HU179987B

HU179987B - Process for preparing citric acid derivatives

Info

Publication number: HU179987B
Application number: HU79HO2203A
Authority: HU
Inventors: Robert W Guthrie; Richard W Kierstead; Francis A Mennona; Ann C Sullivan
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-12-26
Filing date: 1979-12-21
Publication date: 1983-01-28
Also published as: IL59015A0; NO153491C; IL59015A; FI793976A; MC1299A1; NZ192423A; DK154641B; ES487247A0; ES492727A0; IE792501L; ES8100243A1; DK154641C; DK554079A; AU5400979A; EP0016867B1; AR222201A1; PH14915A; NO153491B; IE49341B1; NO794232L

Description

Találmányunk tárgya eljárás (la) képletű új citromsav-származékok és a megfelelő (Ib) képletű treo-p-laktonok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására.

Az (la) képletű citromsav-származékok és az előállításuknál felhasznált egyes kiindulási anyagok és közbenső termékek két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért treo- vagy eritro-alakban lehetnek jelen. Az (Ib) képletű klór-citromsav-p-laktonok treo-alakban lehetnek jelen. A treo- és eritro-formák racemátokat vagy optikailag aktív antipódokat — azaz (+)- és (—)-antipódokat — képezhetnek. A treo-eritro-nómenklatúrával kapcsolatban a J. Am. Chem. Soc. 74, 5828 (1952) és Experientia 12, 81 (1956) irodalmi helyekre utalunk.

A leírásban használt „alkálifém” és „alkáliföldfém” kifejezések lítiumot, nátriumot és káliumot, illetve kalciumot jelölnek. Az „alkanol” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 1—20 szénatomos alkánoknak megfelelő alkoholokra vonatkozik (pl. metanol, etanol és 2-propanol).

Az (la) és (Ib) képletű vegyületek és sóik anorektikus hatással rendelkeznek és emlősállatok elhízásának kezelésére alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (la) és (Ib) képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas sóikat tartalmazó gyógyászati — különösen anorektikus hatású — készítmények előállítására.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (la) és (Ib) képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik oly módon állíthatók elő, hogy 30

a) egy (Ib) képletű (+)-treo-lakton előállítása esetén, egy trialkálifém- vagy trialkáliföldfém-cis?-, vagy -transz-akonitát vizes oldatát klórral vagy hipoklórsavval reagáltatjuk és a kapott (Ib/) általános képletű (±)-treo-

-klór-citromsav-(i-lakton sót (mely képletben;M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém) valamely savval reagáltatjuk; vagy.

b) (Ia₍) képletű (+)-treo-klór-citromsav előállítása esetén, egy (Ib) vagy (Ibj) képletű vegyületet hidrolizá- lünk; vagy. <

c) egy (la) képletű vegyület előállítása esetén, epoxi-

-akonitsavat valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém’ kloriddal vizes oldószerben egy sav jelenlétében hasítunk; vagy,15 d) egy (Ia₂) képletű (+ )-eritro-klór-citromsay előállítása esetén, valamely (II) általános képletű epoxidot (mely képletben M' jelentése alkálifém és R jelentése hidrogénatom vagy M') valamely alkálifémkloridd.al vizes oldószerben valamely sav jelenlétében hasítunk;

vagy

e) kívánt esetben egy kapott (la) vagy (Ib) képletű (± )-treo-citromsav-származékot vagy (la) képletű (± )-eritro-citromsav-száTmazékot optikailag aktív antipódokra szétválasztunk és a kívánt antipódot izoláljuk;

vagy

f) kívánt esetben egy kapott (la) vagy (Ib) képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.

Eljárásunk a) változata szerint az akonitsav alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid vizes oldatában — előnyösen vizes nátrium- vagy káliumhidroxid oldatban — történő feloldásával kapott vizes oldatot célszerűen kb. 0—30 C°-ra, előnyösen 5 C°-ra hűtjük és fölös mennyiségű klórral vagy hipoklórossawal — előnyösen klórral — kezeljük.

Oldószerként célszerűen vizet vagy víznek egy kis szénatomszámú alkanollal vagy éterrel (pl. dimetoxietánnal, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal) vagy egy poláros aprotikus oldószerrel (pl. dimetilacetamiddal, dimetilformamiddal, dimetilszulfoxiddal vagy hexametilfoszforsavtriamiddal) képezett elegyét alkalmazhatjuk.

Az (Ibj) képletű sónak a megfelelő (Ib) képletű szabad savvá történő átalakításához savként ásványi savakat (pl. sósavat, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat), szulfonsavakat (pl. metán-, fenil- vagy p-toluolszulfonsavat) vagy erős szerves karbonsavakat (pl. trifluorecetsavat vagy triklórecetsavat) alkalmazhatunk.

