NL8500939A

NL8500939A - NEW TIMOLOL INTERMEDIATES, PREPARATION AND USE THEREOF.

Info

Publication number: NL8500939A
Application number: NL8500939A
Authority: NL
Original assignee: Star Oy Ab
Priority date: 1984-03-30
Filing date: 1985-03-29
Publication date: 1985-10-16
Also published as: FI71933B; SU1417798A3; DK142885A; FI841292A; DK162283B; NL192386B; DK142885D0; NO158020B; NO851307L; FI71933C; SE463101B; DD234011A5; AT391696B; SE8501540D0; NL192386C; SE8501540L; FI841292A0; ATA87685A; CH663208A5; DK162283C

Description

* i -1- VO 7128* i -1- VO 7128

Nieuwe timolol tussenprodukten, de bereiding en toepassing ervan.New timolol intermediates, their preparation and application.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe tussenprodukten voor het bereiden van het farmacologisch actief β-blokkeer-middel S-3-morfolino-4-(3'-tert-butyl-amino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool en de zuuradditiezouten daarvan, alsmede de bereiding van 5 deze verbindingen evenals de toepassing ervan.The present invention relates to new intermediates for the preparation of the pharmacologically active β-blocking agent S-3-morpholino-4- (3'-tert-butyl-amino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5- thiadiazole and its acid addition salts, as well as the preparation of these compounds as well as their use.

De bereiding, hetzij als het racemisch mengsel, d.w.z. in de R,S-configuratie, of als R- of S-enantiomeer, van deze verbinding, die ook bekend is als timolol, en die de formule I van het formuleblad heeft, is beschreven in diverse octrooipublikaties. Volgens de Ameri-10 kaanse octrooischriften 3.655.663 en 3.729.469, wordt R,S-timolöl bereid door middel van de werkwijze, die weergegeven is in schema A van het formuleblad door eerst een 3-Ro-,4-OH-gesubstitueerde 1,2,5-thiadiazool met de formule II van het formuleblad, waarin R chloorThe preparation, either as the racemic mixture, ie in the R, S configuration, or as the R or S enantiomer, of this compound, which is also known as timolol, and which has the formula I of the formula sheet has been described in various patent publications. According to U.S. Pat. Nos. 3,655,663 and 3,729,469, R, S-timolol is prepared by the method shown in Scheme A of the formula sheet by first substituting a 3-Ro, 4-OH-substituted 1,2,5-thiadiazole of the formula II of the formula sheet, wherein R is chlorine

OO

of de morfolinogroep voorstelt, of een alkalimetaalzout daarvan te 15 laten reageren met epichloorhydrine in aanwezigheid van een basische katalysator. Daarbij wordt het intermediaire hydroxyhalogenide met de formule III, of het epoxyde met de formule IV gevormd, welke onder alkalische condities gereageerd worden met tertiair butylamine, waarbij een R,S-alkanolamine met de formule V verkregen wordt, welke, indien 20 Rq een morfolinogroep is, identiek is met R,S-timolol. Als in formule V Rq chloor voorstelt, kan deze gesubstitueerd worden door een morfolinogroep door middel vein behandeling met een overmaat morfoline.or represents the morpholino group, or to react an alkali metal salt thereof with epichlorohydrin in the presence of a basic catalyst. Thereby, the intermediate hydroxy halide of the formula III, or the epoxide of the formula IV, is reacted under alkaline conditions with tertiary butylamine to yield an R, S-alkanolamine of the formula V, which, if 20 Rq, is a morpholino group is identical to R, S-timolol. When in formula V Rq represents chlorine, it may be substituted by a morpholino group by treatment with an excess of morpholine.

Uit het hydroxyhalogenide III of het epoxyde IV in schema I, kan het alkanolamine met de formule V worden verkregen door eerst te 25 behandelen met ammonia, waarbij een primair alkanolamine met de formule VI verkregen wordt, welke verbinding met tertiair butylchloride het alkanolamine met de formule V vormt.From the hydroxy halide III or the epoxide IV in scheme I, the alkanolamine of the formula V can be obtained by first treating with ammonia to obtain a primary alkanolamine of the formula VI, which compound with tertiary butyl chloride forms the alkanolamine of the formula V forms.

Volgens het Japanse octrooischrift 7.413.176 wordt R,S-timolol bereid door een sulfonylester met de formule VII, waarin 30 een alkyl of arylgroep voorstelt, te laten reageren met tertiair butylamine.According to Japanese Patent 7,413,176, R, S-timolol is prepared by reacting a sulfonyl ester of the formula VII, wherein 30 represents an alkyl or aryl group, with tertiary butylamine.

In het Spaanse octrooischrift 486.629 is een werkwijze voor de bereiding vein R,S-timolol beschreven volgens schema 2, waarbij de 8500939 < i t -2- diethylacetaal van glycidealdehyde (formule VIII) gereageerd wordt met een alkalimetaalzout vein 1,2,5-thiadiazool met de formule II, waarin R dezelfde betekenis heeft als hierboven. Daarna wordt het o gevormde acetaal met formule IX gehydrolyseerd tot het overeenkom- 5 stige aldehyde met formule X, waarvan de Schiffse base met tertiair butylamine met formule XI gereduceerd wordt tot R,S-timolol.Spanish patent 486,629 discloses a process for the preparation of R, S-timolol according to scheme 2, wherein the 8500939 diethyl acetal of glycidealdehyde (formula VIII) is reacted with an alkali metal salt of 1,2,5-thiadiazole of the formula II, wherein R has the same meaning as above. Thereafter, the acetal of formula IX formed is hydrolysed to the corresponding aldehyde of formula X, whose Schiff base is reduced to R, S-timolol with tertiary butylamine of formula XI.

In het Amerikaanse octrooischrift 3.655.663 is een werkwijze beschreven voor het splitsen van een racemisch alkanolaminemengsel met de formule V (Ro=chloor) door middel van optisch actieve zouten, 10 zoals 0,0-di-p-toluoyl-(+)- of (-)-wijnsteenzuur, 0,0-dibenzoy1-(+)- of (-)-wijnsteenzuur, of (+)- of (-)-wijnsteenzuur. Het S-enantiomeer met de formule V, waarin R chloor voorstelt, - waaruit S-timolol be- o reid kan worden door behandeling met morfoline - is verkregen uit de moederlogen, die overblijven na afscheiding van de genoemde zouten, 15 ' onder de omstandigheden, die beschreven worden voor het makkelijker neergeslagen R-enantiomeer. De splitsingsopbrengsten zijn laag, en de R-vorm wordt niet toegepast. De bereiding van optisch zuivere of bijna zuivere, d.w.z. van een S-enantiomeer, die voldoet aan de ge-neesmiddelspecificaties, door middel van een dergelijke zoutkristalli- Ή 20 satie vereist gefraktioneerde kristallisaties, die moeilijk uit te voeren zijn in de praktijk en die de opbrengst nog verder reduceren.U.S. Pat. No. 3,655,663 discloses a process for cleaving a racemic alkanolamine mixture of formula V (Ro = chlorine) by means of optically active salts such as 0,0-di-p-toluoyl - (+) - or (-) - tartaric acid, 0,0-dibenzoy1 - (+) - or (-) - tartaric acid, or (+) - or (-) - tartaric acid. The S-enantiomer of the formula V, wherein R represents chlorine - from which S-timolol can be prepared by treatment with morpholine - is obtained from the mother liquors, which remain after separation of the said salts, 15 'under the conditions , which are described for the more easily precipitated R enantiomer. The cleavage yields are low, and the R shape is not used. The preparation of optically pure or nearly pure, ie of an S-enantiomer, which meets the drug specifications, by means of such a salt crystallization requires fractional crystallizations, which are difficult to carry out in practice and which further reduce yield.

De bereiding van de enantiomeren met de formule I uit uitgangs-produkten, die de gewenste steriochemie vertonen is beschreven, in bijv. de Amerikaanse octrooischriften 3.655.663, 3.657.237 en 3.729.469.The preparation of the enantiomers of the formula I from starting products exhibiting the desired steriochemistry is described, for example, in U.S. Pat. Nos. 3,655,663, 3,657,237 and 3,729,469.

25 Voor de bereiding van S-timolol volgens schema 3 is als uitgangsmateriaal D-glyceraldehyde met formule XII of het 2,3-acetonide daarvan met formule XIII toegepast. Daaruit is door aminering onder reducerende omstandigheden in aanwezigheid van tertiair butylamide en in het geval van het 2,3-acetonide, na zure hydrolyse, S-l,2-dihydroxy-3-tertiair 30 butyl-amino-propaan (formule S-XIV) verkregen, welke verbinding als zodanig of geactiveerd in de 1-plaats bijv. met een benzeensulfonyl of tosylgroep (formule S-XIV-A; R^H, CH^, NC^, BrI of als het korrespon-derende S-oxazolidine (formule S-XV, R2=H, (Cff^TjCH-, C2Hs“ etc*ï · die ook geactiveerd kan zijn (formule S-XV-A), gereageerd wordt met het 35 1,2,5-thiadiazool met de formule II (Ro=morfolinogroepT of met 3-chloor- 4-morfolino-l,2,5-thiadiazool (formule XVI) in de aanwezigheid van 8500939 -3- » * basen, waarna, als oxazolidine intermediairen toegepast worden, deze gehydrolyseerd worden door behandeling met een zuur. Xn alle gevallen wordt dan s-timolol verkregen als het produkt. Enkele van deze werkwijzen geven bevredigende of goede opbrengsten, maar een faktor, die 5 een wijd verspreide toepassing van deze werkwijzen beperkt, ligt in de hoge kosten en dikwijls slechte verkrijgbaarheid vein uitgangs-produkten met de juiste stereochemie.For the preparation of S-timolol according to scheme 3, D-glyceraldehyde of the formula XII or its 2,3-acetonide of the formula XIII is used as the starting material. From this, by means of amination under reducing conditions in the presence of tertiary butylamide and in the case of the 2,3-acetonide, after acid hydrolysis, Sl, 2-dihydroxy-3-tertiary 30-butyl-amino-propane (formula S-XIV) is obtained which compound as such or activated in the 1-position e.g. with a benzenesulfonyl or tosyl group (formula S-XIV-A; R ^ H, CH ^, NC ^, BrI or as the corresponding S-oxazolidine (formula S -XV, R2 = H, (Cff ^ TjCH-, C2Hs "etc * ï · which may also be activated (formula S-XV-A), is reacted with the 1,2,5-thiadiazole of the formula II ( Ro = morpholino groupT or with 3-chloro-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole (formula XVI) in the presence of 8500939 -3- * bases, after which, as oxazolidine intermediates are used, they are hydrolyzed by treatment with an acid In all cases, s-timolol is then obtained as the product Some of these methods give satisfactory or good yields, but a factor which has a widespread application. However, limited by these methods lies in the high cost and often poor availability of starting products with proper stereochemistry.

