutisk tolerable salte deraf, især (-)-threo-chlorcitronsyre og de farmaceutisk tolerable salte deraf overlegne hvad angår deres evne til at reducere foderforbruget sammenlignet med de kendte (Am. J. din. Nutr., 30, 1977, s. 767) strukturelt nært beslægtede forbindelser hydroxycitronsyre og citronsyre.
25 Hunrotter med en vægt på 150 - 175 g i individuelle bure gives i 48 timer ingen næring. Derefter fodres dyrene i 5 - 13 dage 3 timer daglig med et foder, som indeholder 70% glucose. Derefter administreres 1/2 time før den 3-timers fodring teststoffet oralt til dyrene i vandig opløsning. Efter fodringen vejes foderskålene. Kontrolgruppen 30 består af 31 dyr. Hver af de med et teststof behandlede grupper består af 5 - 12 rotter. Resultaterne er anført i tabel I.
DK 154641 B
10
TABEL I
Koncentration af Foderforbrug teststoffet målt i Teststof: Teststof: millimol/kg (±)-threo-chlor- Trinatrium (-)-threo- 5 legemsvægt citronsyre hydroxycitrat ga foder % i forhold ga foder % i forhold til kontrol til kontrol
Kontrol 11,2±0,5 100 11,2±0,5 100 10 2,63 3,8±0,3* 34 8,9±0,8* 79 1,32 3,1±0,4* 28 9,9±1,0 88 0,66 3,9±0,3* 35 9,0±0,6* 80 0,33 5,7±0,5* 51 11,5±0,7 103 0,17 6,8±0,7* 61 15 0,08 6,4±0,6* 57 a middelværdi; * p < 0,01
Hunrotter med en vægt på 130 - 150 g i individuelle bure fodres ikke i 48 timer. Derefter fodres dyrene dagligt i 5 - 12 dage 3 timer 20 dagligt med et foder, som indeholder 70% glucose. Teststoffet administreres oralt til dyrene 1/2 time før fodringen. Foderskålene vejes straks efter fodringen. Kontrolgruppen består af 5-10 dyr, og testgrupperne af 4 - 6 dyr. Resultaterne er anført i nedenstående tabel II.
11
DK Π 54641 B
TABEL II
Behandling Foderforbrug (teststof) 2,63 millimol test- 0,66 miliimo! test- stof/kg legemsvægt stof/kg legemsvægt 5 ga % i forhold ga %:i forhold foder til kontrol foder til kontrol
Kontrol 13,5±0,8 100 8,2±1,2 100
Citronsyre 12,7±1 94 10 (+)-threo- citronsyre 5,1 ±1,2** 38 6,8±1,0 83 (-)-threo-chlor- citronsyre 2,2±0,5** 16 4,8±0,7* 59 (-)-erythro- 15 chlorcitronsyre 7,2±1,5** 53 7,0±1,9 85 (+)-erythrochlor- citronsyre 10,5±0,8* 78 8,1±1,6 99 a middelværdi; * p < 0,05; ** p < 0,001 20 Citronsyrederivater fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes Ί form af farmaceutiske præparater, som indeholder dem sammen med et til enteral eller parenteral administration egnet organisk eller uorganisk bæremateriale såsom vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstea-rat, talkum eller vegetabilske olier. De farmaceutiske præparater kan 25 foreligge i konventionel form, f.eks. i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, kapsler eller suppositorier, eller i flydende, f.eks. som suspensioner eller emulsioner. De kan også behandles på konventionel måde, f.eks. steriliseres, og indeholde konventionelle farmaceutiske hjælpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings- eller emulgerings-30 midler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. De kan . også indeholde andre terapeutiske værdifulde stoffer.
DK 154641 B
12
En farmaceutisk doseringsenhed kan indeholde ca. 10 - 1000 mg (-)-threo-chlorcitronsyre eller en af isomererne deraf. Den daglige parenterale eller orale administrationsdosis er hos pattedyr fra ca. 1 til 150 mg/kg.