Eljárásunk b) változata szerint az (Ib) képletű dikarbonsavak vagy (Ibj) képletű dikarbonsav-disók β-lakton-csoportjának hidrolízisét oly módon végezhetjük el, hogy az (Ib) vagy (Ibj) képletű vegyületet valamely, a korábbiakban említett savat tartalmazó vizes oldószerben szuszpendálunk vagy oldunk és a hidrolízis teljessé tétele céljából célszerűen kb. 30—80 C°-os hőmérsékleten melegítünk. Előnyösen kb. 50—70 C°-os, különösen előnyösen kb. 70 C°-os hőmérsékleten dolgozhatunk.

Az a) éljárásváltozat szerinti hipoklórossav-addíciót és a b) eljárásváltozat szerinti hidrolízist lépésekben is elvégezhetjük. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy egy (Ib^ képletű di-sót megsavanyítunk és a kapott reakcióelegyet az (Ib) képletű vegyület (±)-treo-klór-citromsavvá történő hidrolízisének teljessé tétele céljából melegítjük. A hipoklórossav addíciójának teljes lejátszódása után a reakcióelegyet előnyösen valamely ásványi savval (célszerűen sósavval) megsavanyítjuk és az (Ib) képletű β-laktónnak a kívánt (Iaj) képletű savvá történő átalakulásának teljessé tétele céljából kb. 30— 100 C°-os, előnyösen kb. 50—90 C°-os, célszerűen kb. 70 C°-os hőmérsékletre melegítjük. 40

Eljárásunk c) változata szerint a felhasítást alkálifémvagy alkáliföldfémkloriddal oldószerben valamely sav jelenlétében végezzük el.

A (±)-tréó-epoxi-akonitsavat alkálifémkloriddal vizes oldószerben valamely sav jelenlétében — előnyösen fölös mennyiségű nátriumkloriddal vízben mólekvivalens sósav jelenlétében — kb. 50—80 C°-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 70 C°-on bontjuk meg.

•Analóg módon (+)-trco-epoxi-akonitsavat (—)-treo

-klór-citromsawá, (—)-treo-epoxi-akonitsavat (+)-treo- 50 -kfór-citromsavvá, (— )-eritro-epoxi-akonitsavat (+)-eritro-klór-citromsavvá és (+)-eritro-epoxi-akonitsavat (—)-eritro-klór-citromsavvá alakítunk egy alkálifémklorid segítségével vizes oldószerben valamely sav jelenlétében — előnyösen fölös mennyiségű nátriumkloriddal, vízben, mólekvivalens sósav jelenlétében — kb. 50— 80 C°-os hőmérsékleten, előnyösen 70 C°-on.

A (± )-eritro-klór-citromsavat' a (± )-eritro-epoxi-akonitsavból kiindulva magas kitermeléssel állíthatjuk elő; az utóbbi vegyületet cisz-akonitsav vagy anhidridje epoxidálásával in situ állíthatjuk elő. Az epoxidálást célszerűen hidrogénperoxiddal epoxidáló katalizátor (pl. wolframsav vagy sója jelehlétében, előnyösen egy alkálifémsóval, célszerűen nátriumsóval) végezhetjük el. Az epoxidálást előnyösen kb. 0—2,9 mólekvivalens alkálifémhidroxidot — előnyösen kb. 2,5 mól nátriumhidroxidot — tartalmazó vízben végezhetjük el. Víz helyett szerves oldószereket (pl. kis szénatomszámú alkanolokat vagy vízben oldható étereket — pl. dimetoxi5 etánt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) alkalmazhatunk.

Az epoxidálást célszerűen kb. 0—100 C°-os — előnyösen kb. 20—50 C°-os — hőmérsékleten hajthatjuk végre. A képződő (+)-eritro-epoxi-akonitsavat vagy (II) általános képletű sóját izolálás nélkül savanyíthatjuk meg, 10 majd egy alkálifémkloriddal — előnyösen nátriumkloriddal — bonthatjuk meg. Savként ásványi savakat (pl. sósavat, kénsavat vagy foszforsavat), szulfonsavakat (pl. metán-, fenil- vagy p-toluolszulfonsavat) vagy erős szerves savakat (pl. trifluor- vagy triklórecetsavat) alkal15 mazhatunk. Előnyösen sósavat használhatunk.

A kapott (± )-eritro-klór-citromsav mellékreakcióinak elkerülése céljából a hasítást előnyösen kb. 1— 10 mólekvivalens fent említett sav jelenlétében végezhetjük el. Amennyiben az epoxidálást alkálifémhidroxid 20 nélkül végezzük el, úgy kb. 1—10 mólekvivalens savat alkalmazunk. Amennyiben az epoxidálást kb. 2,5 mólekvivalens alkálifémhidroxid jelenlétében végezzük el, úgy kb. 3,5—12,5 mólekvivalens savat alkalmazunk.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. 25 A hasítást előnyösen kb. 50—80 C°-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 70 C°-on hajthatjuk végre.

