NO153491B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive sitronsyrederivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive sitronsyrederivater. Download PDF

Info

Publication number
NO153491B
NO153491B NO79794232A NO794232A NO153491B NO 153491 B NO153491 B NO 153491B NO 79794232 A NO79794232 A NO 79794232A NO 794232 A NO794232 A NO 794232A NO 153491 B NO153491 B NO 153491B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
threo
formula
chlorocitric
alkali metal
Prior art date
Application number
NO79794232A
Other languages
English (en)
Other versions
NO794232L (no
NO153491C (no
Inventor
Robert William Guthrie
Richard Wightman Kierstead
Francis A Mennona
Ann Clare Sullivan
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/973,504 external-priority patent/US4312885A/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO794232L publication Critical patent/NO794232L/no
Publication of NO153491B publication Critical patent/NO153491B/no
Publication of NO153491C publication Critical patent/NO153491C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/295—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av nye terapeutisk aktive treo- eller erytro sitronsyrederivater med formelen
og de tilsvarende treo- fi> -laktoner med formelen
såvel som de farmasøytisk anvendelige salter av disse forbindelser.
Sitronsyrederivatene med formel Ia og noen utgangsmateri-
aler og mellomprodukter i fremstillingen av disse inne-
holder to asymmetriske karbonatomer og foreligger derfor i treo- eller erytro-form. Klorsitronsyre- ( h -laktonene med formel Ib forligger i treo-form. Treo-formen og erytro-
formen kan igjen foreligge som racemater eller som optiske antipoder, (+)- og (-)-antipoden. I sammenheng med treo-ery tr o-nomenklaturen kan henvises til J. Amer. Chem. Soc,
74, 5828, (1952) og Experientia, 12, 81 (1956).
Uttrykkene "alkalimetall" og "jordalkalimetall" betegner
litium, natrium og kalium henh. kalsium. Uttrykket "alka-
nol" vedrører en alkohol som svarer til et rettkjedet eller forgrenet 2Q-al'tan- Eksempler på alkanoler er metanol,
etanol og 2-propanol.
Forbindelsene med formlene Ia og Ib og saltene av disse har anorektisk virkning og kan defor anvendes som anorektika ved behandlingen av fedme hos pattedyr.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formlene Ia og Ib og de farmasøytisk anvendbare salter derav. Denne fremgangsmåte er karakterisert ved at man
a) ved fremstilling av er (+)-treo-lakton med formel Ib, omsetter en vandig løsning av et trialkalimetall- eller
trijordalkalimetall-cis- eller -trans-akonitat med klor eller hypoklorsyre, og omsetter det erholdte salt av (+)-treo-klorsitronsyre- -laktonet med formelen
hvor M er et alkali- eller jordalkalimetall, med en syre, b) ved fremstilling av en forbindelse med formelen Ia spalter treo- eller erytro epoksyakonitsyre med et alkali-eller jordalkalimetallklorid i et vandig oppløsningsmiddel i nærvær av en syre, c) ved fremstilling av (+)-erytfo-klorsitronsyre med formelen spalter et epoksyd med formelen hvori M' er et alkalimetall og R hydrogen eller M<1>, med et alkalimetallklorid i et vandig oppløsningsmiddel i nærvær av en syre, d) ved en fremstilling av (+)-treo-klorsitronsyre med formelen e) om ønsket, oppspalter et erholdt (+)-treo-sitronsyrederivat med formelen Ia eller Ib eller (+)-erytro-sitronsyrederivat med formelen Ia i de optisk aktive antipoder og isolerer den ønskete antipode, f) om ønsket, isolerer en erholdt forbindelse med formel Ia eller lb i form av et farmasøytisk anvendelig salt.
Den vandige oppløsningen fra trinn a), som kan erholdes ved oppløsning av akonitsyre i en vandig oppløsning av et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis natrium- eller kaliumhydroksyd, avkjøles til 0 til 30°C, fortrinnsvis 5°C, og behandles med et overskudd av klor eller hypoklorsyre, fortrinnsvis klor.
Som oppløsningsmiddel anvendes hensiktsmessig vann eller blandinger av vann og et lavere-alkanol, av vann og en eter, f.eks. dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, eller av vann og et polart aprotisk oppløsningsmiddel, som dimetylacetamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforamid.
Som syrer, som gjerne anvendes ved overføring av saltet Ib^ i den tilsvarende frie syre Ib, må nevnes mineralsyrer, såsom saltsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, sulfonsyrer, som metan-, fenyl- eller p-toluensulfonsyre, og sterke organiske karboksylsyrer, som trifluor-eller trikloreddiksyre.
Hydrolysen av (2> -laktonfunksjonen av en dikarboksylsyre med formel Ib eller av disaltet derav med formel Ib^ i følge trinn b) kan oppnåes ved at man oppslemmer dikarbok-sylsyren eller disaltet i et vendig oppløsningsmiddel som inneholder den lengere foran nevnte syre eller løser den deri, og for fullstendig hydrolyse gjerne oppvarmet til en temperatur på 30 til 80°C. En temperatur på 50 til 70°C, spesielt ca 70°C, er foretrukket.