5 Citronsyrederivater fremstillet ifølge opfindelsen kan også blandes i dyrefodertilsætningsstoffer, -forblandinger eller -koncentrater.
Indholdet af aktiv bestanddel i foderforblandinger eller det fuldstændige foder kan udgøre fra ca. 0,0025 til 1%, fortrinsvis fra ca. 0,0625 til 0,40%, især ca. 0,125% af den daglige foderindtagelse.
10 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler.
Eksempel 1.
Fremstilling af udgangsmaterialet.
174 g trans-aconitsyre tilsættes portionsvis en omrørt opløsning af 15 120 g natriumhydroxid i 400 ml vand. Temperaturen holdes ved 25°C.
Efter fuldstændig opløsning af syren er pH-værdien 7,5.
Fremgangsmåde.
Opløsningen afkøles til 5°C og renses med argon. Derefter ledes gasformigt chlor til den omrørte blanding. Temperaturen holdes ved 20 10 - 15°C. Når der ikke mere absorberes nogen gas, afbrydes chlor- tilførslen, og blandingen omrøres i 10 minutter ved 10°C. Blandingen renses for overskydende chlor ved hjælp af argon.
Blandingen syrnes med 175 ml koncentreret saltsyre og opvarmes derefter i 1 time til 70°C, hvorved β-lactonen hydrolyseres. Opløsningen 25 inddampes til tørhed, og remanensen blandes med ethylacetat. De forenede ekstrakter filtreres og tørres. Efter afdampning af opløsningsmidlet opløses det faste i ethylacetat. Opløsningen fortyhdes med car- DK ,154641 B : 13 bontetrachlorid. Efter omrøring og filtrering fås 102,0 g (±)-threo-chlorcitronsyre, smeltepunkt 96 - 101°C.
Moderluden inddampes til tørhed og krystalliseres derefter som beskrevet ovenfor, hvorved fås yderligere 60,7 g rent (±)-threo-chlor-5 citronsyre.
Eksempel 2.
En opløsning af 123 g monokalium-(±)-threo-epoxyaconit-monohydrat og 28 kaliumchlorid i 120 ml vand tilsættes 88 ml koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen opvarmes i 15 timer til 70°C, afkøles der-10 efter til stuetemperatur og inddampes. Der tilsættes 250 ml ethyl-acetat, og blandingen omrøres ved 40°C. Det udfældede kaliumchlorid opsamles og vaskes med 350 ml ethylacetat. Filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ethylacetat, behandles med vandfrit magnesiumsulfat og filtreres. Filterkagen vaskes med ethylacetat. Til 15 filterkagen sættes carbontetrachlorid. Blandingen podes med krystallinsk (±)-threo-chlorcitronsyre-monohydrat, omrøres i 2 timer og opbevares 16 timer i køleskab. Bundfaldet isoleres, vaskes med car-bontetrachlorid-ethylacetat (3:1) og tørres, hvorved fås 70,9 g (±)-threo-chlorcitronsyre-monohydrat, smeltepunkt 74 - 76°C.
20 Moderluden inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 125 ml ethylacetat og behandles med carbontetrachlorid, hvorved fås 20,7 g produkt.
91,0 g af en portion af de forenede første og anden produktandele opløses i 250 ml ethylacetat og behandles med 500 ml carbontetrachlorid.
25 Opløsningen podes med krystallinsk (±)-threo-chlorcitronsyre-monohy-drat og opbevares natten over i køleskabet. Bundfaldet isoleres, vaskes med carbontetrachlorid og ethylacetat og tørres, hvorved fås 84,3 g af et rent produkt,, smeltepunkt 74 - 76°C.
14
Eksempel 3.
