SE463101B - L-TIN ACID O-MONOESTERS OF 3-MORPHOLINO-4- (3'-TERT-BUTYLAMINO-2'-HYDROXYPROPOXY) -1,2,5-THIADIAZOL, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND THEIR USE AS A PREPARATION OF INTERMEDIATE PREPARATION 3-morpholino-4- (3-tertbutylamino-2'HYDROXIPROPOXI) -1,2,5-thiadiazol - Google Patents

L-TIN ACID O-MONOESTERS OF 3-MORPHOLINO-4- (3'-TERT-BUTYLAMINO-2'-HYDROXYPROPOXY) -1,2,5-THIADIAZOL, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND THEIR USE AS A PREPARATION OF INTERMEDIATE PREPARATION 3-morpholino-4- (3-tertbutylamino-2'HYDROXIPROPOXI) -1,2,5-thiadiazol

Info

Publication number
SE463101B
SE463101B SE8501540A SE8501540A SE463101B SE 463101 B SE463101 B SE 463101B SE 8501540 A SE8501540 A SE 8501540A SE 8501540 A SE8501540 A SE 8501540A SE 463101 B SE463101 B SE 463101B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
morpholino
tert
formula
thiadiazole
butylamino
Prior art date
Application number
SE8501540A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8501540D0 (en
SE8501540L (en
Inventor
H Nupponen
L Hietaniemi
Original Assignee
Huhtamaeki Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huhtamaeki Oy filed Critical Huhtamaeki Oy
Publication of SE8501540D0 publication Critical patent/SE8501540D0/en
Publication of SE8501540L publication Critical patent/SE8501540L/en
Publication of SE463101B publication Critical patent/SE463101B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

10 15 20 25 30 _35- 40 463 101 ' ' ' Schema 1 e Ro gg _ _ Ro 0-CHz°CH-CHZCI ' (NI) H LH 4 H2%Û%H~EHzC| > ' N N o N N "\\s//' \\~§// - lll J' Epiklorohydrin sås ® \(; __ 0 o-cnz cu- H2 - H “__-n 4É\~ÄÄš5*/,/z,E\\ N - _ _ _ _ ,/' no o :NZ IN :NZ NN t(cN3)3 5 N N NH \\\ //' 3 5 v v /9-CH:-E:-tflz-NH2 N Ä N “\\S// - vi Av hydroxihalogeniden III eller epoxiden IV i Schema 1 erhålles alkanolaminen med formeln V också genom behandling först med ammoniak, varigenom en primär alkonolamin med formeln VI erhålles, som med tert-butylklorid bildar alkanolaminen med formeln V. 10 15 20 25 30 _35- 40 463 101 '' ' Scheme 1 e Ro gg _ _ Ro 0-CHz ° CH-CHZCI ' (NI) H LH 4 H2% Û% H ~ EHzC | > ' N N o N N "\\ s // '\\ ~ § // - lll J 'Epichlorohydrin sauce ® \ (; __ 0 o-cnz cu- H2 - H “__- n 4É \ ~ ÄÄš5 * /, / z, E \\ N - _ _ _ _, / ' no o: NZ IN: NZ NN t (cN3) 3 5 N N NH \\\ // '3 5 v v / 9-CH: -E: -t fl z-NH2 N Ä N “\\ S // - we Of the hydroxy halide III or the epoxide IV in Scheme 1 the alkanolamine of formula V is also obtained by treatment first with ammonia, whereby a primary alkanolamine of the formula VI is obtained, which with tert-butyl chloride forms the alkanolamine with formula V.

Enligt den Japanska patentskriften 7 413 176 framställes .According to Japanese Patent Specification 7,413,176 are prepared.

R,S-tímolol genom reaktion av en sulfonylester med formeln VII ' VII 0-CH2-CH-CH?-O-S02-RI . ïïioj] N I " H OH N N. _ ~\\S,/ 10 15 20 25 30 35 40 465 101 vari R1 betecknar alkyl eller aryl, med tert-butylamin.R, S-thymolol by reaction of a sulfonyl ester of formula VII 'VII O-CH 2 -CH-CH 2 -O-SO 2 -R 1 . ïïioj] N IN "H OH N N. _ ~ \\ S, / 10 15 20 25 30 35 40 465 101 wherein R 1 represents alkyl or aryl, with tert-butylamine.

I den spanska patentskríften 486 629 beskríves ett för- farande för framställningen av R,S-timolol enligt Schema 2 var- vid dietylacetal av glycidaldehyd (formel VIII) reageras med ett alkalimetallsalt av 1,2,5-tiadíazol med formel II, vari Ro har samma betydelse som ovan, varefter bildad acetal (formel IX) hydrolyseras till motsvarande aldehyd (formel X), varav Schiff- basen med tert-butylamin (formeln XI) reduceras till R,S-tímolol.Spanish Patent 486,629 discloses a procedure for the preparation of R, S-timolol according to Scheme 2 in the case of diethyl acetal of glycidaldehyde (formula VIII) react with a alkali metal salt of 1,2,5-thiadiazole of formula II, wherein Ro has the same meaning as above, after which acetal is formed (formula IX) hydrolyzed to the corresponding aldehyde (formula X), of which Schiff- the base with tert-butylamine (formula XI) is reduced to R, S-thymolol.

Schema 2 n om 0 . RO. °'cfl2_lu-cfl(otzfl5)z 0 ,/ OH H + :Nzfcu-cuunczfls), --> N|| _ IN' N ~ N I \S/ “\~S//' H v||| A ' 'X (CH3)3C'""z a -o-tH2-tN-tNfN-t(tN3)3 _. - - NfcNo -----> 0 > Ro 0 CH2 E I OH H oN _ N N " “N \\§/' \\5// - x -EÉÉL-4 R,S-timolol - I den amerikanska patentskriften 3 655 663 beskrives ett förfarande för upplösning av en racemísk alkanolamín med formeln V (RO = klor) via 0PtíSktaktiva salter, såsom 0,0-di-p-to1uoyl- (+)- eller (-)-vinsyra, 0,0-dibensoyl-(+)- eller (-)-vinsyra eller (+)- eller (-)-vinsyra. S-enantiomer med formeln V (Ro = klor) - varav S-timolol kan framställas genom behandling med morfolin - har erhållits ur moderluten som återstår efter separation av salterna under beskrivna omständigheter för den mer lättutfällda R-enantiomeren. Utbytena från upplösningen är låga och R-formen utnyttjas ej. Framställningenavcnníädzrmieller nästan ren, dvs av en S-enantiomer, som uppfyller kraven för läkemedel, medelst sådan saltkristallisation kräver fraktionerad krístallisation som är svår att genomföra praktiskt och som reduserar utbytet ytterligare. 10 15 20 4 Ålëramställningen av enantiomerna med formeln I av utgångs- materialen som uppvisar önskvärd stereokemi har exempelvis be- skrivits i de amerikanska patentskrifterna 3 655 603; 3 657 237; 3 729 469. För framställningen av S-timolol (jämför Schema 3) har såsom utgångsmaterial använts D-glyceraldehyd (formel XII) eller dess 2,3-acetonid (formel XIII) varav erhål-_ lits genom reducerande aminering i närvaro av tert-butylamín och för fallet 2,3-acetonid efter syrahydrolys, S-1,2-dihydroxi-3- tert-butylaminopropan (formeln S-XIV), som reageras såsom sådan eller aktiverad i 1-ställning, syl (formel S-XIV-A; R3 = H, CH3, N02, Br) eller såsom motsvarande S-oxazolidin (formel S-XV, R2 = H, (CH3)2CH-, CZHS- etc), som också kan vara aktiverad (formel S-XV-A) med 1,2,5-tiadiazolen med formeln Il (Ro = morfolino) eller med 3-kloro-4-morfolino- 1,2,5-tiadíazol (formel XVI) i närvaro av_alkaliska medel, var- efter när oxazolidinmellanprodukter användes dessa hydrolyseras genom behandling med en syra, varigenom S-tímolol erhålles i samt- liga fall såsom produkten. En del av dessanætoder ger tillfred- ställande eller goda utbyten men en faktor som begränsar vittom fattande användning av dessa metoder är den höga kostnaden och att utgångsmaterial uppvisande,korrekt stereokemi ofta ej är lättillgängliga. t ex med bensensulfonyl ellr to- 463 161 Schema 3 %uo fun af-nu - Hc-o\\c/,cH3 c"z°" uzc-of' "“cn 3 D-Glyceraldehyd X" x' H +(cn3)3c-NH2- 1_ Red. 2. u° ïflz-:H-:H2-NH-c(cH3)3.Scheme 2 n at 0. RO. ° 'c fl2_ lu-c fl (otz fl5) z 0, / OH H +: Nzfcu-cuuncz fl s), -> N || _ IN ' N ~ N I \ S / "\ ~ S // ' H v ||| A '' X (CH3) 3C "" "z a -o-tH2-tN-tNfN-t (tN3) 3 _. - - NfcNo -----> 0 > Ro 0 CH2 E I OH H oN _ N N "“ N \\ § / '\\ 5 // - x -EÉÉL-4 R, S-timolol - U.S. Pat. No. 3,655,663 discloses one process for dissolving a racemic alkanolamine of the formula V (RO = chlorine) via Optically active salts, such as 0,0-di-p-toluyl (+) - or (-) - tartaric acid, 0,0-dibenzoyl - (+) - or (-) - tartaric acid or (+) - or (-) - tartaric acid. S-enantiomer of formula V (Ro = chlorine) of which S-timolol can be prepared by treatment with morpholine - has been obtained from the mother liquor remaining after separation of the salts under the circumstances described for the more easily precipitated R-enantiomers. The yields from the solution are low and the R-shape not used. The production of cníädzrmieller is almost pure, ie of an S-enantiomer, which meets the requirements for medicinal products, by such salt crystallization requires fractional crystallization which is difficult to implement in practice and which reduces the yield further. 10 15 20 4 The preparation of the enantiomers of formula I of starting material the materials exhibiting desirable stereochemistry have, for example, written in U.S. Patents 3,655,603; 3,657,237; 3,729,469. For the preparation of S-timolol (cf. Scheme 3) D-glyceraldehyde has been used as starting material (formula XII) or its 2,3-acetonide (formula XIII) of which by reducing amination in the presence of tert-butylamine and in the case of 2,3-acetonide after acid hydrolysis, S-1,2-dihydroxy-3- tert-butylaminopropane (formula S-XIV), which reacts as such or activated in 1 position, syl (formula S-XIV-A; R3 = H, CH3, NO2, Br) or as the corresponding S-oxazolidine (formula S-XV, R2 = H, (CH3) 2CH-, C2HS- etc), which may also be activated (formula S-XV-A) with the 1,2,5-thiadiazole with the formula II (Ro = morpholino) or with 3-chloro-4-morpholino- 1,2,5-thiadiazole (formula XVI) in the presence of alkaline agents, after using oxazolidine intermediates these are hydrolyzed by treatment with an acid, whereby S-thymolol is obtained in cases such as the product. Some of these methods provide positive or good yields but a factor that limits whiteness Comprehensive use of these methods is the high cost and that starting material exhibiting correct stereochemistry is often not easily accessible. for example with benzenesulfonyl or 463 161 Scheme 3 % uo fun af-nu - Hc-o \\ c /, cH3 c "z °" uzc-of '"" cn 3 D-Glyceraldehyde X "x 'H + (cn3) 3c-NH2- 1_ Red. 2. u ° ï fl z-: H-: H2-NH-c (cH3) 3.