Addisjonen av hypoklorsyre i trinn a) og hydrolysen i trinn
d) kan gjennomføres trinnvis. Hensiktsmessig surgjøres dog disaltet Ib^ og den erholdte reaksjonsblanding oppvarmes
for fullstendig hydrolyse av disaltet Ib til (+)-treo-klorsitronsyre. Således surgjøres etter fullbyrdelsen av addisjonen av hypoklorsyre reaksjonsblandingen fortrinnsvis med en mineralsyre, gjerne saltsyre, og oppvarmes for å full-stendiggjøre overføringen av ( b -laktonet Ib til syren Ia^ ved- en temperatur på 30 til 100°C, fortrinnsvis 50 til 90°C, gjerne ca. 70°C.
Spaltningen i trinn b) utføres med et alkali- eller jordalkalimetallklorid i et løsningsmiddel i nærvær av en syre.
Således kan man spalte (+)-treo-epoksyakonitsyre med et alkalimetallklorid i et vandig oppløsningsmiddel i nærvær av en syre, fortrinnsvis med et overskudd av natriumklorid i vann i nærvær av en mol-ekvivalent saltsyre, ved en temperatur mellom 50 og 80°C, fortrinnsvis ca. 70°C.
På analog måte spaltes (+)-treo-epoksyakonitsyre til (-)-treo-klorsitronsyre, (-)-treo-epoksyakonitsyre til (+)-treo-klorsitronsyre, (-)-erytro-epoksyakonitsyre til (+)-erytro-klorsitronsyre og (+)-erytro-epoksyakonitsyre til (-)-erytro-klorsitronsyre ved hjelp av et alkalimetallklorid i et vandig oppløsningsmiddel i nærvær av en syre, fortrinnsvis et overskudd av natriumklorid i vann i nærvær av en mol-ekvivålent saltsyre, ved en temperatur mellom 50 og 80°C, fortrinnsvis 70°C.
(+)-erytro-klorsitronsyre kan erholdes i høyt utbytte ut fra (+)-erytro-epoksyakonitsyre, idet sistnevnte kan fremstilles in situ ved epoksydering av cis-akonitsyre eller anhydridet derav. Epoksyderingen utføres hensiktsmessig ved hjelp av hydrogenperoksyd og en epoksyderingskatalysator såsom wolfram-syre eller et salt derav, fortrinnsvis et alkalimetallsalt, gjerne natriumsaltet. Epoksyderingen ut-føres fortrinnsvis i vann som inneholder opp til 2,9 mol-ekvivalent av et alkalimetallhydriksyd, fortrinnsvis ca. 2,5 mol-ekvivalenter natriumhydroksyd. I stedet for vann kan man anvende et organisk oppløsningsmiddel, som en lavere alkanol eller en vannløselig eter, som dimetoksyetan, tetrehydrofuran eller dioksan. Epoksyderingen gjennomføres hensiktsmessig ved en temperatur mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 20 til 50°C. Den dannete (+)-erytro-epoksyakonitsyre eller saltet derav med formel II kan surgjøres uten isolering og så spaltes ved hjelp av et alkalimetallklorid, fortrinnsvis natriumklorid. Som syre kan anvendes mineralsyrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, sulfonsyrer, f.eks. metan-, fenyl eller p-toluensulfonsyre, og sterke organiske syrer, f.eks. trifluor eller trikloreddiksyre. Saltsyre er foretrukket.
For å unngå bireaksjoner av den erholdte (+)-erytro-klorsitronsyre, utføres spaltningen fortrinnsvis i nærvær av ca. 1-10 mol-ekvivalenter av de lenger foran nevnte syrer. Når epoksyderingen utføres uten et alkalimetallhydroksyd, anvendes ca. 1-10 mol-ekvivalenter syre og når epoksyderingen utføres i nærvær av ca. 2,5 mol-ekvivalenter alkalimetallhydroksyd, anvendes ca. 3,5-12,5 mol-ekvivalenter syre.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Spaltningen utføres likevel fortrinnsvis ved en temperatur mellom 50 og 80°C, fortrinnsvis 70°C.
Mens man ved den lengere foran beskrevne fremgangsmåte ved fremstilling av (+)-erytro-klorsitronsyre Ia^ går ut fra in situ fremstillt (+)-erytro-epoksyakonitsyre, kan man også fremstille denne syren slik som i US-patent 3.969.772 og isolere den og deretter spalte til (+)-erytro-klorsitronsyre, idet spaltningen utføres på samme måte som for (+)-treo-epoksyakonitsyre.