DK 154641 B
74,0 g cis-aconitsyreanhydrid opløses i 200 ml vand, som indeholder 100 g is. Der tilsættes under omrøring en opløsning af 46,25 g natriumhydroxid i 100 ml vand. Temperaturen holdes under 20°C. Derefter 5 15,25 g natriumwolframatdihydrat og 55,5 ml 30%'s hydrogenperoxid til blandingen i den nævnte rækkefølge. Den omrørte opløsning opvarmes til 23°C. Den eksterne varmekilde fjernes. Ved reaktionsvarmen stiger temperaturen i løbet af 25 minutter til 51,5°C og begynder derefter at aftage. Efter 30 - 40 minutters omrøring behandles blandingen med 10 150 ml koncentreret saltsyre og 150 g natriumchlorid og opvarmes i 15 minutter til 75°C. På denne måde omdannes mellemproduktet (±)-ery-thro-epoxyaconitsyre til (±)-erythro-chlorcitronsyre. Efter afkøling af blandingen til stuetemperatur tilsættes 2,3 g natriumbisulfit til sønderdeling af overskydende hydrogenperoxid. Opløsningen ekstraheres 15 derefter kontinuerligt med ether.
Den første ekstrakt opsamles efter 21 timer, tørres og inddampes, hvorved fås 73,0 g rå chlorcitronsyre. Ved to ganges omkrystallisation af ethylacetat-carbontetrachlorid fås praktisk taget rent (±)-ery-thro-chlorcitronsyre, smeltepunkt 162 - 164°C.
20 Af en anden ekstrakt fås yderligere 18,5 g syre, smeltepunkt 163 -165°C.
Eksempel 4.
En opløsning af trinatrium-trans-aconitat fremstilles ud fra 58,0 g trans-aconitsyre og 40 g natriumhydroxid i 300 ml vand og afkøles til 25 5°C og chloreres som i eksempel 1. Den vundne opløsning af dinatri- umchlorcitronsyre-Ø-lacton renses for overskydende chlor og behandles derefter med 60 ml 12N saltsyre. Blandingen ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakterne forenes og tørres. Ethylacetatopløsningen inddampes og fortyndes derefter med carbontetrachlorid. Det resulte-30 rende krystallinske materiale frafiltreres, hvorved fås 41,5 g rent (±)-threo-chlorcitronsyre-p-lacton, smeltepunkt 162 - 164°C.
15
Eksempel 5.
DK 154641 B
30 g (±)-erythro-chlorciitronsyre opløses i 175 ml af en méthanol-vandblanding (49:1). Opløsningen afkøles til 15°C, og der tilsættes 39,5 g (-)-p-nitro-a-methylbenzylamin i 75 ml af den samme metha-5 nol-vandblanding. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer.
Det faste stof frafiltreres og vaskes med ethanol og ether, hvorved fås 24,0 g delvis opspaiftet (+)-erythro-chlorcitronsyre-bis-(-;)-p-ni-tro-a-methylbenzylaminsailt.
Det urene salt spaltes derefter på følgende måde. Gasformigt hydro- 10 genchlorid ledes i 30 minutter gennem en omrørt suspension af 27,1 g salt i ether. Det vundne faste (-)-p-nitro-a-methylbenzylaminhydro-chlorid (19,9 g, smeltepunkt 247 - 249°C) frafiltreres, og filtratet inddampes, hvorved fås 10,9 g af en delvis opspaltet (65% optisk renhed) (+)-erythro-chlorcitronsyre i form af en olie.
15 (-)-p-nitro-a-methylbenzyJaminhydrochloridet fordeles mellem iJichlor-methan og IN natriumhydroxid. Det på denne måde vundne amm (15,6 g) sættes i 40 ml methanol-vand (49:1) til en opløsning af rå (+)-ery-thro-chlorcitronsyre i 40 ml methanol-vand (49:1). Efter omrøring fås 18,1 beriget bis-amin-chlo:rcitrat.
20 Saltet spaltes endnu en gang med etherisk saltsyre og gendannes som beskrevet ovenfor, hvorved fås 14,4 g bis-amin-chlorcitrat. Den fra det sidste salt vundne (+)-erythro-chlorcitronsyre omkrystalliseres af ethylacetat-carbontretrachlorid, hvorved fas 4,3 g (29% af det teoretiske) produkt med 85%'s optisk renhed.