Az (Ia₂) képletű (± )-eritro-klór-citromsavnak a fentiekben ismertetett előállításánál in situ készített (±)-eritro-epoxi-akonitsavból indulunk ki; eljárhatunk oly 30 módon is, hogy ezt a savat a 3 969 772 számú USA szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítjuk és izoláljuk, majd izolálás után (± )-eritro-klór-citromsavvá alakítjuk; a felhasítást a (±)-treo-epoxi-akonitsavnál ismertetett módszerrel analóg módon végezhetjük el.

Az (la) és (Ib) képletű citromsav-származékok optikailag aktív antipódjait célszerűen az epoxi-akonitsav optikailag aktív antipódjaiból állíthatjuk elő. Az optikailag aktív antipódokat továbbá a racém treo- és eritro-citromsav-származékokból önmagukban ismert rezolválási módszerekkel is elkészíthetjük.

így pl. a (± )-eritro-klór-citromsavat ( +)- vagy (—)-p-nitro α-metil-benzilaminnal a 3 901 915 számú USA szabadalmi leírásban ismertetett eljárással az optikailag aktív (+)- és (—)-eritro-klór-citromsavra választhatjuk 45 szét.

A (+j-treo-klór-citromsav-S-iaktont a fentiekben ismertetett módszerekkel optikailag aktív antipódjaira választhatjuk szét. A (±)-treo-kIór-citromsav%-lakton rezolválását előnyösen (+)-p-nitro-a-metil-benzilaminnal kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban) végezhetjük el. A treo-klór-citromsav-3-lakton diasztereomer sópár szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel — pl. kristályosítással — végezhetjük el.

Az (la,) képletű treo-klór-citromsavat előnyösen Oly 55 módon állíthatjuk elő, hogy transz-akonitsavat égy könnyen izolálható, jól kristályosodó (+)-treo-epoxi-akonitsav-monoalkálifémsóvá alakítunk, melyet a fentiekben leírt módon — pl. nátriumkloriddal sósav jelenlétében — hasítunk.

A transz-akonitsavat különböző eljárásokkal alakíthatjuk (± )-treo-epoxi-akonitsav-monoalkálifémsóvá.

Az első eljárás szerint transz-akonitsavat egy fentiekben ismertetett módszerrel (± )-treo-klór-citromsav- β-lakton-dialkálifémsóvá alakítunk. A β-laktonnak a 65 fent leírt módszerrel (Ta ₍) képletű klór-karbonsavvá tör-2179987 ténő közvetlen savas hidrolízise helyett eljárhatunk oly módon is, hogy előbb a β-lakton-csoportot hidrolizáljuk és egyidejűleg a klóratomot lúgos körülmények között (±)-treo-epoxi-akonitsav-trialkálifémsóra cseréljük le, majd a kapott tri-sót részleges hidrolízissel a ! kívánt monosóvá alakítjuk.

A (+)-treo-klór-citromsav^-lakton-dialkálifémsó lúgos hidrolízisét valamely alkálifém-hidroxiddal — előnyösen kálium-hidroxiddal — kb. 0—40 C°-os, előnyösen kb. 0—25 C°-os hőmérsékleten végezhetjük el. 1

A (±)-treo-epoxi-akonitsav tri-só részleges hidrolízisét oly módon végezhetjük el, hogy a reakcióelegy pHját kb. 7,0—7,5 értékre, előnyösen kb. 7,2-re állítjuk be, a reakcióelegyet kb. —20 C° és 20 C° közötti hőmérsékletre (előnyösen kb. 0—5 C°-ra) lehűtjük, majd kb. 1 2 mólekvivalens savat adunk hozzá és a kapott csapadékot vízből vagy víz-alkanol elegyből — előnyösen vízből —-történő átkristályosítással tisztítjuk.

A második eljárás szerint transz-akonitsavat hipoklórossav addícióval (+)-treo-klór-citromsav-trialkálifémsóvá alakítunk, majd lúgos körülmények között ciklizáljuk és .savas közegben történő részleges hidrolízissel (+)-treo-epoxi-akonitsav-trialkálifémsóvá alakítjuk.

A hipoklórossav addícióját oly módon végezhetjük el, hogy,, transz-akonitsavat egy alkálifém-hipoklorittal — előnyösen kálium-hipoklorittal — kezeljük; a hipokloritot klórnak alkálifém-hidroxid-oldatban — előnyösen vizes kálium-hidroxid-oldatban — történő feloldásával állíthgtjuk elő. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen kb. —20 C° és —25 C° kö$ptti hőmérsékleten, célszerűen kb. —5 C° és kb. 5 C° közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0 C° körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. A transz-akonitsav-díalkálifémsó képződéséhez kb. 2 mólekvivalens alkálifémhidroxidra, majd a di-sóra addicionáló hipoklórossayhoz szükséges alkálifém-hipoklorit képzéséhez 2 további mólekvivalens alkálifém-hidroxidra van szükség.