Mens de optisk aktive sitronsyrederivatene med formlene Ia og Ib hensiktsmessig fremstilles ut fra de optiske antipoder av epoksyakonitsyre, kan man også fremstille disse forbindelser ved i og for seg kjente spaltningsmetoder ut fra racemiske treo- og ertyhro-sitronsyrederivater.
Således kan f.eks. (+)-erytro-klorsitronsyre oppspaltes ved hjelp av (+)- og (- )-p-ni tro-<^-metylbenzamin etter den metode som er beskrevet i US patent nr. 3.901.915 i de optiske antipoder (+)- og (-)-erytro-klorsitronsyre.
(+)-treo-klorsitronsyre- Q> -laktonet kan spaltes etter de lenger foran beskrevne metoder i sine optiske antipoder. Spesielt kan ( + )-treo-klorsitronsyre- ft> -lakton omsettes
med (+)-p-ni tro-( h -metylbenzylamin i et lavere-alkanol, som metanol, til de diastereomere salter av treo-klorsitronsyre - fb -lakton og de erholdte salter kan på i og for seg kjent måte adskilles f.eks. ved krystallisasjon.
En fordelaktig metode ved fremstillingen av (+)-treo-klorsitronsyre Ia^ består i at men omdanner trans-akonitsyre til et lett isolerbart høykrystallinsk monoalkalimetallsalt av (+)-treo-epoksyakonitsyre og spalter dette som lenger foran beskrevet, f.eks. med natriumklorid i nærvær av saltsyre .
Overføringen av trans-akonitsyre til monoalkalimetallsaltet av (+)-treo-epoksyakonitsyre kan oppnåes ved forskjellige metoder.
I en første fremgangsmåte overføres trans-akonitsyren i
følge den foran beskrevne metode i et dialkalimetallsalt av (+)-treo-klorsitronsyre- ^ -laktonet. I stedet for å hydro-lysere fi -laktonet som ovenfor beskrevet direkte til klor-karboksylsyren Ia^ under sure betingelser, hydrolyseres
først fl -laktonefunksjonen og samtidig forskyves klorfunk-sjonen under alkaliske betingelser til et trialkalimetallsalt av (+)-treo-epoksyakonitsyre og deretter overføres trisaltet ved partiell hydrolyse i det ønskete monosalt.
Det alkalisk induserte hydrolyse-forskyvning av dialkalimetallsaltet av (+)-treo-klorsitronsyre- p, -laktonet utfør-es med et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis kaliumhydroksyd, ved en temperatur mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis 0 til 25°C.
Den partielle nøytralisering av trisaltet av (+)-treo-epoksyakonitsyre utføres ved å innstille pH-verdien for reaksjonsblandingen på 7,0-7,5,fortrinnsvis 7,2, avkjøle reaksjonsblandingen til -20° til 20°C, fortrinnsvis 0-5°C, tilsette 2 mol-ekvivalenter syre og rense den erholdte felling ved omkrystallisering fra vann eller vann-alkanol-blandinger. fortrinnsvis vann.
I den andre fremgangsmåten'overføres trans-akonitsyren ved addisjon av hypoklorsyre i et trialkalimetallsalt av (+)-treo-klorsitronsyre, og dette så ved syklisering under alkaliske betingelser og partiell nøytralisering under sure betingelser i et trialkalimetallsalt av (+)-treo-epoksy-
akonitsyre.
Addisjonen av hypoklorsyre utføres ved at man behandler trans-akonitsyren med et alkalimetallhypokloritt, fortrinnsvis kaliumhypokloritt, idet hypoklorittet ble fremstilt ved oppløsning av klor i en alkalimetallhydroksydopp-løsning, fortrinnsvis vandig kaliumhydoksyd. Temperaturen er ikke kritisk, men fortrinnsvis arbeider man ved en temperatur mellom -20° og 20°C, hensiktsmessig ved -5 til 5°C, spesielt ved 0°C. Det trenges 2 mol-ekvivalenter av alkalimetallhydroksyd for å danne et dialkalimetallsalt av trans-akonitsyre og så to ytterligere mol-ekvivalenter alkalimetallhydroksyd for å danne det nødvendige alkalimetallhypokloritt for addisjon av hypoklorsyre til disaltet .
Cykliseringen av trialkalimetallsltet av (+)-treo-klorsitronsyre til trialkalimetallsaltet av (+)-treo-epoksyakonitsyre utføres ved at man behandler reaksjonsblandingen eller trialkalimetallsaltet av (+)-treo-klorsitronsyren i et oppløsningsmiddel med et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis kaliumhydroksyd. Cykliseringstemperaturen er ikke kritisk, men fortrinnsvis arbeider man ved en temperatur mellom 15 og 60°C, fortrinnsvis 25°C. Cykliseringen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, som vann eller en blanding av vann og en lavere-alkanol. fortrinns--vis vann.