25 Moderluden for opløsningen af det delvis opspaltede (+)-erythro-chlorcitronsyre-bis-(-)-p-nitro-a-methylbenzylaminsalt behandles med 13 ml koncentreret saltsyre og inddampes. Der sættes ether til remanensen, blandingen omrøres, og bundfaldet isoleres, hvorved fås 29,2 g (-)-p-nitro-a-methylbenzylaminhydrochlorid. 1
Filtratet inddampes til tørhed, og den med (-)-erythro-chlorcitronsyre berigede remanens opløses i 90 ml methanol-vand (49:1). Der tilsættes
DK 154641 B
16 en opløsning af 25,3 g (+)-p-nitro-a-methylbenzylamin og 50 ml me-thanol-vand (49:1). Blandingen omrøres i 20 timer, og bundfaldet isoleres, hvorved fås 15,0 g bis-(+)-p-nitro-a-methylbenzylaminsalt beriget med (-)-erythro-chlorcitronsyre. Saltet suspenderes i 185 ml 5 ether, og der sættes saltsyre til suspensionen. Det udfældede (+)-p-nitro-a-methylbenzylaminhydrochlorid (10,7 g) frafiltreres. Filtratet inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 40 ml methanol-vand (49:1). Vand-methanolopløsningen sættes til en opløsning af 8,9 g (+)-p-nitro-o-methylbenzylamin og 15 ml methanol-vand (49:1), og 10 opløsningen omrøres i 2,5 timer. Bundfaldet (11,75 g), som er beriget med (-)-erythro-chlorcitronsyre-bis-(+)-p-nitro-a-methylbenzylamin-salt, suspenderes i ether, og suspensionen mættes med saltsyre. Det udfældede (+)-p-nitro-a-methylbenzylaminhydrochlorid (8,09 g) isoleres, og filtratet inddampes. Efter omkrystallisation af remanensen af 15 ethylacetat-carbontetrachlorid fås 3,9 g (-)-erythro-chlorcitronsyre (85%'s optisk renhed).
Eksempel 6.
105 g (+)-threo-epoxyaconitsyre-monohydrat opløses i 150 ml vand, der indeholder 43 ml koncentreret saltsyre. Til den omrørte opløsning 20 sættes 50 g natriumchiorid, og blandingen opvarmes i 12 timer ved 70°C. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen blandes med 400 ml ethylacetat. Blandingen filtreres, og filtratet affarves, tørres og inddampes. Remanensen opløses i 250 ml ethylacetat, og opløsningen behandles med carbontetrachlorid. Blandingen omrøres i flere 25 timer og afkøles derefter. Det faste stof frafiltreres, og der fås 68,5 g (-)-threo-chlorcitronsyre, smeltepunkt 138 - 140°C, [a]^ -6,60° (c = 2,0 i vand). Af moderluden fås yderligere 20,2 g materiale.
Eksempel 7.
105 g (-)-threo-epoxyaconitsyre-monohydrat opløses i 150 ml vand, 30 som indeholder 43,0 ml koncentreret saltsyre. Den omrørte opløsning tilsættes 50 g natriumchiorid, og blandingen opvarmes i 12 timer ved
DK 154641 B
17 70°C. Ved oparbejdning af blandingen som i eksempel 6 fås (+)-threo-chlorcitronsyre i to dele:
Del 1: smeltepunkt 138 - H40°C; [a]j^ +6,65° (c = 2,0 i vand), 55,2 g Del 2: smeltepunkt 138 - 140oC; [ot]+6,55° (c = 2,0 i vand), 33,0 g.
5 Ved om krysta 11 isation af det faste stof af ethylacetat-carbontetrachlo- 2 5 rid fås et analytisk rent materiale, smeltepunkt 140,5 - 142°C, [a]p +6,9° (c = 2,0 i vand).
Eksempel 8.
