NO158020B

NO158020B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY PURE S-3-MORPHOLINO-4- (3'-TERTBUTYLAMINO-2'-HYDROXYPROPOXY) -1,2,5-THIADIAZOLE

Info

Publication number: NO158020B
Application number: NO851307A
Authority: NO
Inventors: Heikki Nupponen; Lauri Hietaniemi
Original assignee: Star Oy Ab
Priority date: 1984-03-30
Filing date: 1985-03-29
Publication date: 1988-03-21
Also published as: NO851307L; DK142885D0; FI841292A0; NL192386C; NL192386B; DK162283B; NL8500939A; SU1417798A3; CH663208A5; AT391696B; ATA87685A; SE8501540L; DK142885A; FI841292A; FI71933C; SE8501540D0; FI71933B; SE463101B; DD234011A5; DK162283C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazol med formelen The present invention relates to a process for the production of S-3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole with the formula

eller farmakologisk tålbare syreaddisjonssalter derav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en R,S-forbindelse med formel or pharmacologically tolerable acid addition salts thereof, and the distinctive feature of the method according to the invention is that an R,S compound of formula

hvor R. og R,- er like og er en rettkjedet alkanoylgruppe med 1-5 karbonatomer i alkyldelen eller en benzoylgruppe oppløses ved å utkrystallisere forbindelsen fra en alkohol som inneholder 1-5 karbonatomer, eller fra en vandig opp- where R. and R,- are the same and is a straight-chain alkanoyl group with 1-5 carbon atoms in the alkyl part or a benzoyl group is dissolved by crystallizing the compound from an alcohol containing 1-5 carbon atoms, or from an aqueous solution

løsning av en slik alkohol, ved en pH fra 7 til 2 og i et temperaturområde fra 0 til 30°C, og at den erholdte S-for- solution of such an alcohol, at a pH from 7 to 2 and in a temperature range from 0 to 30°C, and that it obtained S-for-

bindelse i krystallisert form og med formelen bond in crystallized form and with the formula

underkastes en syrehydrolyse i en vandig oppløsning slik at den ønskede S-timololbase dannes og, om ønsket, fremstilles farmakologisk tålbare syreaddisjonssalter derav på i og for seg kjent måte ved avsetning med farmakologisk tålbare syrer. is subjected to acid hydrolysis in an aqueous solution so that the desired S-timolol base is formed and, if desired, pharmacologically tolerable acid addition salts thereof are prepared in a manner known per se by deposition with pharmacologically tolerable acids.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet. These features of the invention appear in the patent claim.

Oppfinnelsen angår således en ny fremgangsmåte for fremstilling av det farmakologisk aktive B-blokkerende middel S-3-morfolino-4-(3<1->tert-butyl-amino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol (S-timolol) og syreaddisjonssaltene derav. The invention thus relates to a new method for producing the pharmacologically active B-blocking agent S-3-morpholino-4-(3<1->tert-butyl-amino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole ( S-timolol) and the acid addition salts thereof.

Fremstillingen av denne forbindelse, generelt betegnet som timolol, og som har formelen The preparation of this compound, generally designated as timolol, and having the formula

enten i form av den racemiske blanding, dvs. i R,S-konfigurasjonen eller som R- eller S-enantiomer er blitt beskrevet i flere patentpublikasjoner. Ifølge US patentskrift nr. 3 655 663 og 3 729 469 fremstilles R,S-timolol ved hjelp av fremgangsmåten som er illustrert i reaksjonsskjerna 1 ved først å omsette et 3-Rq-,4-OH-substituert 1,2,5-thiadiazol med formel II, hvor RQ er klor eller morfolinogruppen, eller et alkalimetallsalt derav med epiklorhydrin i nærvær av en basisk katalysator, hvoretter hydroxyhalogenid-mellomproduktet med formel III, eller epoxydet med formel IV som dannes derav under alkaliske betingelser, omsettes med tert-butylamin, hvorved det fåes et R,S-alkanolamin med formel V either in the form of the racemic mixture, i.e. in the R,S configuration or as R or S enantiomers have been described in several patent publications. According to US patent no. 3,655,663 and 3,729,469, R,S-timolol is prepared using the method illustrated in reaction core 1 by first reacting a 3-Rq-,4-OH-substituted 1,2,5-thiadiazole of formula II, where RQ is chlorine or the morpholino group, or an alkali metal salt thereof with epichlorohydrin in the presence of a basic catalyst, after which the hydroxyhalide intermediate of formula III, or the epoxide of formula IV formed therefrom under alkaline conditions, is reacted with tert-butylamine, thereby obtaining an R,S-alkanolamine of formula V

Reaksjonsskjerna 1 Reaction nucleus 1

som er identisk med R,' S-timolol dersom R o er en morfolinogruppe. Når Rq i formel V er klor, kan denne erstattes med en morfolinogruppe ved å behandle med et overskudd av morfolin. which is identical to R,' S-timolol if R o is a morpholino group. When Rq in formula V is chlorine, this can be replaced with a morpholino group by treating with an excess of morpholino.

Fra hydrohalogenidet III eller epoxydet IV i reaksjonsskjerna 1 fåes alkanolaminet med formel V også ved først å behandle med ammoniakk hvorved et primært alkanolamin med formel VI fåes som med tert-butylklorid danner alkanolaminet med formel From the hydrohalide III or the epoxide IV in reaction core 1, the alkanolamine of formula V is also obtained by first treating with ammonia, whereby a primary alkanolamine of formula VI is obtained which with tert-butyl chloride forms the alkanolamine of formula

V. V.

I henhold til japansk patentskrift 7 413 176 fremstilles R,S-timolol ved å omsette en sulfonylester med formel VII According to Japanese patent document 7,413,176, R,S-timolol is prepared by reacting a sulfonyl ester of formula VII

hvor R^ er en alkyl- eller arylgruppe, med tert-butylamin. where R 1 is an alkyl or aryl group, with tert-butylamine.

I spansk patentskrift nr. 486 629 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av R,S-timolol ifølge reaksjonsskjerna 2 hvor dietylacetalet av glycidaldelayd (formel VIII) omsettes med et alkalimetallsalt av 1,2,5-thiadiazol med formel II, hvor Rq har den samme betydning som ovenfor, hvoretter det dannede acetal (formel IX) hydrolyseres til det tilsvarende aldehyd (formel X), og Schiff-basen av dette reduseres med ' tert-butylamin (formel XI) til R,S-timolol. In Spanish patent document no. 486 629, a method for the production of R,S-timolol is described according to reaction core 2 where the diethyl acetal of glycidaldelayd (formula VIII) is reacted with an alkali metal salt of 1,2,5-thiadiazole of formula II, where Rq has the same meaning as above, after which the formed acetal (formula IX) is hydrolysed to the corresponding aldehyde (formula X), and the Schiff base thereof is reduced with tert-butylamine (formula XI) to R,S-timolol.

Reaksjonsskjerna 2 Reaction core 2

I US patentskrift nr. 3 655 663 er det beskrevet en fremgangsmåte for å oppløse et racemisk alkanolamin med formel V (Rq = klor) over optisk aktive salter, som f.eks. 0,0-di-p-toluoyl-(+)- eller (-)-vinsyre, 0,O-dibenzoyl-(+)eller (-)-vinsyre, eller (+)-eller (-)-vinsyre. S-enantiomeren med formel V (R o = klor), hvorfra S-timolol kan fremstilles ved å behandle med morfolin, er blitt erholdt fra moderlutene som er blitt igjen etter separasjon av saltene, under de beskrevne omstendigheter for den lettere utfelte R-enantiomeren. Oppløsningsutbyttet er lavt og R-formen anvendes ikke. Fremstillingen av optisk ren eller nesten ren, dvs. av en senantiomer som tilfredsstiller legemiddelbestemmelsene, ved hjelp av en slik saltkrystallisering krever fraksjonerte krystalliseringer som er vanskelige å utføre i praksis og som ytterligere reduserer utbyttet. US Patent No. 3,655,663 describes a method for dissolving a racemic alkanolamine of formula V (Rq = chlorine) over optically active salts, such as e.g. 0,0-di-p-toluoyl-(+)- or (-)-tartaric acid, 0,O-dibenzoyl-(+)or (-)-tartaric acid, or (+)-or (-)-tartaric acid. The S-enantiomer of formula V (R o = chlorine), from which S-timolol can be prepared by treatment with morpholine, has been obtained from the mother liquors remaining after separation of the salts, under the conditions described for the more easily precipitated R-enantiomer . The resolution yield is low and the R form is not used. The preparation of optically pure or almost pure, i.e. of a late enantiomer that satisfies the pharmaceutical regulations, by means of such salt crystallization requires fractional crystallizations which are difficult to carry out in practice and which further reduce the yield.