A (+)-treo-klór-citromsav tri-alkálifémsónak a (+)-treo-epoxi-akonitsav-trialkálifémsóhoz vezető ciklizációját oly módon végezhetjük el, hogy a reakcióelegyet vagy a (+)-treo-klór-citromsav trialkálifém-sóját valamely oldószerben alkálifém-hidroxiddal — előnyösen kálium-hidroxiddal — kezeljük. A ciklizáció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen kb. 15—60 C°-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 C°-on dolgozhatunk. A ciklizációt célszerűen oldószerben — pl. vízben vagy víz és egy kis szénatomszámú alkanol elegyében előnyösen vízben — végezhetjük el.

A (+)-treo-epoxi-akonitsav-tri-alkálifémsó részleges hidrolízisét oly módon végezhetjük el, hogy e sót vagy az azt tartalmazó reakcióelegyet ásványi savval vagy szerves savval a (±)-treo-klór-citromsav-[j-lakton-dialkálifémsó fentiekben leírt átalakításával analóg módon kezeljük.

A harmadik eljárás szerint — mely a második eljárás változatát képezi — kétharmad mól-ekvivalens transz-akonitsavat kb. 2 mól-ekvivalens alkálifém-hidroxiddal — előnyösen kálium-hidroxiddal — reagáltatunk valamely oldószerben, majd kb. mól-ekvivalens alkálifém-hipoklorittal — előnyösen kálium-hipoklorittal — és kb. egyharmad mól-ekvivalens transz-akonitsavval hozzuk reakcióba és ily módon (+ )-treo-klór-citromsav-trialkálifémsót kapunk.

Oldószerként vizet vagy víznek kis szénatomszámú alkanolokkal képezett elegyét — előnyösen vizet — alkalmazhatunk. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen kb. —20 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. —10 C° és — 5 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

Az ily módon kapott tri-sót az első eljárásnál leírt módon (± )-treo-epoxi-akonitsav-mono-alkálifémsóvá alakítjuk.

A negyedik eljárás szerint (+)-treo-epoxi-akonitsavat kb. ekvivalens mennyiségű alkálifém-hidroxiddal — elő0 nyösen kálium-hidroxiddal — reagáltatunk valamely oldószerben (pl. vízben vagy víz és egy kis szénatomszámú alkanol elegyéhez), s ily módon a megfelelő monoalkálifémsóhoz — előnyösen kálium-sóhoz — jutunk. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; előnyösen 5 kb. 5 C°-on dolgozhatunk. A kapott mono-sót a korábbi eljárásoknál ismertetett módon izoláljuk és tisztítjuk. A (± )-epoxi-akonitsav mono-alkálifémsót általában monohidrát alakjában izoláljuk.

A (—)-treo-klór-citromsavat oly módon állíthatjuk 0 elő, hogy (±)-treo-epoxi-akonitsav-monoalkálifémsót (±)-treo-epoxi-akonitsav keletkezése közben semlegesítünk, majd a kapott terméket (+)-p-nitro-a-metil-benzil-aminnal (+)-treo-epoxi-akonitsavvá rezolváljuk, majd a kapott terméket egy fentismertetett módszerrel 5 (—)-treo-klór-citromsawá hasítjuk fel.

A semlegesítést célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a monoalkálifémsót — előnyösen kálium-sót — erős savval oldószeres közegben reagáltatjuk. Savként ásványi savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, salét0 romsavat, perklórsavat vagy kénsavat), vagy szerves savakat (pl. metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluorecet savat vagy triklórecetsavat) alkalmazhatunk. Oldószerként vizet, kis szénatomszámú alkanolokat, víz és kis szénatomszámú alkanolok 5 elegyét és ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont vagy dietilketont) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen ásványi savval valamely ketonos oldószerben hajthatjuk végre.

Különösen jelentős anorektikus hatással rendelkez0 nek az (la) képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen a (—)-treo-klór-citromsav és gyógyászatilag alkalmas sói; e vegyületek a hidroxi-citromsavnál és citromsavnál jobban csökkentik a takarmányfelhasználást.

Külön ketrecekben elhelyezett 150—175 g súlyú nősténypatkányok 48 órán át nem kapnak táplálékot. Ezután az állatokat 5—13 napon át naponta 3 órán át 70% glükózt tartalmazó takarmánnyal etetjük. Ezután 0 az állatok félórával a háromórás etetési időszak előtt orálisan a teszt-vegyület vizes oldatát kapják. Etetés után az etetőcsészéket lemérjük. A kontroli-csoport 31 állatból áll. A teszt-vegyülettel kezelt egyes csoportok 5—12 patkányból állnak. Az eredményeket az I. táblázat 5 tartalmazza.