En opløsning af 8,1 g !(+)-erythro-epoxyaconitsyre i 43 ml saltsyre, 10 som indeholder 15 g natrkimchlorid, opvarmes i 25 minutter ved 78°C og i 20 minutter ved 80°C. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås en remanens, der består af rå (-)-erythro-chlorcitronsyre og natrium-chlorid. Det organiske materiale opløses i glyme, og opløsningen filtreres, tørres og inddampes. Efter krystallisation af produktet af 15 ethylacetat-carbontetrachitorid fås 7,4 g praktisk rent (-)-erythro-chlorcitronsyre. Efter omikrystallisation fås 5,4 g ren syre, smeltepunkt 133,5 - 135°C, [a]j^ -2,2° (c = 2,0 i vand).
Eksempel 9.
9/5 g (-)-erythro-epoxyaconitsyre omdannes på analog måde som i 20 eksempel 8 til 7,6 g (+)-erythro-chlorcitronsyre (smeltepunkt 132 - 134°C). Ved omkrystallisation af den vundne chlorcitronsyre fås 2 5 5,3 g analytisk rent materiale, smeltepunkt 133,5 - 135°C, [a]p +2,2° (c = 2,0 i vand).
Eksempel 10.
18
DK 154641 B
Fremstilling af udgangsforbindelsen 87,0 g trans-aconitsyre sættes i portioner til en opløsning af 70,0 g natriumhydroxid i 200 ml vand. Blandingen afkøles og chloreres som i 5 eksempel 1. Den resulterende (±)-threo-chlorcitronsyre-p-lacton-dina-triumsalt (renset for overskydende chlor) afkøles til -10°C og behandles med 40,0 g natriumhydroxid. Opløsningen omrøres, og blandingen holdes ved afkøling under 20°C. Blandingen omrøres i 20 minutter ved 20°C. Derefter tilsættes under afkøling 42 ml koncentreret svovlsyre.
10 Opløsningen ekstraheres med diethylether. Etherekstrakten tørres og inddampes. Det vundne faste stof krystalliseres af ethylacetat-carbon-tetrachlorid, hvorved fås 67,8 g (±)-threo-epoxyaconitsyre, smeltepunkt 169 - 172°C. En yderligere mængde på 8,85 g, smeltepunkt 167 - 170°C fås fra moderluden.
15 Eksempel 11.
Der fremstilles tabletter med følgende sammensætning: (-)-threo-Chlorcitronsyre 50 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 10 mg 20 Siliciumdioxid 1 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive eller race-miske, threo- eller erythro-chlorcitronsyrederivater med formlen'la HL ^COOH Ni yOH 13 HOOCy/NsCH2COOH 5 og de tilsvarende threo-Mactoner med formlen Ib BOOC s^n Ib 3HOOC eller de farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at a) til fremstilling af en (±)-threo-lacton med formlen Ib en vandig 10 opløsning af et trial kalimetal- eller trijordalkalimetal-cis- eller -trans-aconitat omsættes med chJor eller chlorundersyrling, og det vundne salt af (±)-threo-chlorcitronsyre-p-lactonen med formlen Ib’ MOOC^Jd XSI /0=° Ib’ MOOC' DK 154641 B hvor M betegner et alkali- eller jordal kalimetal, omsættes med en syre, eller b) til fremstilling af (±)-threo-chlorcitronsyren med formlen la' HOOC ___H ^Cl la' X HOOC/ NvCH2COOH 5 en forbindelse med formlen Ib' hydrolyseres, eller c) til fremstilling af en forbindelse med formlen la epoxyaconitsyre spaltes med et alkalimetal- eller jordalkalimetalchlorid i et vandigt opløsningsmiddel i nærværelse af en syre, eller d) til fremstilling af (i)-erythro-chlorcitronsyre med formlen la" H COOH ^Cl 10 yOH ia HOOC'' XH2COOH en forbindelse med den almene formel II m62c h . j> M02C' 'ch^oor DK .154641 B hvor M' betegner et alkalimetal og R betegner hydrogen eller M', spaltes med et alkalimetalchlorid i et vandigt opløsningsmiddel si nærværelse af en syre, eller e) et vundet (±)-threo-citronsyrederivat