SE463101B - L-vinsyra-o-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol, foerfarande foer framstaellning daerav samt deras anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av s-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 _35- 40 463 101 ' ' ' Schema 1 e Ro gg _ _ Ro 0-CHz°CH-CHZCI ' (NI) H LH 4 H2%Û%H~EHzC| > ' N N o N N "\\s//' \\~§// - lll J' Epiklorohydrin sås ® \(; __ 0 o-cnz cu- H2 - H “__-n 4É\~ÄÄš5*/,/z,E\\ N - _ _ _ _ ,/' no o :NZ IN :NZ NN t(cN3)3 5 N N NH \\\ //' 3 5 v v /9-CH:-E:-tflz-NH2 N Ä N “\\S// - vi Av hydroxihalogeniden III eller epoxiden IV i Schema 1 erhålles alkanolaminen med formeln V också genom behandling först med ammoniak, varigenom en primär alkonolamin med formeln VI erhålles, som med tert-butylklorid bildar alkanolaminen med formeln V.

Enligt den Japanska patentskriften 7 413 176 framställes .

R,S-tímolol genom reaktion av en sulfonylester med formeln VII ' VII 0-CH2-CH-CH?-O-S02-RI . ïïioj] N I " H OH N N. _ ~\\S,/ 10 15 20 25 30 35 40 465 101 vari R1 betecknar alkyl eller aryl, med tert-butylamin.

I den spanska patentskríften 486 629 beskríves ett för- farande för framställningen av R,S-timolol enligt Schema 2 var- vid dietylacetal av glycidaldehyd (formel VIII) reageras med ett alkalimetallsalt av 1,2,5-tiadíazol med formel II, vari Ro har samma betydelse som ovan, varefter bildad acetal (formel IX) hydrolyseras till motsvarande aldehyd (formel X), varav Schiff- basen med tert-butylamin (formeln XI) reduceras till R,S-tímolol.

Schema 2 n om 0 . RO. °'cfl2_lu-cfl(otzfl5)z 0 ,/ OH H + :Nzfcu-cuunczfls), --> N|| _ IN' N ~ N I \S/ “\~S//' H v||| A ' 'X (CH3)3C'""z a -o-tH2-tN-tNfN-t(tN3)3 _. - - NfcNo -----> 0 > Ro 0 CH2 E I OH H oN _ N N " “N \\§/' \\5// - x -EÉÉL-4 R,S-timolol - I den amerikanska patentskriften 3 655 663 beskrives ett förfarande för upplösning av en racemísk alkanolamín med formeln V (RO = klor) via 0PtíSktaktiva salter, såsom 0,0-di-p-to1uoyl- (+)- eller (-)-vinsyra, 0,0-dibensoyl-(+)- eller (-)-vinsyra eller (+)- eller (-)-vinsyra. S-enantiomer med formeln V (Ro = klor) - varav S-timolol kan framställas genom behandling med morfolin - har erhållits ur moderluten som återstår efter separation av salterna under beskrivna omständigheter för den mer lättutfällda R-enantiomeren. Utbytena från upplösningen är låga och R-formen utnyttjas ej. Framställningenavcnníädzrmieller nästan ren, dvs av en S-enantiomer, som uppfyller kraven för läkemedel, medelst sådan saltkristallisation kräver fraktionerad krístallisation som är svår att genomföra praktiskt och som reduserar utbytet ytterligare. 10 15 20 4 Ålëramställningen av enantiomerna med formeln I av utgångs- materialen som uppvisar önskvärd stereokemi har exempelvis be- skrivits i de amerikanska patentskrifterna 3 655 603; 3 657 237; 3 729 469. För framställningen av S-timolol (jämför Schema 3) har såsom utgångsmaterial använts D-glyceraldehyd (formel XII) eller dess 2,3-acetonid (formel XIII) varav erhål-_ lits genom reducerande aminering i närvaro av tert-butylamín och för fallet 2,3-acetonid efter syrahydrolys, S-1,2-dihydroxi-3- tert-butylaminopropan (formeln S-XIV), som reageras såsom sådan eller aktiverad i 1-ställning, syl (formel S-XIV-A; R3 = H, CH3, N02, Br) eller såsom motsvarande S-oxazolidin (formel S-XV, R2 = H, (CH3)2CH-, CZHS- etc), som också kan vara aktiverad (formel S-XV-A) med 1,2,5-tiadiazolen med formeln Il (Ro = morfolino) eller med 3-kloro-4-morfolino- 1,2,5-tiadíazol (formel XVI) i närvaro av_alkaliska medel, var- efter när oxazolidinmellanprodukter användes dessa hydrolyseras genom behandling med en syra, varigenom S-tímolol erhålles i samt- liga fall såsom produkten. En del av dessanætoder ger tillfred- ställande eller goda utbyten men en faktor som begränsar vittom fattande användning av dessa metoder är den höga kostnaden och att utgångsmaterial uppvisande,korrekt stereokemi ofta ej är lättillgängliga. t ex med bensensulfonyl ellr to- 463 161 Schema 3 %uo fun af-nu - Hc-o\\c/,cH3 c"z°" uzc-of' "“cn 3 D-Glyceraldehyd X" x' H +(cn3)3c-NH2- 1_ Red. 2. u° ïflz-:H-:H2-NH-c(cH3)3.

OH H S-xlv n3®so2cl Rzcuo :H2-än-cnz-NH-c(cH3)3 Ho o ou o N-c(cH3)3 I \/ - S02 I s xv' FH . Rz s-xlv-A R 3 Éå:\ ¿; 'v 5; C) -7 S-'rimolol 10 15 20 25 30 35 40 463 101 Den amerikanska patentskriften 3 657 237 beskriver förutom de ovannämnda metoderna vissa alternativa metoder för framställning av S-timolol. Sådana har D-10-kamfersulfonatsaltet av S-1,2-epoxid S-XIV-A (R3 = CH3) reagerats med 3-morfolino-4-hydroxil-1,2,5-tiadiazol (formel II, Na-salt) framställd av tosylatet med formel varvid sålunda erhållen produkt är S-tímolol.