Külön ketrecekben elhelyezett 130—150 g súlyú nősténypatkányok 48 órán át nem kapnak táplálékot. Ezután az állatokat 5—12 napon át naponta 3 órán át 70% 0 glükózt tartalmazó takarmánnyal etetjük. Az állatoknak a teszt-vegyületet félórával az etetés előtt orálisan adjuk be. Az etetőcsészéket azonnal az etetés után lemérjük. A kontroli-csoport 5—10 állatból áll, míg a teszt-csoportok 4—6 állatból állnak. Az eredményeket a II. táb5 lázatban foglaljuk össze.

-3179987

I. táblázat

Koncentráció, 'mmől/kg testsúly	Takarmányfelhasználás
( i )-ti-eo-kl órcitromsav	trinátrium-(—)-treohidroxí-citrát
g^a	kontroll		kontroll %-a
Kontroll	11,2 ±0,5	100	11,2 ±0,5	100
2,63	3,8 ±0,3*	34	8,9 ±0,8*	79
1,32	3,1 ±0,4*	28	9,9 ±1,0	88
0,66	3,9 ±0,3*	35	9,0 ±0,6*	80
0,33	5,7 ±0,5*	51	11,5 ±0,7	103
0,17	6,8 ±0,7*	61
0,08	6,4 ±0,6*	57

^a középérték * pSO.Ol

II. táblázat

Takarmányfelhasználás

Kezelés	2,63 mtnól/kg testsúly	0,66 mmól/kg testsúly
g^a	kontroll %-a	g^a	kontroll %-a
Kontroll	13,5 ±0,8	100	8,2 ±1,2	100
Citrómsav (±)-treo-cit-	12,7 ±1,7	94	—	—
römsáv ( ~)-tréo-kTór-	5,1 ±1,2**	38	6,8 ±1,0	83
-citromsáv ( —)-éritroklór-cit-	2,2 ±0,5**	16	4,8 ±0,7*	59
romsav (±)-érítroklór-cit-	7,2 ±115**	53	7,0 ±1,9	85
romsav	10,5 ±0,8	78	8,1 ±1,6	99

sav-származékokat állati takarmányadalékokhoz, előkeverékekhez vagy koncetrátumokhoz is hozzákeverhetjük.

Az állati takarmány-előkeverékek vagy kész takar5 mányok hatóanya gtartalma kb. 0,0025—1%, előnyösen kb. 0,0625—0,40%, különöseit élőnyösen kb. 0,125% — a fenti százalékos értékekét a napi takarmányfelvételhez viszonyítottuk.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban is10 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

174 g transz-akonitsavat részletekben keverés közben 120 g nátriumhidroxidnak 400 ml vízzel képezett oldatához adunk. A hőmérsékletet 25 C°-on tartjuk. A sav teljes feloldódása után a pH-érték 7,5.

Az eljárás

Az oldatot 5 C°-ra hűtjük és argonnal tisztítjuk. Az elegybe keverés közben klórgázt vezetünk. A hőmérsékletet 10—15 C°-on tartjuk. A gázfelvétel befejeződése után a klórgáz-bevezetést abbahagyjuk és az elegyet 10 25 percen át 10 C°-on keverjük, majd a fölös mennyiségű klórt argonnal eltávolítjuk.

Az elegyet 175 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 1 órán át 170 C°-on melegítjük, mikoris a β-lakton hidrolizál. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 30 etilacetáttal elegyítjük. Az egyesített extraktumokat szűrjük és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó szilárd anyagot etilacetátban oldjuk, az oldatot széntetrakloriddal hígítjuk. Keverés és szűrés után 102,2 g (± )-treo-klór-citromsavat kapunk. Op.: 35 96—101 C°.

Az anyalúgokat szárazra pároljuk és a fent leírt módon kristályosítjuk. Ily módon további 60,7 g tiszta (±)-treo-klór-citromsavat kapunk.