Fremstillingen av enantiomerene med formel I fra utgangsmaterialene som har den ønskede stereokjemi, er blitt beskrevet f.eks. i US patentskrifter nr. 3 655 663, 3 657 237 og 3 729 469. Til fremstillingen av S-timolol (jfr. reaksjonsskjerna 3) har D-glyceraldehyd (formel XII) eller dets 2,3 -acetonid (formel XIII) blitt brukt som utgangsmateriale, hvorved man ved reduserende aminering i nærvær av tert-butylamin, og i tilfellet med 2,3-acetonidet, etter syrehydrolyse, har fått S-l,2-dihydroxy-3-tert-butylamino-propan (formel S-XIV), som omsettes som sådan eller aktivert i 1-stillingen f.eks. med en benzensulfonyl- eller tosylgruppe (formel S-XIV-A; R^ = The preparation of the enantiomers of formula I from the starting materials having the desired stereochemistry has been described e.g. in US Patent Nos. 3,655,663, 3,657,237 and 3,729,469. For the preparation of S-timolol (cf. reaction core 3), D-glyceraldehyde (formula XII) or its 2,3-acetonide (formula XIII) has been used as starting material, whereby by reductive amination in the presence of tert-butylamine, and in the case of the 2,3-acetonide, after acid hydrolysis, one has obtained S-1,2-dihydroxy-3-tert-butylamino-propane (formula S-XIV), which are traded as such or activated in the 1 position, e.g. with a benzenesulfonyl or tosyl group (formula S-XIV-A; R^ =

H, CH^, NC>2, Br) eller som det tilsvarende S-oxazolidin (formel S-XV, R2 = H, (CH3>2CH-, C2H5~etc.) som også kan være aktivert (formel S-XV-A), med 1,2,5-thiadiazol-et med formel II (Rq = morfolinogruppe) eller med 3-klor-4-morfolino-1,2,5-thiadiazol (formel XVI) i nærvær av alkaliske midler, hvoretter disse, når det brukes oxazolidinmellompro-dukter, hydrolyseres ved å behandle med en syre, hvorved det i alle tilfeller fåes S-timolol som produkt. Noen av disse fremgangsmåter gir tilfredsstillende eller gode utbytter, men en faktor som begrenser en utstrakt bruk av disse fremgangsmåter, er den høye kostnad og ofte dårlig tilgjengelighet av utgangsmaterialer som har den korrekte stereokjemi. I US patentskrift nr. 3 657237 beskrives noen alternative fremgangsmåter for fremstilling av S-timolol ved siden av de ovenfor nevnte fremgangsmåter. Således er D-10-kamfersulfon-atsaltet av S-l,2-epoxyd fremstilt fra tosylatet med formel S-XIV-A (R3 = CH3) blitt omsatt med 3-morfolino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol (formel II, Na-salt) til S-timolol som produkt. H, CH^, NC>2, Br) or as the corresponding S-oxazolidine (formula S-XV, R2 = H, (CH3>2CH-, C2H5~etc.) which can also be activated (formula S-XV- A), with the 1,2,5-thiadiazole of formula II (Rq = morpholino group) or with 3-chloro-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole (formula XVI) in the presence of alkaline agents, after which these , when oxazolidine intermediates are used, are hydrolyzed by treatment with an acid, whereby in all cases S-timolol is obtained as the product. Some of these methods give satisfactory or good yields, but one factor which limits the widespread use of these methods, is the high cost and often poor availability of starting materials having the correct stereochemistry. In US Patent No. 3,657,237, some alternative methods for the preparation of S-timolol are described in addition to the above-mentioned methods. Thus, the D-10-camphorsulfonate salt of S-1,2-epoxide prepared from the tosylate of formula S-XIV-A (R3 = CH3) has been reacted with 3-morpholino-4-hydroxy-1, 2,5-thiadiazole (formula II, Na salt) to S-timolol as product.

Ifølge en modifikasjon fremstilles morfolinringen i formel I i to trinn ved først å omsette alkanolaminet med formel V som har S-konfigurasjonen (R = klor), med diethanolamin, hvoretter den dannede 3-(J3,.JJ -dihydroxy ) -diethylaminogruppe ring-sluttes til morfolinogruppen. According to a modification, the morpholine ring in formula I is prepared in two steps by first reacting the alkanolamine of formula V which has the S-configuration (R = chlorine) with diethanolamine, after which the formed 3-(J3,.JJ -dihydroxy )-diethylamino group ring- is added to the morpholino group.

S-timolol er også blitt fremstilt ved å behandle S-dinitrilet som fåes ved en omsetning mellom 1-morfolinocyan og oxazoli-dinet med formel S-XV, med svovelmonoklorid, idet S-dinitrilet har formel XVII. S-timolol has also been prepared by treating the S-dinitrile obtained by a reaction between 1-morpholinocyan and the oxazolidine of formula S-XV, with sulfur monochloride, the S-dinitrile having formula XVII.

I US patentskrift nr. 3 619 370 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av timolol ved å redusere det tilsvarende keton med formel XVIII ifølge reaksjonsskjerna 4, enten kjemisk med natriumborhydrid eller med aluminiumalkoxyder, hvorved det fåes racemisk timolol, eller mikrobiologisk med reduktase hvorved det fåes et produkt med S-konfigurasjon. Det har imidlertid ikke vært mulig på tilfredsstillende måte å gjenta fremgangsmåtene for fremstilling av ketonet med formel XVIII beskrevet i patentskriftet på grunn av de svært ustabile egenskapene til både ketonet og noen av mellompro-duktene i reaksjonen, og fremgangsmåten for fremstilling av ketonet (XVIII) synes derfor ikke å være anvendbar, i det minste ikke i en industriell skala. US Patent No. 3,619,370 describes a method for producing timolol by reducing the corresponding ketone with formula XVIII according to reaction core 4, either chemically with sodium borohydride or with aluminum alkoxides, whereby racemic timolol is obtained, or microbiologically with reductase, whereby a product with S configuration. However, it has not been possible to satisfactorily repeat the methods for producing the ketone with formula XVIII described in the patent document due to the very unstable properties of both the ketone and some of the intermediate products in the reaction, and the method for producing the ketone (XVIII) therefore does not appear to be applicable, at least not on an industrial scale.

Foreliggende oppfinnelse går som nevnt ut på en fremgangsmåte for fremstilling av S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol (formel I), dvs. S-timolol, fra dens racemat ved å oppløse dens dialkanoyl- eller dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoester med formel R,S,-I-L-XIX, hvor R^ og R^ er like og er en rettkjedet alkanoylgruppe med 1 til 5 karbonatomer i alkylgruppen, eller en benzoylgruppe. As mentioned, the present invention is based on a method for the production of S-3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole (formula I), i.e. S- timolol, from its racemate by dissolving its dialkanoyl or dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of formula R,S,-I-L-XIX, where R^ and R^ are equal and is a straight-chain alkanoyl group of 1 to 5 carbon atoms in the alkyl group, or a benzoyl group.

Som alkanoylgruppe er R^ og R^ således en acetyl-, pro-pionyl-, butyryl-, pentanoyl- eller hexanoylgruppe som er rettkjedet, og er fortrinnsvis acetylgruppen. As an alkanoyl group, R^ and R^ are thus an acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl or hexanoyl group which is straight-chain, and is preferably the acetyl group.