Den partielle nøytralisering av trialkalimetallsaltet av (+)-treo-epoksyakonitsyren utføres ved at man behandler det, eller reaksjonsblandingen hvori det ble dannet, med en mineralsyre eller en organisk syre på analog måte med den ovenfor beskrevne omsetning av dialkalimetallsaltet av ( + )-treo-klorsitronsyre- (3> -laktonet.
I en tredje metode, en variant an den andre, omsettes ca. to tredjedeler av en mol-ekvivalent trans-akonitsyre med ca. 2 mol-ekvivalenter av et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis kaliumhydroksyd, i et oppløsningsmiddel, deretter med ca. en. mol-ekvivalent alkalimetallhypokloritt, fortrinnsvis kaliumhypokloritt, og ca. en tredjedel mol-ekvivalent trans-akonitsyre til et trialkalimetallsalt av (+)-treo-klorsitronsyre.
Som oppløsningsmiddel kan men anvende vann eller blandinger av vann og lavere-alkanoler, fortrinnsvis vann. Temperaturen er ikke kritisk. Man arbeider likevel fortrinnsvis ved en temperatur mellom -20° og 10°C, spesielt fra -10 til
-5°C.
Det slik erholdte trisalt overføres på den måte som er beskrevet for den første fremgangsmåre i mono-alkalimetall-saltet av (+)-treo-epoksyakonitsyren.
I den fjerde fremgangsmåte overføres (+)-treo-epoksyakonitsyre med ca. en ekvivalent av et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis kaliumhydroksyd, i et oppløsningsmiddel, slik som vann eller en blanding av vann og en lavere-alkanol, i et monoalkalimetallsalt, fotrinnsvis kaliumsaltet. Temperaturen er ikke kritisk. Man arbeider likevel fortrinnsvis ved en temperatur på 5°C. Det erholdte monosalt isoleres på samme måte som for de andre varianter og renses. Monoalkalimetallsaltene ev (+)-epoksy-akonitsyren isoleres normalt som monohydrater. (-)-treo-klorsitronsyren kan fremstilles ved at man nøytra-liserer et monoalkalimetallsalt av (+)-treo-epoksyakonitsyren til (+)-treo-epoksyakonitsyre, så oppspalter dette med (+)-p-nitro-c<-metylbenzylamin til (+)-treo-epoksyakonitsyre og spalter denne etter de foran beskrevne metoder til (-)-treo-klorsitronsyre.
Nøytraliseringen utføres hensiktsmessig ved behandling av monoalkalimetallsaltet, fortrinnsvis kaliumsaltet, med en sterk syre i et oppløsningsmiddel. Som syre kan man anvende mineralsyrer slik som saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, perklorsyre og svovelsyre, og organiske syrer såsom metan-, benzen-, p-toluensulfonsyre, trifluor- og trikloreddiksyre. Som oppløsningsmidler kan man anvende vann, lavere-alkanoler, blandinger av vann og lavere-alkanoler og ketoner, som aceton, metyletylketon og dietylketon. Mineralsyrer og ketoner, særlig svovelsyre og aceton er foretrukket.
Av spesiell interesse som anorektika er forbindelsene med formel Ia og de farmasøytisk anvendbare salter derav, spesielt (-)-treo-klorsitronsyre og de farmasøytisk anvendbare salter derav, på grunn av sin bedre evne til å senke for-forbruket i sammenligning med hydroksysitronsyre og si tronsyre.
Hunrotter med en vekt på 150-175 g i individuelle bur fores ikke i 48 timer. Så fores de i 5-13 dager 3 timer daglig med et for som inneholder 70% glukose. Deretter gis dyrene 1/2 time før 3-timers foringen forsøkssubstansen oralt i vandig oppløsning. Etter foringen veies foringsskålene. Kontrollgruppen består av 31 dyr. Hver gruppe som er behandlet med en forsøkssubstans består av 5-12 rotter. Resultatene er angitt i tabell I.
Hunrotter med en vekt på 130-i50 g i individuelle bur gis ikke noe for i 48 timer. Deretter fores dyrene 5-12 dager 3 timer daglig med et for som inneholder 70% glukose, for-søkssubstansene gis dyrene 1/2 time før foringen oralt. Forskålene veies straks etter foringen. Kontrollgruppen består av 5-10 dyr og forsøksgruppene av 4-6 dyr. Resultatene er angitt i tabell II.
Sitronsyrederivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i form av farmasøytiske preparater, som inneholder dem med et for den enterale eller parenterale applikasjon egnet, organisk eller uorganisk bæremateriale, såsom vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum eller planteoljer. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i konvensjonell form, f.eks. i fast form, f .eks. som tabletter, dragéer eller suppositorier eller i flytende form, såsom suspen-sjoner eller emulsjoner. De kan også behandles i konvensjonell form, f.eks. steriliseres, og inneholde konvensjo-nelle farmasøytiske hjelpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings- eller emulgeringsmidler, salter til forand-ring av det osmotiske trykk eller pufre. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
En farmasøytisk doseringsenhet kan inneholde 10-1000 mg (-)-treo-klorsitronsyre eller en isomer derav. Den daglige parenterale og orale administreringsdose er 1-150 mg/kg hos pattedyr.
Sitronsyrederivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også tilblandes dyrefortilsetninger -forblanding-er eller -konsentrater.
Aktivsubstansen i forforblandingene eller det ferdige for kan være fra 0,0025 til 1%, fortrinnsvis fra 0,0625 til 0,40%, spesielt ca. 0,125% av det daglige forinntak.
EKSEMPEL 1
174 g trans-akonitsyre ble tilsatt porsjonsvis til en om-rørt oppløsning av 120 g natriumhydroksyd i 400 ml vann. Temperaturen ble holdt ved 25°C. Etter fullstendig opp-løsning av syren var pH-verdien 7,5.
Fremgangsmåte.
Oppløsningen ble avkjølt til 5° og renset med argon. Deretter ble gassformig klor tilført den omrørte blandingen. Temperaturen ble holdt ved 10-15°. Da ingen gass ble ab-sorbert lenger, ble klorinnføringen stoppet, og blandingen rørt 10 minutter ved 10°. Blandingen ble renset for overskudd av klor med argon.
Blandingen ble surgjort med 175 ml konsentrert saltsyre og så oppvarmet 1 time ved 70°C, hvorved Q> -laktonet ble hydrolysert. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten blandet med etylacetat. De forenete ekstrakter ble filtrert og tørket. Etter fordampning av løsningsmidlet ble det faste stoff løst i etylacetat. Oppløsninen ble fortynnet med karbontetraklorid. Etter røring og filtrering fikk man 102,0 g (+)-treo-klorsitronsyre, smp. 96-101°C.
Moderlutene ble inndampet til tørrhet og så krystallisert som ovenfor beskrevet, idet man fikk ytterligere 60,7 g rent (+)-treo-klorsitronsyre.
EKSEMPEL 2
En oppløsning av 123 g mono-kalium-(+)-treo-epoksyakonit-monohydrat, og 28 g kaliumklorid i 120 ml vann ble tilsatt 88 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet 15 timer til 70°, derpå avkjølt til romtemperatur og konsentrert. 250 ml etylacetat ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 40°.Det utfelte kaliumklorid ble samlet opp og vasket med 350 ml etylacetat. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etylacetat, behandlet med vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filterkaken ble vasket med etylacetat. Karbontetraklorid ble tilsatt filtratet. Blandingen ble podet med krystallinsk (-t-)-treo-klorsitronsyre-monohydrat, rørt 2 timer og oppbevart i 16 timer i kjøleskap. Bunnfallet ble samlet opp, vasket med tetraklorkarbon-etylacetat (3:1) og tørket til 70,9 g (+)-treo-klorsitronsyre-monohydrat, smp.74-76°C.
Moderlutene ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 125 ml etylacetat og behandlet med karbontetraklorid, hvorved man får 20,7 g produkt.
En 91,0 g's porsjon av de forenete første og andre produkt-andeler ble oppløst i 250 ml etylacetat og behandling med 500 ml karbontetraklorid. Oppløsningen ble podet med krystallinsk (+)-treo-klorsitronsyre-monohydrat og oppbevart over natten i kjøleskap. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med karbontetraklorid og etylacetat og tørket til 84,3 g rent produkt, smp. 74-76°C.
EKSEMPEL 3
74,0 g cis-akonitsyre-anhydrid ble oppløst i 200 ml vann som inneholder 100 g is. En oppløsning av 46,25 g natriumhydroksyd i 100 ml vann ble tilsatt under røring. Temperaturen ble holdt under 20°. Deretter ble suksessivt 15,25
g natrium-wolframat-dihydrat og 55,5 ml 30%'ig hydrogenperoksyd tilsatt til blandingen. Den rørte oppløsning ble oppvarmet til 23°. Den eksterne varmekilde ble fjernet. Ved reaksjonsvarmen steg temperatureni løpet av 25 minutter til 51,5° og begynte deretter å avta. Etter 30-40 minut-ters omrøring ble blandingen behandlet med 150 ml konsentrert saltsyre og 150 g natriumklorid og oppvarmet i 15 minutter til 75°.På denne måte ble mellomproduktet (+)-erytro-epoksyakonitsyre overført i (+)-erytro-klorsitronsyre. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble 2,3 g natriumbisulfat tilsatt for å ødelegge overskytende hydrogenperoksyd.Oppløsningen ble deretter ekstrahert kontinuerlig med eter.
Det første ekstrakt ble samlet opp etter 21 timer, tørket og konsentrert til 73,0 g rå klorsitronsyre. To gangers omkrystallisasjon fra etylacetat-karbontetraklorid ga praktisk talt rent (+)-erytro-klorsitronsyre, smp. 162- 164°C.
Et andre ekstrakt ga ytterligere 18,5 g syre, smp. 163- 165°.