OH H S-xlv n3®so2cl Rzcuo :H2-än-cnz-NH-c(cH3)3 Ho o ou o N-c(cH3)3 I \/ - S02 I s xv' FH . Rz s-xlv-A R 3 Éå:\ ¿; 'v 5; C) -7 S-'rimolol 10 15 20 25 30 35 40 463 101 Den amerikanska patentskriften 3 657 237 beskriver förutom de ovannämnda metoderna vissa alternativa metoder för framställning av S-timolol. Sådana har D-10-kamfersulfonatsaltet av S-1,2-epoxid S-XIV-A (R3 = CH3) reagerats med 3-morfolino-4-hydroxil-1,2,5-tiadiazol (formel II, Na-salt) framställd av tosylatet med formel varvid sålunda erhållen produkt är S-tímolol.OH H S-xlv n3®so2cl Rzcuo : H2-than-cnz-NH-c (cH3) 3 Ho o ou o N-c (cH3) 3 I \ / - S02 I s xv 'FH . Rz s-xlv-A R 3 Éå: \ ¿; 'v 5; C) -7 S-'rimolol 10 15 20 25 30 35 40 463 101 U.S. Pat. No. 3,657,237 discloses in addition the above methods some alternative methods of preparation of S-timolol. These have the D-10 camphorsulfonate salt of S-1,2-epoxide S-XIV-A (R3 = CH3) was reacted with 3-morpholino-4-hydroxyl-1,2,5-thiadiazole (formula II, Na salt) prepared from the tosylate of formula wherein product thus obtained is S-thymolol.

Enligt en modifikation framställes morfolinringen i formeln I i tvåsteggenom att först reageras alkanolaminen med formeln V uppvisande S-konfiguration (RO = klor) med dietanolamin, varefter 3-(ß,ß-dihydroxi)-dietylamino som bildas cykliseras under bild- ning av morfolino.According to a modification, the morpholine ring is prepared in the formula In two steps by first reacting the alkanolamine of formula V. exhibiting S-configuration (RO = chlorine) with diethanolamine, after which 3- (β, β-dihydroxy) -diethylamino formed is cyclized during the formation of of morpholino.

S-timolol har också framställts genom svavelmonokloridbe- handling av S-dinitrilen erhållen i en reaktion mellan 1-morfo- lino-cyan och oxazolidinen med formeln S-XV, varvid S-dinitrilen uppvisar formeln XVII CJ \E - fi-o-cH2-CH-tu:-NH-c(cH¿)¿ nu NH ' H xvir I den amerikanska patentskriften 3 619 370 beskrives ett för- farande för framställningen av tímolol genom reduktion av mot- svarandeketonnæd formeln XVIII enligt schema 4 antingen kemiskt med natriumborhydrid eller med aluminiumalkoxider, varigenom racemiskt tímolol erhålles, eller mikrobiologiskt med reduktas, varigenom en produkt uppvisande S-konfiguration erhålles.S-timolol has also been prepared by sulfur monochloride compounds. action of the S-dinitrile obtained in a reaction between 1-morpho- lino-cyano and the oxazolidine of the formula S-XV, the S-dinitrile has the formula XVII CJ \ E - fi- o-cH2-CH-tu: -NH-c (cH¿) ¿ now NH 'H xvir U.S. Pat. No. 3,619,370 discloses a method of procedure for the production of timolol by reducing the corresponding ketone formula XVIII according to Scheme 4 either chemically with sodium borohydride or with aluminum alkoxides, whereby racemic thymolol is obtained, or microbiologically with reductase, whereby a product having an S-configuration is obtained.

Schema 4 fi:E:] $ß“Äå$ N o-CH2-i-CH2-NH-c(cH,)3 o ~\5/f XVIII 10 15 20 25 30 35 40 463 101 Vi har emellertid ej lyckats upprepa förfarandena för framställ- ning av ketonen enligt formeln XVIII som beskrives i denna patent- skrift på grund av den mycket instabila naturen av såväl ketonen som en del av mellanprodukterna i reaktionen, och följaktligen tycks nämnda förfarande för framställning av ketonen (XVIII) ej vara tillämpbart åtminstone ej i industriell skala.Scheme 4 fi: E:] $ ß “Äå $ N o-CH 2 -i-CH 2 -NH-c (cH,) 3 O ~ \ 5 / f XVIII 10 15 20 25 30 35 40 463 101 However, we have not succeeded in repeating the procedures for the ketone of formula XVIII described in this patent writing due to the very unstable nature of both ketones as part of the intermediates in the reaction, and consequently said process for the production of the ketone (XVIII) does not appear be applicable at least not on an industrial scale.

Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställ- ning av S-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazol (formel I) dvs S-timolol, av dess racemat genom upplösning av dess dialkanoyl-, diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L- vínsyra-0-monoester med formeln R,S-I-L-XIX, vari R4 och R5 var och en oberoende betecknar rak eller grenad alkanoyl med 1 - S kolatomer i alkyldelen eller bensoyl eller p-metylbensoyl.The present invention relates to a process for the preparation of S-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) - 1,2,5-thiadiazole (formula I) ie S-timolol, of its racemate genome dissolution of its dialkanoyl-, diaroyl- or alkanoyl-aroyl-L- tartaric acid O-monoester of the formula R, S-I-L-XIX, wherein R4 and R5 each independently denotes straight or branched alkanoyl with 1 - S carbon atoms in the alkyl moiety or benzoyl or p-methylbenzoyl.

R4 och R5_representerar sålunda såsom alkanoyl acetyl, pro- pionyl, butyryl, pentanoyl eller hexanoyl, som kan vara rak eller grenad och är företrädesvis acetyl.Thus R 4 and R 5 represent as alkanoyl acetyl, pro- pionyl, butyryl, pentanoyl or hexanoyl, which may be straight or branched and is preferably acetyl.

Monoestrarna med formeln R,S-I-L-XIX, som utgör nya fö- reningar och vartill föreliggande uppfinning också hänför sig, kan lätt framställas genom reaktion av R,S-timolol-basen (R,S-I) med en dialkanoylq diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vinsyraanhyd- rid med formeln L-XIX, vari R4 och R5 har ovan angiven betydelse, i ett inert, vattenfritt, organiskt lösningsmedel, såsom metylen- klorid, 1,2-dikloretan, tetrahydrofuran, bensen, toluen, etc, företrädesvid då vid rumstemperatur eller i ett temperaturinter- vall av från 0 till 70°C, under en reaktionsperíod av fran 10 minuter till 3 timmar. Genom avdrivning av lösningsmedlet erhål- les dialkanoyl-, diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vinsyra-0-mono- estrar av R,S-timolol i ren form och i kvantitativt utbyte. Det_ har nu visat sig att substitution under nämnda betingelser äger endast rum såsom en O-substitution, vilket också bekräftas me- delst mass-spektra som erhålles för produkterna, vilka spektra ej innehåller fragment som är karakteristiska för N-substituerade molekyler, då däremot fragmentet m/z 86 (CH2=NH-C(CH3)3, ock- så morfolíngruppen) är starkt. Om produkten var N-substituerad, dvs en amid, skulle denna ej undergå hydrolys i någon väsentlig ut- sträckning under hydrolysbetingelser som är karakteristiska för en 0-substituerad produkt, dvs en ester.The monoesters of the formula R, S-I-L-XIX, which constitute new compounds purifications and to which the present invention also relates, can be easily prepared by reacting the R, S-timolol base (R, S-I) with a dialkanoylg diaroyl- or alkanoyl-aroyl-L-tartaric anhydride riding of the formula L-XIX, wherein R4 and R5 have the meaning given above, in an inert, anhydrous, organic solvent, such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc., preferably then at room temperature or in a temperature range from 0 to 70 ° C, during a reaction period of from 10 ° C minutes to 3 hours. By evaporation of the solvent, dialkanoyl, diaroyl or alkanoyl aroyl-L-tartaric acid O-mono- esters of R, S-timolol in pure form and in quantitative yield. The_ has now been shown to substitute under the said conditions only room as an O-substitution, which is also confirmed by partly mass spectra obtained for the products, which spectra does not contain fragments characteristic of N-substituted molecules, whereas the fragment m / z 86 (CH 2 = NH-C (CH 3) 3, so the morpholine group) is strong. If the product was N-substituted, ie an amide, it would not undergo hydrolysis in any significant stretching under hydrolysis conditions characteristic of an O-substituted product, i.e. an ester.

Det har helt överraskande visat sig att R,S-timolo1-dí- alkanoyl-, diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vinsyra-0-monoester (formel R,S-I-L-XIX) kan upplösas med mycket bra utbyte såväl 465 101 kemiskt som optískt genom kristallísation av racematet ur C1-CS- alkoholer, såsom ur metanol, etanol, n-propanol eller ísopropanol eller ur blandningar eller ur vattenhaltiga lösningar därav, vid ett pH-intervall av från 7 - Z och vid ett temperaturintervall av från 0 till 30°C, varigenom S-enantíomeren av tímolol-dialka- noyl-, díaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vínsyra-O-monoester (for- mel S-I-L-XIX) som ärdennündre lösliga föreningen i dessa lös- ningsmedel eller lösningsmedelsblandníngar kristallíserar och kan separeras från moderluten på känt sätt. *r 465 101 _ Schema 5 0 _ L] f - o-cr|¿-fa-cn2-N_n-c(c|1_3)3 ' o" _ H b- f -d 0R|| o _\*§/I »g,5-timo1o1~bas .(B.5~1) C\ \0 L-xnx _ f) .____-.> ' A o-cH2-|cH-cn2-Nu-c_(cu3)3 N N .U ' n,s-|-L-xlx \s/ VH» ï-n URI. _ -fl H R50)~ E OOH Upplösning ïpon c H- É-oas 0 b- -fl , Fu° _ å nå' í ~ C j H _ = ¶ - -I 0 - .It has quite surprisingly been found that R, S-timolo1-dí- alkanoyl, diaroyl or alkanoyl aroyl-L-tartaric acid O-monoester (formula R, S-I-L-XIX) can be dissolved with very good yield as well 465 101 chemically and optically by crystallization of the racemate from C1-CS alcohols, such as from methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or from mixtures or from aqueous solutions thereof, at a pH range of from 7 - Z and at a temperature range from 0 to 30 ° C, whereby the S-enantiomer of thymolol dialkalate noyl, diaroyl or alkanoyl-aroyl-L-tartaric acid O-monoester (e.g. S-I-L-XIX) as the lower soluble compound in these solvents. solvent or solvent mixtures crystallize and can be separated from the mother liquor in a known manner. * r 465 101 Scheme 5 0 _ L] f - o-cr | ¿-fa-cn2-N_n-c (c | 1_3) 3 ' o "_ H b- f -d 0R || o _ \ * § / I »g, 5-timo1o1 ~ bas. (B.5 ~ 1) C \ \ 0 L-xnx _ f) .____-.> 'A o-cH2- | cH-cn2-Nu-c_ (cu3) 3 N N .U 'n, s- | -L-xlx \ s / VH »ï-n URI. _ -fl H R50) ~ E OOH Resolution iPhone c H- É-oas 0 b- -fl, Fu ° _ å nå 'í ~ C j H _ = ¶ - -I 0 -.

K j å, u -o-cuz-i-cuz-Nu -c(cn3)3 i' ïw-xf .\ _ _ _ ._ 0 _ _ _ N o cuz c cnz NH c(cH3)3 . | 5 1 L xux ïr-If ' " “ '° % H ¶ \$/' u- -on n N f 1.K j å, u -o-cuz-i-cuz-Nu -c (cn3) 3 i 'ïw-xf . \ _ _ _ ._ 0 _ _ _ N o cuz c cnz NH c (cH3) 3. | 5 1 L xux ïr-If '"“' °% H ¶ \ $ / 'u- -on n N f 1.