Monoesterene med formel R.S-I-L-XIX, som er nye forbindelser, kan lett fremstilles ved å omsette R,S-timololbasen (R.S-I) med et dialkanoyl- eller dibenzoyl-vinsyreanhydrid med formel L-XIX, hvor R4 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, The monoesters of formula R.S-I-L-XIX, which are new compounds, can be easily prepared by reacting the R,S-timolol base (R.S-I) with a dialkanoyl or dibenzoyl tartaric anhydride of formula L-XIX, where R4 and R^ have the above meanings,

i et inert, vannfritt organisk oppløsningsmiddel slik som methylenklorid, 1,2-diklorethan, tetrahydrofuran, benzen, toiuen , etc, fortrinnsvis ved værelsestemperatur eller i et temperaturområde fra 0 til 70°c, i en reaksjonstid fra 10 in an inert, anhydrous organic solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc., preferably at room temperature or in a temperature range from 0 to 70°c, for a reaction time of 10

minutter til 3 timer. Ved å avdampe oppløsningsrnidlet fåes dialkanoyl- eller dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoesteren av R,S-timolol i ren form og i et kvantitativt utbytte. Det er opp-daget at substitusjonen under de angitte betingelser finner sted bare som en O-substitusjon, noe som også bekreftes av oppnådde massespektra av produktene, spektra som ikke inneholder fragmenter som er karakteristiske for N-substituerte, molekyler, mens fragmentet m/z 86 (CH2 = NH-CtCH^)-^minutes to 3 hours. By evaporating the solvent, the dialkanoyl or dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of R,S-timolol is obtained in pure form and in a quantitative yield. It has been discovered that under the stated conditions the substitution takes place only as an O-substitution, which is also confirmed by the obtained mass spectra of the products, spectra which do not contain fragments characteristic of N-substituted molecules, while the fragment m/z 86 (CH2 = NH-CtCH^)-^

altså morfolinogruppen) er sterkt. Dersom produktet var N-substituert,dvs. et amid, ville det ikke gjennomgå hydrolyse i noen vesentlig grad under hydrolyserende betingelser som er karakteristiske for et O-substituert produkt, dvs. en ester. i.e. the morpholino group) is strong. If the product was N-substituted, i.e. an amide, it would not undergo hydrolysis to any significant extent under hydrolyzing conditions characteristic of an O-substituted product, i.e. an ester.

Det er svært overraskende blitt funnet at R,S-timololdial-kanoyl- eller dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoesteren (formel R,S-I-XIX) kan oppløses med et svært godt utbytte både kjemisk og optisk ved å krystallisere racematet fra C, - C^-alko- Very surprisingly it has been found that the R,S-timololdial-kanoyl or dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester (formula R,S-I-XIX) can be resolved in very good yield both chemically and optically by crystallizing the racemate from C , - C 1 -alco-

holer slik som methanol, ethanol, N-propanol eller isopropanol, eller fra blandinger eller fra vandige oppløsninger derav i et pH-område fra 7 til 2 og i et temperaturområde fra 0 til 30°C hvorved S-enantiomeren av timololdialkanoy1- eller benzoyl-L-vinsyre-O-monoester (formel S-I-L-XIX), som er den minst oppløselige forbindelse i oppløsningsmidlene eller opp-løsningsmiddelblandingene, utkrystalliseres og kan separeres fra moderlutene ved hjelp av kjente midler. hols such as methanol, ethanol, N-propanol or isopropanol, or from mixtures or from aqueous solutions thereof in a pH range from 7 to 2 and in a temperature range from 0 to 30°C whereby the S-enantiomer of timolol dialkanoy1- or benzoyl- L-tartaric acid O-monoester (formula S-I-L-XIX), which is the least soluble compound in the solvents or solvent mixtures, crystallizes out and can be separated from the mother liquors using known means.

En særlig fordelaktig måte å utføre oppløsningen på omfatter utkrystallisering av R,S-timolol-diacetyl-L-vinsyre-O-monoesteren (formel R,S-I-L-XIX, hvor R4 og R5 begge er CH^-CO-) fra en vann-methanolblanding ved en pH fra 4 til 5 ved værelsestemperatur eller i et temperaturområde fra 0 til 30°C, hvorved S-enantiomeren utkrystalliseres i et utbytte på ca. 75%, idet den optiske renhet av produktet er større enn 97%. Ved å gjenta utkrystalliseringen fåes optisk ren S-timolol-diacetyl-L-vinsyre-O-monoester. Dette særlig for-delaktige optiske utbytte skyldes sannsynligvis primært den store affinitet til S-formen av timolol-L-vinsyrederivatet, på grunn av dens stereokjemiske struktur, under de anvendte krystallisasjonsbetingelser til å danne et indre salt, og den lave oppløselighet av dette salt i oppløsningsmidlet som brukes til krystallisasjonen. A particularly advantageous way of carrying out the dissolution comprises crystallization of the R,S-timolol-diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester (formula R,S-I-L-XIX, where R4 and R5 are both CH^-CO-) from a water methanol mixture at a pH from 4 to 5 at room temperature or in a temperature range from 0 to 30°C, whereby the S-enantiomer crystallizes out in a yield of approx. 75%, the optical purity of the product being greater than 97%. By repeating the crystallization, optically pure S-timolol-diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester is obtained. This particularly advantageous optical yield is probably due primarily to the high affinity for the S-form of the timolol-L-tartaric acid derivative, due to its stereochemical structure, under the crystallization conditions used to form an internal salt, and the low solubility of this salt in the solvent used for the crystallization.

En indikasjon på at S-timolol-L-vinsyrederivatet er tilstede i form av et indre salt, er toppene som iakttas i IR-spektraene som er karakteristiske for slike salter i området fra 1575 til 1600 cm-1 og 2250 til 2700 cm<-1>, (1 til 5 top- An indication that the S-timolol-L-tartaric acid derivative is present in the form of an inner salt are the peaks observed in the IR spectra characteristic of such salts in the range from 1575 to 1600 cm-1 and 2250 to 2700 cm<- 1>, (1 to 5 top-

per) , og den iakttagelse som gjøres' fra "<*>"^C-NMR-spektra at signalet til karbonatom nr. 2 (jfr. strukturformelen i tabell 1 og verdiene i tabellen) har forflyttet seg 5 til 7 ppm mot det nedre område, noe som er karakteristisk for en syregruppe som danner en saltstruktur (<i>tsIF^-) (jfr. Acta. Chem. per) , and the observation made' from "<*>"^C-NMR spectra that the signal of carbon atom no. 2 (cf. the structural formula in table 1 and the values in the table) has moved 5 to 7 ppm towards the lower area, which is characteristic of an acid group that forms a salt structure (<i>tsIF^-) (cf. Acta. Chem.

Scand. B 38 (1984) 67). Disse iakttagelser som er gjort på grunnlag av IR- og C-spektraene som underbygger tilstede-værelsen av en saltstruktur, indikerer også at reaksjonen mellom R,S-timolol og dialkanoyl-, eller dibenzoyl-L-vinsyre-anhydridet finner sted som en O-substitusjon og ikke som en N-substitusjon, ettersom det i det sistnevnte tilfelle ikke ville finne sted noen dannelse av et indre salt. Scand. B 38 (1984) 67). These observations, made on the basis of the IR and C spectra which support the presence of a salt structure, also indicate that the reaction between R,S-timolol and the dialkanoyl or dibenzoyl-L-tartaric anhydride takes place as an O -substitution and not as an N-substitution, since in the latter case no formation of an inner salt would take place.

Tabell 1 viser de kjemiske skift i "^C-NMR-spektraene for Table 1 shows the chemical shifts in the ^C-NMR spectra for

S- og R,S-timolol-diacetyl-L-vinsyre-O-monoestere og tilsvarende dibenzoylestere, samt for S-timolol-basen. S-timolol-basen kan frigjøres fra 0-estrene ved syrehydrolyse i en vandig oppløsning i løpet av 1 til 24 timer i et pH-område fra 0 til 5 og i et temperaturområde fra 25 til 100°C ved å bruke f.eks. en mineralsyre slik som svovelsyre eller fosfor-syre. S- and R,S-timolol-diacetyl-L-tartaric acid-O-monoesters and corresponding dibenzoyl esters, as well as for the S-timolol base. The S-timolol base can be released from the 0-esters by acid hydrolysis in an aqueous solution during 1 to 24 hours in a pH range from 0 to 5 and in a temperature range from 25 to 100°C using e.g. a mineral acid such as sulfuric or phosphoric acid.

Det har vist seg å være fordelaktig å koke ved tilbakeløps-temperatur i 10 timer med svovelsyre i en vandig oppløsning regulert til pH 2. Utvinningen av S-timolol-basen finner sted ved å ekstrahere den fra en reaksjonsblanding som er gjort alkalisk (pH 10 til 13) f.eks. med et alkalihydroxyd eller ammoniakk, over i et organisk oppløsningsmiddel som f.eks. methylenklorid, 1,2-diklorethan, benzen, toluen, ethylacetat, etc, hvorfra S-timolol-basen utvinnes etter fradestillering av oppløsningsmidlet i et nesten kvantitativt utbytte og med en optisk.renhet på mer enn 97%. S-timolol- . basen kan om ønsket renses ytterligere ved utkrystallisering fra et organisk oppløsningsmiddel, eller den kan overføres til det tilsvarende syreaddisjonssalt, slik som hydrokloridet eller hydrogenmaleatet, på en kjent måte. Oppløsningen av R,S-timolol ved å utkrystallisere den tilsvarende dialkanoyl-, eller dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoester (formel R,S-I-L-XIX), fortrinnsvis diacetylesteren, fra en alkohol eller en alkohol-vannblanding ved en pH på <7 og i et temperaturområde fra 0 til 30°C hvorved S-timolol-L-vinsyre-O-monoesteren (formel S-I-L-XIX) kan separeres i et godt utbytte og i optisk nesten ren form, og ved å hydrolysere denne i et pH-område fra 0 til 5 til S-timolol, har vist seg å være en særlig fordelaktig måte å fremstille forbindelsen på, og såvidt vites finnes det fra tidligere ingen indikasjon i litteraturen på slike oppløsninger av alkanolaminer av denne type hvorved en av enantiomerene fåes i et svært godt utbytte og særlig i en optisk ren form ved hjelp av en enkel krystallisasjon. It has been found to be advantageous to boil at reflux temperature for 10 hours with sulfuric acid in an aqueous solution adjusted to pH 2. The recovery of the S-timolol base takes place by extracting it from a reaction mixture that has been made alkaline (pH 10 to 13) e.g. with an alkali hydroxide or ammonia, into an organic solvent such as e.g. methylene chloride, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, ethyl acetate, etc., from which the S-timolol base is recovered after distilling off the solvent in an almost quantitative yield and with an optical purity of more than 97%. S-timolol- . the base can, if desired, be further purified by crystallization from an organic solvent, or it can be transferred to the corresponding acid addition salt, such as the hydrochloride or hydrogen maleate, in a known manner. The dissolution of R,S-timolol by crystallizing the corresponding dialkanoyl or dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester (formula R,S-I-L-XIX), preferably the diacetyl ester, from an alcohol or an alcohol-water mixture at a pH of < 7 and in a temperature range from 0 to 30°C whereby the S-timolol-L-tartaric acid-O-monoester (formula S-I-L-XIX) can be separated in good yield and in optically almost pure form, and by hydrolyzing this in a pH -range from 0 to 5 to S-timolol, has proven to be a particularly advantageous way of preparing the compound, and as far as is known, there is no previous indication in the literature of such solutions of alkanolamines of this type whereby one of the enantiomers is obtained in a very good yield and especially in an optically pure form by means of a simple crystallization.

Ettersom S-estrene lett og i et svært godt utbytte kan hydrolyseres til S-timolol uten racemisering, kan oppløsningen ut-føres i en industriell målestokk. Foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av S-timolol er også fordelaktig ved det faktum at R,S-timolol-dialkanoyl-, eller dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoestrene som brukes som utgangsmaterialer for oppløs-ningen, kan fremstilles ved å bruke racemisk timolol og L-vinsyreanhydrider som er kjent fra litteraturen og som lett lar seg fremstille, idet det ikke er nødvendig, slik det er tilfelle med de fleste fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, å bruke utgangsmaterialer hvor det chirale senter i timolol allerede er i den korrekte stereokjemiske form og som ofte er vanskelige å fremstille og er kostbare. As the S-esters can be hydrolyzed easily and in very good yield to S-timolol without racemisation, the dissolution can be carried out on an industrial scale. The present method for the production of S-timolol is also advantageous in that the R,S-timolol dialkanoyl or dibenzoyl-L-tartaric acid O-monoesters used as starting materials for the solution can be prepared by using racemic timolol and L-tartaric anhydrides which are known from the literature and which can be easily prepared, since it is not necessary, as is the case with most methods known from the literature, to use starting materials where the chiral center in timolol is already in the correct stereochemical form and which are often difficult to manufacture and are expensive.

Et annet trekk som gjør den her beskrevne fremgangsmåte fordelaktig er det faktum at det fra moderluten som fåes når S-timolol-L-vinsyre-O-monoesteren separeres, dvs. en moderlut som primært inneholder R-enantiomeren, kan den "verdifulle" del av molekylet, dvs. 3-morfolino-4-hydroxy-l,2,5-thiadia-ivzolet, lett regenereres ved å hydrolysere etherbindingen i timolol (jfr. eks. 5). Another feature that makes the method described here advantageous is the fact that from the mother liquor obtained when the S-timolol-L-tartaric acid O-monoester is separated, i.e. a mother liquor which primarily contains the R-enantiomer, the "valuable" part can of the molecule, i.e. 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadia-ivazole, is easily regenerated by hydrolyzing the ether bond in timolol (cf. ex. 5).

En inversjonsreaksjon kan utføres på R-enantiomeren av timolol ved å bruke fremgangsmåter som i prinsippet er kjente fra litteraturen (jfr. f.eks. JP patenskrift 7475545, J. Org. Chem. 46/4321 (1981) og Tetrahedron Lett. 1619 (1973)). R-timololet kan også anvendes ved racemerisering derav under bruk av fremgangsmåter som i prinsippet er kjent fra litteraturen (jfr. f.eks. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 309 (1974)) og bruke racematet slik som beskrevet ovenfor som utgangsmateriale for den ovenfor nevnte oppløsning. An inversion reaction can be carried out on the R-enantiomer of timolol using methods known in principle from the literature (cf. e.g. JP patent 7475545, J. Org. Chem. 46/4321 (1981) and Tetrahedron Lett. 1619 ( 1973)). The R-timolol can also be used by racemerization thereof using methods known in principle from the literature (cf. e.g. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 309 (1974)) and using the racemate as described above as starting material for the above-mentioned solution.

I tillegg til de fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen, kan R,S-timolol også fremstilles ifølge en fremgangsmåte som er kjent og som er i overensstemmelse med reak-sjonsskjema 6 (jfr. f.eks. JP patentskrift nr. 7219259 eller ES patentskrift nr. 459725) ved å bruke utgangsmaterialet 3-hydroxy~4-morfolino-1,2,5-thiadiazol eller, mer fordelaktig, et alkalimetallsalt derav (formel XX, Rg = H, Na, K) og l-tert-butyl-3-azetidinol eller hydrokloridet derav (formel XXI) eller et annet tilsvarende syreaddisjonssalt. In addition to the methods described in the literature, R,S-timolol can also be prepared according to a method which is known and which is in accordance with reaction scheme 6 (cf. e.g. JP patent document no. 7219259 or ES patent document No. 459725) using the starting material 3-hydroxy~4-morpholino-1,2,5-thiadiazole or, more advantageously, an alkali metal salt thereof (formula XX, Rg = H, Na, K) and l-tert-butyl- 3-azetidinol or its hydrochloride (formula XXI) or another corresponding acid addition salt.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløs-ningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, xylen, klorert ali-fatisk eller aromatisk hydrokarbon, dimethylformamid eller dioxan ved en temperatur fra 40 til 160°C i en reaksjonstid på 1 til 24 timer. Ved omsetningen er det fordelaktig å bruke ekvivalente mengder utgangsmateriale eller et overskudd på 5 til 10% azetidinol (formel XXI). Ved å tilsette en faseoverføringskatalysator til reaksjonsblandingen i en mengde på 2 til 20%, som f.eks. tetrabutylammoniumbromid eller hydrogensulfat, kan reaksjonen fremskyndes og utbyttet kan også bli påvirket. Produktet utvinnes ved å ekstrahere syreaddisjonssaltet derav over i vann og ved å ekstrahere den frigjorte base ved hjelp av et alkalisk middel over i et organisk oppløsningsmiddel og ved å inndampe oppløsnings-midlet. R,S-timolol-basen som fåes i et utbytte på ca. 70%, kan renses ved krystallisering eller ved overføring til det ønskede syreaddisjonssalt, slik som hydrokloridet eller hydrogenmaleatet. Det skal legges merke til at selv om også en N-substitusjonsreaksjon er mulig under reaksjonsbeting-elsene på grunn av tautomerismen til 3-hydroxy-l,2,5-thiadia-zoler ved omsetningen ifølge reaksjonsskjerna 6, er den primære reaksjon blitt påvist å være O-substitusjonen. De små mengder biprodukter som dannes ved N-substitusjonen kan lett hydrolyseres ved å tilsette vann ved slutten av omsetningen og å fortsette tilbakeløpskokingen i 1 til 3 timer deretter, hvorved hydrolysen av det N-substituerte biprodukt finner sted kvantitativt og dette påvirker ikke utvinningen eller rensingen av produktet under de anvendte betingelser. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent such as e.g. benzene, toluene, xylene, chlorinated aliphatic or aromatic hydrocarbon, dimethylformamide or dioxane at a temperature from 40 to 160°C for a reaction time of 1 to 24 hours. In the reaction, it is advantageous to use equivalent amounts of starting material or an excess of 5 to 10% azetidinol (formula XXI). By adding a phase transfer catalyst to the reaction mixture in an amount of 2 to 20%, such as tetrabutylammonium bromide or hydrogen sulfate, the reaction can be accelerated and the yield can also be affected. The product is recovered by extracting the acid addition salt thereof into water and by extracting the liberated base using an alkaline agent into an organic solvent and by evaporating the solvent. The R,S-timolol base which is obtained in a yield of approx. 70%, can be purified by crystallization or by transfer to the desired acid addition salt, such as the hydrochloride or hydrogen maleate. It should be noted that although an N-substitution reaction is also possible under the reaction conditions due to the tautomerism of 3-hydroxy-1,2,5-thiadiazoles in the reaction according to reaction nucleus 6, the primary reaction has been shown to be the O substitution. The small amounts of by-products formed by the N-substitution can be readily hydrolysed by adding water at the end of the reaction and continuing the reflux for 1 to 3 hours thereafter, whereby the hydrolysis of the N-substituted by-product takes place quantitatively and does not affect recovery or purification of the product under the conditions used.

3-hydroxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazol (formel XX) som anvendes i henhold til reaksjonsskjerna 6 som det andre utgangsmaterialet for fremstillingen av R,S-timolol, kan fremstilles ifølge fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen (jfr. f.eks. J. Org. Chem. 41, 3121 (1976) og J. Org. Chem. 32, 2823 (1963) og DE patentskrift nr. 1 914 496) hvorav noen er blitt beskrevet i reaksjonsskjerna 7. 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole (formula XX), which is used according to reaction core 6 as the second starting material for the production of R,S-timolol, can be prepared according to methods known from the literature (cf. .eg J. Org. Chem. 41, 3121 (1976) and J. Org. Chem. 32, 2823 (1963) and DE Patent No. 1 914 496) some of which have been described in reaction core 7.

En alternativ fremgangsmåte (jfr. eksempel 1) beskrevet i reaksjonsskjerna 8 for fremstilling av 3-hydroxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazol består i å omsette 3-klor-4-alkoxy-l,2,5-thiadiazol (formel XXII, R7 er - C4~alkyl) med morfolin og deretter hydrolysere mellomproduktet 3-morfolino-4-alkoxy-1,2,5-thiadiazol (formel XXIII, R7 som ovenfor) ifølge kjente fremgangsmåter til 3-morfolino-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol (formel XX). l-tert-butyl-3-azetidinol og hydrokloridet derav (formel XXI) eller et annet syreaddisjonssalt anvendt som et andre utgangsmateriale for fremstilling av R,S-timolol ifølge reak-sjonsskjema 6 kan fordelaktig fremstilles fra epiklorhydrin og tert-butylamin ved å bruke en fremgangsmåte som er kjent fra litteraturen (jfr. J. Org. Chem. 32 2972 (1976)), som ble forbedret, og derved fåes et rent 1-tert-butyl-3-azetidinol-hydroklorid i et utbytte på ca. 60% (jfr. eksempel 1). An alternative method (cf. example 1) described in reaction core 8 for the production of 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole consists in reacting 3-chloro-4-alkoxy-1,2,5-thiadiazole (formula XXII, R7 is - C4~alkyl) with morpholine and then hydrolyze the intermediate 3-morpholino-4-alkoxy-1,2,5-thiadiazole (formula XXIII, R7 as above) according to known methods to 3-morpholino-4- hydroxy-1,2,5-thiadiazole (formula XX). 1-tert-butyl-3-azetidinol and its hydrochloride (formula XXI) or another acid addition salt used as a second starting material for the production of R,S-timolol according to reaction scheme 6 can advantageously be prepared from epichlorohydrin and tert-butylamine by using a method which is known from the literature (cf. J. Org. Chem. 32 2972 (1976)), which was improved, thereby obtaining a pure 1-tert-butyl-3-azetidinol hydrochloride in a yield of approx. 60% (cf. example 1).

Spektraene som er de spektra som er åpenbart i denne beskriv-else er oppnådd ved hjelp av det følgende utstyr: The spectra which are the spectra disclosed in this description were obtained using the following equipment:

De spesifikke rotasjoner er blitt målt med et "ATAGO"-polar-imeter forsynt med en Na-lampe, og smeltepunktene er blitt målt med en innretning av "Gallenkamp"-type for måling av smeltepunkter. Smeltepunktene er korrigert. Væskekromato-grafien (HPLC) er blitt utført på følgende måte: The specific rotations have been measured with an "ATAGO" polarimeter equipped with a Na lamp, and the melting points have been measured with a "Gallenkamp" type apparatus for measuring melting points. The melting points have been corrected. The liquid chromatography (HPLC) has been carried out in the following way:

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. The following examples illustrate the invention.

Eks. 1. Fremstilling av S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2 ' - hydroxypropoxy) - 1, 2, 5- thiadiazol- base Ex. 1. Preparation of S-3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole base

a) R,S-3-morfolino-4-(3'tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1, 2, 5 - thiadiazol ( = R, S- timolol- base ) a) R,S-3-morpholino-4-(3'tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole ( = R,S-timolol base)

93,6 g (05, mol) 3-hydroxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazol ble blandet med 750 ml toluen og til blandingen ble det dråpevis tilsatt 90 g av en 30% oppløsning av natriummethylat i løpet av en tidsperiode på ca. 10 minutter. Etter tilsetningen ble det fortsatt blandet i ytterligere 10 minutter og 91 g (0,55 mol) l-tert-butyl-3-acetidinolhydroklorid og 8,5 g (0,025 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til koking og destillert intil temperaturen var ca. 90°C, hvoretter den ble omrørt under tilbakeløp i 10 timer. 100 ml vann ble tilsatt og blandingen ble omrørt under tilbakeløpskoking i ytterligere 2 timer og avkjølt, og 800 ml 3N saltsyre ble tilsatt ved en temperatur som var mindre enn 20°C. Blandingen ble filtrert og den vandige fase i filtratet gjort alkalisk med en konsentrert natrium-hydroxyodppløsning ved en temperatur som var mindre enn 20°C. Blandingen ble ekstrahert med 500 ml methylenklorid og ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet under 93.6 g (05, mol) of 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole was mixed with 750 ml of toluene and to the mixture was added dropwise 90 g of a 30% solution of sodium methylate over a time period of approx. 10 minutes. After the addition, mixing was continued for another 10 minutes and 91 g (0.55 mol) of 1-tert-butyl-3-acetidinol hydrochloride and 8.5 g (0.025 mol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate were added. The mixture was heated to boiling and distilled until the temperature was approx. 90°C, after which it was stirred under reflux for 10 hours. 100 ml of water was added and the mixture was stirred under reflux for a further 2 hours and cooled, and 800 ml of 3N hydrochloric acid was added at a temperature less than 20°C. The mixture was filtered and the aqueous phase of the filtrate made alkaline with a concentrated sodium hydroxide solution at a temperature less than 20°C. The mixture was extracted with 500 ml of methylene chloride and the extract was dried and evaporated to dryness under

vakuum. Den oljeaktige R,S-timolol-basen som ble erholdt som inndamping resten, ble renset ved utkrystallisering fra en blanding av toluen og hexan, hvorved det ble oppnådd ca. 100 g (63% av det teoretiske) fargeløs R,S-timolol-base. vacuum. The oily R,S-timolol base which was obtained as an evaporation residue was purified by crystallization from a mixture of toluene and hexane, whereby approx. 100 g (63% of theoretical) colorless R,S-timolol base.

Innhold 96% (HPLC). Sm.p. 71 - 72°C. <1>H-NMR (CDC13): Content 96% (HPLC). Sm.p. 71 - 72°C. <1>H-NMR (CDC13):

£1, 1 (s, 9H), 2,3-3,0 (m, 3H), 3,3-4,0 (m,9H), 4,3-4,5 (d, 2H, <13>C-NMR (CDC13): jfr. tabell 1. £1, 1 (s, 9H), 2.3-3.0 (m, 3H), 3.3-4.0 (m,9H), 4.3-4.5 (d, 2H, <13 >C-NMR (CDC13): see table 1.

IR (KBr-tablett): 3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 990, 940, 920, 900, 850 cm<-1>. IR (KBr tablet): 3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 10120, 10120 , 990, 940, 920, 900, 850 cm<-1>.

Utgangsmaterialene som her anvendes kan fremstilles på følgende måte. The starting materials used here can be produced in the following way.

1. tert- butyl- 3- azetidinol- hydroklorid 1. tert-butyl-3-azetidinol hydrochloride

92,5 g (1 mol) epiklorhydrin ble oppløst i 200 ml ethanol og til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 73,1 g (1 mol) tert-butylamin under omrøring i løpet av et tidsrom på ca. 1 time. Etter at den eksoterme reaksjon var avsluttet ble blandingen kokt under tilbakeløp i 1 time hvoretter ethanolen ble fradestillert inntil 90%. Til resten ble det tilsatt ca. 200 ml aceton og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Det ut-krystalliserte produkt ble frafiltrert og vasket med aceton og rekrystallisert fra isopropanol. Utbyttet var ca. 83 g (50% av det teoretiske) av fargeløst l-tert-butyl-3-azetidinol-hydroklorid. Innhold (HPCL) > 96%. Sm.p. 157-158°C. """H-NMR (CDCl3):él,4 (s, 9H), 4,1 (kvintet, 4H) , 4,4-5,0 92.5 g (1 mol) of epichlorohydrin was dissolved in 200 ml of ethanol and 73.1 g (1 mol) of tert-butylamine was added dropwise to the solution with stirring over a period of approx. 1 hour. After the exothermic reaction had ended, the mixture was boiled under reflux for 1 hour, after which the ethanol was distilled off up to 90%. To the rest was added approx. 200 ml of acetone and stirring was continued for 3 hours. The crystallized product was filtered off and washed with acetone and recrystallized from isopropanol. The yield was approx. 83 g (50% of theoretical) of colorless 1-tert-butyl-3-azetidinol hydrochloride. Content (HPCL) > 96%. Sm.p. 157-158°C. """H-NMR (CDCl3): 1.4 (s, 9H), 4.1 (quintet, 4H), 4.4-5.0

(m, 1H), 5,9 (br. s, 1H). (m, 1H), 5.9 (br. s, 1H).

3- hydroxy- 4- mofrolino- 1, 2, 5- thiadiazol 3- hydroxy- 4- mofrolino- 1, 2, 5- thiadiazole

a. 3-isopropoxy-4-morf olino-.l ,2, 5-thiadiazol a. 3-isopropoxy-4-morpholino-.1,2,5-thiadiazole

17,9 g (0,1 mol) 3-isopropoxy-4-klor-l,2,5-thiadiazol ble oppløst i 65 ml morfolin og blandingen ble omrørt i 16 timer ved 100-110°c, hvoretter overskuddet av morfolin ble fra- 17.9 g (0.1 mol) of 3-isopropoxy-4-chloro-1,2,5-thiadiazole was dissolved in 65 ml of morpholine and the mixture was stirred for 16 hours at 100-110°C, after which the excess of morpholine was from-

destillert under vakuum. Til resten ble 100 ml methylenklorid tilsatt og den uoppløste delen ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble vasket med IN saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under vakuum hvorved man fikk 3-isopro-poxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazol som en gul, sakte krystalliserende olje. Utbyttet var 90 til 95% av det teoretiske. <1>H-NMR (CDCL3): $1,4-1,5 (d, 6H), 3,4-3,9 (m, 8H), distilled under vacuum. To the residue was added 100 ml of methylene chloride and the undissolved part was separated by filtration. The filtrate was washed with IN hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated to dryness under vacuum to give 3-isopropoxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole as a yellow, slowly crystallizing oil. The yield was 90 to 95% of the theoretical. <1>H-NMR (CDCL3): $1.4-1.5 (d, 6H), 3.4-3.9 (m, 8H),

4,9-5,4 (M, 1H). 4.9-5.4 (M, 1H).

b. 3-hydroxy-4-morfolino-1,2-5-thiadiazol b. 3-hydroxy-4-morpholino-1,2-5-thiadiazole

22,9 g (0,1 mol) 3-isopropoxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazol ble oppløst i 400 ml 1,2-diklorethan og under omrøring og av-kjøling ble 75 g (0,4 mol) titantetraklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskoking i 20 timer og mens den ble avkjølt, ble 80 ml vann tilsatt. Den vandige fase ble gjort alkalisk med en 20% oppløsning av natriumhydroxyd, vann ble tilsatt og det ble omrørt og filtrert. Filtratet ble surgjort med saltsyre, hvorved 3-hydroxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazolet ble utfelt. Produktet ble fraskilt ved filtrering og vasket med vann og tørket. Utbyttet var ca. 12,5 g (67% av det teoretiske) av et lyst brunt produkt som ble rekrystallisert fra absolutt ethanol, sm.p. 197-199°C. <1>H-NMR ((CD3)2SO):£ 3,2-4,0 (m, 8H). 22.9 g (0.1 mol) of 3-isopropoxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole were dissolved in 400 ml of 1,2-dichloroethane and, while stirring and cooling, 75 g (0.4 mol ) titanium tetrachloride added. The mixture was stirred under reflux for 20 hours and while cooling, 80 ml of water was added. The aqueous phase was made alkaline with a 20% solution of sodium hydroxide, water was added and it was stirred and filtered. The filtrate was acidified with hydrochloric acid, whereby the 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole was precipitated. The product was separated by filtration and washed with water and dried. The yield was approx. 12.5 g (67% of theory) of a light brown product which was recrystallized from absolute ethanol, m.p. 197-199°C. <1>H-NMR ((CD 3 ) 2 SO): δ 3.2-4.0 (m, 8H).

b) Fremstilling av racemisk diacetyl-L-vinsyre-O-monoester av R,S-3-morfolino-4- ( 3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1, 2, 5- thiadiazo' l b) Preparation of racemic diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester of R,S-3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazo'l

108 g (0,5 mol) diacetyl-L-vinsyreanhydrid (fremstilling: "Organic Synthesis", Coll. vol. IV, 2. utgave 1967, s. 242, "Substituting D-tartaric acid with L-tartaric acid") ble opp-løst i 750 ml methylenklorid og til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt under omrøring 158 g (0,5 mol) av R,S-timolol-base i 350 ml methylenklorid i løpet av 10 til 15 minutter ved vaerelsestemperatur, og det ble inndampet til tørrhet 108 g (0.5 mol) of diacetyl-L-tartaric anhydride (preparation: "Organic Synthesis", Coll. vol. IV, 2nd edition 1967, p. 242, "Substituting D-tartaric acid with L-tartaric acid") was dissolved in 750 ml of methylene chloride and to the solution was added dropwise with stirring 158 g (0.5 mol) of R,S-timolol base in 350 ml of methylene chloride during 10 to 15 minutes at room temperature, and it was evaporated to dryness

under vakuum. Utbyttet var 266 g (100% av det teoretiske) rent diacetyl-L-vinsyre-O-monoester av R,S-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol. under vacuum. The yield was 266 g (100% of theoretical) of pure diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester of R,S-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5- thiadiazole.

•"■H-NMR (CDCl3):£l,5 (s, 9H), 2,1-2,2 (d, 6H), 3,0-4,0 H-NMR (CDCl3): 1.5 (s, 9H), 2.1-2.2 (d, 6H), 3.0-4.0

(m, 10H), 4,3-5,8 (m, 5H). (m, 10H), 4.3-5.8 (m, 5H).

<13>C-NMR (('CD3)2SO + (CD3)2CO): jfr. tabell 1. <13>C-NMR (('CD3)2SO + (CD3)2CO): cf. table 1.

IR (KBr-tablett): 3420, 2970, 2840, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950, IR (KBr tablet): 3420, 2970, 2840, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950,

925 cm<-1>. 925 cm<-1>.

MS (Cl, 1-butan): m+57 589, M+l 533, 317, 86 MS (Cl, 1-butane): m+57 589, M+1 533, 317, 86

MS (EI, 70 EV): 517, 386, 130, 86. MS (EI, 70 EV): 517, 386, 130, 86.

c) Oppløsning av den racemiske vinsyre- monoester. c) Dissolving the racemic tartaric acid monoester.

266 g (0,5 mol) diacetyl-L-vinsyre-O-monoester av R,S-3-morfolino-4-(3'tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol ble oppløst i 430 ml vann som inneholdt 2% eddiksyre, og pH ble regulert til 4 til 5 (NH^OH). Til oppløsningen ble 290 ml methanol tilsatt og den fikk krystallisere under om-røring i 15 til 20 timer ved værelsetemperatur. Produktet ble fraskilt ved filtrering og vasket med kald 50% ethanol, og tørket. Det optiske utbytte var ca. 93 g (70% av det teoretiske) diacetyl-L-vinsyre-O-monoester av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2<1->hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol med optisk renhet som var mer enn 97% (HPLC). Ved å gjenta utkrystalliseringen fikk man det optisk aktive produkt, sm.p. 191°C. 266 g (0.5 mol) of diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester of R,S-3-morpholino-4-(3'tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole were dissolved in 430 ml of water containing 2% acetic acid, and the pH was adjusted to 4 to 5 (NH^OH). 290 ml of methanol was added to the solution and it was allowed to crystallize with stirring for 15 to 20 hours at room temperature. The product was separated by filtration and washed with cold 50% ethanol and dried. The optical yield was approx. 93 g (70% of theoretical) diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester of 3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2<1->hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole with optical purity which was more than 97% (HPLC). By repeating the crystallization, the optically active product was obtained, m.p. 191°C.

(cl)20°C = +20,5° (c = 1 g/10 ml, HOAc) . (cl) 20°C = +20.5° (c = 1 g/10 ml, HOAc) .

D D

■""H-NMR (CDC13): CD3OD: 3:1): 51,5 (s, 9H), 2,2, (s, ■""H-NMR (CDCl 3 ): CD 3 OD: 3:1): 51.5 (s, 9H), 2.2, (s,

6H), 2,8-4,1 (m, 10H), 4,5-5,5 (m, 5H). 6H), 2.8-4.1 (m, 10H), 4.5-5.5 (m, 5H).

d) Syrehydrolyse til S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-2- hydroxypropoxy)- 1, 2, 5- thiadiazol- base ( S- timolol- base ) d) Acid hydrolysis to S-3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-base (S-timolol-base)

106,5 g (0,2 mol) diacetyl-L-vinsyre-O-monoester av S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol (optisk renhet > 97%) ble blandet med 1,1 liter vann og pH ble regulert til ca. 2 med en 5% oppløsning av svovelsyre. Oppløsningen ble omrørt under tilbakeløpskoking i 15 timer og avkjølt til værelsestemperatur, og pH ble justert til ca. 12 med en natriumhydroxydoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med 300 ml methylenklorid og ekstraktet ble vasket med 200 ml vann, tørket og inndampet under vakuum. Utbyttet var ca. 63 g, (100% av det teoretiske) av en oljeaktig, sakte krystalliserende S-timolol-base. Produktinnholdet var mer enn 99% (HPLC) 106.5 g (0.2 mol) diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester of S-3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole ( optical purity > 97%) was mixed with 1.1 liters of water and the pH was adjusted to approx. 2 with a 5% solution of sulfuric acid. The solution was stirred under reflux for 15 hours and cooled to room temperature, and the pH was adjusted to approx. 12 with a sodium hydroxide solution. The mixture was extracted with 300 ml of methylene chloride and the extract was washed with 200 ml of water, dried and evaporated under vacuum. The yield was approx. 63 g, (100% of theory) of an oily, slowly crystallizing S-timolol base. The product content was more than 99% (HPLC)

^H-NMR (CDC13): 1,1 (s, 9H), 2,4-3,0 (m, 3H), 3,3-4,0 1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.1 (s, 9H), 2.4-3.0 (m, 3H), 3.3-4.0

(m, 9H), 4,3-4,5 (d, 2H). (m, 9H), 4.3-4.5 (d, 2H).

<13>C-NMR (CDC13): jfr. tabell 1. <13>C-NMR (CDC13): cf. table 1.

IR (KBr-film): 3400, 2950, 2900, 2840, 1525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255, 1220, 1220, 1110, 1065, 1050, 1020, 995, 945, 920, 850 cm<-1>IR (KBr film): 3400, 2950, 2900, 2840, 1525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255, 1220, 1220, 1110, 1065, 1050, 1020, 995, 945, 9020, 85<cm -1>

Eksempel 2 Example 2

S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol- hydrogenmaleat ( S- timolol- hydrogenmaleat) S-3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole hydrogen maleate (S-timolol hydrogen maleate)

63,6 g(0,2 mol) S-timolol-base (optisk renhet mer enn 97%) ble oppløst i 10Q ml tetrahydrofuran og til dette ble det tilsatt under omrøring en oppløsning som inneholdt 23,2 g (0,2 mol) maleinsyre i 70 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble hensatt i isvann i 1 time og det utfelte produkt ble fraskilt ved filtrering og vasket med tetrahydrofuran og lufttørket. Utbyttet var ca. 82 g (95% av det teoretiske) av S-timolol-hydrogenmaleat. Innhold mer enn 99% (HPLC) og optisk renhet mer enn 97% (HPCL). Produktet kan utkrystalliseres fra absolutt ethanol med et utbytte på mer enn 95%. 63.6 g (0.2 mol) of S-timolol base (optical purity more than 97%) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and to this was added with stirring a solution containing 23.2 g (0.2 mol ) maleic acid in 70 ml of tetrahydrofuran. The mixture was placed in ice water for 1 hour and the precipitated product was separated by filtration and washed with tetrahydrofuran and air dried. The yield was approx. 82 g (95% of theoretical) of S-timolol hydrogen maleate. Content more than 99% (HPLC) and optical purity more than 97% (HPCL). The product can be crystallized from absolute ethanol with a yield of more than 95%.

(ol)20°C = 7,5° (c = 2 g/10 ml, ln HC1) . (ol) 20°C = 7.5° (c = 2 g/10 ml, ln HCl).

D D

Sm.p. 198-199°C Sm.p. 198-199°C

XH-NMR ((CD3)2SO): 1,3 (s, 9H), 2,5 (s, 1H), 2,7-4,0 XH-NMR ((CD3)2SO): 1.3 (s, 9H), 2.5 (s, 1H), 2.7-4.0

(m, 9H), 4,1-4,7 (m, 3H), 6,1 (s, 2H). (m, 9H), 4.1-4.7 (m, 3H), 6.1 (s, 2H).

IR (KBr-tablett): 3380, 3290, 3010, 2965, 2880, 2840, 2560, 2450, 1690, 1615, 1570, 1530, 1490, 1445, 1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 1225, 1200, 1115, 1065, 1050, 985, 950, 860 IR (KBr tablet): 3380, 3290, 3010, 2965, 2880, 2840, 2560, 2450, 1690, 1615, 1570, 1530, 1490, 1445, 1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 11125, 11205 , 1065, 1050, 985, 950, 860

cm cm

-1 -1

Regenerering av 3- hydroxy- 4- morfolino- 1, 2, 5- thiadiazol fra moderluten etter hydrolyse av L- vinsyre- O- monoesteren til timololbase og hydrolyse av denne. Regeneration of 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole from the mother liquor after hydrolysis of the L-tartaric O-monoester to timolol base and hydrolysis of this.

Fra moderluten erholdt ved oppløsningen av diacetyl-L-vinsyre-O-monoesteren av R; S^-morf olino-4-( 3 1 -tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol (jfr. eksempel lc) ble methanolen og ethanolen fradampet under vakuum og resten ble hydrolysert som i eksempel ld. Det frigjorte timolol ble ekstrahert over i methylenklorid fra en oppløsning som var gjort alkalisk og ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Utbyttet var ca. 100 g (95% av det teoretiske) av oljeaktig timolol-base hvor forholdet mellom R- og S-enantiomeren var ca. 4:1. From the mother liquor obtained by the dissolution of the diacetyl-L-tartaric O-monoester of R; S^-morph olino-4-(31-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole (cf. example 1c) the methanol and ethanol were evaporated under vacuum and the residue was hydrolyzed as in example 1d . The liberated timolol was extracted into methylene chloride from a solution that had been made alkaline and the extract was washed with water, dried and evaporated. The yield was approx. 100 g (95% of the theoretical) of oily timolol base where the ratio between the R and S enantiomers was approx. 4:1.

Inndampingsresten erholdt ovenfor (100 g 0,32 mol) ble opp-løst i 2 70 ml isopropanol og 100 g av en 30% oppløsning av natriummethylat (0,55 mol) ble tilsatt og det ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Methanolen ble avdestillert og blandingen kokt under tilbakeløp i ytterligere 3 timer. Til blandingen ble det tilsatt 135 ml vann og pH ble regulert til ca. 2 med konsentrert saltsyre, hvoretter det ble blandet under avkjøling i isvann i 2 til 3 timer, Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket. Utbyttet var ca. 54 g (90% av det teoretiske) fargeløst 3-hydroxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazol, innhold ca. 92 til 94%. (HPLC. Inneholdt uorganiske salter). Etter rekrystallisering fra ethanol var innholdet mer enn 98%, sm.p. 192 - 194°C. The evaporation residue obtained above (100 g 0.32 mol) was dissolved in 2 70 ml of isopropanol and 100 g of a 30% solution of sodium methylate (0.55 mol) was added and it was refluxed for 1 hour. The methanol was distilled off and the mixture was refluxed for a further 3 hours. 135 ml of water was added to the mixture and the pH was adjusted to approx. 2 with concentrated hydrochloric acid, after which it was mixed while cooling in ice water for 2 to 3 hours. The product was filtered off, washed with water and air dried. The yield was approx. 54 g (90% of the theoretical) colorless 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole, content approx. 92 to 94%. (HPLC. Contained inorganic salts). After recrystallization from ethanol, the content was more than 98%, m.p. 192 - 194°C.

■"■H-NMR ((CD3)2SO): 3,2-40,1 (m, 8H). H-NMR ((CD 3 ) 2 SO): 3.2-40.1 (m, 8H).

Eksempel 3 Fremstilling av s- 3- morfolino- 4-( 3'- tert- butyl-amino- 2 ' - hydroxypropoxy)- 1. 2. 5- thiadiazol- base Example 3 Preparation of s-3-morpholino-4-(3'-tert-butyl-amino-2'-hydroxypropoxy)-1.2.5-thiadiazole-base

Fremstilling av dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoester av R,S-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2<1->hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol. Preparation of dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of R,S-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2<1->hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole.

a) Dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoesteren av R,S-2-morfolino-4-(3<1->tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5 -thiadiazol ble a) The dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of R,S-2-morpholino-4-(3<1->tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole was

fremstilt i henhold til eksempel lb, men i stedet for diacetyl-vinsyreanhydrid ble det brukt dibenzoyl-L-vinsyreanhydrid (fremstilling ifølge J.A.Chem.Soc. 55 2605 (1933) "Substituting D-tartaric acid with L-tartaric acid"). Utbytte av rent produkt var 312 g (100% av det teoretiske). prepared according to example 1b, but instead of diacetyl-tartaric anhydride dibenzoyl-L-tartaric anhydride was used (preparation according to J.A.Chem.Soc. 55 2605 (1933) "Substituting D-tartaric acid with L-tartaric acid"). Yield of pure product was 312 g (100% of the theoretical).

"""H-NMR ((CDC13): 1,1-1,5 (2s, 9H), 2,8-4,0 (m, 10H), 4,2-5,0 (s, 2H), 5,0-5,9 (m, 3H), 7,0-8,3 (m, 10H) """H-NMR ((CDC13): 1.1-1.5 (2s, 9H), 2.8-4.0 (m, 10H), 4.2-5.0 (s, 2H), 5.0-5.9 (m, 3H), 7.0-8.3 (m, 10H)

<13>C-NMR ((CD3)2SO + (CD3)2CO): jfr. tabell 1. <13>C-NMR ((CD3)2SO + (CD3)2CO): cf. table 1.

IR (Br-tablett): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1065, 1020, 1000, 950 cm<-1>. IR (Br tablet): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 10105, 10110 , 1000, 950 cm<-1>.

b) Oppløsning av den racemiske vinsyre- monoester b) Dissolving the racemic tartaric acid monoester

10 g av den ovenfor fremstilte dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoester av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypro-poxy ) -1 , 2 , 5-thiadiazol ble under oppvarming blandet med 200 ml methanol og blandingen ble filtrert mens den var varm. Bunnfallet ble tørket hvorved det ble erholdt ca. 4 g (80% av det teoretiske) dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoester av S-morfolino4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol med en optisk renhet som var større enn 97% (HPCL). 10 g of the above-prepared dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of R,S-3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole was while heating mixed with 200 ml of methanol and the mixture was filtered while hot. The precipitate was dried whereby approx. 4 g (80% of theory) dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of S-morpholino4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole with an optical purity of greater than 97% (HPCL).

Sm.p. 92-93°C. (o.)20°C = +4 ■ °° (c = 1 ^/10 ml H0Ac > • Sm.p. 92-93°C. (o.)20°C = +4 ■ °° (c = 1 ^/10 ml H0Ac > •

D D

<1>H-NMR (CDC13): 1,4 (s, 9H), 2,8-3,9 (m, 9H), 4,7 (m, <1>H-NMR (CDCl 3 ): 1.4 (s, 9H), 2.8-3.9 (m, 9H), 4.7 (m,

2H), 5,2 (s, 1H), 5,5 (q, 2H), 7,2-8,2 (m, 10H), 9,0 (s, 1H). <13>C-NMR ((CD3)2SO + (C03)2CO): jfr. tabell 1. 2H), 5.2 (s, 1H), 5.5 (q, 2H), 7.2-8.2 (m, 10H), 9.0 (s, 1H). <13>C-NMR ((CD3)2SO + (C03)2CO): cf. table 1.

IR (KBr-tablett): identisk med det tilsvarende racemiske produkt. (jfr. ovenfor). IR (KBr tablet): identical to the corresponding racemic product. (cf. above).

Etterhvert som filtratet fra den ovenfor nevnte filtrering avkjøltes, ble det dannet et bunnfall som ble frafiltrert og tørket, hvorved det ble erholdt ca. 3,5 g (70% av det teoretiske) dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoester av R-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)1,2,5-thiadiazol med en optisk renhet på mer enn 97% (HPCL). As the filtrate from the above-mentioned filtration cooled, a precipitate was formed which was filtered off and dried, whereby approx. 3.5 g (70% of theory) dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of R-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)1,2,5-thiadiazole with an optical purity of more than 97% (HPCL).

Gjentagelse av methanolbehandlingen ga både S- og R-enantiomerene med en optisk renhet på mer enn 99,5%. Repeating the methanol treatment gave both the S and R enantiomers with an optical purity greater than 99.5%.

c) Hydrolyse av esterne c) Hydrolysis of the esters

Ved hydrolyse ifølge eksempel ld) fåes S- og R-timolol. By hydrolysis according to example ld), S- and R-timolol are obtained.

Claims

Process for the preparation of S-3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2 1-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole with the formula or pharmacologically tolerable acid addition salts thereof, characterized in that an R,S compound with formula where R^ and R,, are equal and is a straight-chain alkanoyl group with 1-5 carbon atoms in the alkyl part or a benzoyl group is dissolved by crystallizing the compound from an alcohol containing 1-5 carbon atoms, or from an aqueous solution of a such alcohol, at a pH from 7 to 2 and in a temperature range from 0 to 30°C, and that the obtained S compound in crystallized form and with the formula

is subjected to acid hydrolysis in an aqueous solution so that the desired S-timolol base is formed and, if desired, pharmacologically tolerable acid addition salts thereof are prepared in a manner known per se by deposition with pharmacologically tolerable acids.