EKSEMPEL 4
En oppløsning av trinatrium-trans-akonit, fremstilt fra 58,0 g trans-akonitsyre og 40 g natriumhydroksyd i 300 ml vann ble avkjølt til 5° og klorert som i eksempel 1. Den oppståtte oppløsning av dinatriumklors i tronsyre-(3>-lakton ble renset for overskytende klor og deretter behandlet med 60 ml 12N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble renset og tørket. Etylacetatoppløs-ningen ble konsentrert og deretter fortynnet med karbontetraklorid. Det resulterende krystallinske materiale ble filtrert og gav 41,5 g rent (+)-treo-klorsitronsyre-
-lakton, smp. 162-164°.
EKSEMPEL 5
30 g (+)-erytro-klorsitronsyre ble oppløst i 175 ml av en metanol-vann-blanding (49:1). Oppløsningen ble avkjølt til 15° og tilsatt 39,5 g (-)-p-nitro-di -metylbenzylamin i 75 ml av den samme metanol-vann-blanding. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Det faste stoff ble filtrert og vasket med etanol og eter, hvorved man erholdt 24,0 g partielt oppskilt (+)-erytro-klorsitronsyre-bis(-)-p-nitre-ak -me ty lbenzyl amins alt . Det urene salt ble deretter spaltet på følgende måte. Gassformig hydrogenklorid ble ført gjennom en omrørt suspensjon av 27,1 g salt i eter. Det oppståtte faste (-)-p-nitro-0\ -metylbenzylamin-hydroklorid (19,9 g, smp. 247-249°) ble filtrert fra og filtratet konsentrert til 10,9 g partielt
oppdelt (65% optiskrenhet) (+)-erytro-klorsitronsyre i form av en olje. (-)-p-nitro--metyl-benzylamin-hydrokloridet ble fordelt mellom diklormetan og IN natriumhydroksyd. Det på denne måte erholdte amin (15,6 g) ble tilsatt i 40 ml metanol-vann (49:1) en oppløsning av rå (+)-erytro-klorsitronsyre i 40 ml metanol-vann (49:1). Etter omrøring fikk man 18,1 anriket bis-amino-klorsitrat.
Saltet ble spaltet ytterligere med eterisk saltsyre og tilbakedannet som beskrevet foran, hvorved man fikk 14,4 g bis-amin-klorsitrat. Det fra det siste salt utvunne (+)-erytro-klorsitronsyre ble omkrystallisert fra etylacetat-karbontetraklorid til 4,3 g (29 % kjemisk utbytte) produkt med 85%'ig optisk renhet. -Moderlutene i oppløsningen av det partielt adskilte (+)-erytro-klorsitronsyre-bis- (- ) - p-nitro-c*, -metylbenzylamin-salt ble behandlet med 13 ml konsentrert saltsyre og inndampet. Eter ble tilsatt til resten, blandingen rørt og bunnfallet samlet opp, hvorved man fikk 29,2 g (-)-p-nitro-cX.
-metylbenzylamin-hydroklorid.
Filtratet ble inndampet til tørrhet og den på (-)-erytro-klorsitronsyre anrikete rest ble oppløst i 90 ml metanol-vann (49:1). En oppløsning av 25,3 g (+)-p-nitro-0^, -metylbenzylamin og 50 ml metanol-vann (49:1) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 20 timer og bunnfallet samlet opp, hvorved man fikk 15,0 g bis-( + )-p-nitro- -metylbenzylamin-saltet anriket på (-)-erytro-klorsitronsyre. Saltet ble suspendert i 185 ml eter og saltsyren ble tilsatt til suspensjonen. Det utfelte ( + )-p-nitro-C\ -metylbenzylamin-hydroklorid (10,7 g) ble filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten oppløst i 40 ml metanol:vann. Metanol-vann oppløsningen ble tilsatt en oppløsning av 8,9 g (+)-p-nitro-o^-metylbenzylamin og 15 ml metanol-vann (49:1) og oppløsningen ble rørt 2,5 timer. Bunnfallet (11,75 g) anriket på (-)-erytro-klorsitronsyre-bis-(+)-p-nitro- <^ -metylbenzylaminsalt ble suspendert i eter og suspensjonen ble mettet med saltsyre. Det utfelte (+)-p-nitro- -metylbenzylamin-hydroklorid (8,09 g) ble samlet opp og filtratet ble konsentrert. Etter krystallisasjon av resten fra etylacetat-karbontetraklorid fikk man 3,9 g
(-)-erytro-klorsitronsyre (85% optisk renhet).