In het Amerikaanse octrooischrift 3.657.237 zijn naast de bovengenoemde werkwijzen nog enkele andere werkwijzen beschreven voor 10 het bereiden van S-timolol. Aldus heeft men het D-10-camforsulfonaat-zout van S-l,2-epoxyde,bereid uit het tosylaat met de formule S-XIV-A (R^+CHg)/ laten reageren met 3-morfolino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazool (formule XI, natriumzout), waarbij het reaktieprodukt derhalve S-timolol was.In addition to the aforementioned processes, US patent 3,657,237 discloses a few other processes for preparing S-timolol. Thus, the D-10-camphor sulfonate salt of S1,2-epoxide prepared from the tosylate of the formula S-XIV-A (R ^ + CHg) / was reacted with 3-morpholino-4-hydroxy-1, 2,5-thiadiazole (formula XI, sodium salt), the reaction product therefore being S-timolol.

15 Volgens een modificatie, wordt de morfolinering in formule IAccording to a modification, the morpholination in formula I

bereid in twee stappen door eerst het alkanolamine met de formule V in de S-configuratie (RQ*chloor) met diethanolamine te laten reageren, waarna de gevormde 3-(0,0-dihydroxy)-diethylaminogroep gecycliseerd wordt, teneinde de morfolinogroep te vormen.prepared in two steps by first reacting the alkanolamine of the formula V in the S-configuration (RQ * chlorine) with diethanolamine, after which the 3- (0,0-dihydroxy) -diethylamino group formed is cyclized to form the morpholino group .

20 S-timolol is ook bereid door behandeling met zwavelmonochlo- ride van het S-dinitrile, verkregen in een reaktie tussen 1-morfolino-cyanogeen en het oxazolidine met formule S-XV, waarbij het S-dinitrile de formule XVII bezit.S-timolol has also been prepared by treatment with sulfur monochloride of the S-dinitrile obtained in a reaction between 1-morpholino-cyanogen and the oxazolidine of formula S-XV, the S-dinitrile having the formula XVII.

In het Amerikaanse octrooischrift 3.619.370 is een werkwijze 25 beschreven voor het bereiden van timolol door reductie van het korres-ponderende keton met de formule XVIII volgens s:hema 4, hetzij chemisch met natriumboorhydride of met aluminiumalkoxyden, waarbij race-misch timolol verkregen wordt, of microbiologisch met reductase, waarbij een produkt met de S-configuratie verkregen is.U.S. Pat. No. 3,619,370 discloses a process for preparing timolol by reduction of the encapsulating ketone of the formula XVIII of s: hema 4, either chemically with sodium borohydride or with aluminum alkoxides to give racemic timolol , or microbiologically with reductase, whereby a product with the S configuration is obtained.

30 Wij zijn echter niet in staat geweest de werkwijzen voor de bereiding van het keton met formule XVIII volgens genoemd octrooischrift, te herhalen, vanwege de zeer onstabiele aard van zowel het keton als van enkele van de tussenprodukten in de reaktie, zodat de genoemde werkwijze voor het bereiden van het keton (XVIII) niet toe-35 pasbaar schijnt, tenminste niet op een industriële schaal.However, we have not been able to repeat the processes for the preparation of the ketone of formula XVIII according to said patent, because of the very unstable nature of both the ketone and some of the intermediates in the reaction, so that said process for preparing the ketone (XVIII) does not appear to be applicable, at least on an industrial scale.

Het doel van de onderhavige uitvinding is derhalve een werk- 8500939 • * « * > -4- wijze voor het bereiden van S-3-morfolino-4-(3'-tertiair butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool (formule I), d.w.z. S-timolol, uit het racemaat daarvan door het splitsen van de dialkanoyl-, diaroyΙοί alkanoyl-aroyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester daarvan met de formule 5 R >S-I-L-XIX, waarin en R^ ieder afzonderlijk een rechte of een vertakte alkanoylgroep met 1-5 koolstofatomen in de alkylgroep of een benzoyl of paramethylbenzoylgroep voorstelt.The object of the present invention is therefore a process for preparing S-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2, 5-thiadiazole (Formula I), ie S-timolol, from its racemate by cleavage of the dialkanoyl, diaroyol alkanoyl-aroyl-L-tartaric acid O-monoester thereof of the formula 5 R> SIL-XIX, and Each individually represents a straight or branched alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl group or a benzoyl or paramethylbenzoyl group.

De alkanoylgroep volgens en R^ stellen derhalve een acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl of hexanoyl groep voor, welke ofWel 10 recht dan wel vertakt kunnen zijn en meer in het bijzonder de acetyl-groep.The alkanoyl group of and R 1 therefore represent an acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl or hexanoyl group, which may be either straight or branched and more particularly the acetyl group.

De monoesters met de formule R, S-I-L-XIX, zijn nieuwe verbindingen en maken als zodanig deel uit van de onderhavige uitvinding. Deze kunnen gemakkelijk bereid worden door de R,S-timololbase (R,S-I) 15 te laten reageren met dialkanoyl-, diaroy1- of alkanoylaroyl-L- wijnsteenzuuranhydride met de formule L-XIX, waarin R^ en R^ de hierboven gegeven betekenis bezitten in een inert, watervrij, organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, tetrahydro-furaan, benzeen, tolueen en dergelijke, met voordeel bij kamertempera-20 tuur of in een temperatuurgebied van 0-70°C, gedurende een periode van 10 minuten tot 3 uur. Door verdamping van het oplosmiddel wordt het dialkanoyl-, diaroy1- of alkanoyl-aroyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van R, S-timolol verkregen in zuivere vorm en met een kwantitatieve opbrengst. Wij hebben ontdekt, dat de substitutie onder genoemde 25 condities alleen plaatsvindt als een O-substitutie, hetgeen bevestigd wordt door massaspectra, verkregen van de gevormde produkten, welke spectra geen fragmenten bevatten, die karakteristiek zijn voor de N-gesubstitueerde moleculen, terwijl het fragment m/z 86 (C^^Üh-CCCH^) d.w.z. de morfolinogroep) sterk is. Als het produkt N-gesubstitueerd, 30 d.w.z. een amide, zou zijn, zou deze niet onderworpen zijn aan enige hydrolyse van substantiële omvang onder hydrolyserende condities, die karakteristiek zijn voor een O-gesubstitueerd produkt, d.w.z. een ester.The monoesters of the formula R, S-I-L-XIX, are new compounds and as such are part of the present invention. These can be easily prepared by reacting the R, S-timolol base (R, SI) with dialkanoyl, diaroyl, or alkanoyl aroyl-L-tartaric anhydride of the formula L-XIX, wherein R 1 and R 2 have the meanings given above in an inert anhydrous organic solvent, such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, benzene, toluene and the like, advantageously at room temperature or in a temperature range of 0-70 ° C, for a period of time from 10 minutes to 3 hours. Evaporation of the solvent gives the dialkanoyl, diaroyl or alkanoyl aroyl-L-tartaric acid O-monoester of R, S-timolol in pure form and in a quantitative yield. We have found that the substitution under said conditions occurs only as an O substitution, which is confirmed by mass spectra obtained from the products formed, which spectra do not contain fragments characteristic of the N-substituted molecules, while the fragment m / z 86 (C ^ uH-CCCH2) (ie the morpholino group) is strong. If the product were N-substituted, i.e., an amide, it would not have been subjected to any substantial hydrolysis under hydrolysing conditions characteristic of an O-substituted product, i.e., an ester.

Verrassenderwijs is gevonden, dat de R,S-timolol-dialkanoyl-, diaroy1- of alkanoyl-araoyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester (formule .Surprisingly, it has been found that the R, S-timolol dialkanoyl, diaroyl, or alkanoyl-araoyl-L-tartaric acid O-monoester (formula.

35 R,S-I-L-XIX) gesplitst kan worden met een bijzonder goede chemische en optische opbrengst door het racemaat te kristalliseren uit Cj-C^- 8500939 • * -5- alkcholen, zoals uit methanol, ethanol, n-propanol of isopropanol of uit mengsels daarvan of uit waterige oplossingen daarvan bij een pH van 7-2 en een temperatuur van 0-30°C, waarbij het S-enantiomeer of timolol-dialkanoyl-, diaroyl- of alkanoyl-aroyl-L-wijnsteenzuur-5 O-monoester (formule S-I-L-XIX) als de minder oplosbare verbinding in de genoemde oplosmiddelen of oplosmiddelmengsels kristalliseert en afgescheiden kan worden uit de moederloog onder toepassing van bekende middelen.R, SIL-XIX) can be cleaved with a particularly good chemical and optical yield by crystallizing the racemate from C 8 -C 5 8500939 * -5-alkols, such as from methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or from mixtures thereof or from aqueous solutions thereof at a pH of 7-2 and a temperature of 0-30 ° C, wherein the S-enantiomer or timolol dialkanoyl, diaroyl or alkanoyl-aroyl-L-tartaric acid-5 O-monoester (formula SIL-XIX) if the less soluble compound in the said solvents or solvent mixtures crystallizes and can be separated from the mother liquor using known means.

Een bijzonder voordelige manier voor het uitvoeren van de 10 splitsing omvat het kristalliseren van het R,S-timolol-diacetyl- L-wijnsteenzuur-O-monoester (formule R,S-I-L-XIX , waarin R^ en R^ beide CH^-CO- zijn) uit een watermethanolmengsel bij een pH van 4-5 bij kamertemperatuur of bij een temperatuur van 0-30°C, waarbij het S-enantiomeer uitkristalliseert met een opbrengst van ongeveer 75%, 15 en waarbij de optische zuiverheid aan het produkt groter dan 97% is.A particularly advantageous way of performing the cleavage involves crystallizing the R, S-timolol-diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester (formula R, SIL-XIX, wherein R 1 and R 2 are both CH 2 -CO - are) from a water-methanol mixture at a pH of 4-5 at room temperature or at a temperature of 0-30 ° C, the S enantiomer crystallizing in a yield of about 75%, 15 and the optical purity of the product being greater than 97%.