Enligt en modifikation framställes morfolinringen i formeln I i tvåsteggenom att först reageras alkanolaminen med formeln V uppvisande S-konfiguration (RO = klor) med dietanolamin, varefter 3-(ß,ß-dihydroxi)-dietylamino som bildas cykliseras under bild- ning av morfolino.

S-timolol har också framställts genom svavelmonokloridbe- handling av S-dinitrilen erhållen i en reaktion mellan 1-morfo- lino-cyan och oxazolidinen med formeln S-XV, varvid S-dinitrilen uppvisar formeln XVII CJ \E - fi-o-cH2-CH-tu:-NH-c(cH¿)¿ nu NH ' H xvir I den amerikanska patentskriften 3 619 370 beskrives ett för- farande för framställningen av tímolol genom reduktion av mot- svarandeketonnæd formeln XVIII enligt schema 4 antingen kemiskt med natriumborhydrid eller med aluminiumalkoxider, varigenom racemiskt tímolol erhålles, eller mikrobiologiskt med reduktas, varigenom en produkt uppvisande S-konfiguration erhålles.

Schema 4 fi:E:] $ß“Äå$ N o-CH2-i-CH2-NH-c(cH,)3 o ~\5/f XVIII 10 15 20 25 30 35 40 463 101 Vi har emellertid ej lyckats upprepa förfarandena för framställ- ning av ketonen enligt formeln XVIII som beskrives i denna patent- skrift på grund av den mycket instabila naturen av såväl ketonen som en del av mellanprodukterna i reaktionen, och följaktligen tycks nämnda förfarande för framställning av ketonen (XVIII) ej vara tillämpbart åtminstone ej i industriell skala.

Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställ- ning av S-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazol (formel I) dvs S-timolol, av dess racemat genom upplösning av dess dialkanoyl-, diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L- vínsyra-0-monoester med formeln R,S-I-L-XIX, vari R4 och R5 var och en oberoende betecknar rak eller grenad alkanoyl med 1 - S kolatomer i alkyldelen eller bensoyl eller p-metylbensoyl.

R4 och R5_representerar sålunda såsom alkanoyl acetyl, pro- pionyl, butyryl, pentanoyl eller hexanoyl, som kan vara rak eller grenad och är företrädesvis acetyl.

Monoestrarna med formeln R,S-I-L-XIX, som utgör nya fö- reningar och vartill föreliggande uppfinning också hänför sig, kan lätt framställas genom reaktion av R,S-timolol-basen (R,S-I) med en dialkanoylq diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vinsyraanhyd- rid med formeln L-XIX, vari R4 och R5 har ovan angiven betydelse, i ett inert, vattenfritt, organiskt lösningsmedel, såsom metylen- klorid, 1,2-dikloretan, tetrahydrofuran, bensen, toluen, etc, företrädesvid då vid rumstemperatur eller i ett temperaturinter- vall av från 0 till 70°C, under en reaktionsperíod av fran 10 minuter till 3 timmar. Genom avdrivning av lösningsmedlet erhål- les dialkanoyl-, diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vinsyra-0-mono- estrar av R,S-timolol i ren form och i kvantitativt utbyte. Det_ har nu visat sig att substitution under nämnda betingelser äger endast rum såsom en O-substitution, vilket också bekräftas me- delst mass-spektra som erhålles för produkterna, vilka spektra ej innehåller fragment som är karakteristiska för N-substituerade molekyler, då däremot fragmentet m/z 86 (CH2=NH-C(CH3)3, ock- så morfolíngruppen) är starkt. Om produkten var N-substituerad, dvs en amid, skulle denna ej undergå hydrolys i någon väsentlig ut- sträckning under hydrolysbetingelser som är karakteristiska för en 0-substituerad produkt, dvs en ester.

Det har helt överraskande visat sig att R,S-timolo1-dí- alkanoyl-, diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vinsyra-0-monoester (formel R,S-I-L-XIX) kan upplösas med mycket bra utbyte såväl 465 101 kemiskt som optískt genom kristallísation av racematet ur C1-CS- alkoholer, såsom ur metanol, etanol, n-propanol eller ísopropanol eller ur blandningar eller ur vattenhaltiga lösningar därav, vid ett pH-intervall av från 7 - Z och vid ett temperaturintervall av från 0 till 30°C, varigenom S-enantíomeren av tímolol-dialka- noyl-, díaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vínsyra-O-monoester (for- mel S-I-L-XIX) som ärdennündre lösliga föreningen i dessa lös- ningsmedel eller lösningsmedelsblandníngar kristallíserar och kan separeras från moderluten på känt sätt. *r 465 101 _ Schema 5 0 _ L] f - o-cr|¿-fa-cn2-N_n-c(c|1_3)3 ' o" _ H b- f -d 0R|| o _\*§/I »g,5-timo1o1~bas .(B.5~1) C\ \0 L-xnx _ f) .____-.> ' A o-cH2-|cH-cn2-Nu-c_(cu3)3 N N .U ' n,s-|-L-xlx \s/ VH» ï-n URI. _ -fl H R50)~ E OOH Upplösning ïpon c H- É-oas 0 b- -fl , Fu° _ å nå' í ~ C j H _ = ¶ - -I 0 - .

K j å, u -o-cuz-i-cuz-Nu -c(cn3)3 i' ïw-xf .\ _ _ _ ._ 0 _ _ _ N o cuz c cnz NH c(cH3)3 . | 5 1 L xux ïr-If ' " “ '° % H ¶ \$/' u- -on n N f 1.

\S/ ¶ nso... -u R-I-L-xxx coon aa ' éà H /HZO 3 /320 ' o R-T1mo1o1-bas Kïwï] ? G _ o-cnz-i-cnz-nu-c(cu3)3 “ “ OH N N _ *\\S,/ S-t1mo1o1-bas 10 15 20 1 25 30 35 40” 465 101 '° Ett speciellt fördelaktigt sätt att genomföra upplösningen innefattar kristallísation av R,S-timolol-diacetyl-L vinsyra-0- monoester (formel R,S-I-L-XIX, vari R4 och R5 bägge är CH3-CO-) ur en vatten-metanolblandning vid ett pH-värde av från 4 till S till 30°C, varigenomS-enantiomerenkrístalliserar med ett utbyte av ca 75 %, varvid den optiska renheten av produkten är mer än 97%.

Genom upprepning av kristallisationen erhållesoptisktren timo- lol-diacetyl-L-vinsyra-O-monoester. Detta speciellt fördelaktiga optiska utbyte beror förmodligen huvudsakligen på den högre af- finiteten av S-formen av timolol-L-vinsyra-derivatet för bild- ning - på grund av dess stereokemiska struktur - under kristal- lisationsbetingelserna som användes, av ett inre salt och på den låga lösligheten av detta salt i lösningsmedelsblandningen som användes för kristallisation. I En indikation på att S-timolol-L-vinsyra-derivatet finns närvarande i formen av ett inre salt är topparna som iakttages i IR-spektra,som är karakteristiska för sådana salter, i inter- vaiiet 1515 :iii 1600 cm'1 Och zzso :iii zvoo cm'1 (1 till s toppar) och observationen från 13C-NMR-spektra att signalen för kolatomen 2 (jämför strukturformeln itabell 1 och värdena i ta- bellen) har förskjutits 5 - 7 ppm mot det lägre fältet, som är karakteristiskt för en syragrupp som bildar en saltstruktur (-NH2-) (jämför Acta Chem. Scand. B 3§ (1984) 67). Dessa obser- vationer som gjorts på basis av IR-och 13C-spektra'šom stöder existensen av en saltstruktur indikerar också att reaktionen mellan R,S-timolol och dialkonoyl-, diaroyl- och alkanoyl- aroyl-L-vinsyraanhydriden äger rum såsom vid rumstemperatur eller i ett temperaturíntervall av 0 en Q-substitution snarare än en N-substitution eftersom ingen bildning av inre» salt skulle äga rum i det sistnämnda fallet.

Tabell 1 visar de kemiska förskjutningarna:i13C4¶¶bspektra för S- och R,S-timolol-diacetyl-L-vinsyra-0-monoestrar och mot- svarande dibensoylestrar såväl som S-timolol-basen. S-timolol- basen kan frisättas ur nämnda O-estrar genom syrahydrolys í en vattenhaltig lösning under 1 - 24 h vid ett pH-intervall av 0 - S och i ett temperaturíntervall av ZS - 100°C exempelvis med an- vändning av mineralsyra såsom svavelsyra eller fosforsyra. g Det har visat sig vara fördelaktigt att koka vid återlopps- temperatur under 10 timmar med svavelsyra i en vattenhaltig lös- ning reglerad till pH 2. Utvinningen av S-timololbasen äger rum 10 11 463 1oh1 genom extraktíon av denna ur en reaktionsblandníng som gjorts alkalisk (pH 10 - 13), exempelvis med alkalihydroxid eller ammo- niak, i ett organiska lösningsmedel, såsom metylenklorid, 1,2- dikloretan, bensen, toluen, etylacetat, etc, varur S-tímo1ol- basen utvinnes efter destíllatíon av lösningsmedlet i ett nästan kvantitatívt utbyte och med en optisk renhet av mer än 97%. S- timololbasen kan om önskvärt renas ytterligare genom kristal- lisatíon ur ett organiskt lösningsmedel eller kan överföras till motsvarande syraadditíonssalt, såsom hydrokloriden eller vätemaleat, på känt sätt. _ xmflumeoumvu n m 2 uofiäamwfimnfl >m uxumu .Hfinunm C uwfinmawwficwmfl >m »xumu .S Éåw nu ~_ ¶ w.« _. . . t: ä: ma... in. ä: 23 ...___ 23. 22 ras å. . Aflânm QR __ Ill.. -mmwfæá,=-m.vo_ .män “TS ä: u: är.. .år ä: .#2 ._ ...i EN ... f? Lä? _ . En. _... _ . -wwww -www L -www s ._ -ämm #270 å. -MMÉ 2.3 23 i? ..._02 üæ. 2.2 2-3 i: .KR 13 SEJ: . m... få Hmfimc -æïïææe¿.s_ n in t: _1259.. an. a: "f .__ ñmwm in ._ _.. n: . .Dum . »mcmflm NV . æš. _ _ . 2 ...i . _ :_91 _ ...å SSMS. mfim W Q @@_ m @@_ °.n~ m.m@ m ~§ ~@.m=_ m.~m_ w nß m.m@ *_ @.mm ..-m~ +°w~.~°u~ m.< ~=u àwfinwnq .šmflcoz v. . .__ ._ 0.* °.% x_x.4._ Hmakom _ J % . =» . = _ , 41 . .=°°u\__ °.w Q. m\\m,/w _ nu ._ , ä.. n: = . _ va “au . a. == . ~=u - zu . ~=U - °\»@ H~,/= fo _90 .A .__ .m nä! I? 0 F Hflonmæ. 10 15 20 25 30 35 40 'S 463 101 Upplösningen av R,S-timolol genom kristallisation av mot- svarande dialkanoyl-, diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vinsyra-O- monoester (formel R,S-I-L-XIX), företrädesvis diacetyl-estern,, ur en alkohol eller en alkohol-vattenblandning vid ett pH av i 7 och i ett temperaturintervall av 0 - 3006, varigenom S-timolol- L-vinsyra-0-monoestern (formeln S-I-L-XIX) kan separeras med gott utbyte och i nästan optiskt ren form, samt genom hydrolys av den- na vid ett pH-intervall av 0 -'5 till S-timolol, har visat sig vara speciellt fördelaktigt för framställning av föreningen och så vitt vi vet finns det ingen tidigare indikation i litteraturen angående sådana upplösningar för alkanolaminer av denna typ var- vid en av enantiomererna erhålles med mycket bra utbyte och speciellt i optisk ren form medelst en enda kristallisation.

Mångsidigheterna av förfarandet bekräftas också av det fak- tum att när upplösningen genomföres med användning av motsvarande D-vinsyra-derivat kan R-timolol framställas på analogt sätt med gott utbyte ochíoptiskt ren form (jämför exempel 7) Eftersom S-estrarna kan hydrolyseras lätt och med mycket gott utbyte till S-timolol utan racemisering, kan upplösningen genomföras i industriell skala. Föreliggande förfarande för fram- ställning av S-timolol är fördelaktigt på grund av det faktum att R,S-timolol-dialkanoyl-, diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vinsyra- O-monoestrarna som användes såsom utgångsmaterial för upplösningen kan framställas med användning av racemisk timolol och L-vinsyra- anhydrider kända från litteraturen och som lätt kan framställas 'varfër det ej är nödvändigt att såsom fallet är för de flesta metoder som är kända från litteraturen, använda utgångsmaterial vari kiralt centrum för timolol redan uppvisar korrekt stereo- kemisk form och vilka ofta är svåra att framställa och dyrbara.

(Ett annat kännetecken som gör förfarandet som beskrives ovan speciellt fördelaktigt är det faktum att ur moderluten som erhållits vid separation av S-timolol-L-vinsyra-O-monoester, vil- ken moderlut huvudsakligen innehåller R-enantiomeren, kan den "värdefulla" delen av molekylen, dvs 3-morfolino-4-hydroxi-1,Z,S- tiadiazolen, lätt regenereras genom hydrolys av eterbindningen i timolol (jämför exempel 5).

En inversions-reaktion kan genomföras avseende R-enantio- meren av timolol med användning av förfaranden som i princip från litteraturen (jämför exempelvis den japanska patent- 7 475 545, J. Org. Chem. 46, 4321 (1981) och Tetrahedron är kända skriften 10 15 20 2s- 30 35 40 14 463 (101 Lett. 1619 (1973)). R-timolol kan också utnyttjas genom racemeri- - sering därav med användning av metoder som i princip är kända från litteraturen (jämför exempelvis J. Chem. Soc., Chem. Commun. 309 (1974)) och med användning av racematet som beskrivits ovan såsom utgångsmaterial för ovan nämnda upplösning.

R,S-timololen kan förutom metoderna som beskrivits i lit- teraturen ocksä framställas enligt ett förfarande känt enligt Schema 6 (jämför exempelvis den japanska patentskriften 7 219 259 eller ES-patentskriften 459 725) med användning av utgångsmateria- let 3-hydroxí-4-morfolíno-1,2,5-tiadiazol eller företrädesvis al- kalimetallsaltet därav (formel XX, R6 = H, Na, K) och 1-tert-bu- tyl-3-azetidinol eller hydrokloriden därav (formeln XXI) eller något annat motsvarande syraadditionssalt.

Schema 6 0 K j /c(c|13)3 _ p____N _ N OR6 .å . l- x HE! > R,S-Timølol H I E H0/I XX XXI Reaktionen genomföres företrädesvis i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, klorerat alifatiskt eller aromatiskt kolväte, dimetylformamid eller dioxan vid en temperatur av 40 - 160°C under en reaktionsperíod av 1%- 24 h.

Det är fördelaktigt att använda ekvivalenta mängder i reaktionen av utgångsmaterial eller ett överskott av 5 - 10% av azetidinol (formel XXI). Genom att till reaktionsblandningen sättes en fas- överföringskatalysator i en mängd av 2 - 20%, såsom tetrabutyl- ammoniumbromid eller-vätesulfat kan reaktionerna accelereras och utbytet kan också pâverkas. Produkten utvinnes genom extrak- tíon av dess syraadditionssalt i vatten och genom extraktion av därur frisatt bas medelst ett alkalisktmedeli ett organiskt lösningsmedel och genom avdrivning av lösningsmedlet. R,S-timo- lolbasen som erhålles med ett utbyte av ca 70% kan renas genom kristallisation eller genom överföring till önskvärt syraaddi- tionssalt, såsom hydrokloriden eller vätemaleat. Det bör fram- 'x 10 15 'S 463 101 hållas att även om på grund av tautomeri hos 3-hydroxí-1,2,5- tiadiazoler också en N-substitutionsreaktion är möjlig under nämnda reaktionsbetingelser enligt Schema 6 har den huvudsakliga reaktionen visat sig vara 0-substitution. De små mängderna bi- produkter som bíldas genom N-substítution kan lätt hydrolyseras genom tillsats av vatten mot slutet av reaktionen och fortsatt återlopp under 1 - 3 h därefter varigenom hydrolysen av N-substí- tuerad sidoprodukt äger rum kvantítativt och varvid detta ej pâ- verkar utvinningen eller reningen av produkten under de använda betíngelserna. 3-hydroxi-4-morfolino-1,2,5-tiadíazol (formel XX) som en- ligt Schema 6 användes såsom det andra utgångsmaterialet för framställning av R,S-timolol kan framställas med metoder som är kända från litteraturen (jämför exempelvis J. Org. Chem. 41, 3121 (1976) och J. Org. Chem. 32, 2832 (1967) och DE-patentskriften 1 914 496) varav en del har beskrivits i Schema 7. 16 463 101 Schema 7 C ~ C I I N N Cyan SCI S2§l OR OR c-'cf 7 c-c/7 lll ll lll ll _ u nu u nu Alkylcyano- Alkylcyano- fopmímidat klorofomimí- dat sc|2\ l/s øøo Cl OR7 E - C ' N N nl l \\\ //' N NH: S XXH Qyanoformamid _ H d l Szlïlz yro ys Cl OH N N \\ 1” 3-k1oro-4-hydroxí- 1,2,5-tiadíazol morfølin (I) ïr-wf HC -C *| m . x' -u 1": n-Aminoacetonitril *ø SCIZ Szßlz/C12 Cl -PL N N \s/ _3,4-dík1oro-1,2,S- tíadiazol morfolino (I) L. 3-kloro-4-morfolino-L 1,2,5-tíadiazol DHS0/Na0H-H20 OH N \\ 1/ s 3-hydroxí-4-morfo1íno- . 1,2,5-tíadíazol (XX) 10 15 20 25 30 35 40 :med en anordning för mätning för smältpunkter av '7 465 101 Ett alternativt förfarande (jämför exempel 1) beskríves i schema 8 för framställning av 3-hydroxi-4-morfolino-1,2,5- tiadiazol och bygger på reaktion av 3-kloro-4-alkoxi-1,2,5-tia- díazol (formeln XXII, R7 är lika med C1 - C4-alkyl) med morfo- lin och efterföljande hydrolys av mellanprodukten 3-morfolino-4- alkoxi-1,2,S-tiadiazol Schema 8 c| ' . _ 0R7 [:0;] tíflj] _ " " Morfolin _ N 0 N ydrolys > " " OH N _________, N7 N N \ e/ “\tS,/' H N N « N “\\S,/' “\\§/” xx|| xx||| xx (formel XXIII, R7 enligt ovan) med kända metoder för bildning av 3-morfolino-4-hydroxi-1,2,5-tiadiazol (formel XX). 1-tert-butyl-3-azetidinol och hydrokloriden därav (formel XXI) eller något annat syraadditionssalt som användes såsom det andra utgångsmateríalet för framställning av R,S-timolol enligt Schema 6 kan med fördel framställas av epiklorhydrin och tert- butylamin med användning av en metod som är känd från littera- turen (jämför J. Org. Chem. 32, 2972 (1976)), som vi har för- bättrat och sålunda erhållit ren 1-tert-butyl-3-azetidinol- hydrokloríd i ett utbyte av ca 60% (jämför exempel 1).

Spektra som beskríves i denna ansökan har erhållits med- I följande utrustning: Jeol JMS D 300/JMA 2000 H varian EM 360 L Jeol JNM PFT-100 Perkin-Elmer 1420 Mass-spektra: 1H-NMR-spektra: 13C-NMR-spektra: IR-Spektra: Den specifika rotationen har mätts medelst en "ATAGO"-pola-;h_ rimeter försedd med en natrium-lampa och smältpunkterna har mätts "Gallenkamp"- typ. Smältpunkterna har korrigerats. Vätskekromatografi-försök (HPLC) har genomförts enligt följande: U 10 15 20 30 35 '40 463 m1 “ß pumpar - Waters M-45 G och 510 och automatisk justering av gradienten; dctektor - Waters modcll 481, LC-spektrofotometer kolonner - exempelvis Waters Bondapak C 18 Följande exempel belyser uppfinningen.

Exempel 1 R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5- tiadiazol (=R,S-timolol) 93,6 g (0,5 mol) 3-hydroxi-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol blandades med 750 ml toluen och till blandningen sattes droppvís 90 g av en 30-pr0Centíg lÖSHíHg av en natriummetylat under en period av ca 10 minuter. Efter tillsatsen fortsattes blandning under ytterligare 10 minuter och 91 g (0,55 mol) 1-tert-butyl-3-aze- tidinolhydroklorid och 8,5 g (0,025 mol) tetrabutylammoniumväte- sulfat tillsattes. Blandningen upphettades till kokning och des- tillerades tills temperaturen var ca 90°C varefter den omrördes under återlopp under 10 h. 100 ml vatten tillsattes och omrör- des under återlopp under ytterligare 2 h och kyldes och 800 ml 3n klorvätesyra tillsattes vid en temperatur lägre än 20°C.

Blandningen filtrerades och den vattenhaltiga fasen av filtratet gjordes alkalisk med en koncentrerad natriumhydroxidlösning vid en temperatur lägre än 20°C. Blandningen extraherades med 500 ml metylenklorid och extraktet torkades och avdrevs till torrhet under vakuum. Den oljiga R,S-timololbasen som erhölls såsom av- drívningsåterstoden renades genom kristallisation ur en bland- ning av toluen och hexan, varigenom ca 100 g (631 av-teoretiskt värde) av färglös R,§-timololbas erhölls. Mängd > 96% (HPLC). \ smp 11 - 7z°c. 'H-NMR (cnc13)= 61,1 (S, su), 2,4-3,o(m,sH), 3,3-4,0 (m,9H), 4,3-4,5 (d,2H). 13C-NMR (CDCl3): jämför tabell 1.

IR (KBr-tablett):3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 990, 940, 920, 900, 850 cm-1.

Utgångsmaterialen som användes i exempel 1 kan framställas på följande sätt: 1-tert-butyl-3-axetidinolhydroklorid 6 92,5 g (1mol) epiklorohydrin löstes i 200 ml etanol och till lösningen sattes droppvis under omröring 73,1 g (1 mol) tert-butylamin under en period av ca 1 timme. När den exoterma reaktionen hade avslutats återloppskokades blandningen under 1 timme varefter etanol avdestíllerades till ca 90%. Till åter- 10 15 20 25 30 35 40 19 465 101 stoden sattes ca 200 ml aceton och omröring fortsattes under 3 timmar. Den kristalliserade produkten avfiltrerades och tvätta- des med aceton och omkrístalliserades i isopropanol. Utbytet är ca 83 g (50% av teoretiskt värde) av färglös 1-tert-butyl- 3-azetidinoihyarokiørid. Mängd (HPLC) >96%. smp 157 - 1ss°c 'H-NMR(cnc13)= 61,4 (S, sn), 4,1 (kvintect, 4H); 4,4-s,o cm, 1n); 5,9 (bred s, 1H). 3-hydroxí-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol a. 3-isopropoxí-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol 17,9 g (0,1 mol) 3-isopropoxí-4-kloro-1,Z,5-tiadiazol lös- tes i 65 ml morfolin och blandningen.omrördesunder 16 h vid 100-110°C och överskottet morfolin avdestillerades i vakuum.

Till återstoden sattes 100 ml metylenklorid och den icke lösta delen separerades genom filtrering. Filtratet tvättades med 1n klorvätesyra och vatten och torkades på magnesiumsulfat och fil- trerades. Filtratet avdrevs till torrhet i vakuum varvid 3-iso; propoxi-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol erhölls såsom en gul, lång- samt kristalliserande olja. Utbytet är 90 - 95% av teoretiskt värde. ïn-NMR (cncls). b. 3-hydroxi-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol 22,9 g (0,1 mol) 3-isopropoxi-4-morfolin-1,2,5-tiadiazol löstes i 400 ml 1,2-díkloretan och under omröring och kylning, tillsattes 75 g (0,4 mol) titantetraklorid. Blandningen om-5 rördesunder âterlopp under 20 h och under kylning tillsattes 80 ml vatten. Den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk med en 20- procentíg_lösning av natriumhydroxid, vatten tillsattes och det hela omrördes och filtrerades. Filtratet gjordes surt med klor- vätesyra, varvid 3-hydroxi-4-morfolin-1,2,5-tiadiazol utfaller.

Produkten separerades genom filtrering och tvättades med vatten och torkades. Utbytet ärcm,12¿Sg (67% av teoretiskt.värde) av en blekbrun produkt, som omkristalliseras ur absolut etanol, smp 197-199°C. IH-NMR ((CD3)2SO): 63,2-4,0 (m, 8H).

Exempel 2 Framställning och upplösning av diacetyl4L-vinsyra-O-monoestrar av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2F-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazol ' 108 g (0,5 mol) diacetyl-L-vinsyraanhydrid (framställning: "Organic Synthesis", Coll. vol. IV, andra upplagan 1967, sid 242 med ersättning av D-vinsyran med L-vínsyra) löstes i 750 ml ' 61,4-1,5(d, 6H); 5,4-3,9 (m, 8H); 4,9-5,4 (M, 1H). 10 15 20 25 30 35 40 463 101 N metylenkloríd och till lösningen sattes droppvis under omröring 158 g (0,5 mol) R,S-timololbas vid 350 ml metylenklorid under 10 - 15 minuter vid rumstemperatur och det hela avdrevs till torr- het i vakuum. Utbytet är 266 g (100 procent av teoretiskt värde) av ren diacetyl-L-vinsyra-O-monoester av R,S-morfolino-4-(3'- tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol.

'H-NMR (c0c13)= 61,5(s, 90), 2,1-2,2 (d, 60), 3,0-4,0 (m, 10H), 4,3-5,0 cm, sn). 130-NMR ((c03)2s0 + (c03)¿c0): jämför tabell 1.

IR (Kßr-tab1ect)= 3420, 2970, 2040, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950, 925 cm-1.

MS (Cl, I-butan): M+57 589, M+1 533, 317, 86 MS (EI, 70 EV): 517, 386, 130, 86 Upplösning 266 g (0,5 mol) diacetyl-L-vinsyra-0-monoester av R,S-morfo- lino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxi-propoxi)-1,2,S-tiadiazol löstes i 430 ml vatten innehållande 2% med avseende på ättiksyra och vars pH-värde hade justerats till 4 - 5 (NH40H). Till lös- ningen sattes 290 ml metanol och det hela tilläts kristallisera under omröring under 15 - 20 h vid rumstemperatur. Produkten separerades genom filtrering och tvättades med kall S0-procentig etanol och torkades. Det optiska utbytet är ca 93 g (70% av 6 teoretiskt värde) av diacetyl-L-vinsyra-O-monoester av S-3-mor- folino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxi-propoxí)-1,2,5-tiadiazol, vars optiska renhet är > 97% (HPLC). lisatåonen erhålles den optiskt aktiva produkten, smp 191°C. (6)š° C = +z0,5° cc = 1 g/10 m1, (H0Ac). 0' 'H-NMR (c0c13= c0300; 3 1); 61,5 (5, 9H). 2,2 (s, GH, 2,8-4,1 (m, 10H), 4,5-5,5 (m, SH) 13C-NMR ((CD3)2SO + ((CD3)2CO): jämför tabell 1.

IR (KBr-tab1ert): 3450, 2970, 2890, 1215, 1195, 1140, 1115, 1090, 1055, 040 cm'1.

Exempel 3 S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamin-2'-hydroxi-propoxi)-1,2,5- tiadíazol-bas (S-timololbas 1020, 960, 930, 890, 970, 106,5 g (0,2 mol) diacetyl-L-vinsyra-O-monoester av S-3- morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,Z,5-tia- diazol (optisk renhet >97%) blandades med 1,1 liter vatten och Genom upprepning av kristal- 2940, 2660, 2610, 2400, 1750, 1735, 1590, 1530, 1495, 1445, 1390, 1370, 1305, 1290, 1255, 1230, .ü 10 15 20 25 30 35 40 (MD Ü 463 101 pH justerades till ca 2 med en 5-procentig lösning av svavelsyra.

Lösningenomrördes under återlopp under 15 h och kyldes till rums- temperatur och pH justerades till ca 12 med en natriumhydroxid- lösning. Blandníngen extraherades med 300 ml metylenklorid och extraktet tvättades med 200 ml vatten, torkades och avdrevs i vakuum. Utbytet är ca 63 g (100% av teoretiskt värde) av oljig, långsamt kristalliserandeS-timololbas. Produktmängden är >99% (HPLC) och den optiska renheten större än 97% (HPLC). 1H-NMR- (CDCl3): 61,1 (s, 9H), 2,4-3,0 (m, 3H), 3,3-4,0(m, 9H) 4,3-4,5 (d, ZH). 136-NMR (CDCl3): jämför tabell 1. IR (KBr-film): 3400, 2950, 2900, 2840, 1525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255, 1220, 1110, 1065, 1950, 1020, 995, 945, 920, sso cm'1.

Exempel 4 S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxípropoxí)-1,2,5- tiadiazolvätemaleat (S-timololvätemaleat) I 63,3 g (0,2 mol) S-timololbas (optisk renhet >97%) löstes i 100 ml tetrahydrofuran och till detta sattes under omröríng en lösning innehållande 23,2 g (0,2 mol) maleinsyra i 70 ml tetra- hydrofuran. Blandningen fick stå i isvatten under 1 h och den ut- fällda produkten separerades genom filtrering och tvättades med tetrahydrofuran och lufttorkades. Utbytet är ca 82 g (95% av teoretiskt värde) av S-timololvätemaleat. Mängden >99% (HPLC) och optisk renhet >97% (HPLC). Produkten kan omkristalliseras ur absolgt etanol med ett utbyte av mer än 95%. 2° C : 7,55 (C = 2 g/10 mi, 1-n H01). smp 198-199°c.

H-NMR ((CD3)2S0): 61,3 (s, QH), 2,5 (s, 1H), 2,7-4,0 (m, 9H), 4,1-4,7 (m, 3H), 6,1 (s, 2H).

IR (KBr-tab1ett): 3380, 3290, 3010, 2965, 2880, 2840, 2560, 2450, 1690, 1615, 1570, 1530, 1490, 1445, 1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 1225, 1200, 1115, 1065, 1050, 985, 950, 860 cm_1.

Exempel 5 Aterbildning av 3-hydroxi-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol Hydrolys av L-vinsyra-0-monoestern Från moderluten erhállen vid upplösningen av diacety1-L- vinsyra-O-monoestern av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino- 2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol (jämför exempel 2) avdrevs metanolen och etanolen i vakuum och återstoden hydrolyserades såsom i exempel 3. Frisatt timolol extraherades i metylenklorid ur en lösning som gjorts alkalisk och extraktet tvättades med vatten, torkades och avdrevs. Utbytet är ca 100 g (95% av teo- 1 10 15 20 25 30 35 40 22 463 101 retiskt värde) av oljíg timololbas varvid förhållandet av R- till S-enantiomer är ca 4:1.

Hydrolys av timololbasen _ Avdrivningsåtcrstoden erhållen ovan (100 g; 0,32 mol) lös- tes i 270 ml isopropanol och 100 g av en 30-procentig lösning av natriummetylat (0,5S mol) tillsattes och det hela återlopps- kokades under 1 h. Metanolen destillerades av och blandningen återloppskokades under ytterligare 3 h. Till blandningen sattes 135 ml vatten och pH justerades till ca 2 med koncentrerad klor- vätesyra, varefter det hela blandades under kylning i isvatten under Z - 3 h. Produkten filtrerades och tvättades med vatten och torkades i luft. Utbytet är ca S4 g (90% av ett teoretiskt värde) av färglös 3-hydroxi-4-morfolino-1,Z,5-tiadiazol, mängd ca 92 - 94% (HPLC, innehåller oorganiska salter). Efter omkri- stallisation ur etanol är mängden mer än.98%, smp 192 - 194°C. 1H-NMR ((cn3)2s0)= 03,2-4,0 (m, sn).

Exemgel 6 Framställning och upplösning av dibensoyl-L-vinsyra-0-monoester av R,S,-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydrokipropoxi)- 1,z,s-tiaaiazoi ' Dibensoyl-L-vínsyra-O-monoestern av R,S-3-morfolino-4-(3'- tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol framställdes enligt exempel 2 men íställer för diacetyl-L-vinsyraanhydrid användes dibensoyl-L-vinsyraanhydrid (framställning se J.Am.Chem.

Soc. 55 2605 (1933) med ersättning av D-vinsyra med L-vinsyra).

Utbyte: 312 g (100% av teoretiskt värde) av ren produkt. 1H.NMR((CDCl3): 61,1-1,5 (2s, 9H),,2,8§4,0(m,»10H), 4,2-5,0 (s, ZH), 5,0-5,9 (m, SH), 7,0-8,3 (m, 10H) '30-NMR((cn3)zso + (c03)2c0)= jämför tabell 1.

IR(KBr-tablett): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1005, 1020, 1000, 950 cm".

Ugglösning 10 g av ovan framställd dibensoyl-L-vinsyra-0-monoester av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazol blandades under upphettning med 200 ml metanol och blandningen filtrerades i varmt tillstånd, Fällningen tor- kades varvid man erhöll ca 4 g (80% av teoretiskt värde) av di- bensoyl-L-vinsyra-O-monoester av S-morfolino-4-(3'-tert-butyl- amino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tíadíazol med en optisk renhet 1.:., 10 15 20 25 30 35 40 23 463 101 av >97% (HPLC). O 20 C_ smp 92-9s°c. (a)D _ +4,o° (C = 1 g/10 m1 HoAc).

IH-NMR(CDCl3): 61,4 (s, 9H), 2,8-3,9 (m, 9H), 4,7 (m, ZH), 5,2 (s, 1H), 5,5 (q, ZH), 7,2-8,2 (m, IOH), 9,0 (s, 1H). '3c-NMR((cn3)2so + (co3)2co: jämför tabell 1.

IR (KBr-tablett): identiskt med motsvarande racemiska produkter (jämför ovan).

När filtratet från ovannämnda filtrering svalnar bildas en fällning, som filtreras och torkas, varvid ca 3,5 g (70% av teo- retiskt värde) av dibensoyl-L-vinsyra-O-monoester av R-morfolino- 4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxí)-1,2,5-tiadiazol erhölls uppvisande en optisk renhet > 97% (HPLC) .

Upprepning av metanolbehandlingen ger både S- och R-enan- tiomererna med en optisk renhet av > 99,5%. R- och S-estrarna kan hydrolyseras enligt exempel 3 varvid S- och R-tímolol erhålles.

Exempel 7 ' Framställning av R-timololvätemaleat Steg 1. Framställníng och upplösning av diacetyl-D-vinsyra-0- monoester av R,S-3-morfolíno4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxi- propoxi)-1,2,S-tiadiazol 108 g (0,5 mol) diacetyl-D-vinsyraanhydrid (framställning: Organic Syntheses. Coll. Vol. IV. andra upplagan 1967, sid 242) löstes i 750 ml metylenklorid och till lösningen sattes droppvis 350 ml metylen- klorid under en period av 10 - 15 minuter vid rumstemperatur och det hela avdrevs till torrhet i vakuum. Utbytet är 266 g (100% av teoretiskt värde) av ren diacetyl-D%vínsyra-O-mono- under omröring 158 g (0,5 mol) R,S-timololbas i gester av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-bufylamino-2'-hydroxipro- poxi)r1,2,5-tiadiazol.

'Upplösning ^ 266 g (0,5 mol) diacetyl-D-vinsyra-0-monoester av R,S,-3- morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxípropoxi)-1,2,S-tia- diazol löstes i 430 ml vatten, som är Zfprocentig med avseende på ättíksyra. Till lösningen sattes 290 ml metanol och det hela 'fick kristallisera under omröring under 15 - 20:h vid rumstem- peratur. Produkten separerades genom filtrering och tvättades med kall 50-procentíg etanol och torkades. Det optiska utbytet är ca 100 g (75% av teoretisk värde) av diacetyl-D-vinsyra-O-mono- ester av R-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazol med en optisk renhet av >97% (HPLC). 10 15 20 zs 24 463 101 Genomoomkristallisering erhålles optískt ren produkt. (ayšo C = -zo,s° (C = 1 g/10 ml, HoAc).

Steg 2: R-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamíno-2'-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazolbas (R-timololbas) 106,5 g (0,2 mol) diacetyl-D-vinsyra-0-monoester av R-3- morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxí)-1,2,5-tia- diazol (optisk renhet > 97%) blandades med 1,1 liter vatten och pH justerades till ca 2 med 5-procentig svavelsyra. Blandningen under 15 h och lösningen kyldes till rumstemperatur och justerades till pH ca 12 med en natriumhyd- roxidlösning. Blandningen extraherades med 300 ml metylenkloríd och extraktet tvättades med 200 ml vatten, torkades och avdrevs i vakuum. Utbytet är ca 63 g (100% av teoretiskt värde) av oljig- R-timololbas. Produkthalten > 99% (HPLC).och optisk renhet > 97% (HPLC). ' _ Steg 3: R-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamíno-2'-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazolvätemaleat (R-timololväte-mateat) 63,3 g (0,2 mol) R-tímólolbas (optisk renhet > 97%) löstes i 100 ml tetrahydrofuran och därtill sattes under omröring en lösning innehållande 23,2 g (0,2 mol) maleinsyra i 70 ml tetra- hydrofuran. Blandningen fick stå i isvatten under 1 h och den utfällda produkten separerades genom filtrering och tvättades med tetrahydrofuran och lufttorkades. Utbytet är ca 84 g (97% av teorin) R-timololväte~maleat. Halt > 99% (HPLC) och optisk renhet > 97% (HPLC). _ ' ^ 1 Produkten kan omkristalliseras ur absolut etanol i ett utbyts av > 95%. (a)š° C = +7,s° (C = 2 g/10 m1, 1n Hcl). Amp 193 - 194°c. omrördes under àterlopp -r

Claims (3)

25 1 0 1 PATENTKRAV 4 6 5

1. L-vinsyra-O-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert-butyl- amino-2'-hydroxípropoxí)-1,Z,5-tiadinzol med formeln lštoïâ . N o-nu - - - _ ' . ._ 2 cn :H2 nu c(cn3)3 Qt I C O O I N N “\\s/” Lh%-O/g\r~ vari R4 och RS är lika eller olika och betecknar rak eller grenad alkanoyl innehållande 1 - 5 kolatomer i alkyldelen, bensoyl eller p-metylbensoyl. '

2. Förfarande för framställning av S-3-morfolino-4-(3'-tert- butylamino-2'-hydroxípropoxi)-1,2,5-tiadiazol med formeln o . u N I 0-ca:-i-cnz-nu-c(cu3)3 ou N 2 u \\S,/- k ä H H 9 t 9 C k H H t däTaVQ att en racemisk förening med fonmfln I o-cnz- “ II -o i n,s-|-l-x|x N N 55” “f if" ^ oou u-cuz-nu-c(cn3)3 _ 465 101 26 vari R4 och R5 är lika eller olika och betecknar rak eller grenad alkanoyl med l-5 kolatomer i alkyldelen, bensoyl eller p-metylbensoyl upplöses genom kristallisation av föreningen ur en alkohol innehållande l-5 kolatomer eller ur en vattenhaltig tlösning av en sådan alkohol, vid ett pH-värde av 7-2 och i ett temperaturintervall av 0-30°C och att S-föreningen erhålles i kristalliserad form och uppvisar formlen U Ü I u o-cuz-ï-cnz-Nn-c (ena) 3 'I 'f s-n-L-xnx N N -O \\5// H>- S -Okh R50- -H [DDR vari R4 och R5 betecknar detsamma som ovan, varifrån S-3- -morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-l,2,5- -tiadiazol frisättes genom syrahydrolys i vattenhaltig lösning.

3. Förfarande för framställning av L-vinsyra-O-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-l,2,5- -tiadiazol enligt krav l,,k ä n n e t e c k n a t därav, att R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-l,2,5- -tiadiazol med formeln \ (I) o-cuz-âxš-caz-nn-c (cn3p 3 _ N N (ms-n \S/ bringas att reagera med en dialkanoyl-, diaroyl- eller alkanoylaroyl-L-vinsyraanhydrid med formeln 465 101 27 ID H '- fào (L-xlx) w fy C \ \0 vari R4 och R5 är lika eller olika och betecknar rak eller grenad alkanoyl innehållande 1-5 kolatomer i alkyldelen, bensoyl eller p-metylbensoyl, i ett inert vattenfritt organiskt lösningsmedel vid en temperatur av 0-70°C.