EKSEMPEL 6
105 g (+)-treo-epoksyakonitsyre-monohydrat ble oppløst i 150 ml vann som inneholder 43 ml konsentrert saltsyre. 50 g natriumklorid ble tilsatt til den rørte oppløsning, og blandingen ble oppvarmet 12 timer ved 70°. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten ble blandet med 400 ml etylacetat. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble avfarget, tørket og konsentrert. Resten ble oppløst i 250 ml etylacetat og oppløsningen ble behandlet med karbontetraklorid, Blandingen ble rørt flere timer og deretter avkjølt.. Det fste stoff ble filtrert fra og man fikk 68,5 g (-)-treo-klorsitronsyre, smp. 138-140°, C*)^<5> -6,60 (c, 2,0, H^ O). Fra moderlutene fikk man 20,2 g ytterligere materiale.
EKSEMPEL 7
(-)-treo-epoksyakonitsyre-monohydrat (105 g) ble oppløst i 150 ml vann som inneholder 43,0 ml konsentrert saltsyre. Den rørte oppløsning ble tilsatt 50 g natriumklorid og blandingen ble oppvarmet i 12 timer ved 70°. Ved opparbeidelse av blandingen som i eksempel 6 fikk man (+)-treo-klorsitronsyre i to porsjoner:
Porsjon 1: smp. 138-140°; (<<>*)p<5> + 6,65°
(c, 2,0, H20); 55,2 g
Porsjon 2: smp. 138-140°; «X)^<5> + 6,55°
(c, 2,0, H20); 23,0 g.
Ved omkrystallisasjon av det faste stoff fra etylacetat-karbon-tetraklorid fikk man analytisk rent materiale, smp.140,5-142°; «X)<25>+6<9<o> { c> 20( H^ 0)
EKSEMPEL 8
En oppløsning av 8,1 g (+)-erytro-epoksyakonitsyre i 43 ml saltsyre som inneholder 15 g natriumklorid ble oppvarmet i 25 minutter ved 78° og 20 minutter ved 80°. Ved avdamp-ning av oppløsningsmidlet fikk man en rest bestående av rå (-)-erytro-klorsitronsyre og natriumklorid. Det organiske materiale ble oppløst i glym og oppløsningen ble filtrert, tørket og konsentrert. Etter krystallisasjon av produktet fra etylacetat-karbontetraklorid fikk man 7,4 g praktisk talt rent (-)-erytro-klorsitronsyre. Etter omkrystallisasjon fikk man 5,4 g ren syre, smp. 133,5-135°; (ol)
2,2° (c, 2,0, H20).
EKSEMPEL 9
(-)-erytro-epoksyakonitsyre (9,5 g) ble overført i 7,6 g (+)-erytroklorsitronsyre (smp. 132-134°) på en til eksempel 8 analog måte. Omkrystallisasjon av den erholdte klorsitronsyre ga 5,3 g analytisk rent materiale, smp. 133,5-135°; ( )<25>+2,2° (c, 2,0, H20).
EKSEMPEL 10
87,0 g trans-akonitsyre ble porsjonsvis tilsatt til en opp-løsning av 70,0 g natriumhydroksyd i 200 ml vann. Blandingen ble avkjølt og klorert som i eksempel 1. Den resulterede oppløsning av (+)-treo-klorsitronsyre- -lakton-dinatrium-salt (renset for oveskytende klor) ble avkjølt til -10°
og behandlet med 40,0 g natriumhydroksyd. Oppløsningen ble rørt, og blandingen ved avkjøling holdt under 20°. Blandingen ble rørt i 20 minutter ved 20°. Deretter ble under avkjøling 42 ml konsentrert svovelsyre tilsatt. Oppløsningen ble eksrahert med dietyleter. Eterekstraktet ble tørket og konsentrert. Det oppståtte faste stoff ble krystallisert fra etylacetat-karbontetraklorid til 67,8 g (+)-treo-epoksyakonitsyre, smp. 169-172°. En andre porsjon på 8,85 g, smp. 167-170° ble erholdt fra moderluten.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive sitronsyrederivater med formelen og de tilsvarende treo- f -laktoner med formelen såvel som farmasøytisk anvendelige salter derav , karakterisert ved at man a) ved fremstillingen av et (+)-treo-lakton med formelen Ib,omsetter en vandig oppløsning av et trialkalimetall-eller trijordalkalimetall-cis- eller -trans-akonitat med klor eller hypoklorsyre, og omsetter det erholdte salt av (+)-treo-klorsitronsyre- Q> -lakton med formelen hvori M er et alkali- eller jordalkalimetall, med en syre, b) ved fremstillingen av (+)-treo-klorsitronsyre med formelen hydrolyserer en forbindelse med formelen Ib eller Ib^, c) ved fremstilling av en forbindelse med formel Ia spalter epoksyakonitsyre med et alkali- eller jordalkalimetallklorid i et vandig løsningsmiddel i nærvær av en syre. d) ved fremstillingen av (+)-erytro-klorsitronsyre med formelen spalter en forbindelse med formelen hvor M' er et alkalimetall og R er hydrogen eller M', med et alkalimetallklorid i et vandig oppløsningsmiddel i nærvær av en syre, e) hvis ønsket, oppspalter et erholdt (+)-treo-sitronsyrederivat med formelen Ia eller Ib eller (+)-erytro-sitronsyrederivat med formelen Ia i de optisk aktive avtipoder og isolerer den ønskete antipode, f) hvis ønsket, isolerer en erholdt forbindelse med formelen Ia eller Ib i form av et farmasøytisk anvendelige salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man overfører (+)-treo-epoksyakonitsyre i (-)-treo-klor-sitronsyre.