Bij herhaling van de kristallisatie optisch zuiver S-timolol-diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester wordt verkregen. Deze bijzonder voordelige optische opbrengst is waarschijnlijk in hoofdzaak te danken aan de grote affiniteit van de S-vorm van het timolol-L-wijnsteenzuurderivaat 20 voor het vormen (wegens zijn stereochemische structuur) onder de toegepaste kristallisatiecondities van een inwendig zout, en aam de lage oplosbaarheid van dit zout in het oplosmiddelmengsel, dat toegepast wordt voor kristallisatie.Optically pure S-timolol-diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester is obtained on repeated crystallization. This particularly advantageous optical yield is probably mainly due to the high affinity of the S-form of the timolol-L-tartaric acid derivative 20 for forming (because of its stereochemical structure) under the crystallization conditions of an internal salt used, and due to the low solubility of this salt in the solvent mixture, which is used for crystallization.

Een indicatie voor de aanwezigheid van het S-timolol-L-wijn-25 steenzuurderivaat in de vorm van een inwendig zout zijn de pieken, die waargenomen worden in het infrarood spectrum, welke karakteristiek zijn voor dergelijke zouten in het gebied van 1575-1600 cm * en 2250-2700 cm 1 (1-5 pieken), en de waarneming uit het 13C-NMR-spectrum, dat het signaal van het koolstofatoom 2 (zie structuurformule in tabel 30 A en de waarden in de tabel) 5-7 ppm naar het lage veld geschoven is, hetgeen karakteristiek is voor de vorming van een zoutstructuur door een zuurgroep (-S^-) (zie Acta Chem.Scand.B 38 (1984 67). Deze waarnemingen op basis van het IR- en 13C-NMR-spectrum, welke het bestaam van een zoutstructuur ondersteunen, geven ook aam, dat de reaüctie 35 tussen R,S-timolol en het dialkanoyl-, diaroyl- of alkanoylaroyl- L-wijnsteenzuuramhydride plaatsvindt als een O-substitutie eerder dam 3300939 -6- als een N-substitutie, aangezien in het laatste geval geen vorming van een inwendig zout plaats zou vinden.An indication of the presence of the S-timolol-L wine-tartaric acid derivative in the form of an internal salt are the peaks observed in the infrared spectrum, which are characteristic of such salts in the range of 1575-1600 cm * and 2250-2700 cm 1 (1-5 peaks), and the observation from the 13 C-NMR spectrum, that the signal of the carbon atom 2 (see structural formula in Table 30 A and the values in the table) 5-7 ppm shifted to the low field, which is characteristic of the formation of a salt structure by an acid group (-S ^ -) (see Acta Chem.Scand.B 38 (1984 67). These observations based on the IR- and 13C- NMR spectrum, which support the existence of a salt structure, also indicate that the reaction between R, S-timolol and the dialkanoyl, diaroyl or alkanoylaroyl-L-tartaric acid hydride takes place as an O substitution rather dam 3300939-6. - as an N substitution, since in the latter case no internal salt formation takes place would find.

Tabel A toont de chemische verschuivingen van de 13C-NMR-spectra van S- en R,S-timolol-diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoesters 5 en overeenkomstige dibenzoylesters, evenals van de S-timololbase.Table A shows the chemical shifts of the 13 C NMR spectra of S and R, S-timolol diacetyl-L-tartaric acid O monoesters and corresponding dibenzoyl esters, as well as of the S-timolol base.

De S-timololbase kan bevrijd worden uit de genoemde O-esters door zure hydrolyse in een waterige oplossing gedurende 1-24 uur bij een pH van 0-5 en een temperatuur van 25-100°C onder toepassing van bijv. een mineraal zuur zoals zwavelzuur of fosforzuur.The S-timolol base can be liberated from said O-esters by acid hydrolysis in an aqueous solution for 1-24 hours at a pH of 0-5 and a temperature of 25-100 ° C using e.g. a mineral acid such as sulfuric or phosphoric acid.

10 Het is gebleken, dat het voordelig is gedurende 10 uur bij reflux temperatuur te koken met zwavelzuur in een waterige oplossing met een pH 2. De winning van de S-timolol-base vindt plaats door deze te extraheren uit een alkalisch gemaakt reaktiemengsel (pH 10 tot 13) bijv. met alkalimetaalhydroxyde of ammonia in een organisch oplosmiddel 15 zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, benzeen, tolueen, ethyl-acetaat enz., waaruit de S-timolol-base na afdestilleren van het oplosmiddel gewonnen wordt in een bijna kwantitatieve opbrengst en met een optische zuiverheid van groter dan 97%. De S-timolol base kan indien gewenst, verder gezuiverd worden door kristallisatie uit 20 een organisch oplosmiddel, of deze kan omgezet worden in een korres-ponderend zuuradditiezout, zoals het waterstofchloride of waterstof-maleaat, op een bekende wijze.It has been found to be advantageous to boil at reflux temperature with sulfuric acid in an aqueous solution of pH 2 for 10 hours at reflux. The S-timolol base is recovered by extracting it from an alkalinized reaction mixture (pH 10 to 13) eg with alkali metal hydroxide or ammonia in an organic solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, ethyl acetate etc. from which the S-timolol base is recovered in a solvent after distillation almost quantitative yield and with an optical purity of greater than 97%. The S-timolol base can, if desired, be further purified by crystallization from an organic solvent, or it can be converted into a corresponding acid addition salt, such as the hydrogen chloride or hydrogen maleate, in a known manner.

25 3500939 s -7- c\ σι d1 c° ·* *· -- % cn co ο t- νθ id Γ" νΟ τ-Η · I * *“* ' ^ * 1C I C I C Ifi η Οΐ ν£) θ' Ο Π< σι θ' η «. —ι -.t-f ~ -Μ νοω looj^otn 'a* en ι I vfl iQ ιΟ 'Ό _ JJ «—ι C0 -·< d* ι-* ld ι-* ld --j j u ro CS d* <—I CTt rti Q3 ^ ** *·25 3500939 s -7- c \ σι d1 c ° · * * · -% cn co ο t- νθ id Γ "νΟ τ-Η · I * *" * '^ * 1C ICIC Ifi η Οΐ ν £) θ 'Ο Π <σι θ' η «. —Ι -.tf ~ -Μ νοω looj ^ otn 'a * en ι I vfl iQ ιΟ' Ό _ JJ« —ι C0 - · <d * ι- * ld ι- * ld --jju ro CS d * <—I CTt rti Q3 ^ ** * ·

rg CSU Π (Jl Π CO w Irg CSU Π (Jl Π CO w I

- || CS ld CS id _2J__Ê___ss-ö-«-=*- T""t rj"* Λ ^ Ld ld * o o o 7-5 7 o ~ - ' I B 1 «η n m id σι —* σ» ι U > Γ" νθ cO __ co r» co id <d « - ~ - »- || CS ld CS id _2J__Ê ___ ss-ö - «- = * - T" "t rj" * Λ ^ Ld ld * ooo 7-5 7 o ~ - 'IB 1 «η nm id σι - * σ» ι U> Γ " νθ cO __ co r »co id <d« - ~ - »

Cl id ld «3 ld iflCl id ld «3 ld ifl

Q 10 10 10 IQ lQQ 10 10 10 IQ lQ

id d· vO <d COid d · vO <d CO

« » ι » * co r- r- cd t> i> ς_) m»_13* d*_d1 d*«» Ι »* co r- r- cd t> i> ς_) m» _13 * d * _d1 d *

~ S~ S

C-· rp C PC- rp C P

νΟΓ'-Γ'νΟϋ'Γ' ld HνΟΓ'-Γ'νΟϋ'Γ 'ld H

- 10 σ σ σ> o ui σ σ\ ι- 10 σ σ σ> o ui σ σ \ ι

Γ~ S1 S1 UI Ν S' d* CJΓ ~ S1 S1 UI Ν S'd * CJ

ο 1-1 ΤΙ ι-Ι 1-* w 1-*_^ u Ί «ο 1-1 ΤΙ ι-Ι 1- * w 1 - * _ ^ u Ί «

CC

cn co σ> σ ω d· r? - * -η * <d id cs cs σ> in cs tn rj ui id id CS id id 1-1 1-1 11--1-1 11 _____—^^^*fc£cn co σ> σ ω d · r? - * -η * <d id cs cs σ> in cs tn rj ui id id CS id id 1-1 1-1 11--1-1 11 _____— ^^^ * fc £

--- S <U--- S <U

id id Γ~ σι Γ- ·** . - I * ' Di ld (d ld O ld CS >-j U r* p» d» r- p~ ® _____ >nid id Γ ~ σι Γ- **. - I * 'Di ld (d ld O ld CS> -j U r * p »d» r- p ~ ® _____> n

ld 1-1 -HId 1-1 -H

in id r- 00 Sin id r- 00 S

« - 1 1 ~ 2 ιί σ» σι σι σι p* ο Ο id νθ ο ιο id ^ ---------— ο«- 1 1 ~ 2 ιί σ» σι σι σι p * ο Ο id νθ ο ιο id ^ ---------— ο

Tj! ff UTj! ff U

id « ο ^ ~ cs ι-» 2! ¥·id «ο ^ ~ cs ι-» 2! ¥ ·

1-1 ιΐ ld d· C1-1 ιΐ ld d · C

: „ _ JJ: "_ JJ

• · d & & „ s• d & & „s

CO ^ *H COCO ^ * H CO

* * M % ·* CÖ *► % ^ 04 ifl vO ifl Γ*· O ^ 0 m in cn m m cm in in w w _ 04 *** CM P’* Φ «, «··»* ** * M% · * CÖ * ►% ^ 04 ifl vO ifl Γ * · O ^ 0 m in cn m m cm in in w w _ 04 *** CM P ’* Φ«, «··» * *