med formlen la eller Ib eller 5 (±)-erythro-citronsyrederivat med formlen la opspaltes, om ønsket, I de optisk aktive antipoder, og den ønskede antipode isoleres, og f) en vunden forbindelse forbindelse med formlen la eller Ib isoleres, om ønsket, i form af et farmaceutisk tolerabelt salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at (±)-threo-epoxyaconitsyre omdannes til (±)-threo-chlorcitronsyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (±)-erythro-epoxyaconitsyre omdannes til (±)-erythro-chlorcitronsyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kend etegnet ved, at (+)-threo-epoxyaconitsyre omdannes til (-)-threo-chlorcitronsyr.e»
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kend e tegnet ved, at (-)-threo-epoxyaconitsyre omdannes 20 til (+)-threo-chlorcitronsy:re-
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (-)-erythro-epoxyaconitsyre omdannes til (+)-erythro-chlorcitronsyre.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at (+)-erythro-epoxyaconitsyre omdannes til (-)-erythro-chlorcitronsyre.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97350478 | 1978-12-26 | ||
| US05/973,504 US4312885A (en) | 1978-12-26 | 1978-12-26 | Chlorocitric acids |
| CH1058079 | 1979-11-28 | ||
| CH1058079 | 1979-11-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK554079A DK554079A (da) | 1980-06-27 |
| DK154641B true DK154641B (da) | 1988-12-05 |
| DK154641C DK154641C (da) | 1989-05-08 |
Family
ID=25706941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK554079A DK154641C (da) | 1978-12-26 | 1979-12-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske, threo- eller erythro-chlorcitronsyrederivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0016867B1 (da) |
| AR (1) | AR222201A1 (da) |
| AU (1) | AU527139B2 (da) |
| CA (1) | CA1138470A (da) |
| DE (1) | DE2965783D1 (da) |
| DK (1) | DK154641C (da) |
| ES (2) | ES487247A0 (da) |
| FI (1) | FI67073C (da) |
| HU (1) | HU179987B (da) |
| IE (1) | IE49341B1 (da) |
| IL (1) | IL59015A (da) |
| MC (1) | MC1299A1 (da) |
| NO (1) | NO153491C (da) |
| NZ (1) | NZ192423A (da) |
| PH (1) | PH14915A (da) |
| PT (1) | PT70628A (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT500800B1 (de) | 2004-09-08 | 2008-07-15 | Biomedica Medizinprodukte Gmbh | Verfahren zur bestimmung von probnp |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3356721A (en) * | 1962-03-21 | 1967-12-05 | Richard H Wiley | Citric acid manufacture |
| US3764692A (en) * | 1970-09-30 | 1973-10-09 | Hoffmann La Roche | Method of treating obesity |
| US3901915A (en) * | 1973-10-10 | 1975-08-26 | Hoffmann La Roche | Optical resolution of organic carboxylic acids |
| US4123458A (en) * | 1975-12-22 | 1978-10-31 | Lever Brothers Company | Preparation of cis and trans aconitic acids and their salts |
-
1979
- 1979-12-17 NZ NZ192423A patent/NZ192423A/xx unknown
- 1979-12-18 FI FI793976A patent/FI67073C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-19 CA CA000342235A patent/CA1138470A/en not_active Expired
- 1979-12-19 MC MC791421A patent/MC1299A1/xx unknown
- 1979-12-19 AU AU54009/79A patent/AU527139B2/en not_active Ceased
- 1979-12-20 IL IL7959015A patent/IL59015A/xx unknown
- 1979-12-21 PH PH23453A patent/PH14915A/en unknown
- 1979-12-21 EP EP79105314A patent/EP0016867B1/de not_active Expired
- 1979-12-21 PT PT70628A patent/PT70628A/pt unknown