\S/ ¶ nso... -u R-I-L-xxx coon aa ' éà H /HZO 3 /320 ' o R-T1mo1o1-bas Kïwï] ? G _ o-cnz-i-cnz-nu-c(cu3)3 “ “ OH N N _ *\\S,/ S-t1mo1o1-bas 10 15 20 1 25 30 35 40” 465 101 '° Ett speciellt fördelaktigt sätt att genomföra upplösningen innefattar kristallísation av R,S-timolol-diacetyl-L vinsyra-0- monoester (formel R,S-I-L-XIX, vari R4 och R5 bägge är CH3-CO-) ur en vatten-metanolblandning vid ett pH-värde av från 4 till S till 30°C, varigenomS-enantiomerenkrístalliserar med ett utbyte av ca 75 %, varvid den optiska renheten av produkten är mer än 97%.\ S / ¶ nso ... -u R-I-L-xxx coon aa 'éà H / HZO 3/320 'o R-T1mo1o1-bas Kïwï]? G _ o-cnz-i-cnz-nu-c (cu3) 3 ““ OH N N _ * \\ S, / S-t1mo1o1-bas 10 15 20 1 25 30 35 40 ” 465 101 '° A particularly advantageous way of carrying out the dissolution involves crystallization of R, S-timolol-diacetyl-L-tartaric acid-O- monoester (formula R, S-I-L-XIX, wherein R4 and R5 are both CH3-CO-) from a water-methanol mixture at a pH of from 4 to S. to 30 ° C, whereby the S-enantiomer crystallizes in a yield of about 75%, the optical purity of the product being more than 97%.

Genom upprepning av kristallisationen erhållesoptisktren timo- lol-diacetyl-L-vinsyra-O-monoester. Detta speciellt fördelaktiga optiska utbyte beror förmodligen huvudsakligen på den högre af- finiteten av S-formen av timolol-L-vinsyra-derivatet för bild- ning - på grund av dess stereokemiska struktur - under kristal- lisationsbetingelserna som användes, av ett inre salt och på den låga lösligheten av detta salt i lösningsmedelsblandningen som användes för kristallisation. I En indikation på att S-timolol-L-vinsyra-derivatet finns närvarande i formen av ett inre salt är topparna som iakttages i IR-spektra,som är karakteristiska för sådana salter, i inter- vaiiet 1515 :iii 1600 cm'1 Och zzso :iii zvoo cm'1 (1 till s toppar) och observationen från 13C-NMR-spektra att signalen för kolatomen 2 (jämför strukturformeln itabell 1 och värdena i ta- bellen) har förskjutits 5 - 7 ppm mot det lägre fältet, som är karakteristiskt för en syragrupp som bildar en saltstruktur (-NH2-) (jämför Acta Chem. Scand. B 3§ (1984) 67). Dessa obser- vationer som gjorts på basis av IR-och 13C-spektra'šom stöder existensen av en saltstruktur indikerar också att reaktionen mellan R,S-timolol och dialkonoyl-, diaroyl- och alkanoyl- aroyl-L-vinsyraanhydriden äger rum såsom vid rumstemperatur eller i ett temperaturíntervall av 0 en Q-substitution snarare än en N-substitution eftersom ingen bildning av inre» salt skulle äga rum i det sistnämnda fallet.By repeating the crystallization, the optical lol-diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester. This especially beneficial optical exchange is probably mainly due to the higher the finality of the S-form of the timolol-L-tartaric acid derivative for imaging due to its stereochemical structure - during crystalline the lysis conditions used, of an internal salt and on it low solubility of this salt in the solvent mixture as was used for crystallization. IN An indication that the S-timolol-L-tartaric acid derivative is present present in the form of an inner salt are the peaks observed in the IR spectra characteristic of such salts, in the inter- vaiiet 1515: iii 1600 cm'1 And zzso: iii zvoo cm'1 (1 to s peaks) and the observation from 13 C-NMR spectra that the signal for carbon atom 2 (compare the structural formula in Table 1 and the values in bellen) has been shifted 5 - 7 ppm towards the lower field, which is characteristic of an acid group forming a salt structure (-NH2-) (compare Acta Chem. Scand. B § 3 (1984) 67). These observations vations made on the basis of IR and 13C spectra'šom support the existence of a salt structure also indicates that the reaction between R, S-timolol and dialkonoyl, diaroyl and alkanoyl the aroyl-L-tartaric anhydride takes place as at room temperature or in a temperature range of 0 a Q substitution rather than an N-substitution because no formation of internal » salt would take place in the latter case.

Tabell 1 visar de kemiska förskjutningarna:i13C4¶¶bspektra för S- och R,S-timolol-diacetyl-L-vinsyra-0-monoestrar och mot- svarande dibensoylestrar såväl som S-timolol-basen. S-timolol- basen kan frisättas ur nämnda O-estrar genom syrahydrolys í en vattenhaltig lösning under 1 - 24 h vid ett pH-intervall av 0 - S och i ett temperaturíntervall av ZS - 100°C exempelvis med an- vändning av mineralsyra såsom svavelsyra eller fosforsyra. g Det har visat sig vara fördelaktigt att koka vid återlopps- temperatur under 10 timmar med svavelsyra i en vattenhaltig lös- ning reglerad till pH 2. Utvinningen av S-timololbasen äger rum 10 11 463 1oh1 genom extraktíon av denna ur en reaktionsblandníng som gjorts alkalisk (pH 10 - 13), exempelvis med alkalihydroxid eller ammo- niak, i ett organiska lösningsmedel, såsom metylenklorid, 1,2- dikloretan, bensen, toluen, etylacetat, etc, varur S-tímo1ol- basen utvinnes efter destíllatíon av lösningsmedlet i ett nästan kvantitatívt utbyte och med en optisk renhet av mer än 97%. S- timololbasen kan om önskvärt renas ytterligare genom kristal- lisatíon ur ett organiskt lösningsmedel eller kan överföras till motsvarande syraadditíonssalt, såsom hydrokloriden eller vätemaleat, på känt sätt. _ xmflumeoumvu n m 2 uofiäamwfimnfl >m uxumu .Hfinunm C uwfinmawwficwmfl >m »xumu .S Éåw nu ~_ ¶ w.« _. . . t: ä: ma... in. ä: 23 ...___ 23. 22 ras å. . Aflânm QR __ Ill.. -mmwfæá,=-m.vo_ .män “TS ä: u: är.. .år ä: .#2 ._ ...i EN ... f? Lä? _ . En. _... _ . -wwww -www L -www s ._ -ämm #270 å. -MMÉ 2.3 23 i? ..._02 üæ. 2.2 2-3 i: .KR 13 SEJ: . m... få Hmfimc -æïïææe¿.s_ n in t: _1259.. an. a: "f .__ ñmwm in ._ _.. n: . .Dum . »mcmflm NV . æš. _ _ . 2 ...i . _ :_91 _ ...å SSMS. mfim W Q @@_ m @@_ °.n~ m.m@ m ~§ ~@.m=_ m.~m_ w nß m.m@ *_ @.mm ..-m~ +°w~.~°u~ m.< ~=u àwfinwnq .šmflcoz v. . .__ ._ 0.* °.% x_x.4._ Hmakom _ J % . =» . = _ , 41 . .=°°u\__ °.w Q. m\\m,/w _ nu ._ , ä.. n: = . _ va “au . a. == . ~=u - zu . ~=U - °\»@ H~,/= fo _90 .A .__ .m nä! I? 0 F Hflonmæ. 10 15 20 25 30 35 40 'S 463 101 Upplösningen av R,S-timolol genom kristallisation av mot- svarande dialkanoyl-, diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vinsyra-O- monoester (formel R,S-I-L-XIX), företrädesvis diacetyl-estern,, ur en alkohol eller en alkohol-vattenblandning vid ett pH av i 7 och i ett temperaturintervall av 0 - 3006, varigenom S-timolol- L-vinsyra-0-monoestern (formeln S-I-L-XIX) kan separeras med gott utbyte och i nästan optiskt ren form, samt genom hydrolys av den- na vid ett pH-intervall av 0 -'5 till S-timolol, har visat sig vara speciellt fördelaktigt för framställning av föreningen och så vitt vi vet finns det ingen tidigare indikation i litteraturen angående sådana upplösningar för alkanolaminer av denna typ var- vid en av enantiomererna erhålles med mycket bra utbyte och speciellt i optisk ren form medelst en enda kristallisation.Table 1 shows the chemical shifts: i13C4¶¶spectra for S- and R, S-timolol-diacetyl-L-tartaric acid-O-monoesters and counter- corresponding dibenzoyl esters as well as the S-timolol base. S-timolol- the base can be released from said O-esters by acid hydrolysis in a aqueous solution for 1 - 24 hours at a pH range of 0 - S and in a temperature range of ZS - 100 ° C, for example with reversal of mineral acid such as sulfuric acid or phosphoric acid. g It has been found to be advantageous to boil at reflux. temperature for 10 hours with sulfuric acid in an aqueous solution regulated to pH 2. The recovery of the S-timolol base takes place 10 11 463 1oh1 by extracting it from a reaction mixture made alkaline (pH 10 - 13), for example with alkali hydroxide or ammonium in an organic solvent such as methylene chloride, 1,2- dichloroethane, benzene, toluene, ethyl acetate, etc., products S-timolol- the base is recovered after distillation of the solvent in an almost quantitative yield and with an optical purity of more than 97%. S- The timolol base can, if desired, be further purified by crystallization. lysation from an organic solvent or can be transferred to the corresponding acid addition salt, such as the hydrochloride or hydrogen maleate, in a known manner. _ xm fl umeoumvu n m 2 uo fi äamw fi mn fl> m uxumu .H fi nunm C uw fi nmaww fi cwm fl> m »xumu .S Éåw nu ~ _ ¶ w. « _. . . t: ä: ma ... in. ä: 23 ...___ 23. 22 ras å.. A fl ânm QR __ Ill .. -mmwfæá, = - m.vo_ .män “TS ä: u: är .. .år ä:. # 2 ._ ... i EN ... f? Leeward? _. One. _... _. -wwww -www L -www s ._ -ämm # 270 å. -MMÉ 2.3 23 i? ..._ 02 üæ. 2.2 2-3 i: .KR 13 SEJ:. m ... få Hm fi mc -æïïææe¿.s_ n in t: _1259 .. an. a: "f .__ ñmwm in ._ _ .. n: . .Dum. »Mcm fl m NV. æš. _ _. 2 ... i. _: _91 _ ... to SSMS. m fi m WQ @@ _ m @@ _ ° .n ~ mm @ m ~ § ~ @ .m = _ m. ~ m_ w nß mm @ * _ @ .mm ..- m ~ + ° w ~. ~ ° u ~ m. <~ = u àw fi nwnq .šm fl coz v. .__ ._ 0. * °.% x_x.4._ Hmakom _ J% . = ». = _, 41. . = °° u \ __ ° .w Q. m \\ m, / w _ now ._ , ä .. n: =. _ va “au. a. ==. ~ = u - zu. ~ = U - ° \ »@ H ~, / = fo _90 .A .__ .m no! IN? 0 F H fl onmæ. 10 15 20 25 30 35 40 'S 463 101 The dissolution of R, S-timolol by crystallization of corresponding dialkanoyl, diaroyl or alkanoyl aroyl-L-tartaric acid-O- monoester (formula R, S-I-L-XIX), preferably the diacetyl ester, from an alcohol or an alcohol-water mixture at a pH of in 7 and in a temperature range of 0 - 3006, whereby S-timolol The L-tartaric acid-O-monoester (formula S-I-L-XIX) can be separated with good exchange and in almost optically pure form, and by hydrolysis of the na at a pH range of 0 -'5 to S-timolol, has been shown be particularly advantageous for the preparation of the compound and as far as we know there is no previous indication in the literature concerning such solutions for alkanolamines of this type at one of the enantiomers is obtained with very good yield and especially in optically pure form by a single crystallization.

Mångsidigheterna av förfarandet bekräftas också av det fak- tum att när upplösningen genomföres med användning av motsvarande D-vinsyra-derivat kan R-timolol framställas på analogt sätt med gott utbyte ochíoptiskt ren form (jämför exempel 7) Eftersom S-estrarna kan hydrolyseras lätt och med mycket gott utbyte till S-timolol utan racemisering, kan upplösningen genomföras i industriell skala. Föreliggande förfarande för fram- ställning av S-timolol är fördelaktigt på grund av det faktum att R,S-timolol-dialkanoyl-, diaroyl- eller alkanoyl-aroyl-L-vinsyra- O-monoestrarna som användes såsom utgångsmaterial för upplösningen kan framställas med användning av racemisk timolol och L-vinsyra- anhydrider kända från litteraturen och som lätt kan framställas 'varfër det ej är nödvändigt att såsom fallet är för de flesta metoder som är kända från litteraturen, använda utgångsmaterial vari kiralt centrum för timolol redan uppvisar korrekt stereo- kemisk form och vilka ofta är svåra att framställa och dyrbara.The complexity of the procedure is also confirmed by the inches that when the dissolution is carried out using the equivalent D-tartaric acid derivatives can be prepared in an analogous manner with R-timolol good yield and optically pure form (compare Example 7) Because the S-esters can be hydrolyzed easily and with much good yield to S-timolol without racemization, the resolution can carried out on an industrial scale. The present procedure for position of S-timolol is beneficial due to the fact that R, S-timolol-dialkanoyl-, diaroyl- or alkanoyl-aroyl-L-tartaric acid- The O-monoesters used as starting material for the solution can be prepared using racemic timolol and L-tartaric acid anhydrides known from the literature and which can be easily prepared 'why it is not necessary that as is the case for most methods known from the literature, use starting materials wherein the chiral center of timolol already exhibits proper stereo- chemical form and which are often difficult to produce and expensive.

(Ett annat kännetecken som gör förfarandet som beskrives ovan speciellt fördelaktigt är det faktum att ur moderluten som erhållits vid separation av S-timolol-L-vinsyra-O-monoester, vil- ken moderlut huvudsakligen innehåller R-enantiomeren, kan den "värdefulla" delen av molekylen, dvs 3-morfolino-4-hydroxi-1,Z,S- tiadiazolen, lätt regenereras genom hydrolys av eterbindningen i timolol (jämför exempel 5).(Another feature that makes the procedure described above particularly advantageous is the fact that from the mother liquor as obtained by separation of S-timolol-L-tartaric acid-O-monoester, which ke mother liquor mainly contains the R-enantiomer, it can "valuable" part of the molecule, i.e. 3-morpholino-4-hydroxy-1, Z, S- thiadiazole, is easily regenerated by hydrolysis of the ether bond in timolol (compare Example 5).

En inversions-reaktion kan genomföras avseende R-enantio- meren av timolol med användning av förfaranden som i princip från litteraturen (jämför exempelvis den japanska patent- 7 475 545, J. Org. Chem. 46, 4321 (1981) och Tetrahedron är kända skriften 10 15 20 2s- 30 35 40 14 463 (101 Lett. 1619 (1973)). R-timolol kan också utnyttjas genom racemeri- - sering därav med användning av metoder som i princip är kända från litteraturen (jämför exempelvis J. Chem. Soc., Chem. Commun. 309 (1974)) och med användning av racematet som beskrivits ovan såsom utgångsmaterial för ovan nämnda upplösning.An inversion reaction can be performed with respect to R more timolol using procedures as in principle from the literature (compare, for example, the Japanese patent 7,475,545, J. Org. Chem. 46, 4321 (1981) and Tetrahedron are known the writing 10 15 20 2s- 30 35 40 14 463 (101 Easy. 1619 (1973)). R-timolol can also be used by racemic its use using methods which are known in principle from the literature (compare, for example, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 309 (1974)) and using the racemate described above as a starting material for the above solution.

R,S-timololen kan förutom metoderna som beskrivits i lit- teraturen ocksä framställas enligt ett förfarande känt enligt Schema 6 (jämför exempelvis den japanska patentskriften 7 219 259 eller ES-patentskriften 459 725) med användning av utgångsmateria- let 3-hydroxí-4-morfolíno-1,2,5-tiadiazol eller företrädesvis al- kalimetallsaltet därav (formel XX, R6 = H, Na, K) och 1-tert-bu- tyl-3-azetidinol eller hydrokloriden därav (formeln XXI) eller något annat motsvarande syraadditionssalt.The R, S-timolol may, in addition to the methods described in the literature is also produced according to a process known according to Scheme 6 (compare, for example, Japanese Patent 7,219,259 or ES patent 459 725) using starting materials 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole or preferably the potassium metal salt thereof (formula XX, R6 = H, Na, K) and 1-tert-butyl tyl-3-azetidinol or its hydrochloride (formula XXI) or any other corresponding acid addition salt.

Schema 6 0 K j /c(c|13)3 _ p____N _ N OR6 .å . l- x HE! > R,S-Timølol H I E H0/I XX XXI Reaktionen genomföres företrädesvis i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, klorerat alifatiskt eller aromatiskt kolväte, dimetylformamid eller dioxan vid en temperatur av 40 - 160°C under en reaktionsperíod av 1%- 24 h.Scheme 6 0 K j / c (c | 13) 3 _ p____N _ N OR6 .å. l- x HE! > R, S-Timølol H I E H0 / I XX XXI The reaction is preferably carried out in an inert organic solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorinated aliphatic or aromatic hydrocarbon, dimethylformamide or dioxane at a temperature of 40 - 160 ° C during a reaction period of 1% - 24 hours.

Det är fördelaktigt att använda ekvivalenta mängder i reaktionen av utgångsmaterial eller ett överskott av 5 - 10% av azetidinol (formel XXI). Genom att till reaktionsblandningen sättes en fas- överföringskatalysator i en mängd av 2 - 20%, såsom tetrabutyl- ammoniumbromid eller-vätesulfat kan reaktionerna accelereras och utbytet kan också pâverkas. Produkten utvinnes genom extrak- tíon av dess syraadditionssalt i vatten och genom extraktion av därur frisatt bas medelst ett alkalisktmedeli ett organiskt lösningsmedel och genom avdrivning av lösningsmedlet. R,S-timo- lolbasen som erhålles med ett utbyte av ca 70% kan renas genom kristallisation eller genom överföring till önskvärt syraaddi- tionssalt, såsom hydrokloriden eller vätemaleat. Det bör fram- 'x 10 15 'S 463 101 hållas att även om på grund av tautomeri hos 3-hydroxí-1,2,5- tiadiazoler också en N-substitutionsreaktion är möjlig under nämnda reaktionsbetingelser enligt Schema 6 har den huvudsakliga reaktionen visat sig vara 0-substitution. De små mängderna bi- produkter som bíldas genom N-substítution kan lätt hydrolyseras genom tillsats av vatten mot slutet av reaktionen och fortsatt återlopp under 1 - 3 h därefter varigenom hydrolysen av N-substí- tuerad sidoprodukt äger rum kvantítativt och varvid detta ej pâ- verkar utvinningen eller reningen av produkten under de använda betíngelserna. 3-hydroxi-4-morfolino-1,2,5-tiadíazol (formel XX) som en- ligt Schema 6 användes såsom det andra utgångsmaterialet för framställning av R,S-timolol kan framställas med metoder som är kända från litteraturen (jämför exempelvis J. Org. Chem. 41, 3121 (1976) och J. Org. Chem. 32, 2832 (1967) och DE-patentskriften 1 914 496) varav en del har beskrivits i Schema 7. 16 463 101 Schema 7 C ~ C I I N N Cyan SCI S2§l OR OR c-'cf 7 c-c/7 lll ll lll ll _ u nu u nu Alkylcyano- Alkylcyano- fopmímidat klorofomimí- dat sc|2\ l/s øøo Cl OR7 E - C ' N N nl l \\\ //' N NH: S XXH Qyanoformamid _ H d l Szlïlz yro ys Cl OH N N \\ 1” 3-k1oro-4-hydroxí- 1,2,5-tiadíazol morfølin (I) ïr-wf HC -C *| m . x' -u 1": n-Aminoacetonitril *ø SCIZ Szßlz/C12 Cl -PL N N \s/ _3,4-dík1oro-1,2,S- tíadiazol morfolino (I) L. 3-kloro-4-morfolino-L 1,2,5-tíadiazol DHS0/Na0H-H20 OH N \\ 1/ s 3-hydroxí-4-morfo1íno- . 1,2,5-tíadíazol (XX) 10 15 20 25 30 35 40 :med en anordning för mätning för smältpunkter av '7 465 101 Ett alternativt förfarande (jämför exempel 1) beskríves i schema 8 för framställning av 3-hydroxi-4-morfolino-1,2,5- tiadiazol och bygger på reaktion av 3-kloro-4-alkoxi-1,2,5-tia- díazol (formeln XXII, R7 är lika med C1 - C4-alkyl) med morfo- lin och efterföljande hydrolys av mellanprodukten 3-morfolino-4- alkoxi-1,2,S-tiadiazol Schema 8 c| ' . _ 0R7 [:0;] tíflj] _ " " Morfolin _ N 0 N ydrolys > " " OH N _________, N7 N N \ e/ “\tS,/' H N N « N “\\S,/' “\\§/” xx|| xx||| xx (formel XXIII, R7 enligt ovan) med kända metoder för bildning av 3-morfolino-4-hydroxi-1,2,5-tiadiazol (formel XX). 1-tert-butyl-3-azetidinol och hydrokloriden därav (formel XXI) eller något annat syraadditionssalt som användes såsom det andra utgångsmateríalet för framställning av R,S-timolol enligt Schema 6 kan med fördel framställas av epiklorhydrin och tert- butylamin med användning av en metod som är känd från littera- turen (jämför J. Org. Chem. 32, 2972 (1976)), som vi har för- bättrat och sålunda erhållit ren 1-tert-butyl-3-azetidinol- hydrokloríd i ett utbyte av ca 60% (jämför exempel 1).It is advantageous to use equivalent amounts in the reaction of starting material or an excess of 5 - 10% of azetidinol (formula XXI). By adding to the reaction mixture a phase transfer catalyst in an amount of 2 to 20%, such as tetrabutyl- ammonium bromide or hydrogen sulfate, the reactions can be accelerated and the yield can also be affected. The product is recovered by extraction tion of its acid addition salt in water and by extraction of base released therefrom by means of an alkaline agent an organic solvent and by evaporation of the solvent. R, S-timo- The lol base obtained in a yield of about 70% can be purified by crystallization or by transfer to the desired acid addition ions salt, such as the hydrochloride or hydrogen maleate. It should be 'x 10 15 'S 463 101 held that although due to tautomerism of 3-hydroxy-1,2,5- thiadiazoles also an N-substitution reaction is possible during said reaction conditions according to Scheme 6 have the main one the reaction was found to be 0-substitution. The small amounts of products formed by N-substitution can be easily hydrolyzed by adding water towards the end of the reaction and continued reflux for 1 to 3 hours thereafter whereby the hydrolysis of the N-substituent by-product takes place quantitatively and this is not the recovery or purification of the product during their use the conditions. 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole (formula XX) as a Scheme 6 was used as the second starting material for preparation of R, S-timolol can be prepared by methods that are known from the literature (compare, for example, J. Org. Chem. 41, 3121 (1976) and J. Org. Chem. 32, 2832 (1967) and the DE patent 1,914,496), some of which have been described in Scheme 7. 16 463 101 Scheme 7 C ~ C I I N N Cyan SCI S2§l OR OR c-'cf 7 c-c / 7 lll ll lll ll _ u nu u nu Alkylcyano- Alkylcyano- phopmimidate chlorofomimi- dat sc | 2 \ l / s øøo Cl OR7 E - C 'N N nl l \\\ // ' N NH: S XXH Qyanoformamide _ H d l Szlïlz yro ys Cl OH N N \\ 1 ” 3-chloro-4-hydroxy- 1,2,5-thiadiazole morpholine (IN) ïr-wf HC -C * | m. x ' -u 1 ": n-Aminoacetonitrile * ø SCIZ Szßlz / C12 Cl -PL N N \ s / _3,4-dichloro-1,2, S- thiadiazole morpholino (I) L. 3-chloro-4-morpholino-L 1,2,5-thiadiazole DHSO / NaOH-H2 O. OH N \\ 1 / s 3-hydroxy-4-morpholino-. 1,2,5-thiadiazole (XX) 10 15 20 25 30 35 40 : with a melting point measuring device of 7 465 101 An alternative procedure (compare Example 1) is described in Scheme 8 for the preparation of 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5- thiadiazole and is based on the reaction of 3-chloro-4-alkoxy-1,2,5-thiadiazole diazole (formula XXII, R7 is C1 - C4-alkyl) with morpho- and subsequent hydrolysis of the intermediate 3-morpholino-4- alkoxy-1,2,5-thiadiazole Scheme 8 c | '. _ 0R7 [: 0;] tí fl j] _ "" Morpholine _ N 0 N ydrolys> "" OH N _________, N7 N N \ e / “\ TS, / 'H N N «N “\\ S, / '“ \\ § / ” xx || xx ||| xx (formula XXIII, R7 as above) with known methods for the formation of 3-Morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole (Formula XX). 1-tert-butyl-3-azetidinol and its hydrochloride (formula XXI) or any other acid addition salt used as such the second starting material for the preparation of R, S-timolol according to Scheme 6 can be advantageously prepared from epichlorohydrin and tertiary butylamine using a method known from the literature (cf. J. Org. Chem. 32, 2972 (1976)), which we have improved and thus obtained pure 1-tert-butyl-3-azetidinol hydrochloride in a yield of about 60% (compare Example 1).

Spektra som beskríves i denna ansökan har erhållits med- I följande utrustning: Jeol JMS D 300/JMA 2000 H varian EM 360 L Jeol JNM PFT-100 Perkin-Elmer 1420 Mass-spektra: 1H-NMR-spektra: 13C-NMR-spektra: IR-Spektra: Den specifika rotationen har mätts medelst en "ATAGO"-pola-;h_ rimeter försedd med en natrium-lampa och smältpunkterna har mätts "Gallenkamp"- typ. Smältpunkterna har korrigerats. Vätskekromatografi-försök (HPLC) har genomförts enligt följande: U 10 15 20 30 35 '40 463 m1 “ß pumpar - Waters M-45 G och 510 och automatisk justering av gradienten; dctektor - Waters modcll 481, LC-spektrofotometer kolonner - exempelvis Waters Bondapak C 18 Följande exempel belyser uppfinningen.Spectra described in this application have been obtained In the following equipment: Jeol JMS D 300 / JMA 2000 H variant EM 360 L Jeol JNM PFT-100 Perkin-Elmer 1420 Mass spectra: 1 H-NMR spectra: 13 C-NMR spectra: IR Spectra: The specific rotation has been measured by means of an "ATAGO" pole-; h_ rimeter equipped with a sodium lamp and the melting points have been measured "Gallenkamp" - type. Melting points have been corrected. Liquid chromatography experiment (HPLC) has been performed as follows: U 10 15 20 30 35 '40 463 m1 “ß pumps - Waters M-45 G and 510 and automatic gradient adjustment; dctektor - Waters modcll 481, LC spectrophotometer columns - for example Waters Bondapak C 18 The following examples illustrate the invention.

Exempel 1 R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5- tiadiazol (=R,S-timolol) 93,6 g (0,5 mol) 3-hydroxi-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol blandades med 750 ml toluen och till blandningen sattes droppvís 90 g av en 30-pr0Centíg lÖSHíHg av en natriummetylat under en period av ca 10 minuter. Efter tillsatsen fortsattes blandning under ytterligare 10 minuter och 91 g (0,55 mol) 1-tert-butyl-3-aze- tidinolhydroklorid och 8,5 g (0,025 mol) tetrabutylammoniumväte- sulfat tillsattes. Blandningen upphettades till kokning och des- tillerades tills temperaturen var ca 90°C varefter den omrördes under återlopp under 10 h. 100 ml vatten tillsattes och omrör- des under återlopp under ytterligare 2 h och kyldes och 800 ml 3n klorvätesyra tillsattes vid en temperatur lägre än 20°C.Example 1 R, S-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5- thiadiazole (= R, S-timolol) 93.6 g (0.5 mol) of 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole was mixed with 750 ml of toluene and to the mixture was added dropwise 90 g of a 30% solubility of a sodium methylate over a period of time of about 10 minutes. After the addition, mixing was continued an additional 10 minutes and 91 g (0.55 mol) of 1-tert-butyl-3-aze- thidinol hydrochloride and 8.5 g (0.025 mol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate was added. The mixture was heated to boiling and des- was added until the temperature was about 90 ° C after which it was stirred under reflux for 10 hours. 100 ml of water were added and stirred. was refluxed for a further 2 hours and cooled and 800 ml 3N Hydrochloric acid was added at a temperature lower than 20 ° C.

Blandningen filtrerades och den vattenhaltiga fasen av filtratet gjordes alkalisk med en koncentrerad natriumhydroxidlösning vid en temperatur lägre än 20°C. Blandningen extraherades med 500 ml metylenklorid och extraktet torkades och avdrevs till torrhet under vakuum. Den oljiga R,S-timololbasen som erhölls såsom av- drívningsåterstoden renades genom kristallisation ur en bland- ning av toluen och hexan, varigenom ca 100 g (631 av-teoretiskt värde) av färglös R,§-timololbas erhölls. Mängd > 96% (HPLC). \ smp 11 - 7z°c. 'H-NMR (cnc13)= 61,1 (S, su), 2,4-3,o(m,sH), 3,3-4,0 (m,9H), 4,3-4,5 (d,2H). 13C-NMR (CDCl3): jämför tabell 1.The mixture was filtered and the aqueous phase of the filtrate was made alkaline with a concentrated sodium hydroxide solution at a temperature lower than 20 ° C. The mixture was extracted with 500 ml methylene chloride and the extract was dried and evaporated to dryness under vacuum. The oily R, S-timolol base obtained as obtained The residue was purified by crystallization from a mixture of toluene and hexane, leaving about 100 g (631) theoretically value) of colorless R, §-timolol base was obtained. Amount> 96% (HPLC). \ mp 11 - 7z ° c. 1 H-NMR (cnc13) = 61.1 (S, su), 2.4-3.0 (m, sH), 3.3-4.0 (m, 9H), 4.3-4.5 (d, 2H). 13 C-NMR (CDCl 3): compare Table 1.

IR (KBr-tablett):3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 990, 940, 920, 900, 850 cm-1.IR (KBr tablet): 3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 990, 940, 920, 900, 850 cm-1.

Utgångsmaterialen som användes i exempel 1 kan framställas på följande sätt: 1-tert-butyl-3-axetidinolhydroklorid 6 92,5 g (1mol) epiklorohydrin löstes i 200 ml etanol och till lösningen sattes droppvis under omröring 73,1 g (1 mol) tert-butylamin under en period av ca 1 timme. När den exoterma reaktionen hade avslutats återloppskokades blandningen under 1 timme varefter etanol avdestíllerades till ca 90%. Till åter- 10 15 20 25 30 35 40 19 465 101 stoden sattes ca 200 ml aceton och omröring fortsattes under 3 timmar. Den kristalliserade produkten avfiltrerades och tvätta- des med aceton och omkrístalliserades i isopropanol. Utbytet är ca 83 g (50% av teoretiskt värde) av färglös 1-tert-butyl- 3-azetidinoihyarokiørid. Mängd (HPLC) >96%. smp 157 - 1ss°c 'H-NMR(cnc13)= 61,4 (S, sn), 4,1 (kvintect, 4H); 4,4-s,o cm, 1n); 5,9 (bred s, 1H). 3-hydroxí-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol a. 3-isopropoxí-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol 17,9 g (0,1 mol) 3-isopropoxí-4-kloro-1,Z,5-tiadiazol lös- tes i 65 ml morfolin och blandningen.omrördesunder 16 h vid 100-110°C och överskottet morfolin avdestillerades i vakuum.The starting materials used in Example 1 can be prepared in the following way: 1-tert-butyl-3-axetidinol hydrochloride 92.5 g (1 mol) of epichlorohydrin were dissolved in 200 ml of ethanol and to the solution was added dropwise with stirring 73.1 g (1 mol) tert-butylamine for a period of about 1 hour. When the exothermic the reaction was complete, the mixture was refluxed 1 hour after which ethanol was distilled off to about 90%. To return 10 15 20 25 30 35 40 19 465 101 to the column was added about 200 ml of acetone and stirring was continued for 3 hours hours. The crystallized product was filtered off and washed. was added with acetone and recrystallized from isopropanol. The yield is about 83 g (50% of theory) of colorless 1-tert-butyl 3-azetidinoihyarochloride. Amount (HPLC)> 96%. mp 157-1 ° C 1 H-NMR (cnc13) = 61.4 (S, sn), 4.1 (quintect, 4H); 4,4-s, o cm, 1n); 5.9 (broad s, 1H). 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole a. 3-Isopropoxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole 17.9 g (0.1 mol) of 3-isopropoxy-4-chloro-1,2,5-thiadiazole solution in 65 ml of morpholine and the mixture. Stir for 16 hours at 100-110 ° C and the excess morpholine was distilled off in vacuo.

Till återstoden sattes 100 ml metylenklorid och den icke lösta delen separerades genom filtrering. Filtratet tvättades med 1n klorvätesyra och vatten och torkades på magnesiumsulfat och fil- trerades. Filtratet avdrevs till torrhet i vakuum varvid 3-iso; propoxi-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol erhölls såsom en gul, lång- samt kristalliserande olja. Utbytet är 90 - 95% av teoretiskt värde. ïn-NMR (cncls). b. 3-hydroxi-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol 22,9 g (0,1 mol) 3-isopropoxi-4-morfolin-1,2,5-tiadiazol löstes i 400 ml 1,2-díkloretan och under omröring och kylning, tillsattes 75 g (0,4 mol) titantetraklorid. Blandningen om-5 rördesunder âterlopp under 20 h och under kylning tillsattes 80 ml vatten. Den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk med en 20- procentíg_lösning av natriumhydroxid, vatten tillsattes och det hela omrördes och filtrerades. Filtratet gjordes surt med klor- vätesyra, varvid 3-hydroxi-4-morfolin-1,2,5-tiadiazol utfaller.To the residue was added 100 ml of methylene chloride and the undissolved the part was separated by filtration. The filtrate was washed with 1N hydrochloric acid and water and dried over magnesium sulphate and trerades. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo to give 3-iso; propoxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole was obtained as a yellow, elongated and crystallizing oil. The yield is 90-95% of theoretical value. 1 H-NMR (cncls). b. 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole 22.9 g (0.1 mol) of 3-isopropoxy-4-morpholine-1,2,5-thiadiazole was dissolved in 400 ml of 1,2-dichloroethane and with stirring and cooling, 75 g (0.4 mol) of titanium tetrachloride were added. The mixture om-5 stirred under reflux for 20 hours and under cooling 80 were added ml of water. The aqueous phase was made alkaline with a 20- Percent solution of sodium hydroxide, water was added and it the whole was stirred and filtered. The filtrate was acidified with chlorine hydrochloric acid, whereby 3-hydroxy-4-morpholine-1,2,5-thiadiazole precipitates.

Produkten separerades genom filtrering och tvättades med vatten och torkades. Utbytet ärcm,12¿Sg (67% av teoretiskt.värde) av en blekbrun produkt, som omkristalliseras ur absolut etanol, smp 197-199°C. IH-NMR ((CD3)2SO): 63,2-4,0 (m, 8H).The product was separated by filtration and washed with water and dried. The yield is cm, 12¿Sg (67% of theoretical value) of a pale brown product, which is recrystallized from absolute ethanol, mp 197-199 ° C. 1 H-NMR ((CD 3) 2 SO): 63.2-4.0 (m, 8H).

Exempel 2 Framställning och upplösning av diacetyl4L-vinsyra-O-monoestrar av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2F-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazol ' 108 g (0,5 mol) diacetyl-L-vinsyraanhydrid (framställning: "Organic Synthesis", Coll. vol. IV, andra upplagan 1967, sid 242 med ersättning av D-vinsyran med L-vínsyra) löstes i 750 ml ' 61,4-1,5(d, 6H); 5,4-3,9 (m, 8H); 4,9-5,4 (M, 1H). 10 15 20 25 30 35 40 463 101 N metylenkloríd och till lösningen sattes droppvis under omröring 158 g (0,5 mol) R,S-timololbas vid 350 ml metylenklorid under 10 - 15 minuter vid rumstemperatur och det hela avdrevs till torr- het i vakuum. Utbytet är 266 g (100 procent av teoretiskt värde) av ren diacetyl-L-vinsyra-O-monoester av R,S-morfolino-4-(3'- tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol.Example 2 Preparation and dissolution of diacetyl4L-tartaric acid-O-monoesters of R, S-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2F-hydroxypropoxy) - 1,2,5-thiadiazole 108 g (0.5 mol) of diacetyl-L-tartaric anhydride (preparation: "Organic Synthesis", Coll. vol. IV, second edition 1967, p 242 with replacement of the D-tartaric acid with L-tartaric acid) was dissolved in 750 ml 61.4-1.5 (d. 6H); 5.4 - 3.9 (m, 8H); 4.9 - 5.4 (M, 1H). 10 15 20 25 30 35 40 463 101 N methylene chloride and to the solution was added dropwise with stirring 158 g (0.5 mol) of R, S-timolol base at 350 ml of methylene chloride below 10 - 15 minutes at room temperature and the whole was evaporated to dryness in a vacuum. The yield is 266 g (100 percent of theoretical value) of pure diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester of R, S-morpholino-4- (3'- tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole.

'H-NMR (c0c13)= 61,5(s, 90), 2,1-2,2 (d, 60), 3,0-4,0 (m, 10H), 4,3-5,0 cm, sn). 130-NMR ((c03)2s0 + (c03)¿c0): jämför tabell 1.1 H-NMR (coCl 3) = 61.5 (s, 90), 2.1-2.2 (d, 60), 3.0-4.0 (m, 10H), 4.3-5.0 cm, sn). 130-NMR ((c03) 2s0 + (c03) ¿c0): compare Table 1.

IR (Kßr-tab1ect)= 3420, 2970, 2040, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950, 925 cm-1.IR (Kßr-tab1ect) = 3420, 2970, 2040, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950, 925 cm-1.

MS (Cl, I-butan): M+57 589, M+1 533, 317, 86 MS (EI, 70 EV): 517, 386, 130, 86 Upplösning 266 g (0,5 mol) diacetyl-L-vinsyra-0-monoester av R,S-morfo- lino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxi-propoxi)-1,2,S-tiadiazol löstes i 430 ml vatten innehållande 2% med avseende på ättiksyra och vars pH-värde hade justerats till 4 - 5 (NH40H). Till lös- ningen sattes 290 ml metanol och det hela tilläts kristallisera under omröring under 15 - 20 h vid rumstemperatur. Produkten separerades genom filtrering och tvättades med kall S0-procentig etanol och torkades. Det optiska utbytet är ca 93 g (70% av 6 teoretiskt värde) av diacetyl-L-vinsyra-O-monoester av S-3-mor- folino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxi-propoxí)-1,2,5-tiadiazol, vars optiska renhet är > 97% (HPLC). lisatåonen erhålles den optiskt aktiva produkten, smp 191°C. (6)š° C = +z0,5° cc = 1 g/10 m1, (H0Ac). 0' 'H-NMR (c0c13= c0300; 3 1); 61,5 (5, 9H). 2,2 (s, GH, 2,8-4,1 (m, 10H), 4,5-5,5 (m, SH) 13C-NMR ((CD3)2SO + ((CD3)2CO): jämför tabell 1.MS (CI, 1-butane): M + 57 589, M + 1 533, 317, 86 MS (EI, 70 EV): 517, 386, 130, 86 Resolution 266 g (0.5 mol) of diacetyl-L-tartaric acid O-monoester of R, S-morpho- lino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy-propoxy) -1,2,5-thiadiazole was dissolved in 430 ml of water containing 2% with respect to acetic acid and whose pH had been adjusted to 4-5 (NH 4 OH). To solve 290 ml of methanol were added and the whole was allowed to crystallize while stirring for 15 - 20 hours at room temperature. The product separated by filtration and washed with cold SO 3 ethanol and dried. The optical yield is about 93 g (70% of Theoretical value) of diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester of S-3-mor- folino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy-propoxy) -1,2,5-thiadiazole, whose optical purity is> 97% (HPLC). The optically active product is obtained, mp 191 ° C. (6) š ° C = + z0.5 ° cc = 1 g / 10 m1, (H0Ac). 0 ' 1 H-NMR (cCl 3 = c0300; 3 L); 61.5 (5.9H). 2.2 (s, GH, 2.8-4.1 (m, 10H), 4.5-5.5 (m, SH) 13 C-NMR ((CD 3) 2 SO + ((CD 3) 2 CO): compare Table 1.

IR (KBr-tab1ert): 3450, 2970, 2890, 1215, 1195, 1140, 1115, 1090, 1055, 040 cm'1.IR (KBr-tab1): 3450, 2970, 2890, 1215, 1195, 1140, 1115, 1090, 1055, 040 cm'1.

Exempel 3 S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamin-2'-hydroxi-propoxi)-1,2,5- tiadíazol-bas (S-timololbas 1020, 960, 930, 890, 970, 106,5 g (0,2 mol) diacetyl-L-vinsyra-O-monoester av S-3- morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,Z,5-tia- diazol (optisk renhet >97%) blandades med 1,1 liter vatten och Genom upprepning av kristal- 2940, 2660, 2610, 2400, 1750, 1735, 1590, 1530, 1495, 1445, 1390, 1370, 1305, 1290, 1255, 1230, .ü 10 15 20 25 30 35 40 (MD Ü 463 101 pH justerades till ca 2 med en 5-procentig lösning av svavelsyra.Example 3 S-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamine-2'-hydroxy-propoxy) -1,2,5- thiadiazole-bas (S-timololbas 1020, 960, 930, 890, 970, 106.5 g (0.2 mol) of diacetyl-L-tartaric acid O-monoester of S-3- morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2Z-5-thiazole diazole (optical purity> 97%) was mixed with 1.1 liters of water and By repeating the crystal 2940, 2660, 2610, 2400, 1750, 1735, 1590, 1530, 1495, 1445, 1390, 1370, 1305, 1290, 1255, 1230, .ü 10 15 20 25 30 35 40 (MD Ü 463 101 The pH was adjusted to about 2 with a 5% solution of sulfuric acid.

Lösningenomrördes under återlopp under 15 h och kyldes till rums- temperatur och pH justerades till ca 12 med en natriumhydroxid- lösning. Blandníngen extraherades med 300 ml metylenklorid och extraktet tvättades med 200 ml vatten, torkades och avdrevs i vakuum. Utbytet är ca 63 g (100% av teoretiskt värde) av oljig, långsamt kristalliserandeS-timololbas. Produktmängden är >99% (HPLC) och den optiska renheten större än 97% (HPLC). 1H-NMR- (CDCl3): 61,1 (s, 9H), 2,4-3,0 (m, 3H), 3,3-4,0(m, 9H) 4,3-4,5 (d, ZH). 136-NMR (CDCl3): jämför tabell 1. IR (KBr-film): 3400, 2950, 2900, 2840, 1525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255, 1220, 1110, 1065, 1950, 1020, 995, 945, 920, sso cm'1.The solution was stirred at reflux for 15 hours and cooled to room temperature. temperature and pH were adjusted to about 12 with a sodium hydroxide solution. The mixture was extracted with 300 ml of methylene chloride and the extract was washed with 200 ml of water, dried and evaporated in vacuum. The yield is about 63 g (100% of theory) of oily, slowly crystallizing S-timolol base. Product quantity is> 99% (HPLC) and the optical purity greater than 97% (HPLC). 1 H-NMR- (CDCl 3): 61.1 (s, 9H), 2.4-3.0 (m, 3H), 3.3-4.0 (m, 9H) 4.3-4.5 (d, 2H). 136 NMR (CDCl 3): compare Table 1. IR (KBr film): 3400, 2950, 2900, 2840, 1525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255, 1220, 1110, 1065, 1950, 1020, 995, 945, 920, sso cm'1.

Exempel 4 S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxípropoxí)-1,2,5- tiadiazolvätemaleat (S-timololvätemaleat) I 63,3 g (0,2 mol) S-timololbas (optisk renhet >97%) löstes i 100 ml tetrahydrofuran och till detta sattes under omröríng en lösning innehållande 23,2 g (0,2 mol) maleinsyra i 70 ml tetra- hydrofuran. Blandningen fick stå i isvatten under 1 h och den ut- fällda produkten separerades genom filtrering och tvättades med tetrahydrofuran och lufttorkades. Utbytet är ca 82 g (95% av teoretiskt värde) av S-timololvätemaleat. Mängden >99% (HPLC) och optisk renhet >97% (HPLC). Produkten kan omkristalliseras ur absolgt etanol med ett utbyte av mer än 95%. 2° C : 7,55 (C = 2 g/10 mi, 1-n H01). smp 198-199°c.Example 4 S-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5- thiadiazole hydrogen maleate (S-timolol hydrogen maleate) I 63.3 g (0.2 mol) of S-timolol base (optical purity> 97%) were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and to this was added with stirring a solution containing 23.2 g (0.2 mol) of maleic acid in 70 ml of tetra- hydrofuran. The mixture was allowed to stand in ice water for 1 hour and the The precipitated product was separated by filtration and washed with tetrahydrofuran and air dried. The yield is about 82 g (95% of theoretical value) of S-timolol hydrogen maleate. The amount> 99% (HPLC) and optical purity> 97% (HPLC). The product can be recrystallized from absolute ethanol with a yield of more than 95%. 2 ° C: 7.55 (C = 2 g / 10 ml, 1-n H01). mp 198-199 ° C.

H-NMR ((CD3)2S0): 61,3 (s, QH), 2,5 (s, 1H), 2,7-4,0 (m, 9H), 4,1-4,7 (m, 3H), 6,1 (s, 2H).1 H-NMR ((CD 3) 2 SO): 61.3 (s, QH), 2.5 (s, 1H), 2.7-4.0 (m, 9H), 4.1 - 4.7 (m, 3H), 6.1 (s, 2H).

IR (KBr-tab1ett): 3380, 3290, 3010, 2965, 2880, 2840, 2560, 2450, 1690, 1615, 1570, 1530, 1490, 1445, 1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 1225, 1200, 1115, 1065, 1050, 985, 950, 860 cm_1.IR (KBr tablet): 3380, 3290, 3010, 2965, 2880, 2840, 2560, 2450, 1690, 1615, 1570, 1530, 1490, 1445, 1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 1225, 1200, 1115, 1065, 1050, 985, 950, 860 cm_1.

Exempel 5 Aterbildning av 3-hydroxi-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol Hydrolys av L-vinsyra-0-monoestern Från moderluten erhállen vid upplösningen av diacety1-L- vinsyra-O-monoestern av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino- 2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol (jämför exempel 2) avdrevs metanolen och etanolen i vakuum och återstoden hydrolyserades såsom i exempel 3. Frisatt timolol extraherades i metylenklorid ur en lösning som gjorts alkalisk och extraktet tvättades med vatten, torkades och avdrevs. Utbytet är ca 100 g (95% av teo- 1 10 15 20 25 30 35 40 22 463 101 retiskt värde) av oljíg timololbas varvid förhållandet av R- till S-enantiomer är ca 4:1.Example 5 Reconstitution of 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole Hydrolysis of the L-tartaric acid-O-monoester From the mother liquor obtained at the dissolution of diacetyl-L- tartaric acid O-monoester of R, S-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino) 2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole (compare Example 2) was evaporated the methanol and ethanol in vacuo and the residue was hydrolyzed as in Example 3. Released timolol was extracted into methylene chloride from a solution made alkaline and the extract was washed with water, dried and evaporated. The yield is about 100 g (95% of theory). 1 10 15 20 25 30 35 40 22 463 101 retic value) of oily timolol base wherein the ratio of R- to S-enantiomer is about 4: 1.

Hydrolys av timololbasen _ Avdrivningsåtcrstoden erhållen ovan (100 g; 0,32 mol) lös- tes i 270 ml isopropanol och 100 g av en 30-procentig lösning av natriummetylat (0,5S mol) tillsattes och det hela återlopps- kokades under 1 h. Metanolen destillerades av och blandningen återloppskokades under ytterligare 3 h. Till blandningen sattes 135 ml vatten och pH justerades till ca 2 med koncentrerad klor- vätesyra, varefter det hela blandades under kylning i isvatten under Z - 3 h. Produkten filtrerades och tvättades med vatten och torkades i luft. Utbytet är ca S4 g (90% av ett teoretiskt värde) av färglös 3-hydroxi-4-morfolino-1,Z,5-tiadiazol, mängd ca 92 - 94% (HPLC, innehåller oorganiska salter). Efter omkri- stallisation ur etanol är mängden mer än.98%, smp 192 - 194°C. 1H-NMR ((cn3)2s0)= 03,2-4,0 (m, sn).Hydrolysis of the timolol base _ The stripping residue obtained above (100 g; 0.32 mol) of solution in 270 ml of isopropanol and 100 g of a 30% solution of sodium methylate (0.5S mol) was added and the whole reflux was boiled for 1 hour. The methanol was distilled off and the mixture refluxed for a further 3 hours. To the mixture was added 135 ml of water and the pH was adjusted to about 2 with concentrated chlorine. hydrochloric acid, after which the whole was mixed while cooling in ice water under Z - 3 hours. The product was filtered and washed with water and dried in air. The yield is about S4 g (90% of a theoretical value) of colorless 3-hydroxy-4-morpholino-1, Z, 5-thiadiazole, amount about 92-94% (HPLC, contains inorganic salts). After circum- stallation from ethanol the amount is more than .98%, mp 192 - 194 ° C. 1 H-NMR ((cn 3) 2 SO) = 03.2-4.0 (m, sn).

Exemgel 6 Framställning och upplösning av dibensoyl-L-vinsyra-0-monoester av R,S,-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydrokipropoxi)- 1,z,s-tiaaiazoi ' Dibensoyl-L-vínsyra-O-monoestern av R,S-3-morfolino-4-(3'- tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol framställdes enligt exempel 2 men íställer för diacetyl-L-vinsyraanhydrid användes dibensoyl-L-vinsyraanhydrid (framställning se J.Am.Chem.Example 6 Preparation and dissolution of dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of R, S, -3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydrokipropoxy) - 1, z, s-tiaaiazoi ' Dibenzoyl-L-tartaric acid O-monoester of R, S-3-morpholino-4- (3'- tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole was prepared according to Example 2 but substituting for diacetyl-L-tartaric anhydride dibenzoyl-L-tartaric anhydride was used (preparation see J.Am.Chem.

Soc. 55 2605 (1933) med ersättning av D-vinsyra med L-vinsyra).Soc. 55 2605 (1933) with replacement of D-tartaric acid with L-tartaric acid).

Utbyte: 312 g (100% av teoretiskt värde) av ren produkt. 1H.NMR((CDCl3): 61,1-1,5 (2s, 9H),,2,8§4,0(m,»10H), 4,2-5,0 (s, ZH), 5,0-5,9 (m, SH), 7,0-8,3 (m, 10H) '30-NMR((cn3)zso + (c03)2c0)= jämför tabell 1.Yield: 312 g (100% of theory) of pure product. 1 H NMR ((CDCl 3): 61.1-1.5 (2s, 9H) ,, 2.8§4.0 (m, 10H), 4.2-5.0 (s, ZH), 5.0-5.9 (m, SH), 7.0-8.3 (m, 10H) '30 -NMR ((cn3) zso + (c03) 2c0) = compare table 1.

IR(KBr-tablett): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1005, 1020, 1000, 950 cm".IR (KBr tablet): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1005, 1020, 1000, 950 cm ".

Ugglösning 10 g av ovan framställd dibensoyl-L-vinsyra-0-monoester av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazol blandades under upphettning med 200 ml metanol och blandningen filtrerades i varmt tillstånd, Fällningen tor- kades varvid man erhöll ca 4 g (80% av teoretiskt värde) av di- bensoyl-L-vinsyra-O-monoester av S-morfolino-4-(3'-tert-butyl- amino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tíadíazol med en optisk renhet 1.:., 10 15 20 25 30 35 40 23 463 101 av >97% (HPLC). O 20 C_ smp 92-9s°c. (a)D _ +4,o° (C = 1 g/10 m1 HoAc).Owl solution 10 g of dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester prepared above of R, S-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) - 1,2,5-Thiadiazole was mixed while heating with 200 ml of methanol and the mixture was filtered in a hot state. about 4 g (80% of theory) of di- benzoyl-L-tartaric acid O-monoester of S-morpholino-4- (3'-tert-butyl) amino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole with an optical purity 1.:., 10 15 20 25 30 35 40 23 463 101 of> 97% (HPLC). O 20 C_ mp 92-9 ° C. (a) D _ + 4, 0 ° (C = 1 g / 10 m1 HoAc).

IH-NMR(CDCl3): 61,4 (s, 9H), 2,8-3,9 (m, 9H), 4,7 (m, ZH), 5,2 (s, 1H), 5,5 (q, ZH), 7,2-8,2 (m, IOH), 9,0 (s, 1H). '3c-NMR((cn3)2so + (co3)2co: jämför tabell 1.1 H-NMR (CDCl 3): 61.4 (s, 9H), 2.8-3.9 (m, 9H), 4.7 (m, ZH), 5.2 (s, 1H), 5.5 (q, ZH), 7.2-8.2 (m, 10H), 9.0 (s, 1H). 13 C-NMR ((cn 3) 2 50 + (co 3) 2co: compare Table 1.

IR (KBr-tablett): identiskt med motsvarande racemiska produkter (jämför ovan).IR (KBr tablet): identical to the corresponding racemic products (compare above).

När filtratet från ovannämnda filtrering svalnar bildas en fällning, som filtreras och torkas, varvid ca 3,5 g (70% av teo- retiskt värde) av dibensoyl-L-vinsyra-O-monoester av R-morfolino- 4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxí)-1,2,5-tiadiazol erhölls uppvisande en optisk renhet > 97% (HPLC) .When the filtrate from the above filtration cools, one is formed precipitate, which is filtered and dried, leaving about 3.5 g (70% of the value) of dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of R-morpholino- 4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole was obtained having an optical purity> 97% (HPLC).

Upprepning av metanolbehandlingen ger både S- och R-enan- tiomererna med en optisk renhet av > 99,5%. R- och S-estrarna kan hydrolyseras enligt exempel 3 varvid S- och R-tímolol erhålles.Repetition of the methanol treatment gives both S and R thiomers with an optical purity of> 99.5%. The R and S esters can hydrolyzed according to Example 3 to give S- and R-thymolol.

Exempel 7 ' Framställning av R-timololvätemaleat Steg 1. Framställníng och upplösning av diacetyl-D-vinsyra-0- monoester av R,S-3-morfolíno4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxi- propoxi)-1,2,S-tiadiazol 108 g (0,5 mol) diacetyl-D-vinsyraanhydrid (framställning: Organic Syntheses. Coll. Vol. IV. andra upplagan 1967, sid 242) löstes i 750 ml metylenklorid och till lösningen sattes droppvis 350 ml metylen- klorid under en period av 10 - 15 minuter vid rumstemperatur och det hela avdrevs till torrhet i vakuum. Utbytet är 266 g (100% av teoretiskt värde) av ren diacetyl-D%vínsyra-O-mono- under omröring 158 g (0,5 mol) R,S-timololbas i gester av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-bufylamino-2'-hydroxipro- poxi)r1,2,5-tiadiazol.Example 7 ' Preparation of R-timolol hydrogen maleate Step 1. Preparation and dissolution of diacetyl-D-tartaric acid-O- monoester of R, S-3-morpholino4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) propoxy) -1.2, S-thiadiazole 108 g (0.5 mol) of diacetyl-D-tartaric anhydride (preparation: Organic Syntheses. Coll. Vol. IV. second edition 1967, page 242) was dissolved in 750 ml of methylene chloride and to the solution was added dropwise 350 ml of methylene chloride for a period of 10 - 15 minutes at room temperature and the whole was evaporated to dryness in vacuo. The yield is 266 g (100% of theory) of pure diacetyl-D% tartaric acid-O-mono- with stirring 158 g (0.5 mol) of R, S-timolol base i gestures of R, S-3-morpholino-4- (3'-tert-buphylamino-2'-hydroxypro- poxy) 1,2,2,5-thiadiazole.

'Upplösning ^ 266 g (0,5 mol) diacetyl-D-vinsyra-0-monoester av R,S,-3- morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxípropoxi)-1,2,S-tia- diazol löstes i 430 ml vatten, som är Zfprocentig med avseende på ättíksyra. Till lösningen sattes 290 ml metanol och det hela 'fick kristallisera under omröring under 15 - 20:h vid rumstem- peratur. Produkten separerades genom filtrering och tvättades med kall 50-procentíg etanol och torkades. Det optiska utbytet är ca 100 g (75% av teoretisk värde) av diacetyl-D-vinsyra-O-mono- ester av R-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazol med en optisk renhet av >97% (HPLC). 10 15 20 zs 24 463 101 Genomoomkristallisering erhålles optískt ren produkt. (ayšo C = -zo,s° (C = 1 g/10 ml, HoAc).'Resolution ^ 266 g (0.5 mol) of diacetyl-D-tartaric acid O-monoester of R, S, -3- morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiazole diazole was dissolved in 430 ml of water, which is Zf% with respect to on acetic acid. To the solution was added 290 ml of methanol and the whole was allowed to crystallize with stirring for 15-20 hours at room temperature. peratur. The product was separated by filtration and washed with cold 50% ethanol and dried. The optical exchange is about 100 g (75% of theory) of diacetyl-D-tartaric acid-O-mono- ester of R-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) - 1,2,5-thiadiazole with an optical purity of> 97% (HPLC). 10 15 20 zs 24 463 101 Genomic recrystallization gives an optically pure product. (C = -Z, s ° (C = 1 g / 10 ml, HoAc).

Steg 2: R-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamíno-2'-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazolbas (R-timololbas) 106,5 g (0,2 mol) diacetyl-D-vinsyra-0-monoester av R-3- morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxí)-1,2,5-tia- diazol (optisk renhet > 97%) blandades med 1,1 liter vatten och pH justerades till ca 2 med 5-procentig svavelsyra. Blandningen under 15 h och lösningen kyldes till rumstemperatur och justerades till pH ca 12 med en natriumhyd- roxidlösning. Blandningen extraherades med 300 ml metylenkloríd och extraktet tvättades med 200 ml vatten, torkades och avdrevs i vakuum. Utbytet är ca 63 g (100% av teoretiskt värde) av oljig- R-timololbas. Produkthalten > 99% (HPLC).och optisk renhet > 97% (HPLC). ' _ Steg 3: R-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamíno-2'-hydroxipropoxi)- 1,2,5-tiadiazolvätemaleat (R-timololväte-mateat) 63,3 g (0,2 mol) R-tímólolbas (optisk renhet > 97%) löstes i 100 ml tetrahydrofuran och därtill sattes under omröring en lösning innehållande 23,2 g (0,2 mol) maleinsyra i 70 ml tetra- hydrofuran. Blandningen fick stå i isvatten under 1 h och den utfällda produkten separerades genom filtrering och tvättades med tetrahydrofuran och lufttorkades. Utbytet är ca 84 g (97% av teorin) R-timololväte~maleat. Halt > 99% (HPLC) och optisk renhet > 97% (HPLC). _ ' ^ 1 Produkten kan omkristalliseras ur absolut etanol i ett utbyts av > 95%. (a)š° C = +7,s° (C = 2 g/10 m1, 1n Hcl). Amp 193 - 194°c. omrördes under àterlopp -rStep 2: R-3-Morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) - 1,2,5-thiadiazole base (R-timolol base) 106.5 g (0.2 mol) of diacetyl-D-tartaric acid O-monoester of R-3- morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiazole diazole (optical purity> 97%) was mixed with 1.1 liters of water and The pH was adjusted to about 2 with 5% sulfuric acid. The mixture for 15 hours and the solution was cooled room temperature and adjusted to pH about 12 with a sodium hydride oxide solution. The mixture was extracted with 300 ml of methylene chloride and the extract was washed with 200 ml of water, dried and evaporated in a vacuum. The yield is about 63 g (100% of theory) of the oil. R-timololbas. Product content> 99% (HPLC) .and optical purity> 97% (HPLC). '_ Step 3: R-3-Morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) - 1,2,5-thiadiazole hydrogen maleate (R-timolol hydrogen mateate) 63.3 g (0.2 mol) of R-thymolol base (optical purity> 97%) were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and to this was added with stirring one solution containing 23.2 g (0.2 mol) of maleic acid in 70 ml of tetra- hydrofuran. The mixture was allowed to stand in ice water for 1 hour and it the precipitated product was separated by filtration and washed with tetrahydrofuran and air dried. The yield is about 84 g (97% of theory) R-timolol hydrogen ~ maleate. Content> 99% (HPLC) and optical purity> 97% (HPLC). _ '^ 1 The product can be recrystallized from absolute ethanol in one yield of> 95%. (a) š ° C = + 7, s ° (C = 2 g / 10 m 1, 1n Hcl). Amp 193 - 194 ° c. stirred under reflux -r

Claims (3)

25 1 0 1 PATENTKRAV 4 6 525 1 0 1 PATENT CLAIMS 4 6 5 1. L-vinsyra-O-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert-butyl- amino-2'-hydroxípropoxí)-1,Z,5-tiadinzol med formeln lštoïâ . N o-nu - - - _ ' . ._ 2 cn :H2 nu c(cn3)3 Qt I C O O I N N “\\s/” Lh%-O/g\r~ vari R4 och RS är lika eller olika och betecknar rak eller grenad alkanoyl innehållande 1 - 5 kolatomer i alkyldelen, bensoyl eller p-metylbensoyl. 'L-Tartaric acid-O-monoesters of 3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadinzol of the formula lstoia. N o-nu - - - _ '. ._ 2 cn: H2 nu c (cn3) 3 Qt ICOOINN “\\ s /” Lh% -O / g \ r ~ wherein R4 and RS are the same or different and denote straight or branched alkanoyl containing 1 - 5 carbon atoms in the alkyl moiety , benzoyl or p-methylbenzoyl. ' 2. Förfarande för framställning av S-3-morfolino-4-(3'-tert- butylamino-2'-hydroxípropoxi)-1,2,5-tiadiazol med formeln o . u N I 0-ca:-i-cnz-nu-c(cu3)3 ou N 2 u \\S,/- k ä H H 9 t 9 C k H H t däTaVQ att en racemisk förening med fonmfln I o-cnz- “ II -o i n,s-|-l-x|x N N 55” “f if" ^ oou u-cuz-nu-c(cn3)3 _ 465 101 26 vari R4 och R5 är lika eller olika och betecknar rak eller grenad alkanoyl med l-5 kolatomer i alkyldelen, bensoyl eller p-metylbensoyl upplöses genom kristallisation av föreningen ur en alkohol innehållande l-5 kolatomer eller ur en vattenhaltig tlösning av en sådan alkohol, vid ett pH-värde av 7-2 och i ett temperaturintervall av 0-30°C och att S-föreningen erhålles i kristalliserad form och uppvisar formlen U Ü I u o-cuz-ï-cnz-Nn-c (ena) 3 'I 'f s-n-L-xnx N N -O \\5// H>- S -Okh R50- -H [DDR vari R4 och R5 betecknar detsamma som ovan, varifrån S-3- -morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-l,2,5- -tiadiazol frisättes genom syrahydrolys i vattenhaltig lösning.Process for the preparation of S-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole of the formula o. u NI 0-ca: -i-cnz-nu-c (cu3) 3 ou N 2 u \\ S, / - k ä HH 9 t 9 C k HH t däTaVQ that a racemic compound with fonm fl n I o-cnz- "II -oin, s- | -lx | x NN 55" "f if" ^ oou u-cuz-nu-c (cn3) 3 wherein R4 and R5 are the same or different and denote straight or branched alkanoyl with 1-5 carbon atoms in the alkyl moiety, benzoyl or p-methylbenzoyl are dissolved by crystallization of the compound from an alcohol containing 1-5 carbon atoms or from an aqueous solution of such alcohol, at a pH of 7-2 and in a temperature range of 0-30 ° C and that the S-compound is obtained in crystallized form and has the formula U Ü I u o-cuz-ï-cnz-Nn-c (ena) 3 'I' f snL-xnx NN -O \\ 5 / / H> - S -Okh R50- -H [DDR wherein R4 and R5 represent the same as above, from which S-3 -morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2, 5-Thiadiazole is released by acid hydrolysis in aqueous solution. 3. Förfarande för framställning av L-vinsyra-O-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-l,2,5- -tiadiazol enligt krav l,,k ä n n e t e c k n a t därav, att R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-l,2,5- -tiadiazol med formeln \ (I) o-cuz-âxš-caz-nn-c (cn3p 3 _ N N (ms-n \S/ bringas att reagera med en dialkanoyl-, diaroyl- eller alkanoylaroyl-L-vinsyraanhydrid med formeln 465 101 27 ID H '- fào (L-xlx) w fy C \ \0 vari R4 och R5 är lika eller olika och betecknar rak eller grenad alkanoyl innehållande 1-5 kolatomer i alkyldelen, bensoyl eller p-metylbensoyl, i ett inert vattenfritt organiskt lösningsmedel vid en temperatur av 0-70°C.Process for the preparation of L-tartaric acid-O-monoesters of 3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole according to claim 1, characterized in of the fact that R, S-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole of the formula \ (I) o-cuz-α-β-caz-nn -c (cn3p 3 _ NN (ms-n \ S / reacted with a dialkanoyl, diaroyl or alkanoylaroyl-L-tartaric anhydride of the formula 465 101 27 ID H '- fao (L-xlx) Wherein R 4 and R 5 are the same or different and represent straight or branched alkanoyl containing 1-5 carbon atoms in the alkyl moiety, benzoyl or p-methylbenzoyl, in an inert anhydrous organic solvent at a temperature of 0-70 ° C.
SE8501540A 1984-03-30 1985-03-28 L-TIN ACID O-MONOESTERS OF 3-MORPHOLINO-4- (3'-TERT-BUTYLAMINO-2'-HYDROXYPROPOXY) -1,2,5-THIADIAZOL, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND THEIR USE AS A PREPARATION OF INTERMEDIATE PREPARATION 3-morpholino-4- (3-tertbutylamino-2'HYDROXIPROPOXI) -1,2,5-thiadiazol SE463101B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI841292A FI71933C (en) 1984-03-30 1984-03-30 New L-tartaric acid O-monoesters of 3-morpholino-4- (3'-tert.-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole and their use as intermediates.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8501540D0 SE8501540D0 (en) 1985-03-28
SE8501540L SE8501540L (en) 1985-10-01
SE463101B true SE463101B (en) 1990-10-08

Family

ID=8518831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8501540A SE463101B (en) 1984-03-30 1985-03-28 L-TIN ACID O-MONOESTERS OF 3-MORPHOLINO-4- (3'-TERT-BUTYLAMINO-2'-HYDROXYPROPOXY) -1,2,5-THIADIAZOL, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND THEIR USE AS A PREPARATION OF INTERMEDIATE PREPARATION 3-morpholino-4- (3-tertbutylamino-2'HYDROXIPROPOXI) -1,2,5-thiadiazol

Country Status (9)

Country Link
AT (1) AT391696B (en)
CH (1) CH663208A5 (en)
DD (1) DD234011A5 (en)
DK (1) DK162283C (en)
FI (1) FI71933C (en)
NL (1) NL192386C (en)
NO (1) NO158020C (en)
SE (1) SE463101B (en)
SU (1) SU1417798A3 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988007044A1 (en) * 1987-03-17 1988-09-22 Insite Vision, Inc. Timolol derivatives
FI82240C (en) * 1988-10-20 1991-02-11 Huhtamaeki Oy FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PHARMACOLOGISKT VAERDEFULLT S-TIMOLOL-HEMIHYDRAT.

Also Published As

Publication number Publication date
CH663208A5 (en) 1987-11-30
FI841292A (en) 1985-10-01
FI71933C (en) 1989-04-06
DK162283C (en) 1992-03-02
AT391696B (en) 1990-11-12
NL192386B (en) 1997-03-03
NO158020B (en) 1988-03-21
DK142885D0 (en) 1985-03-29
NO851307L (en) 1985-10-01
ATA87685A (en) 1990-05-15
SE8501540D0 (en) 1985-03-28
SU1417798A3 (en) 1988-08-15
NO158020C (en) 1990-05-02
FI841292A0 (en) 1984-03-30
FI71933B (en) 1986-11-28
NL192386C (en) 1997-07-04
SE8501540L (en) 1985-10-01
DD234011A5 (en) 1986-03-19
NL8500939A (en) 1985-10-16
DK142885A (en) 1985-10-01
DK162283B (en) 1991-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2960509T3 (en) Intermediates for optically active piperidine derivatives and methods of preparation thereof
HU195182B (en) Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl
FR2557111A1 (en) NOVEL ORTHO-CONDENSED PYRROLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
EP2024330B1 (en) Production method of heterocyclic mercapto compound
FI81339C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PYRROLIDINODERIVAT, MELLANPRODUKT OCH DESS FRAMSTAELLNINGSFOERFARANDE.
SE463101B (en) L-TIN ACID O-MONOESTERS OF 3-MORPHOLINO-4- (3&#39;-TERT-BUTYLAMINO-2&#39;-HYDROXYPROPOXY) -1,2,5-THIADIAZOL, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND THEIR USE AS A PREPARATION OF INTERMEDIATE PREPARATION 3-morpholino-4- (3-tertbutylamino-2&#39;HYDROXIPROPOXI) -1,2,5-thiadiazol
IE912004A1 (en) New process for the industrial preparation of¹4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)¹benzamide
SU677657A3 (en) Method of producing n-formylated compounds
KR100369274B1 (en) Improved process for producing 4-hydroxy-2-pyrrolidone
Achini et al. Synthesis of pyrrolidines by intramolecular carbanionic epoxide opening
JPS6094979A (en) Novel preparation of 1,2,3-trithiane derivative
CN111808040B (en) Synthesis method of multi-configuration 2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid compounds
Brady et al. Cycloadditions of ketenes with cyclic carbodiimides
JPS59222483A (en) Manufacture of thiazine derivative
JP3484161B2 (en) Sulfo-N-hydroxysuccinimide and method for producing the same
DE69608512T2 (en) Process for the preparation of benzyl-substituted rhodanine derivatives
JPH03167167A (en) Production of 3,4-epoxybutyric acid ester and its intermediate
JPH06279400A (en) Stereospecific preparation of 2-aminoethanol derivative
Mihova et al. Ring enlargement of eight-and nine-membered cyclic sulfonamide derivatives in reactions with 3-amino-2H-azirines
KR890004131B1 (en) Process of preparing 3-hydroxy-5-methyl isoxazol
KR100288404B1 (en) 2-Benzothiazolyl 4-amino-5-chloro-2-methoxythiobenzoate And Process For Preparing Cisapride Employing The Same
HU198469B (en) Process for producing 4-alkoxy-2/5h/-thiophenone derivatives
KR810000358B1 (en) Method for preparing 3-amino 5-methyl ioxazol
SU1395633A1 (en) Method of producing 2,6-dioxypiperazine
KR970005309B1 (en) Process for the preparation of furobenzoisoxazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8501540-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8501540-2

Format of ref document f/p: F