II in id 10 id COII in id 10 id CO

U cs es cs cs cs -¾U cs es cs cs cs -¾

_____—--" -H_____—-- "-H

α! 51α! 51

1 So 0 S a I1 So 0 S a I

t ^ Ucs McsUcs n It ^ Ucs McsUcs n I

33 —id B33 —id B

O id id s ididtdr—1 m rs q q a a a y 0O id id s ididtdr — 1 m rs q q a a a y 0

Qi UU π Q v w W ^ ^ ^ ^ W U 04Qi UU π Q v w W ^ ^ ^ ^ W U 04

Λ n -SOne -S

<H fl C C<H fl C C

c S m w « m 0 u σι at cn * oj 01 coosc S m w «m 0 u σι at cn * oj 01 coos

___ «J___ «J

---I > r~i 0 m--- I> r ~ i 0 m

rS UrS U

id in ο a>id in ο a>

id id S S S Wid id S S S W

a X id ΙΟ Η ea X id ΙΟ Η e

Qi U U U U_ £·< Λ *4 8500939 -8-Qi U U U U_ £ · <Λ * 4 8500939 -8-

Gebleken is, dat de splitsing van R, S-timolol door kristalli- * satie van de korresponderende dialkanoyl-, diaroyl- of alkanoyl-aroyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester (formule R,S-I-L-XIX), bij voorkeur de diacetylester, uit alkohol of een alkohol-watermengsel bij een pH 5 en bij een temperatuur van 0-30°C, waarbij de S-timolol-L-wijn- 'steenzuur-O-monoester (formule S-I-L-XIX) in'goede opbrengst en optisch bijna zuiver afgescheiden kan worden, en door hydrolyse daarvan bij een pH van 0-5 tot S-timolol, een bijzonder voordelige wijze van bereiding van genoemde verbinding is, en voor zover wij weten is er 10 in de literatuur geen indicatie van dergelijke splitsingen voor alkanol-aminen van dit type, waarmee door middel van een enkele kristallisatie een van de enantiomeren in goede opbrengst en meer in het bijzonder in een optisch zuivere vorm verkregen wordt.It has been found that the cleavage of R, S-timolol by crystallization of the corresponding dialkanoyl, diaroyl or alkanoyl-aroyl-L-tartaric acid O-monoester (formula R, SIL-XIX), preferably the diacetyl ester from alcohol or an alcohol-water mixture at a pH of 5 and at a temperature of 0-30 ° C, the S-timolol-L-tartaric acid O-monoester (formula SIL-XIX) in good yield and can be separated optically almost pure, and by hydrolysis thereof at a pH of 0-5 to S-timolol, is a particularly advantageous method of preparation of said compound, and as far as we know there is no indication of such splits in the literature for alkanolamines of this type, whereby one of the enantiomers is obtained in good yield and more particularly in an optically pure form by means of a single crystallization.

De veelzijdigheid van de werkwijze wordt ook bevestigd door 15 het feit, dat als men de splitsing uitvoert onder toepassing van de overeenkomstige D-wijnsteenzuurderivaten, men R-timolol kan bereiden op een analoge wijze met een goede opbrengst en in een optisch zuivere vorm (zie voorbeeld VII).The versatility of the process is also confirmed by the fact that if the cleavage is carried out using the corresponding D-tartaric acid derivatives, R-timolol can be prepared in an analogous manner with good yield and in an optically pure form (see example VII).

Aangezien de S-esters gemakkelijk en met goede opbrengst 20 gehydrolyseerd kunnen worden tot S-timolol zonder racemisatie, kan de splitsing ook uitgevoerd worden op een industriële schaal. Een verder voordeel van de onderhavige werkwijze voor het bereiden van timolol ligt ook in het feit, dat de R,S-timolol-dialkanoyl-, diaroyΙοί alkanoyl-aroyl-L-wijnsteenzuur-O-monoesters, die toegepast worden 25 als uitgangsmaterialen voor de splitsing, bereid kunnen worden onder toepassing van racemisch timolol en L-wijnsteenzuuranhydride,bekend uit de literatuur, welke gemakkelijk bereid kunnen worden, waarbij het niet noodzakelijk is, zoals het geval is bij de meeste werkwijzen, bekend uit de literatuur, gebruik te maken van uitgangsmaterialen, 30 waarin het chirale centrum van timolol zich reeds in de juiste stereochemische vorm bevindt, en welke vaak moeilijk te bereiden zijn en duur zijn.Since the S esters can be easily hydrolyzed to S-timolol without racemization in good yield, the cleavage can also be performed on an industrial scale. A further advantage of the present process for the preparation of timolol also lies in the fact that the R, S-timolol-dialkanoyl, diaroyl-alkanoyl-aroyl-L-tartaric acid O-monoesters, which are used as starting materials for the cleavage, which can be prepared using racemic timolol and L-tartaric anhydride, known from the literature, which can be readily prepared, where it is not necessary, as is the case with most methods known from the literature, to use starting materials in which the timolol chiral center is already in the correct stereochemical form, and which are often difficult to prepare and expensive.

Een andere eigenschap, die de onderhavige werkwijze bijzonder voordelig maakt, is het feit, dat uit de moederloog,verkregen bij af-35 scheiding van de S-timolol-L-wijnsteenzuur-O-monoester, welke moederloog hoofdzakelijk de genoemde R-enantiomeer bevat, het waardevolle 8500939 -9- deel van het molecuul, d.w.z. de 3-morfolino-4-hydroxy-l,2,5-thia-diazool gemakkelijk geregenereerd kan worden door hydrolyse van de etherband van timolol (zie voorbeeld V).Another property which makes the present process particularly advantageous is the fact that from the mother liquor obtained upon separation of the S-timolol-L-tartaric acid O-monoester, the mother liquor mainly contains the said R enantiomer the valuable 8500939-9 part of the molecule, ie the 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thia-diazole, can be easily regenerated by hydrolysis of the ether band of timolol (see Example V).

Een inversiereaktie kan uitgevoerd worden aan het R-enantiomeer 5 van timolol onder toepassing van werkwijzen, die in principe bekend zijn uit de literatuur (zie bijv. de Japanse octrooipublikatie 7.475.545, J.Org.Chem.46/4321 (1981) en Tetrahedron Lett.1619 (1973)). Het R-timolol kan ook gebruikt worden door racemisatie daarvan onder toepassing van werkwijzen, die in principe bekend zijn uit de litera-10 tuur (zie bijv. J.Chem.Soc., Chem.Commun.309 (1974)) en toepassing van het racemaat, zoals hierboven beschreven als een uitgangsmateriaal voor de bovengenoemde splitsing.An inversion reaction can be performed on the R enantiomer of timolol using methods known in principle from the literature (see, e.g., Japanese Patent Publication 7,475,545, J. Organ Chem. 46/4321 (1981) and Tetrahedron Lett. 1619 (1973)). The R-timolol can also be used by racemization thereof using methods known in principle from literature (see, e.g., J. Chem. Soc., Chem.Commun. 309 (1974)) and using the racemate, as described above as a starting material for the above cleavage.

R, S-timolol kan bereid worden, in aanvulling op de werkwijzen, beschreven in de literatuur, ook volgens een methode bekend volgens 15 schema 6 (zie bijv. Japanseoctrooipublikatie 7.219.259 of Spaans octrooischrift 459.725), onder toepassing als uitgangsmateriaal van 3-hydroxy-4-morfolino-l,2,5-thiadiazool, of meer in het bijzonder het alkalimetaalzout daarvan (formule XX, R =H, Na, K) en 1-tert-R, S-timolol can be prepared, in addition to the methods described in the literature, also by a method known according to Scheme 6 (see, e.g., Japanese Patent Publication 7,219,259 or Spanish Patent 459,725), using as starting material of 3- hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole, or more particularly its alkali metal salt (formula XX, R = H, Na, K) and 1-tert-

OO

butyl-3-azetidinol of het korresponderende HC1 zout daarvan (formule 20 XXI) of een andere overeenkomstige zuuradditiezout.butyl-3-azetidinol or its corresponding HCl salt (formula XXI) or other corresponding acid addition salt.

De reaktie wordt met voordeel uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, xyleen, gechloreerde alifa-tische of aromatische koolwaterstoffen, dimethylformamide of dioxaan bij een temperatuur van 40-160°C gedurende een reaktietijd van 1-24 25 uur. Het heeft voordelen in de reaktie equivalente hoeveelheden van de uitgangsmaterialen toe te passen, dan wel een overmaat van 5-10% van aze-tidinol (formule XXI). Door het toevoegen aan het reaktiemengsel van een fase-transfer-katalysator in een hoeveelheid van 2-20%, zoals tetra-butylammoniumbromide of waterstofsulfaat, kan de reaktie ver-30 sneld worden en kan ook de opbrengst beïnvloed worden. Het produkt wordt gewonnen door extractie van het zuuradditiezout ervan in water en door extractie van de daaruit bevrijde base door middel van een alkalisch middel in een organisch oplosmiddel, en door verdampen van het oplosmiddel. De R,S-timololbase, die verkregen wordt met een op-35 brengst van ongeveer 70% kan gezuiverd worden door kristallisatie of door omzetting in het gewenste zuuradditiezout, zoals het waterstof- % 8500939 -10- chloride of waterstofmaleaat. Opgemerkt moet worden, dat hoewel vanwege het tautomerisme van 3-hydroxy-l,2,5-thiadiazolen in de reak-tie volgens schema 6 ook een N-substitutiereaktie mogelijk is onder genoemde reaktiecondities, toch gebleken is, dat de primaire reaktie 5 de O-substitutiè is. De kleine hoeveelheden nvenprodukten, gevormd door N-substitutie kan gemakkelijk gehydrolyseerd worden door toevoegen van water aan het eind van de reaktie, gevolgd door gedurende 1 tot 3 uur refluxen, waarbij de hydrolyse van het N-gesubstitueerde nevenprodukt kwantitatief plaatsvindt. Dit beïnvloedt niet de winning 10 of de zuivering van het produkt onder de toeg'epaste condities.The reaction is advantageously carried out in an inert organic solvent such as benzene, toluene, xylene, chlorinated aliphatic or aromatic hydrocarbons, dimethylformamide or dioxane at a temperature of 40-160 ° C for a reaction time of 1-24 hours. It is advantageous in the reaction to use equivalent amounts of the starting materials, or an excess of 5-10% of aze-tidinol (formula XXI). By adding to the reaction mixture a phase transfer catalyst in an amount of 2-20%, such as tetrabutyl ammonium bromide or hydrogen sulfate, the reaction can be accelerated and the yield can also be influenced. The product is recovered by extraction of its acid addition salt in water and extraction of the base liberated therefrom by an alkaline agent in an organic solvent, and evaporation of the solvent. The R, S-timolol base, which is obtained in about 70% yield, can be purified by crystallization or by conversion to the desired acid addition salt, such as the hydrogen 8500939-10 chloride or hydrogen maleate. It should be noted that although due to the tautomerism of 3-hydroxy-1,2,5-thiadiazoles in the reaction according to scheme 6, an N-substitution reaction is also possible under said reaction conditions, it has nevertheless been found that the primary reaction O substitution. The small amounts of by-products formed by N-substitution can be easily hydrolyzed by adding water at the end of the reaction, followed by refluxing for 1 to 3 hours, the hydrolysis of the N-substituted by-product taking place quantitatively. This does not affect the recovery or purification of the product under the conditions used.

3-Hydroxy-4-morfolino-l,2,5-thiadiazool (formule XX), wat volgens schema 6 toegepast is als het tweede uitgangsprodukt voor de bereiding van R,S-timolol kan bereid worden volgens methoden, die bekend zijn uit de literatuur (zie bijv. J.0rg.Chem.41, 3121 (1976) 15 en J.Org.Chem. 32, 2823 (1967) en het Duitse octrooischrift 1.914.496), waarvan enkele beschreven zijn in schema 7.3-Hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole (formula XX), which is used according to scheme 6 as the second starting product for the preparation of R, S-timolol, can be prepared according to methods known from the literature (see, e.g., J.0rg.Chem.41, 3121 (1976) 15 and J.Org.Chem. 32, 2823 (1967) and German Patent 1,914,496), some of which are described in Scheme 7.

Een alternatieve werkwijze (zie voorbeeld I), beschreven in schema 8 voor het bereiden van 3-hydroxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazool is de reaktie van 3-chloor-4-alkoxy-1,2,5-thiadiazool (formule XXII, 20 Ry is C^-C^-alkyl) met morfoline, gevolgd door hydrolyse vein het tussenprodukt 3-morfolino-4-alkoxy-1,2,5-thiadiazool (formule XXIII,An alternative method (see Example I) described in Scheme 8 for preparing 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole is the reaction of 3-chloro-4-alkoxy-1,2,5- thiadiazole (formula XXII, 20 Ry is C 1 -C 2 alkyl) with morpholine, followed by hydrolysis of the intermediate 3-morpholino-4-alkoxy-1,2,5-thiadiazole (formula XXIII,

Ry zoals boven aangegeven) volgens bekende werkwijzen, teneinde 3-morfolino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazool (formule XX), te vormen.Ry as indicated above) according to known methods to form 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole (formula XX).

1-Tertiair butyl-3-azetidinol en het HC1 zout daarvan (for-25 mule XXI) of een ander zuuradditiezout, dat toegepast wordt als tweede uitgangsprodukt voor de bereiding van R,S-timolol volgens schema 6 kam met voordeel bereid worden uit epichloorhydrine en tertiair butylamine onder toepassing van een werkwijze, bekend uit de literatuur (zie J.Org.Chem.32, 2972 (1976), welke werkwijze we ver-30 beterd hebben en aldus zuiver 1-tertiair butyl-3-azetidinol-chloor-waterstof verkregen hebben met een opbrengst van ongeveer 60% (zie voorbeeld I).1-Tertiary butyl-3-azetidinol and its HCl salt (formula XXI) or other acid addition salt, which is used as a second starting product for the preparation of R, S-timolol according to scheme 6, are advantageously prepared from epichlorohydrin and tertiary butylamine using a method known from the literature (see J. Org. Chem. 32, 2972 (1976)), which method we have improved and thus pure 1-tertiary butyl-3-azetidinol-chlorine- hydrogen having a yield of about 60% (see Example I).

De spectra, die beschreven zijn in de onderhavige beschrijving, zijn verkregen onder toepassing van de volgende apparatuur:The spectra described in the present description have been obtained using the following equipment:

35 Massaspectra: Jeol JMS D 300/JMA 2000 H35 Mass spectra: Jeol JMS D 300 / JMA 2000 H

^H-NMR-spectra: Varian EM 360 L^ H-NMR spectra: Varian EM 360 L.

8500939 -11- 13C-NMR-spectra: Jeol JNM PFT-100 IR-spectra: Perkin-Elmer 1420.8500939 -11- 13 C NMR spectra: Jeol JNM PFT-100 IR spectra: Perkin-Elmer 1420.

De specifieke rotaties zijn gemeten met een "ATAGO"-polari-meter, voorzien van een natriumlamp, en de smeltpunten zijn gemeten 5 met een,,Gallenkampl,-type inrichting voor het meten van smeltpunten.The specific rotations were measured with an "ATAGO" polarimeter equipped with a sodium lamp, and the melting points were measured with a Gallenkamp1 type melting point measuring device.

De smeltpunten zijn gecorrigeerd. De vloeistofchromatografie (HPLC) metingen werden als volgt uitgevoerd: pompen - Waters M-45 G en 510, en automatische aanpassing van gradiënt 10 detector - Waters model 481 LC-spectrofotometer . kolommen - bijv. Waters Bondapak C^gThe melting points have been corrected. The liquid chromatography (HPLC) measurements were performed as follows: pumps - Waters M-45 G and 510, and automatic adjustment of gradient 10 detector - Waters model 481 LC spectrophotometer. columns - e.g. Waters Bondapak C ^ g

De navolgende voorbeelden dienen ter illustratie van de uitvinding:The following examples serve to illustrate the invention:

15 Voorbeeld IExample I

R,S-3-morfolino-4-(3'-tertiair butylamino-2'-hydroxy-propoxy)- 1,2,5-thiadiazool (=R,S-timolol) 93,6 g (0,5 mol) 3-hydroxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazool wordt gemengd met 750 ml tolueen en aan dit mengsel wordt druppels-2q gewijs 90 g van een 30%'s oplossing van natriummethylaat toegevoegd gedurende een periode van ongeveer 10 minuten. Na de toevoeging wordt gedurende 10 minuten gemengd, en 91 g (0,55 mol) 1-tertiair butyl-3-azetidinol hydrochloride en 8,5 g (0,025 mol) tetrabutylammonium-waterstofsulfaat wordt toegevoegd. Het mengsel wordt tot koken verhit 22 en gedestilleerd tot de temperatuur ongeveer 90°C bedraagt, waarna gedurende 10 uur onder terugvloeikoeling geroerd wordt. 100 ml water wordt toegevoegd en onder terugvloeikoeling gedurende nog 2 uur ger roerd, waarna gekoeld wordt en 800 ml van een 3n zoutzuur wordt toegevoegd bij een temperatuur van minder dan 20°C. Het mengsel wordt 2Q afgefiltreerd en de waterige fase van het filtraat wordt alkalisch gemaakt met een geconcentreerde NaOH oplossing bij een temperatuur van minder dan 20°C. Het mengsel wordt geextraheerd met 500 ml methyleen-chloride en het extract wordt gedroogd en drooggedampt onder vacuum.R, S-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2'-hydroxy-propoxy) - 1,2,5-thiadiazole (= R, S-timolol) 93.6 g (0.5 mol) 3-Hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole is mixed with 750 ml of toluene and 90 g of a 30% solution of sodium methylate are added dropwise to this mixture over a period of about 10 minutes. After the addition, it is mixed for 10 minutes, and 91 g (0.55 mol) of 1-tertiary butyl-3-azetidinol hydrochloride and 8.5 g (0.025 mol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate are added. The mixture is heated to boiling 22 and distilled until the temperature is about 90 ° C, then stirred at reflux for 10 hours. 100 ml of water are added and stirred under reflux for an additional 2 hours, then cooled and 800 ml of a 3N hydrochloric acid is added at a temperature of less than 20 ° C. The mixture is filtered off and the aqueous phase of the filtrate is made alkaline with a concentrated NaOH solution at a temperature of less than 20 ° C. The mixture is extracted with 500 ml of methylene chloride and the extract is dried and evaporated to dryness under vacuum.

De verkregen olieachtige R,S-timololbase als verdampingsresidu wordt 22 gezuiverd door kristallisatie uit een mengsel van tolueen en hexaan, waarbij ongeveer 100 g (63% van de theorie) van de kleurloze R,S- 4 8500939 -12- timololbase verkregen wordt. Gehalte > 96% (HPLC), smeltpunt 71-72°C.The obtained oily R, S-timolol base as evaporation residue is purified by crystallization from a mixture of toluene and hexane to obtain about 100 g (63% of theory) of the colorless R, S-4 8500939-12-timolol base. Content> 96% (HPLC), melting point 71-72 ° C.

1H-NMR (CDC13): fl.1 (s, 9H), 2,4-3,0 (m,3H), 3,3-4,0 (m, 9H) , 4,3-4,5 (d,2H) 13C-NMR (CDC13): zie tabel 1.1 H NMR (CDCl 3): fl. 1 (s, 9H), 2.4-3.0 (m, 3H), 3.3-4.0 (m, 9H), 4.3-4.5 ( d, 2H) 13 C-NMR (CDCl 3): see Table 1.

5 IR(KBr-tablet): 3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375,1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 990, 940, 920, 900, 850 απ'"1.IR (KBr Tablet): 3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 990, 940, 920, 900, 850 απ '"1.

De uitgangsprodukten, toegepast in voorbeeld I kunnen op de volgende wijze bereid' worden: 10 1-tertiair butyl-3-azetidinol-hydrochloride 92,5 g (1 mol) epichloorhydrine wordt opgelost in 200 ml ethanol, en druppelsgewijze wordt onder roeren 73,1 g (1 mol) tertiair butylamine over een periode van ongeveer 1 uur aan de oplossing toegevoegd. Na afloop van de exotherme reaktie wordt het mengsel onder 15 terugvloeikoeling gedurende 1 uur gekookt, waarna de ethanol voor ongeveer 90% wordt af gedestilleerd. Aan het residu wordt ongeveer 200 ml aceton toegevoegd en men roert nog gedurende 3 uur. Het gekristalliseerde produkt wordt afgefiltreerd en gewassen met aceton en uit isopropanol omgekristalliseerd. De opbrengst bedraagt ongeveer 20 83 g (50% van de theorie) aan kleurloze l-tertiair-butyl-3-azetidinol- hydrochloride.The starting products used in Example I can be prepared in the following manner: 10 1-tertiary-butyl-3-azetidinol hydrochloride 92.5 g (1 mol) of epichlorohydrin are dissolved in 200 ml of ethanol, and stirred dropwise 73. 1 g (1 mol) of tertiary butylamine was added to the solution over about 1 hour. At the end of the exothermic reaction, the mixture is refluxed for 1 hour, after which about 90% of the ethanol is distilled off. About 200 ml of acetone are added to the residue and the mixture is stirred for a further 3 hours. The crystallized product is filtered off and washed with acetone and recrystallized from isopropanol. The yield is about 20.83 g (50% of theory) of colorless 1-tertiary-butyl-3-azetidinol hydrochloride.

Gehalte (HPLC) } 96%, smeltpunt 157-158°C.Assay (HPLC)} 96%, mp 157-158 ° C.

1H-NMR(CDC13)1,4 (s, 9H), 4,1 (quintet, 4H), 4,4-5,0 (m, 1H) , 5,9 (br. s, 1H).1 H NMR (CDCl 3) 1.4 (s, 9H), 4.1 (quintet, 4H), 4.4-5.0 (m, 1H), 5.9 (br s, 1H).

25 3-hydroxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazool a. 3-isopropoxy-4-morfolino-1,2,5-thiadiazool.3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole a. 3-isopropoxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole.

17,9 g (0,1 mol) 3-isopropoxy-4-chloor-1,2,5-thiadiazool wordt in 65 ml morfoline opgelost en het mengsel wordt gedurende 16 uur bij 100-110°C geroerd, waarna de overmaat morfoline onder vacuum 30 af gedestilleerd wordt. Aan het residu wordt 100 ml methyleenchloride toegevoegd en het niet opgeloste gedeelte wordt door middel van filtratie afgescheiden. Het filtraat wordt gewassen met een normaal zoutzuur en water, en gedroogd over magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat wordt in vacuum drooggedampt, waarbij men 3-isopropoxy-4-35 morfolino-1,2,5-thiadiazool verkrijgt uit een gele langzaam kristalli serende olie. De opbrengst bedraagt 90-95% van de theorie.17.9 g (0.1 mol) 3-isopropoxy-4-chloro-1,2,5-thiadiazole is dissolved in 65 ml morpholine and the mixture is stirred at 100-110 ° C for 16 hours, after which the excess morpholine distilled under vacuum. 100 ml of methylene chloride are added to the residue and the undissolved portion is separated by filtration. The filtrate is washed with normal hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo to give 3-isopropoxy-4-35 morpholino-1,2,5-thiadiazole from a yellow slowly crystallizing oil. The yield is 90-95% of the theory.

8500939 -13- ^-NMR (CDC13): i 1,4-1,5 (d, 6H), 3,4-3,9 (m, 8H) , 4,9-5,4 (Μ, 1H). fa. 3-hydroxy-4-morfolino-l,2,5-thiadiazool 22,9 g (0,1 mol) 3-isopropoxy-4-morfoline-l,2,5-thiadiazool wordt in 400 ml 1,2-dichloorethaan opgelost en onder roeren en af-5 koelen wordt 75 (0,4 mol) titaantetrachloride toegevoegd. Het mengsel wordt onder reflux gedurende 20 uur geroerd, en onder koeling wordt 80 ml water toegevoegd. De waterfase wordt alkalisch gemaakt met een 20%'s natriumhydroxydeoplossing, water wordt toegevoegd, gevolgd door roeren en affiltreren. Het filtraat wordt aangezuurd met zoutzuur, 10 waarbij het 3-hydroxy-4-morfoline-l,2,5-thiadiazool neerslaat. Het produkt wordt afgescheiden door middel van filtratie en gewassen met water en gedroogd. De opbrengst bedraagt ongeveer 12,5 g (67% vein de theorie) aan een bleek bruin produkt, dat geherkristailiseerd wordt uit absolute ethanol, smeltpunt 197-199°C. *H-NMR ((CD^)^SO): 15 S 3,2-4,0 (m, 8H).8500939 -13- ^ -NMR (CDC13): i 1.4-1.5 (d, 6H), 3.4-3.9 (m, 8H), 4.9-5.4 (Μ, 1H) . fa. 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole 22.9 g (0.1 mol) 3-isopropoxy-4-morpholine-1,2,5-thiadiazole is added in 400 ml 1,2- Dichloroethane is dissolved and 75 (0.4 mol) titanium tetrachloride is added with stirring and cooling. The mixture is stirred under reflux for 20 hours, and 80 ml of water is added with cooling. The water phase is made alkaline with a 20% sodium hydroxide solution, water is added, followed by stirring and filtration. The filtrate is acidified with hydrochloric acid, precipitating 3-hydroxy-4-morpholine-1,2,5-thiadiazole. The product is separated by filtration and washed with water and dried. The yield is about 12.5 g (67% of theory) of a pale brown product, which is recrystallized from absolute ethanol, mp 197-199 ° C. * H-NMR ((CD ^) ^ SO): 15 S 3.2-4.0 (m, 8H).

Voorbeeld IIExample II

Bereiding en splitsing van het diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S-3-morfolino-4-(3'-tertiair butylamino-21-hydroxypropoxy)- 1,2,5-thiadiazool_ 108 g (0,5 mol) diacetyl-L-wijnsteenzuuranhydride (bereiding: 20 "Organic Synthesis", Coll.vol.IV, 2 edition 1967, pagina 242, waarbij D-wijnsteenzuur vervangen wordt door L-wijnsteenzuur) wordt opgelost in 750 ml methyleenchloride en aan de oplossing wordt druppelsgewijs onder roeren 158 g (0,5 mol) R,S-timololbase in 350 ml methyleenchloride gedurende 10-15 minuten bij kamertemperatuur toegevoegd.Preparation and cleavage of the diacetyl-L-tartaric acid O-monoester of R, S-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-21-hydroxypropoxy) - 1,2,5-thiadiazole_108 g (0.5 mol) diacetyl-L-tartaric anhydride (preparation: 20 "Organic Synthesis", Coll.vol.IV, 2 edition 1967, page 242, replacing D-tartaric acid with L-tartaric acid) is dissolved in 750 ml of methylene chloride and added to the solution 158 g (0.5 mol) of R, S-timolol base in 350 ml of methylene chloride are added dropwise with stirring at room temperature for 10-15 minutes.

2525

Onder vacuum wordt drooggedampt. De opbrengst bedraagt 266 g (100% van de theorie) zuiver diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S-morfolino-4-(3'-tertiair butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool.Evaporated to dryness under vacuum. The yield is 266 g (100% of theory) of pure diacetyl-L-tartaric acid O-monoester of R, S-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5- thiadiazole.

1H-NMR (CDCLj): £ 1,5 (s, 9H), 2,1-2,2 (d,6H), 3,0-4,0 (m, 10H), 30 4,3-5,8 (m, 5H).1 H NMR (CDCl 3): 1,5 1.5 (s, 9H), 2.1-2.2 (d, 6H), 3.0-4.0 (m, 10H), 4.3-5, 8 (m, 5H).

13C-NMR ((CD3)2SO + (CD3)2C0): zie tabel 1.13 C-NMR ((CD3) 2SO + (CD3) 2C0): see Table 1.

IR (KBr-tablet): 3420, 2970, 2840, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950, 925 cm"1.IR (KBr tablet): 3420, 2970, 2840, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950, 925 cm -1.

MS (Cl, I-butaan): M+57 589, M+l 533, 317, 86 35 MS (EI, 70 EV): 517, 386, 130, 86. .MS (Cl, 1-butane): M + 57 589, M + 1 533, 317, 86 35 MS (EI, 70 EV): 517, 386, 130, 86..

Splitsing 266 g (0,5 mol) diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van 8500939 -14- R,S-3-morfoline-4-(3*-tertiair butylamino-2'-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazool wordt in 430 ml water opgelost, dat 2$ azijnzuur bevat, en de pH waarvan wordt ingesteld op 4-5 (NH^OH). Aan de oplossing wordt 290 ml methanol toegevoegd en onder roeren gedurende 15-20 uur 5 bij kamertemperatuur laat men het mengsel kristalliseren. Het produkt wordt afgescheiden door filtratie en gewassen met koude 50% ethanol, en gedroogd. De optische opbrengst bedraagt ongeveer 93 g (70% van de theorie) aan diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van S-3-morfolino-4-(3'-tertiair butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool, met een 10 optische zuiverheid van 97% (HPLC). Door herhaling van de kristallisatie wordt het optisch actieve produkt verkregen met een smeltpunt van 191°C.Cleavage 266 g (0.5 mol) diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester of 8500939 -14-R, S-3-morpholine-4- (3 * -tertiary-butylamino-2'-hydroxy-propoxy) -1, 2,5-thiadiazole is dissolved in 430 ml of water containing 2 acetic acid and the pH of which is adjusted to 4-5 (NH 2 OH). 290 ml of methanol are added to the solution and the mixture is allowed to crystallize under stirring for 15-20 hours at room temperature. The product is separated by filtration and washed with cold 50% ethanol and dried. The optical yield is about 93 g (70% of theory) of diacetyl-L-tartaric acid O-monoester of S-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2, 5-thiadiazole, with an optical purity of 97% (HPLC). By repeating the crystallization, the optically active product is obtained with a melting point of 191 ° C.

(gc)20°C = +20,5° (c=l g/10 ml, HOAc) . iH-NMR (CDC13: CD^OD; 3:1): % 1,5 (s, 9H), 15 2,2 (s, 6H), 2,8-4,1 (m, 104), 4,5-5,5 (m, 5H) 13C-NMR ((CD3)2SO + ((CD3)2CO): zie tabel 1.(gc) 20 ° C = + 20.5 ° (c = 1 g / 10 ml, HOAc). 1 H NMR (CDCl 3: CD 2 OD; 3: 1):% 1.5 (s, 9H), 2.2 (s, 6H), 2.8-4.1 (m, 104), 4, 5-5.5 (m, 5H) 13 C NMR ((CD3) 2SO + ((CD3) 2CO): see Table 1.

IR (KBr-tablet) : 3450, 2970, 2890,. 2840, 2660, 2610, 2400, 1750, 1735, 1590, 1530, 1495, 1445, 1390, 1370, 1305, 1290, 1255, 1230, 1215, 1195, 1140, 1115, 1090, 1055, 1020, 960, 930, 890, 970, 840 cm"1.IR (KBr tablet): 3450, 2970, 2890. 2840, 2660, 2610, 2400, 1750, 1735, 1590, 1530, 1495, 1445, 1390, 1370, 1305, 1290, 1255, 1230, 1215, 1195, 1140, 1115, 1090, 1055, 1020, 960, 930, 890, 970, 840 cm -1.

20 Voorbeeld IIIExample III

S“3-morfolino-4-(3'-tertiair butylamine-2 '-hydroxypropoxy)—1,2,5-thiadiazool-base (S-timolol base)_ 106,5 g (0,2 mol) diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van S-3-morfolino-4-(3'-tertiair-butylamino-2’-hydroxy-propoxyI-1,2,5- thiadiazool (optische zuiverheid dan 97%) wordt gemengd met 1,1 1 25 water en de pH wordt ingesteld op ongeveer 2 met een 5%'s oplossing van zwavelzuur. De oplossing onder reflux geroerd gedurende 15 uur en gekoeld tot kamertemperatuur, waarna de pH ingesteld wordt op ongeveer 12 met een natriumhydroxydeoplossing. Het mengsel wordt geextraheerd ^ met 300 ml methyleenchloride en het extract wordt gewassen met 200 ml water, gedroogd en verdampt in vacuum. De opbrengst bedraagt ongeveer 63 g (100% van de theorie) van de olieachtige, langzaam kristalliserende S-timololbase. Het produktgehalte is 99% (HPLC) en de optische zuiverheid is groter dan 97% (HPLC).S-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamine-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole base (S-timolol base) - 106.5 g (0.2 mol) diacetyl-L tartaric acid O-monoester of S-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2'-hydroxy-propoxy-1,2,5-thiadiazole (optical purity than 97%) is mixed with 1.1 1 water and the pH is adjusted to about 2 with a 5% sulfuric acid solution The solution is stirred under reflux for 15 hours and cooled to room temperature, after which the pH is adjusted to about 12 with a sodium hydroxide solution The mixture is extracted with 300 ml of methylene chloride and the extract is washed with 200 ml of water, dried and evaporated in vacuo. The yield is about 63 g (100% of theory) of the oily, slowly crystallizing S-timolol base. The product content is 99% ( HPLC) and the optical purity is greater than 97% (HPLC).

35 XH-NMR (CDC13: <f 1,1 (s, 9H), 2,4-3,0 (m, 3H), 3,3-4,0 (m, 9HÏ, 4,3-4,5 (d, 2H). ' 13C-NMR (CDC13): zie tabel 1. IR (KBr-film): 3400, 2950, 29Q0, 284Q, 8500939 -15- 1525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255, 1220, 1110, 1065, 1050, 1020, 995, 945, 920, 850 cm"1. '35 X H NMR (CDCl 3: <f 1.1 (s, 9H), 2.4-3.0 (m, 3H), 3.3-4.0 (m, 9HI, 4.3-4.5 (d, 2H). 13 C NMR (CDCl 3): See Table 1. IR (KBr film): 3400, 2950, 29Q0, 284Q, 8500939-151525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255 , 1220, 1110, 1065, 1050, 1020, 995, 945, 920, 850 cm "1."

Voorbeeld IVExample IV

S-3-morfolino-4- (31 -tertiair-butylamino-2' -hydroxy-propoxy). -5 1,2,5-thiadiazool-waterstofmaleaat (S-timololwaterstofmaleaat) 63,3 g (0,2 mol) S-timololbase (optische zuiverheid groter dan 97%) wordt in 100 al tetrahydrofuran opgelost en onder roeren wordt hieraan toegevoegd een oplossing, die 23,2 g (0,2 mol) malelne-zuur in 70 ml tetrahydrofuran bevat. Men laat het mengsel gedurende 10 1 uur in het ijswater staan en het neergeslagen produkt wordt afge scheiden door filtratie en gewassen met tetrahydrofuran en gedroogd aan de lucht. De opbrengst bedraagt ongeveer 82 g (95% van de theorie) aan S-timolol-waterstofmaleaat. Gehalte groter dan 99% (HPLC) en optische zuiverheid groter dein 97% (HPLC). Het produkt kan onge-15 kristalliseerd worden uit absolute ethanol met een opbrengst groter dan 95%.S-3-morpholino-4- (31-tertiary-butylamino-2 '-hydroxy-propoxy). -5 1,2,5-thiadiazole hydrogen maleate (S-timolol hydrogen maleate) 63.3 g (0.2 mol) S-timolol base (optical purity greater than 97%) is dissolved in 100 µl of tetrahydrofuran and added with stirring. solution containing 23.2 g (0.2 mol) maleic acid in 70 ml of tetrahydrofuran. The mixture is left in the ice water for 10 hours and the precipitated product is separated by filtration and washed with tetrahydrofuran and air dried. The yield is about 82 g (95% of theory) of S-timolol hydrogen maleate. Content greater than 99% (HPLC) and optical purity greater than 97% (HPLC). The product can be crystallized from absolute ethanol in a yield greater than 95%.

(a)20°c e 7#5o (c = 2 g/10 ln HC1)< smeltpunt 198-199°C.(a) 20 ° C e 7 # 5o (c = 2 g / 10 l HCl) <melting point 198-199 ° C.

^H-NMR ((CD3)2SO): S 1,3 (s, 9H), 2,5 (s, 1H), 2,7-4,0 (m, 9H), 4,1- 4,7 (m, 3H), 6,1 (s, 2H).^ H-NMR ((CD3) 2SO): S 1.3 (s, 9H), 2.5 (s, 1H), 2.7-4.0 (m, 9H), 4.1-4.7 (m, 3H), 6.1 (s, 2H).

20 IR (KBr-tablet): 3380, 3290, 3010, 2965, 2880, 2840, 2560, 2450, 1690, 1615, 1570, 1530, 1490, 1445, 1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 1225, 1200, 1115, 1065, 1050, 985, 950, 860 cm”1.IR (KBr Tablet): 3380, 3290, 3010, 2965, 2880, 2840, 2560, 2450, 1690, 1615, 1570, 1530, 1490, 1445, 1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 1225, 1200, 1115, 1065, 1050, 985, 950, 860 cm ”1.

Voorbeeld VExample V

Regeneratie van 3-hydroxy-4-morfolino-l,2,5-thiadiazool 25 Hydrolyse van de L-wijnsteenzuur-O-monoester.Regeneration of 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole Hydrolysis of the L-tartaric acid O-monoester.

Uit de moederloog verkregen bij de splitsing van het diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S-3-morfolino-4-(3'-tertiair-butylamino-2 1 -hydroxy-propoxy )-1,2,5-thiadiazool (zie voorbeeld II) wordt de methanol en de ethanol onder vacuum afgedampt, en het residu wordt 30 gehydrolyseerd zoals beschreven in voorbeeld III. De vrijgemaakte timolol wordt geextraheerd in methyleenchloride uit een oplossing, die alkalisch gemaakt is en het extract wordt gewassen met water, gedroogd en drooggedampt. De opbrengst bedraagt ongeveer 100 g (95% van de theorie) aan de olieachtige timolol base, waarin de verhouding van R-35 tot S-enantiomeer ongeveer 4:1 bedraagt.Obtained from the mother liquor from the cleavage of the diacetyl-L-tartaric acid O-monoester of R, S-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2-hydroxy-propoxy) -1,2,5 -thiadiazole (see example II), the methanol and ethanol are evaporated in vacuo, and the residue is hydrolysed as described in example III. The released timolol is extracted into methylene chloride from a solution which has been made alkaline and the extract is washed with water, dried and evaporated to dryness. The yield is about 100 g (95% of theory) of the oily timolol base, in which the ratio of R-35 to S enantiomer is about 4: 1.

8500939 -16-8500939 -16-

Hydrolyse van de timololbaseHydrolysis of the timolol base

Het verdampingsresidu hier boven verkregen (100 g; 0,32 mol) wordt in 270 ml isopropanol opgelost, waarna 100 g van een 30%'s oplossing van natriummethylaat (0,55 mol) wordt toegevoegd en ge-5 durende 1 uur wordt gerefluxed. De methanol wordt afgedestilleerd en het mengsel wordt gedurende een aanvullende 3 uur gerefluxed. Aan het mengsel wordt 135 ml water toegevoegd en de pH wordt ingesteld op ongeveer 2 met geconcentreerd zoutzuur, waarna onder koeling in ijswater gedurende 2-3 uur gemengd wordt. Het produkt wordt gefiltreerd 10 en gewassen met water en gedroogd aan de lucht. De opbrengst bedraagt ongeveer 54g (90% van de theorie) van kleurloos 3-hydroxy-4-morfolino- 1.2.5- thiadiazool, gehalte ongeveer 92-94% (HPLC. bevat anorganische zouten). Na herkristallisatie uit ethanol is het gehalte groter dan 98%, smeltpunt bedraagt 192-194°C. 1H-NMR ((CD^SO): £3,2-4,0 15 (m, 8H).The evaporation residue obtained above (100 g; 0.32 mol) is dissolved in 270 ml of isopropanol, after which 100 g of a 30% solution of sodium methylate (0.55 mol) is added and refluxed for 1 hour . The methanol is distilled off and the mixture is refluxed for an additional 3 hours. 135 ml of water are added to the mixture and the pH is adjusted to about 2 with concentrated hydrochloric acid, followed by mixing in ice water under cooling for 2-3 hours. The product is filtered and washed with water and air dried. The yield is about 54g (90% of theory) of colorless 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole, content about 92-94% (HPLC contains inorganic salts). After recrystallization from ethanol, the content is greater than 98%, melting point is 192-194 ° C. 1 H NMR ((CD2 SO): 3.2-4.0 15 (m, 8H).