NO79794232A 1978-12-26 1979-12-21 Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e sitronsyrederivater. NO153491C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/973,504 US4312885A (en) 1978-12-26 1978-12-26 Chlorocitric acids
CH1058079 1979-11-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO794232L NO794232L (no) 1980-06-27
NO153491B true NO153491B (no) 1985-12-23
NO153491C NO153491C (no) 1986-04-02

Family

ID=25706941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO79794232A NO153491C (no) 1978-12-26 1979-12-21 Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e sitronsyrederivater.

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0016867B1 (no)
AR (1) AR222201A1 (no)
AU (1) AU527139B2 (no)
CA (1) CA1138470A (no)
DE (1) DE2965783D1 (no)
DK (1) DK154641C (no)
ES (2) ES487247A0 (no)
FI (1) FI67073C (no)
HU (1) HU179987B (no)
IE (1) IE49341B1 (no)
IL (1) IL59015A (no)
MC (1) MC1299A1 (no)
NO (1) NO153491C (no)
NZ (1) NZ192423A (no)
PH (1) PH14915A (no)
PT (1) PT70628A (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT500800B1 (de) 2004-09-08 2008-07-15 Biomedica Medizinprodukte Gmbh Verfahren zur bestimmung von probnp

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3356721A (en) * 1962-03-21 1967-12-05 Richard H Wiley Citric acid manufacture
US3764692A (en) * 1970-09-30 1973-10-09 Hoffmann La Roche Method of treating obesity
US3901915A (en) * 1973-10-10 1975-08-26 Hoffmann La Roche Optical resolution of organic carboxylic acids
US4123458A (en) * 1975-12-22 1978-10-31 Lever Brothers Company Preparation of cis and trans aconitic acids and their salts

Also Published As

Publication number Publication date
PH14915A (en) 1982-01-29
IE49341B1 (en) 1985-09-18
AU527139B2 (en) 1983-02-17
FI793976A (fi) 1980-06-27
EP0016867A1 (de) 1980-10-15
PT70628A (en) 1980-01-01
IE792501L (en) 1980-06-26
NZ192423A (en) 1981-12-15
DK154641B (da) 1988-12-05
ES492727A0 (es) 1981-06-01
NO794232L (no) 1980-06-27
HU179987B (en) 1983-01-28
EP0016867B1 (de) 1983-06-22
AU5400979A (en) 1980-07-03
ES8100243A1 (es) 1980-11-01
MC1299A1 (fr) 1980-10-03
ES8105252A1 (es) 1981-06-01
IL59015A (en) 1983-10-31
AR222201A1 (es) 1981-04-30
DK554079A (da) 1980-06-27
ES487247A0 (es) 1980-11-01
NO153491C (no) 1986-04-02
IL59015A0 (en) 1980-03-31
DK154641C (da) 1989-05-08
CA1138470A (en) 1982-12-28
FI67073C (fi) 1985-01-10
FI67073B (fi) 1984-09-28
DE2965783D1 (en) 1983-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0084856B2 (en) 5,6,7-Trinor-4, 8-inter-m-phenylene prostaglandin I2 derivatives
NO144169B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk anvendelig 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyreftalidester
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
NO180482B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
NO153491B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive sitronsyrederivater.
US2516145A (en) Synthesis of n-carboanhydrides of alpha-amino acids
Ford-Moore 512. Divinyl sulphone and allied compounds
EP0165628B1 (en) Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
US2766255A (en) alpha-methyltryptophane and salts thereof
JPS62228052A (ja) ２−アルコキシベンゼンスルホンアミドの製法
NO170542B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav
US3842091A (en) Dibenzoxirenazepine derivatives
NO784423L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye arylaminoimidazolinderivater
NO169588B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive aryloxycycloalkanol-aminoalkylenarylketoner
Wang et al. Quinazolines. IX. A Study of an Unusual Reaction of 5-Diazoacetyl-1, 3-dimethyl-2, 4-quinazolinedione1
US4370500A (en) Compound: d-N-(2-amino-2-phenethyl)-2-methoxyethylamine and process for preparing the same by selective crystallization
IL29491A (en) Pyrroline compounds and process for the manufacture thereof
US3798212A (en) Resolution of benzodiazepine derivatives
EP0013726B1 (en) Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS61172846A (ja) （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法
RU1773912C (ru) Способ получени @ -трифторацетил- @ -бутиролактона
KR900003882B1 (ko) H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법
US2516240A (en) Preparation of penicillamine
JPH09165372A (ja) ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法