^a középérték; 40 * pá0,Ö5;

** pá 0,001

A találmányunk szerinti eljárással előállítható citromsav-származékokat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő szerves vágy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot vagy növényi olajokat alkal- 50 mazhatunk. A gyógyászati készítményeket a gyógyszeriparban szokásos szilárd (pl. tabletta/drazsé, kapszula vagy kúp) vagy folyékony (pl. szuszpeiizió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítményeket a szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vet- 55 hetjük alá. A készítmények további szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények adagolási egységenként kb. 10—1000 mg (—)-treo-klór-citromsavat vagy izomerjét tartalmazhatnak. Ariapi parenterális vagy orális dózis emlősöknél kb. 1—150 mg/kg.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható citrom- 65

2. példa

123 g mono-kálium-( ± )-treo-epoxi-akonit-mönOhidrát és 28 g káliumklorid 120 ml vízzel képezett oldatához 45 ' 88 ml tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet 15 órán át 70 C°-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjűk és bepároljuk. Ezután 250 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet 40 C°-on keverjük. A kiváló káliumklőridot összegyűjtjük és 350 ml etilacetáttal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban Oldjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt etilacetáttal mossuk és a szűrlethez széntetrakloridot adunk. Az elegyet kristályos ( ± )-treo-klór-citromsav-monohidráttal beoltjuk, 2 órán át keverjük és hűtőszekrényben 16 órán át állni hagyjuk. A csapadékot összegyűjtjük, 3:1 arányú széntetraklorid-etilacetát eleggyel mossuk és szárítjuk. 70,9 g ( ± )-treo-klór-citromsav-monohidrátot kapunk. Op.: 74—76 C°.

Az anyalúgokat szárazra pároljuk. A maradékot 125 ml etilacetátban oldjuk és széntetrakloriddal kezeljük. 20,7 g terméket kapunk.

Az egyesített első és második generációból 91,0 g-ot 250 ml etilacetátban oldunk, majd 500 ml széntetrakloriddal elegyítjük. Az oldatot kristályos ( ±)-treo-klór-4179987

-citromsav-monohidráttal beoltjuk és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, széntetrakloriddal és etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 84,3 g tiszta terméket kapunk. Op.: 74—76 C°.

3. példa

74,0 g cisz-akonitsav-anhidridet 200 ml víz és 100 g jég elegyében oldunk. Ezután 46,25 g nátrium-hidroxidnak 100 ml vízzel képezett oldatát adjuk keverés közben hozzá. A hőmérsékletet 20 C° alatt tartjuk. Az elegyhez egymásután 15,25 g nátrium-wolframát-dihidrátot és

55,5 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk. Az oldatot keverés közben 23 C°-ra melegítjük. A külső hőforrást eltávolítjuk. A hőmérséklet a reakcióhő következtében 25 perc alatt 51,5 C°-ra emelkedik, majd csökkenni kezd. Az elegyet 30—40 perces keverés után 150 ml tömény sósavval és 150 g nátriumkloriddal elegyítjük és 15 percen át 75 C°-on melegítjük. Ily módon a (±)-eritro-epoxi-akonitsav közbenső terméket (± )-eritro-klór-citromsavvá alakítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a fölös mennyiségű hidrogénperoxid megbontása céljából 2,3 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá. Az oldatot éterrel folyamatosan extraháljuk.

Az első extraktumot 21 óra után gyűjtjük össze, szárítjuk és bepároljuk. 73,0 g nyers klór-citromsavat kapunk. Etilacetát-széntetraklorid elegyből történő kétszeri átkristályosítás után gyakorlatilag tiszta/ +)-eritro-klór-citromsavat kapunk. Op.: 162—164 C°. A második extraktumból további 18,5 g fenti savat nyerünk. Op.: 163—165 C°.

4. példa

58,0 g transz-akonitsavból és 40 g nátrium-hidroxidból 300 ml vízben előállított trinátrium-transz-akonitát oldatot 5 C°-ra hűtünk és az 1. példában leírt módon klórozzuk. A képződő dinátrium-klór-citromsav-P-lakton-oldatot a fölös mennyiségű klórtól megszabadítjuk, majd 60 ml 12 n sósavval kezeljük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és szárítjuk. Az etilacetátos oldatot bepároljuk és széntetrakloriddal hígítjuk. A kapott kristályos anyagot szűrjük.

41,5 g tiszta ( ±)-treo-klór-citromsav-p-laktont kapunk. Op.: 162—164 0°. j sav-gázt vezetünk. A képződő szilárd (—)-p-nitro-a-metil-benzilamin-hidrokloridot (19,9 g, op.: 247— 249 C°) szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában 10,9 g részlegesen szétválasztott (65%-os optikai tiszta5 sagú)(+)-eritro-klór-citromsavat kapunk.

A (—)-p-nitro-a-metil-benzilamin-hidrokloridot diklórmetán és In nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az ily módon kapott amint (15,6 g) 40 ml 49: 1 arányú metanol—víz elegyben oldjuk, njajd nyers 10 (+)-eritro-klór-citromsav és 40 ml 49:1 arányú metanol—víz elegy oldatához adjuk. Keverés után 18,1 g feldúsított bisz-amin-klór-citrátot kapunk.

A sót éteres sósavval ismét megbontjuk és a fentiekben ismertetett módon visszaalakítjuk; 14,4 g bisz-amin15 -klór-citrátot kapunk. Az utóbbi sóból kinyert (+)-eritro-klór-citronjsavat etilacetát-széntetraklorid elegyből átkristályosítjuk. 4,3 g (kémiai kitermelés 29%) 85%-os optikai tisztaságú terméket kapunk.

A részlegesen szétválasztott (+)-eritro-klór-citrom20 sav-bisz-(—)-p-nitro-a-metil-benzilaminsó oldatának anyalúgjait 13 ml tömény sósavval kezeljük és bepároljuk. A maradékhoz étert adunk, az elegyet keverjük és a kiváló csapadékot összegyűjtjük. 29,2 g (—)-p-nitro-a-metil-benzilamin-hidrokloridot kapunk.

A szűrletet szárazra pároljuk és a (—)-eritro-klór-citromsavban feldúsított maradékot 90 ml 49 : 1 arányú metanol—víz elegyben oldjuk. Ezután 25,3 g ( +)-p-nitrp-a-metil-benzilíimin és 50 ml 49: 1 arányú metanol—víz elegy oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán át 30 keverjük és a csapadékot összegyűjtjük. 15,0 g, ( —)-eritro-klór-eitromsavban feldúsított bisz-(+)-p-nitro-z-metil-benzilamin-sót kapunk. A sót 185 ml éterben szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz sósavat adunk. A kiváló (+)-p-nitro-a-metil-benzilamin-hidrokloridot (10,7 g) 35 leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 40 ml 49: 1 arányú metanol—víz elegyben. oldjuk. A metanolos—vizes oldathoz 8,9 g ( +)-p-nitro-a-metil-benzilamin és 15 ml 49: 1 arányú metanol—víz elegy oldatát adjuk és az oldatot 2,5 órán át keverjük.

A (—)-eritro-klór-citromsav-bisz-( +)-p-nitro-a-metil-benzilamin-sóban feldúsított csapadékot (11,75 g) éterben szuszpendáljuk.és a szuszpénziót sósavval telítjük. A kiváló (+ l-p-nitro-a-metil-benzílarnin-hidrokloridot (8,09 g) összegyűjtjük és a szűríetet bepároljuk. A ma45 radék etilacetát-széntetraklorid elegyből történő átkrístályosítása után 3,9 g (—)-eritro-klór-citromsavat kapunk; a termék 85%-os optikai tisztaságú.

6. példa

5. példa g ( ± )-eritro-klór-citromsavat 175 ml 49: 1 arányú metanol—v\z elegyben oldunk. Az oldatot 15 C°-ra hűtjük és 39,5 g (—)-p-nitro-a-metil-benzilaminnak 75 ml 49:1 arányú metanol—víz eleggyel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk. 24,0 g részlegesen szétválasztott (+)-eritro-klór-citromsav-bisz-(—)-p-nitro-a-metil-benzilamin-sót kapunk.

A nem tiszta só megbontása a következőképpen történik: 27,1 g só éteres szuszpenziójába 30 percen át só- 65

105 g (+)-treo-epoxi-akonitsav-rnonohidrátot 15,0 ml víz,és 43 ml tömény sósav elegyében oldunk. Az oldat55 hoz keverés közben 50 g nátrium-kloridot adunk és a reakcióelegyet 12 órán át 7Q C°-on melegítjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 400 ml etilacetáttal elegyítjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet színtelenítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25Ö ml etil60 acetátban oldjuk és az oldatot széntetrakloriddal kezeljük. Az elegyet több órán át keverjük, majd lehűtjük. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük. 68,5 g ( — )-treo-klór-citromsavat kapunk. Op.: 138—140 C°; [<x]d=—6,60° (c=2,0, víz). Az anyalúgokból további 20,2 g terméket kapunk.

-5179987

7. példa

105 g (— )-treo-epoxi-akonitsav-monohidrátot 150 ml víz és 43,0 ml tömény sósav elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben 50 g nátrium-kloridot adunk és a reakcióelegyet 12 órán át 70 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet a 6. példában leírt módon dolgozzuk fel, két részletben (+)-treo-klór-citromsavat kapunk.

1. rész: op.: 138—140 C°; [afé=+6,65° (c=2,0, víz); kitermelés: 55,2g.

2. rész: op.: 138—140 C°; [a]² _D ⁵=+6,55^c (c=2,0, víz); kitermelés: 23,0g.

A szilárd anyagot etilacetátos átkristályositása után a termék analitikai tisztaságú mintáját kapjuk. Op.: 140,5—142 C°. [a]² _D ⁵ = +6,9 C° (c =2,0, víz).

8. példa

8,1 g (+)-eritro-epoxi-akonitsav és 45 ml —15 g nátrium-kloridot tartalmazó — sósav oldatát 25 percen át 78 C°-on és 20 percen keresztül 80 C°-on melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradék nyers (—)-eritro-klór-citromsavból és nátrium-kloridból áll. A szerves anyagot glim-ben oldjuk, az oldatot szűrjük, szárítjuk és bepároljuk. A termék etilacetát-széntetraklorid elegyből történő kristályosítása után 7,4 g gyakorlatilag tiszta (—)-eritro-klór-citromsavat kapunk. Op.: 133,5—135 C°; [a]“=2,2° (c =2,0, víz).

9. példa

9,5 g (—)-eritro-epoxi-akonitsavat a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,6 g (+)-eritro-klór-citromsavvá alakítunk, op.: 132—134 C°. A kapott klór-citromsav átkristályositása után 5,3 g analitikai tisztaságú anyagot kapunk. Op.: 133,5—135 C°; [a]“= =+2,2° (c=2,0, víz).

10. példa

87,0 g transz-akonitsavat részletekben 70,0 g nátrium-hidroxid és 200 ml víz oldatához adunk. Az elegyet lehűtjük és az 1. példában leírt módon klórozzuk. A képződő ( ±)-treo-kIór-citromsav-p-lakton-dinátriumsó oldatot a fölös mennyiségű klórtól megszabadítjuk, majd — 10 C°-ra hűtjük és 40,0 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az oldatot keverjük és az elegyet hűtéssel 20 C°nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtés közben 42 ml tömény kénsavat adunk hozzá. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A képződő szilárd anyagot etilacetát-széntetraklorid elegyből kristályosítjuk. 67,8 g (+ )-treo-epoxi-akonitsavat kapunk. Op.: 169—172 C°. Az anyalúgokból 8,85 g második generációt (op.: 167—170 C°) kapunk.

11. példa

Az alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens	Mennyiség (mg)
( —)-treo-klór-citromsa v	50
Polivinilpirrolidon	2
Mikrokristályos cellulóz	10
Szilíciumdioxid	1
Magnézium-sztearát	1

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás (la) képletü citromsav-származékok és a megfelelő (Ib) képletü treo- β-laktonok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására azzal jellemezve, hogy

a) egy (Ib) képletü ( ±)-treo-lakton előállítása esetén, egy trialkálifém- vagy trialkáliföldfém-cisz- vagy -transz-akonitát vizes oldatát klórral vagy hipoklórossavval reagáltatjuk és a kapott (Ib₍) általános képletü (±)-treo-klór-citromsav-[5-lakton sót (mely képletben M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém) valamely savval reagáltatjuk; vagy

b) (fe.]) képletü (±)-treo-klór-citromsav előállítása esetén, egy (Ib) vagy (Ibj) képletü vegyületet hidrolizálunk; vagy

c) egy (la) képletü vegyület előállítása esetén, epoxiakonitsavat valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémkloriddal vizes oldószerben egy sav jelenlétében hasítunk; vagy

d) egy (Ia₂) képletü (± )-eritro-klór-citromsav előállítása esetén, valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben M' jelentése alkálifém és R jelentése hidrogénatom vagy M') valamely alkáliföldfém-kloriddal vizes oldószerben valamely sav jelenlétében hasítunk; majd kívánt esetben egy kapott (la) vagy (Ib) képletű (± )-treo-citromsav-származékot vagy (la) képletü (i)-eritro-citromsav-származékot optikailag aktív ahtipódokra szétválasztunk és a kívánt antipódot izoláljuk; vagy kívánt esetben egy kapott (la) vagy (Ib) képletű vegyületet gyógyászatban alkalmas sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1979. november 28.)

2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (± )-treo-epoxi-akonitsavat (±)-treo-klór-citromsawá alakítunk. (Elsőbbség: 1978. december 26.)

3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (±)-eritro-epoxi-akonitsavat (± )-eritro-klór-citromsawá alakítunk. (Elsőbbség: 1978. december 26.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (+)-treo-epoxi-akonitsavat (-)-treo-klór-citromsawá alakítunk. (Elsőbbség: 1978. december 26.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (—)-treo-epoxi-akonitsavat (+)-treo-klór-citromsavvá alakítunk. (Elsőbbség- 1978. december 26.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (—)-eritro-epoxi-akonitsavat (+)-eritro-klór-citromsawá alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. december 26.)

-6179987

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (+)-eritro-epoxi-akonitsavat (— )-eritro-klór-citromsawá alakítunk. (Elsőbbség: 1978. december 26.)

8. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen anoretikus és elhízásellenes készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (la) vagy (Ib) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot iners szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanya gokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1978. december 26.)

9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (—)-treo-klór-

5 -citromsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1978. december 26.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy kapott (Ib) képletű treo-laktont racemátja vagy gyógyászatilag alkalmas só-

10 ja alakjában izolálunk. (Elsőbbsége: 1978. december 26.)

1 db ábraoldal