- 1979-12-21 NO NO79794232A patent/NO153491C/no unknown
- 1979-12-21 IE IE2501/79A patent/IE49341B1/en unknown
- 1979-12-21 DE DE7979105314T patent/DE2965783D1/de not_active Expired
- 1979-12-21 DK DK554079A patent/DK154641C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 HU HU79HO2203A patent/HU179987B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-12-24 ES ES487247A patent/ES487247A0/es active Granted
-
1980
- 1980-06-25 ES ES492727A patent/ES8105252A1/es not_active Expired
- 1980-10-26 AR AR279443A patent/AR222201A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH14915A (en) | 1982-01-29 |
| NO153491B (no) | 1985-12-23 |
| IE49341B1 (en) | 1985-09-18 |
| AU527139B2 (en) | 1983-02-17 |
| FI793976A (fi) | 1980-06-27 |
| EP0016867A1 (de) | 1980-10-15 |
| PT70628A (en) | 1980-01-01 |
| IE792501L (en) | 1980-06-26 |
| NZ192423A (en) | 1981-12-15 |
| ES492727A0 (es) | 1981-06-01 |
| NO794232L (no) | 1980-06-27 |
| HU179987B (en) | 1983-01-28 |
| EP0016867B1 (de) | 1983-06-22 |
| AU5400979A (en) | 1980-07-03 |
| ES8100243A1 (es) | 1980-11-01 |
| MC1299A1 (fr) | 1980-10-03 |
| ES8105252A1 (es) | 1981-06-01 |
| IL59015A (en) | 1983-10-31 |
| AR222201A1 (es) | 1981-04-30 |
| DK554079A (da) | 1980-06-27 |
| ES487247A0 (es) | 1980-11-01 |
| NO153491C (no) | 1986-04-02 |
| IL59015A0 (en) | 1980-03-31 |
| DK154641C (da) | 1989-05-08 |
| CA1138470A (en) | 1982-12-28 |
| FI67073C (fi) | 1985-01-10 |
| FI67073B (fi) | 1984-09-28 |
| DE2965783D1 (en) | 1983-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0084856B2 (en) | 5,6,7-Trinor-4, 8-inter-m-phenylene prostaglandin I2 derivatives | |
| IE39831L (en) | Phthalazone compounds | |
| DE2531843A1 (de) | 1-oxacepheme | |
| AU2023274224A1 (en) | Process for preparing tapinarof | |
| FR2554817A1 (fr) | Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine ainsi que leur procede de preparation | |
| NO148416B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater | |
| US4234742A (en) | Bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds | |
| DK154641B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske, threo- eller erythro-chlorcitronsyrederivater | |
| CA1167046A (en) | Sulfonate derivatives | |
| Ford-Moore | 512. Divinyl sulphone and allied compounds | |
| KR910009271B1 (ko) | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 | |
| US2853497A (en) | 6, 8-bis (hydrocarbon substituted mercapto) 5-hydroxycaprylic acids and delta-lactones thereof | |
| KR830002200B1 (ko) | 시트르산 유도체의 제조방법 | |
| US3914316A (en) | Preparation of 2-(sulfur-substituted)-3-hydroxy-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-ones | |
| JPS6410496B2 (da) | ||
| KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| RU1773912C (ru) | Способ получени @ -трифторацетил- @ -бутиролактона | |
| US3629442A (en) | Sulphonamides for treating hypertension | |
| JPS6145639B2 (da) | ||
| SU243619A1 (ru) | Способ получения 10-алкил- или10- | |
| CS217162B1 (cs) | Způsob výroby derivátů 3,3-difluor-4-methyl-2-oxopentylfosforečné kyseliny | |
| HU179780B (en) | Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives | |
| EP0244526A1 (en) | Novel hypolipidemic and hypocholesteremic compounds and their preparation and use | |
| SU321100A1 (ru) | Ан ссср *-., ,. | |
| KR790001259B1 (ko) | 1-프탈라존 유도체의 제조법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |