SU1417798A3 - Способ получени S-3-морфолино-4-(3 @ -трет-бутиламино-2 @ -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных гетероциклических веществ, в частности получени  8-3-морфолино-4-(3- .-трет-бутиламинЬ-2 -оксипропокси)-1 ,2, 5-тиадиазола (МТ) , используемого в органическом синтезе биологически активных веществ. Дл  повьшени  выхода и чистоты МТ используют реакцию К,8-3-морфолино-4-(3 -трет-бутилами- но-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола с ангидридом L-винной кислоты, содержащей ацилированные ацетилом или бензоилом гидроксигруппы, в среде безводного растворител  при комнатной температуре. Затем провод т отгонку растворител  и полученный продукт перекристаллизовывают из -алканола или водно-спиртового раствора при рН 4-5 и температуре оТ комнатной до точки кипени  растворител  с последующим водно-кислотным гидролизом и выделением целевого МТ, Способ обеспечивает выход МТ 795% с }в +7,5, т.пл. 193-194 С. 1 табл.;. СО

Description

QO

00

Изобретение относитс  к способу получени  фармакологически активного -блокирующего агента S-3-морфолино- -4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипро- покси)-1,2,5-тиадиазола (S-тимолола) формулы

л

НП,0 СН2-С -CH2-NH-C(CH3)3

ОН

Целью изобретени   вл етс  повышение выхода и чистоты целевого продукта .

Пример 1. Приведенные спект- .ры получены с использованием следующего оборудовани . Масс-спектры: Джеол TMSD 300/JMA 2000Н. 1Н-ЯМР- спектры: Бариан EjM 360 L. 13 С-ЯМР- спектры: Джеол JNMPF Т-100. ИК-спект- ры: Перкин-Элмер 1420.

Характерные вращени  измер лись при помощи пол риметра АТА-10, снабженного натриевой лампой, а тем- пературы точки плавлени  - при помощи устройства типа Галленкэмп дл  измерени  температур точек плавлени  . Температуры точек плавлени  к.ор ректировались Исследовани  с использованием жидкостной хроматографии (ЖХВД) осуществл лись следующим образом: насосы - типа Уотерз М-45 G и 510 и автоматическое регулирование градиента, детектор - типа Уотера, модель 581, ЖХ - спектрометр колон

ны, например типа Уотера Вондапэк С

g

Ю

JJ

20

25

. зо

35

Процесс, проходит по следующей схеме .

Сложные моноэфиры формулы R,S-1-L-XIX, которые  вл ютс  новыми соединени ми, могут быть получены в результате взаимодействи  Я,5-тимо- лол-основани  (R,S-I) с ангидридом L-винной кислоты формулы L-XIX в инертном безводном органическом растворителе , таком как метилен хлорид, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, бензол, толуол и т.д., в предпочтительном варианте при комнатной температуре или при 0-70, причем врем  реакции измен етс  от 10 мин до 3 ч. При помощи выпаривани  растворител  диалканоил-, диароил-Ъ-винна  кисло- та-0-сложный моноэфир 11, S-тимолола получают в чистом виде и с количест- венньм выходом. Установлено, что замещение при указанньпс услови х имеет место только в форме 0-замещени , что также подтверждаетс  данными масс- спектра полученных продуктов, так, спектры не содержат фрагментов; характерных дл  N-замещенных молекул, в то врем , как фрагмент m/ZP.6 ( С(СНа) , а также морфолино- группа)  вл етс  весьма вьфаженным. Если бы полученный продукт был N-за- мещенным, т.е. амидом, то он не под-. вергалс  бы гидролизу в какой-либо заметной степени при услови х гидролиза , характерных дл  О-замещенного продукта, т.е. сложного эфира.

Процесс проходит по следующей схеме

0-СН2-СК-СН2-НН-С1СНз)з

он

R, S-тимолол-основание

-

L-XJX

N У 0-CH2- CH-CH2- NH-ClCHj) N.O.NО

S

I

j:ooH

COOH H-C-ORs

I

0

0- CH2-C-CH2- NxgxNH

R-1-L-XlX

HVH20

R-тимолол-основание

В результате исследований установлен неожиданный результат, заключаю- щийс  в том, что К,3-тимолол-ди-ал- каноил-, диароил-Ь-винна  кислота-0- -сложный моноэфир (формула R,S-I-L- -XIX) может быть разложен с очень хорошим как химическим, так и оптическим выходом при помощи кристаллизации рацемата из С -С -спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропа- нол или изопропанол, или из их сме- сей, или из их водных растворов в области рН 4-5 при температуре, измен ющейс  от О до , при этом S-энантиомер тимолол диалканоил-, диароил-Ь-винна  кислота-0-сложного моноэфира (формула S-I-L-XIX)  вл етс  менее растворимым соединением в указанных растворител х или смес х растворителей, поэтому он кристаллизуетс  и может быть отделен из

R.S-1-L-XIX

л

N

H f

0-СН2-С-СН2-МН-С(СНз)з

I S-1-L-XlX

-ОКл

I

H

j/0-CH2- С-СН2-ЫН-С1СНз)з NxgxN OH

S-тимолол-основание

маточного раствора с использованием

известных средств.

Особенно предпочтительна  процедура разложени  содержит кристаллизацию К,5-тимолол-диацетил-Ь-винна  кислота-0-сложного моноэфира (формула R,S-I-L-XIX, в которой R4H Rj оба  вл ютс  CHj-CO-) из смеси вода- метанол при рН 4-5 при комнатной температуре или при температуре , при этом S-энантиомер кристаллизуетс  с выходом примерно 75%, оптическа  чистота полученного продукта 97%. В результате осуществлени  повторной кристаллизации получают оптически чистый 8-тимолол-диацетил-Ъ-винна 

кислота-0-сложный оноэфир. Такой предпочтительный оптический выход объ сн етс , в первую очередь, средством S-формы производного тимолол-Ь вин- ной кислоты благодар  своей стереохимической структуре5 образующего пр услови х кристаллизацииJ использующих внутреннюю соль, и низкой растворимости этой соли в смеси растворителей , котора  используетс  дл  кристаллизации .

Указанием на то, что производное S-тимолол-Т.-винной кислоты содерлсит- с  в форме внутренней соли,  вл ютс  пики, полученные на ИК-спектре в диапазоне 1575-1600 см-1 и в диапазоне 2250-2700 см (1-5 пиков), которые как раз характерны дл  таких солей, и наблюдение, сделанное при исследо- вании С-ЯМР-спектра, заключающеес  в том, что сигнал атома углерода 2 (см, структурную формулу в таблице и приведенные значени ) сдвинут на 5-7 млн,д. в более низкую область, что как раз характерно дл  группы кислоты, образующей структуру соли ().

Эти наблюдени , сделанные на основе ИК-спектра и . С-спектра, под- тверждающие существование структуры соли, указывают также на то что реакци  ме уту К,5-тимололом и ангидридом диапканоил 5 диароил-Ь-винной кислоты имеет место в форме 0-замеще ни , а не в форме N-зaмeщeниЯ|, так как в последнем случае не имело бы место образование внутренней соли.

В таблице приведены химические сдвиги в С-51МР-спектре S- и RjS- -тимолол-диацетил-Ъ-винна  кислота- -0-сложных -моноэфиров и соответствующих дибензоиловых сложных эфиров, а также S-тимолол-основани , 8-тимо лол-основание может быть высвобожде- но из О-сложньпс эфиров при помощи кислотного гидролиза в водном растворе в течение 1-24 ч в области рН 0-5 и в области температур 25-100 С с использованием неорганической кис- лоты, такой как серна  или фосфорна .

Установлено, что в предпочтительном варианте необходимо указанное соединение кип тить при температуре дефлегмации в течение 10 ч с серной кислотой и водном растворе, поддержива  рН в области 2. Извлечение S-тимолол-основани  осуществл етс  в результате экстрагировани , его из реакционной смеси, которую предварительно подщелачивают (рН 10-13) например, при помощи гидрата окиси щелочного металла или аммиака в органическом растворителе,таком как метилен х.порид, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуолу этилацетат и т,д,, причем S-тимолол-основание после отгонки растворител  извлекают с почти количественным выходом и оптической чистотой 97%. S-Тимолол-основание может быть подвергнуто дальнейшей очистке при помощи кристаллизации из органического растворител  или превращено в соответствующую ему присоединенную соль кислоты, такую как хлоргидрат или кислый малеат, с использованием известных процедур,

R,8-3-Морфолино-4- 3 -трет-бутил- амино-2 -оксипропокси(1,2,5-тиади- азол)-К,5-тимололJ,

93,6 г (0,5 моль) З-окси-4-морфолино-1 ,2,5-тиадиазола смешивают с 750 мл толуола и в смесь добавл ют по капл м 90 г 30%-ного раствора метилата натри , эта процедура занимает примерно 10 мин. После завершени  добавлени  перемешивание продолжают еще в течение 10 мин, а затем добавл ют 91 г (0,55 нольУ хлоргидрата 1-трет-бутил-З-азети- динола и 8,5 г (0,025 моль) кислого сульфата тетрабутиламмони . Смесь нагревают до температуры кипени  и подвергают дистилл ции до тех пор, пока температура не достигает примерно , после чего смесь перемешивают при дефлегмации в течение 10 ч. Затем добавл ют 100 мл воды и перемешивают -при температуре дефлегмации еш;е в течение 2ч, затем охлаждают и при температуре ниже 20°С добавл ют 800 мл 3 н,раствора хлористоводородной кислоты. Смесь фильтруют, а водную фазу фильтрата превращают в щелочную при помощи концентрированного раствора гидрата окиси натри  при температуре ниже 20°С, Смесь экстрагируют при помощи 500 мл метиленхлорида, а экстракт сущат и выпаривают, до сухого состо ни  под вакуумом. Масл нистое RJS-тимолол-основание, полученное в виде остатка при вьтаривании, подвергают очистке при помощи кристаллизации из смеси толуола и гекса- на, при этом получают примерно 100 г (63% от теоретического) бесцветного R ,5-тимолол-основани . Содержание 796% (ЖХВД). Т.пл. 7 -72°С.

Н-ЯМР (CDClj): « 1,1 (с, 9Н), 2,4-3,0 (т., ЗН), 3, (т., 9Н), 4,3-4,5 (d, 2Н).

С-ЯМР (CDC1,,): см. таблицу.

ИК (таблетка КБг): 3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 990, 940, 920, 900, 850 .

Исходные материалы, которые использовали в примере 1-, могут быть получены при помощи следующей процедуры .

Хлоргидрат-1-трет-бутил-З-азети- динола.

92,5 г (1 моль) эпихлоргидрина раствор ют в 200 мл этанола и в полученный раствор по капл м добавл ют при одновременном перемешивании 73,1 г (1 моль) трет-бутиламина в течение примерно 1ч. После завершени  экзотермической реакции смесь дефлегми- руют в течение 1 ч, после чего этанол отгон ют примерно на 90%. В остаток добавл ют примерно 200 мл ацетона и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Продукт в виде кристаллов отдел ют фильтрацией и промывают ацетоном , а затем подвергают перекристаллизации из изопропанола. Выход примерно 83 г (50% от теоретического ) бесцветного хлоргидрата 1-трет- -бутил-3-азетидинола. Содержание (ЖХВД) 7 96%.

Т. Ш1. 157-158 С.

1 Н-ЯМР (СВС1з):с/ 1,4 (синглет 9Н), 4,1 (квинтет, 4Н), 4,4-5,0 (муль типлет, 1Н), 5,9 (широкий синглет,1Н)

З-Окси-4-морфолино-1,, 2,5-тиади- азол.

А. 3-Изопропокси-4-морфолино-1,2,5 -тиадиазол.

17,9 г (0,1 моль) З-изопропокси-4- -хлор-1,2,5-тиадиазола раствор ют в 65 мл морфолина и смесь перемешивают в течение 16 ч при 100-110°С, а избыток морфолина отгон ют под вакуумом. В остаток добавл ют 100 мл метилен- хлорида и нерастворенные материалы отдел ют фильтрацией. Фильтрат промывают 1 и.раствором хлористоводородной кислоты и водой, а затем сушат над сульфатом магни  и фильтруют. Фильтрат выпаривают до сухого состо ни  под вакуумом, в результате чего получают З-изопропокси-4-морфолино- -1,2,5-тиадиазол в виде желтого медленно кристаллизующегос  масла. Выход 90-95% от теоретического.

Н-ЯМР (CDClj): 1,4- l,,5 (дублет,

5 6Н), 3,4-3,9 (м льтиплет, 8Н), 4,9- 5,4 (мультиплет, 1Н).

В. 3-Окси-4-морфолино-1,2,5-тиа- диазол.

22,9 г (0,1 .моль) 3-изопропокси0 -4-МОРФОЛИНО-1,2,5-тиадиазола раствор ют в 400 мл 1,2-дихлорэтана, а затем при перемешивании и охлаждении добавл ют 75 г (0,4 моль) тетрахлори- да титана. Смесь перемешивают при

5 температуре дефлегмации в течение 20 ч и при одновременном охлаждении добавл ют 80 мл воды. Водную фазу превращают в щелочную при п омощи 20%-ного раствора гидрата окиси нат-,.

0 ри , добавл ют воду, затем перемешивают и фильтруют. Фильтрат превраща ют в кислый при помощи хлористоводородной кислоты, при этом З-окси-4- -морфолино-1,2,5-тиадиазол выпадает

5 в осадок. Полученный продукт отдел ют фильтрацией и промывают водой, а затем сушат. Выход примерно 12,3 г (65% от теоретического) серо-коричневого продукта, который подвергают

0 перекристаллизации из абсолютного этанола, т.пл. 197-199°С.

Н-ЯМР ((CD3).jSO): cf 3,2-4,0 (мультиплет, 8Н).

Пример 2. Получение и разло5 жение диацетил-Ь-винна  кислота-0- -сложного моноэфира К,5-3-морфолино- -4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипро- покси)-1,2,5-тиадиазола.

108 г (0,5 моль) ангидрида диаце- 0 тил-Ь-винной кислоты раствор ют в. 750 мл метиленхлорида и в раствор по капл м добавл ют при одновременном перемешивании 158 г (0,5 моль) R,S- -тимолол-основани  в 350 мл метилен5 хлорида в течение 10-15 мин при комнатной температуре, а затем выпаривают до сухого состо ни  под вакуумом. Выход 266 г (100% от теоретического), чистого диацетил-Ь-винна  кислота-0Q -сложного моноэфира К,8-морфолино-4- -(3-трет-бутш1амино-2-оксипропокси)- . -1,2,5-тиадиазола.

Н-ЯМР (CDClj): (/4,5 (синглет, 9Н), 2., 1-2,2 (d, 6Н); 3,0-4,0 (т, ЮН)

5 4,3-5,8 (т, 5Н).

С-ЯМР (CD5)2SO + (CDj) см. таблицу .

ИК (таблетка КВг): 3420, 2970, 2840, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445,

10

15

1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950, 925 .

МС (С1, 1-бутан): М + 57589, М + 1 533, 317, 86.

МС (EI, 70 эв): 517, 386, 130, 86

Разложение,

266 г (0,5 моль) диацетил-Ь-вин- на  кислота-0-сложного моноэфира R,5-морфолино-4-(3-трет-бутиламино- -2-оксипропокеи)-1,2,5-тиадиазола раствор ют в 430 мл водьт5 содержащей 2% уксусной кислоты, причем рН раст вора обеспечивают в области 4-5 при помощи , В раствор добавл ют 290 мл метанола и вьщерживают его с целью кристаллизации при одновременном перешивании в течение 15-20 ч при комнатной температуре. Полученный продукт отдел ют фильтрацией и про- 20 мьгеают холоднь М 50%-ньм этанолом, и сушат. Оптический выход примерно 93 г (70% от теоретического) диацетил-L- -винна  кислота-0-сложного монозфира 5-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино- 25 2 -оксипропокси)-15 2,5-тиадиазолар оптическа  чистота которого .: 97% (ЖХВД). в результате повторной кристаллизации получают оптически активный продукт, ТвПЛ. 191°С,

+20,5° (С 1 г/10 мл, ,НОАс),

Н-ЯМР (CDCl-jsCDaOD 3:1): /1-5 (синглет, 9H)j, 2,2 (55,6Н), 2,8-4,1 (т. ЮН), 4,5-5,5 (т, 5Н).

С-ЯМР (CDj) 50-(-(СЛз)г см, таблицу

ИК (таблетка КВг); 3450, 2970, 2890, 2840 2660, 2610, ,2400, 1750, 1735; 1590., 1530/1495, 1445, 1390 1370, 1305, 1290, 1255, 1230, 1215, 1195, 1140, 1115 -1090, 1055, 1020, 960., 930, 890, 970, 840 ,

Пример 3. S-3-Морфолино- -4-(3 -трет-бутиламин-2 -оксипро- покси)-1,2 5 5-тиадиаз ол-основание (S-тимолол основание),,

106,5 г- (Oj2 моль) диацетил-Ъ-вин- на  кислота-0-сложного моноэфира 8-3-морфолино-4-(3 трет-бутилами- но-2 -окси-пропокси)-1,2,5-тиади- азола (с оптической чистотой 797%) смешивают с 1,1 л воды и рН смеси обеспечивают на уровне примерно 2 при помощи раствора сер- . ной кислоты Раствор перемешивают при температуре дефлегмации в течение 15 ч и охлаждают до комнатной температуры , рН обеспечивают на уровне ,

30

25

40

45

50

55

5

0 5

прит«1ерно 12 при помощи раствора гидрата окиси натри . Смесь экстрагируют 300 мл метиленхлорида и экстракт промывают при помощи 200 мл воды, затем смес.ь сушат и выпаривают под вакуумом. Выход 63 г (100% от теоретического ) масл нистого медленно кристаллизующегос  S-тимолол-осно- вани . Содержание продукта 99% (ЖХБД), а оптическа  чистота правы- - гаает 97% (ЖХВД).

Н-ЯМР (CDCL3):t 1,1 (синглет, 9Н), 2,4-3,0 (т., ЗН), 3,3-4,0 (т. 9Н), 4,3-4,51 (d, 2Н).

С-ЯМР (CDClj): см. таблицу. ИК (пленка КБг): 3400, 2950, 2900, 2840, 1525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255, 1220, 1110, 1065, 1050, 1020, 995, 945, 920, 850 см-

Пример 4, Кислый малеат 8-3 морфолино-4-(3 -трет-бутиламино- 2 -оксипропокси)-,2,5-тиадиазола (кислый малеат S-тимолола).

63,3 г (0,2 моль) S-тимо лол-осно-. вани  (с оптической частотой, превы- .тающей 97%) раствор ют В 100 мл тет- рагидрофурана и в этот раствор добавл ют при одновременном перемешива0 НИИ раствор, содержащий 23,2 г

(0,2 моль) малеиновой кислоты в 70 мл тетрагидрофурана. Смесь выдерживают в лед ной воде в течение 1 ч и осаж- денньш продукт отдел ют фильтрацией

5 промывают тетрагидрофураном.и сушат на воздухе. Выход примерно 82 г (95% от теоретического) кислого ма- леата S-тимолола. Содержание 99% (ЖХВД), а оптическа  чистота 97%

0 (ЖХВД). Полученный продукт может быть подвергнут рекристаллизации из абсолютного этанола с выходом, превышающим 95%,

7,5 (С 2 г/10 мл,

5 1 Н.НС1). Т,пл. 198-199°С.

.Н-ЯМР ((СВз)250): сГ1,3 (синглет , 9Н),. cf 2,5-5,1 (S, Ш), 2,7-4,0 (т, 9Н), 4,1--4,7 (т. ЗН), 6,1 (S, 2Н).

ИК (таблетка КВг): 3380, 3290, ЗОЮ, 2965, 2880, 2840, 2560, 2450, 1690, 1615, 1570, 1530, 1490., 1445, 1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 1225, 1200, 1115, 1065, 105,0, 985, 950, 860 см- . .

Пример 5. Восстановление З-окси-4-морфолино-1,2,5-тиадиазола гидролиз L-винна  кислота-0-сложно- го моноэфира.

0

5

Из маточного раствора, полученного в результате разложени  диаце- тил-Ъ-винна  кислота 0-сложного моноэфира К,Я-3-морфолино-4-(3 -трет- -бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5- -тиадиазола (пример 2), метанол и этанол выпаривают под вакуумом, а остаток подвергают гидролизу в соответствии с примером 3. Высвободившийс  тиомолол экстрагируют в метилен- хлориде из раствора после подщелачи- вани , а экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Выход примерно 100 г (95% от теоретического) масл - нистого тимолол-основани , в котором отношение R к S-энанткомеру примерно 4: 1 .

Гидролиз тимолол-основани .

Остаток после выпаривани , полу- чанный выше (100 г, 0,32 моль), раствор ют в 270 мл изопропанола, а затем в раствор добавл ют 100 г 30%-но- го раствора метилата натри  (0,55 моль далее все содержание подвергают деф- легмации в течение 1 ч. Метанол отгон ют , а смесь дефлегмируют еще в течение 3 ч. В смесь добавл ют 135 мл воды и рН оС5еспечивают на уровне примерно 2 при помош;и концентрирован- ной хлористоводородной кислоты, после чего ее перемешивают при одновременном охлаждении в лед ной воде в течение 2-3 ч. Продукт отдел ют фильтрацией и промывают водой, а затем сушат на воздухе. Выход примерно 54 г (90% от теоретического) бесцветного 3-ОКСИ-4-МОРФОЛИНО-1,2,5-тиадиазола, содержание 92-94% (ЖХВД. Содержит неорганические соли). После рекрис- таллизации из этанола содержание пре- вьштает 98%, т.пл. 192-194°С.

H-HMP ((СПз)50): 3,2-4,0 (мультиплет, 8Н) ,

Пример 6. Получение и разло- жение дибензоил-Ь-винна  кислота-0- -сложного моноэфира К,3-морфолино-4- -(3 -трет-бутиламино-2-окси-пропок- си)-1 ,2,5-тиадиазола.

Дибензол-Ь-винна  кислота-0-слож- ный моноэфир К,8-3-морфолино-4-(3- -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)- -152э5-тиади азола получают в соответствии с примером 2, но используют вместо ангидрида диацетил-Ъ-вин- ной кислоты ангидрид дибеНзол-Т.-вин- ной кислоты, замен   В-виннуюкислоту .винной) , Выход 312 г (100% от теоретического ) чистого продукта.

Н-ЯМР (CDClj): 1,1-1,5 (2 сии- глета, 9Н), 2,8-4,0 (т. ЮН), 4,2-5,0 (5, 2Н), 5,0-5,9 (т, ЗН) , 7,0-8,3 , (т, ЮН). - .

С-ЯМР (CDj),; RO+(CT)j)2COJ: см. таблицу.

ИК (таблетка КВг): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1.560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1065, 1020, 1000, 950 см .

Разложение. .

10 г полученного дибензоил-Ь-винна  кислота-0-сложного моноэфира К,5-3-морфолино-4-(3 -трет-бутилами- но-2 -оксипропокси) -1,2,5:-тиадиазола смешивают с одновременным нагревани- ем с 200 мл мет кола и смесь гор чей фильтруют. Осадок сушат, при этом получают примерно 4 г (80% от теоретического ) дибензоил-Ь-винна  кисло- та-О-сложного моноэфира S-морфолино- -4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипро- покси)-1,2,5-тиадиазола, имеющего оптическую чистоту, превьппающую 97% (ЖХВД). Т.пл. 92-93°С.

;с. (С 1 г/10 мл НОАс).

Н-ЯМР (CDClj): 1,4 (синглет, 9Н), 2,8-3,9 (мультиплет, 9Н), 4,7 (мультиплет, 2Н), 5,2 Ссинглет, 1Н), 5,5 (квартет, 2Н), 7,2-8,2 (мультиплет , ЮН), 9,0 (синглет, 1Н).

13С-ЯМР (CD) SO + (CDj)2CO: см. таблицу. .

ИК (таблетка КВг): идентичен соответствующему рацемическому продукту (см. выше).

Когда фильтрат с указанной стадии фильтрации охлаждают,то в результате выпадает осадок, который отдел ют фильтрацией и- сушат, при этом получают примерно 3,5 г (70% от теоретического ) ди бензоил-Ь-винна  кисло- та-0-сложного моноэфира R-морфолино- -4- (3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси )- ,2, 5-тиадиазола, имеющего оптическую чистоту, превьш1ающую 97% (ЖХВД). В результате повторной обра- ботки метанолом получают как R-энан- тиомер, так и R-энантиомер с оптической чистотой, превьштающей 99,5%

Сложные эфиры могут быть подвергнуты гидролизу в соответствии с приером 3, в результате чего получают S- и R-тимолол.

Пример 7. Получение кислого алеата R-тимолола.

Стади  1.

Получение и разложение диацетил- -П-винна  кислота-0-сложного моноэфира R, 5-3-морфолино-4-(3 -трет- -бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5- тиадиазола.

108 г (0,5 моль) ангидрида диа- цетил-Б-винной кислоты раствор ют в 750 мл метиленхлорида и в полученный раствор добавл ют по капл м при одновременном перемешивании 158 г (0,5 моль) К,5-тимолол-осно- вани  в 350 мл метиленхлорида в течение 10-15 мин при комнатной температуре и вьтаривают до сухого состо ни  под вакуумом. Выход 266 г (100% от теоретического) чистого диацетил- -D-винна  кислота-0-сложного моноэфира К,8-морфолино-4- (3 -трет-бу- тиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5- -тиадиазола.

Разложение.

266 г (0,5 моль) диацетил-В-вин- на  кислота-0-сложного моноэфира К,8-3-морфолино-4-(3 -трет-бутилами- но-2 -оксипропокси) -1,2,5-тиадиазола раствор ют в 430 мл воды с 2%-ным содержанием уксусной кислоты. В раствор добавл ют 290 мл метанола и содержимое вьщерживают с целью кристаллизации при одновременном переме- .шивании в течение 15-20 ч при комнатной температуре. Продукт отдел ют фильтрацией и промьгеают холодным 50%-ным раствором этанола, а затем сушат. Оптический выход примерно 100 г (75% от теоретического) диаце- тил-В-винна  кислота-0-сложного моно эфира К-3-морфолино-4-(3 -трет-бутил амино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиа- зола с оптической чистотой более 97% (ЖХВД),

В результате рекристаллизации получают оптически чистый продукт,

о(2о°с -20,5 (С 1 г, 10 мл НОАс),

Стади  2.

R-3-Морфолино-4-(3 -трет-бутилами но-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазол- -основание (R-тимолол-основание).

106,5 г (0,2 моль) диацетил-В-вин на  кислота-0-сложного моноэфира К-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино- -2 -оксипропокси)-1,2(5-тиадиазола (с оптической чистотой более 97%) смешивают с 1,1 воды, а значение рН обеспечивают примерно 2 при помощи 5%-ного раствора серной кислоты. Сме

0

20

25

30

: 40

45

50

перемешивают при температуре дефлегмации в течение 15 ч, а затем раствор охлаждают до комнатной температуры и величину рН обеспечивают на уровне примерно 12 при помощи раствора гидрата окиси натри . Смесь экстрагируют при помощи 300 мл метиленхлорида и экстракт промьтают 200 мл воды, сушат а затем выпаривают под вакуумом. Выход примерно 63 г (100% от теоретического ) масл нистого R-тимолол-осно- вани . Содержание продукта превьппаем 99% (ЖХВД) а оптическа  чистота пре- 15 вышает 97% (ЖХВД)

Стади  3.

Кислый малеат К-3-морфолино-4- -(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропок- си)-1,2,5-тиадиазола (кислый малеат R-тимолола).

63,3 г (0,2 моль) R-тимолол-осно- вани  (с оптической чистотой, превышающей 97%) раствор ют в 100 мл тет- рагидрофурана и в полученный раствор добавл ют при одновременном перемешивании раствор, содержащий 23,2 г (0,2 моль) малеиновой кислоты в 70 мл ,тетраги)1;рофурана. Смесь вьщерживают в лед ной воде в течение 1 ч, а выпавший в осадок продукт отдел ют фильтрацией и промывают тетрагидрофу- раном, а затем сушат воздухом. Выход примерно 84 г (97% от теоретического) кислого малеата R-тимолола. Содержа- 35 ние 799% (ЖХВД), а оптическа  чистота превьшает 97% (ЖХВД).

Продукт может быть подвергнут рекристаллизации из абсолютного, этанола с выходом, превьппающим 95%.

.

io c

+7,5° (С 2 г) 10 мл.

Claims (1)

1 Н.НС1). Т.пл. 193-194°С. Формула изобретени 

Способ получени  8-3-морфолино-4- -(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропок

си)-1,2,5-тиадиазола формулы

Н

О,0-СН2- С -ЬНг-КН-С(СНз)з

I - Ifв

. iOон

включающий взаимодействие R,S-3-Mop- фолино-4-(3 -трет-бути амино-2 -окси- пропокси)-1,2,5-тиадиазола с производным L-винной кислоты, кристаллизацию полученного продукта и расщепление , отличающийс  тем, что, с целью повьшзени  вьпсода и чис15 -141

тоты целевого продукта, К,5-3-морфо- лино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксн- пропокси)1,2,5-тиадиазол подвергают взаимодействию с ангидридом L-виннон кислоты общей Лорт-лы

te-c-«H

0

где R и R2 одинаковые или различные, каждый ацетил или бензоил, в среде инертного безводного органического растворител  при комнатной температуре с последующей отгонкой растворител  и получением соединени  общей формулы

0-CHz-CH-CH2-NH-ClCH3)3 0..0

с

н«-с -ов,

RjO-C-H

iooH

7798 -

где R и R-2 имеют указанные значени , которое затем перекристаллизовьгеают из спирта или водно-спиртового раствора при рН 4-5 и температуре от комнатной до температуры кипени  растворител  перекристаллизации с получением в кристаллическом виде соединени  общей форь 1улы

10 /

н

0-СН2- МН--С(СНз)з

: .

н -с -OR, РгО -С-Н СООН

где R и R имеют указанные значени , которое затем подвергают расщеплению кислотным гидролизом в водном растворе .