Voorbeeld VIExample VI

Bereiding en splitsing van dibenzoyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van R, S-3-morfolino-4-(31-tertiair butylamino-21-hydroxy-propoxy)- 1.2.5- thiadiazool.Preparation and cleavage of dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of R, S-3-morpholino-4- (31-tertiary-butylamino-21-hydroxy-propoxy) -1,2,5-thiadiazole.

20 De bovengenoemde verbinding wordt bereid volgens de werkwijze van voorbeeld II, waarbij men in plaats van diacetyl-L-wijnsteenzuur-anhydride, dibenzoyl-L-wijnsteenzuuranhydride (bereiding J.Am.Chem.The above compound is prepared according to the procedure of Example II, wherein instead of diacetyl-L-tartaric anhydride, dibenzoyl-L-tartaric anhydride (preparation J.Am.Chem.

Soc.55 2605 (1933) onder toepassing van L-wijnsteenzuur in plaats van D-wijnsteenzuur) toepast. De opbrengst is 312 g (100% van de 25 theorie) aan het zuivere produkt.Soc. 55 2605 (1933) using L-tartaric acid instead of D-tartaric acid). The yield is 312 g (100% of the theory) of the pure product.

^NMRt (CDC13) :£ 1,1-1,5 (2s, 9H) , 2,8-4,0 (m, 10H) , 4,2-5,0 (s, 2H) , 5,0-5,9 (m, 3H), 7,0-8,3 (m, 10H) 13C-NMR ((CD3)2SO + (CD3)2CO): zie tabel 1.^ NMRt (CDCl3): 1.1-1.5 (2s, 9H), 2.8-4.0 (m, 10H), 4.2-5.0 (s, 2H), 5.0- 5.9 (m, 3H), 7.0-8.3 (m, 10H) 13 C NMR ((CD3) 2SO + (CD3) 2CO): see Table 1.

IR(KBr-tablet): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 30 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1065, : 1020, 1000, 950 cm"1.IR (KBr Tablet): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 30 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1065, : 1020, 1000, 950 cm "1.

Splitsing 10 g van het hierboven bereide dibenzoyl-L-wijnsteenzuur-0-monoester van R,S-3-morfolino-4-(3-1-tertiair-butylamino-2*-35 hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool wordt gemengd onder verhitting met 200 ml methanol en het verkregen mengsel wordt heet gefiltreerd. Het 8500939 -17- neerslag wordt gedroogd, waarbij ongeveer 4 g (80% van de theorie); aan dibenzoyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van S-morfolino-4-(3'-tertiair-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool wordt verkregen met een optische zuiverheid van groter dan 97% (HPLCJ.Cleavage 10 g of the dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of R, S-3-morpholino-4- (3-1-tertiary-butylamino-2 * -35-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole prepared above is mixed with heating with 200 ml of methanol and the resulting mixture is filtered hot. The 8500939-17 precipitate is dried, yielding about 4 g (80% of theory); dibenzoyl-L-tartaric acid O-monoester of S-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole is obtained with an optical purity greater than 97% ( HPLCJ.

5 Smeltpunt 92-93°C. (a)^oC* +4,0° (c = 1 g/10 ml HOAc).5 Melting point 92-93 ° C. (a) ^ oC * + 4.0 ° (c = 1 g / 10 ml HOAc).

^H-NMR (CDC13): S 1,4 (s, 9H)f, 2,8-3,9 (m, 9HJ., 4,7 (m, 2H), 5,2 (s, 1H), 5,5 (q, 2H), 7,2-8,2 (m, lOff) , 9,0 (s, 1H7 .^ H-NMR (CDCl3): S 1.4 (s, 9H) f, 2.8-3.9 (m, 9HJ., 4.7 (m, 2H), 5.2 (s, 1H), 5.5 (q, 2H), 7.2-8.2 (m, 10ff), 9.0 (s, 1H7.

13C-NMR ((CD3)2S} + (C03)2C0J: zie tabel A.13 C-NMR ((CD3) 2S} + (C03) 2C0J: see Table A.

IR (KBr-tablet): identiek aan het overeenkomstige racemische mengsel 10 (zie boven).IR (KBr tablet): identical to the corresponding racemic mixture 10 (see above).

Tijdens afkoeling van het filtraat van bovenvermelde filtratie wordt een neerslag gevormd, wat afgefiltreerd wordt en gedroogd wordt, waarbij ongeveer 3,5 g (70% van de theorie), aan dibenzoyl-L-wijn-steenzuur-O-monoester van R-morfolino-4-(3'-tertiair-butylamino-2'-15 hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool verkregen wordt met een optische zuiverheid van groter dan 97% (HPLC).During cooling of the filtrate from the above filtration, a precipitate is formed, which is filtered and dried, yielding about 3.5 g (70% of theory) of dibenzoyl-L-tartaric acid O-monoester of R-morpholino -4- (3'-tertiary-butylamino-2'-15 hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole is obtained with an optical purity greater than 97% (HPLC).

Herhaling van de methanolbehandeling levert zowel de R als het S-enantiomeer met een optische zuiverheid van groter dan 99,5%.Repetition of the methanol treatment yields both the R and the S enantiomer with an optical purity greater than 99.5%.

De R- en S-esters kunnen gehydrolyseerd worden zoals beschreven in 20 voorbeeld III, waarbij R en S-timolol verkregen worden.The R and S esters can be hydrolyzed as described in Example III to yield R and S timolol.

Voorbeeld VIIExample VII

Bereiding van R-timololwaterstofmaleaatPreparation of R-timolol hydrogen maleate

Trap 1 . Bereiding en splitsing van diacetyl-D-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S-3-morfolino-4-(3'-tertiair-butylamino-2,-hydroxy-25 propoxy)-1,2,5-thiadiazool.Stage 1. Preparation and cleavage of diacetyl-D-tartaric acid O-monoester of R, S-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2-hydroxy-propoxy) -1,2,5-thiadiazole.

108 g (0,5 mol) diacety1-D-m.jnsteenzuuranhydride (bereiding: Organic Synthesis. Coll.Vol.IV.2 ed. 1967, p.242X wordt opgelost in 750 ml methyleenchloride en onder roeren wordt aan de oplossing druppelsgewijs 158 g (0,5 mol) R,S-timololbase in 350 ml methyleenchloride 30 toegevoegd gedurende een periode van 10-15 minuten bij kamertemperatuur, waarna onder vacuum drooggedampt wordt. De opbrengst bedraagt 266 g (100% van de theorie aan zuiver diacetyl-D-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S-3-morfolino-4-(3'-tertiair-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool.108 g (0.5 mol) of diacety1-Dm-succinic anhydride (preparation: Organic Synthesis. Coll. Vol. IV.2 ed. 1967, p. 242X) are dissolved in 750 ml of methylene chloride and 158 g of the solution are added dropwise with stirring. 0.5 mole) of R, S-timolol base in 350 ml of methylene chloride added over a period of 10-15 minutes at room temperature, followed by evaporation to dryness under vacuum The yield is 266 g (100% of theory of pure diacetyl-D- tartaric acid O-monoester of R, S-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole.

35 Splitsing 266 g (0,5 mol) diacetyl-D-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S- 8500939 -18- 3-morfolino-4-(31-tertiair-butylamino-21-hydroxypropoxy) -1,2,5-thia-diazool wordt opgelost in 430 ml water, die 2% azijnzuur bevat. Aan de oplossing wordt 290 ml methanol toegevoegd en onder roeren laat men het mengsel gedurende 15-20 uur bij kamertemperatuur kristalli-5 seren. Het produkt wordt afgescheiden door middel van filtratie en gewassen met koude 50%'s ethanol en vervolgens gedroogd. De optische opbrengst bedraagt ongeveer 100 g (75% van de theorie) aan diacetyl-D-wijnsteenzuur-O-monoester van R-3-morfolino-4-(3'-tertiair-butylamino-2 '-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool met een optische 10 zuiverheid van groter dan 97% (HPLC).Cleavage 266 g (0.5 mol) diacetyl-D-tartaric acid-O-monoester of R, S-8500939 -18- 3-morpholino-4- (31-tertiary-butylamino-21-hydroxypropoxy) -1,2, 5-thia-diazole is dissolved in 430 ml of water containing 2% acetic acid. 290 ml of methanol are added to the solution and the mixture is allowed to crystallize at room temperature with stirring for 15-20 hours. The product is separated by filtration and washed with cold 50% ethanol and then dried. The optical yield is about 100 g (75% of theory) of diacetyl-D-tartaric acid O-monoester of R-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2 '-hydroxypropoxy) -1,2 5-thiadiazole with an optical purity greater than 97% (HPLC).

Door rekristallisatie wordt het optisch zuivere produkt verkregen. (a)^^°C= -20,5° (c= 1 g/10 ml, HOAc).The optically pure product is obtained by recrystallization. (a) ^ ° C = -20.5 ° (c = 1 g / 10 ml, HOAc).

Trap 2 ; R-3-morfolino-4- (3' -tertiair-butylamino-2' -hydroxypropoxy) - 1,2,5-thiadiazoolbase (R-timolol base).Stage 2; R-3-morpholino-4- (3 '-tertiary-butylamino-2' -hydroxypropoxy) - 1,2,5-thiadiazole base (R-timolol base).

15 106,5 g (0,2 mol) diacetyl-D-wijnsteenzuur-O-monoester van .106.5 g (0.2 mol) diacetyl-D-tartaric acid O-monoester of.

R-3-morfolino-4-(3'-tertiair-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool (optische zuiverheid groter dan 97%), wordt gemengd met 1,1 liter water en de pH wordt ingesteld op ongeveer 2 met 5%'s zwavelzuur. Het mengsel wordt onder reflux gedurende 15 uur geroerd 20 en de oplossing wordt tot kamertemperatuur afgekoeld en de pH ervan wordt ingesteld op ongeveer 12 met een natriumhydroxydeoplossing.R-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole (optical purity greater than 97%), is mixed with 1.1 liters of water and the pH is adjusted set at about 2 with 5% sulfuric acid. The mixture is stirred under reflux for 15 hours and the solution is cooled to room temperature and its pH is adjusted to about 12 with a sodium hydroxide solution.

Het mengsel wordt geextraheerd met 300 ml methyleenchloride en het extract wordt gewassen met 200 ml water, gedroogd en in vacuum verdampt. De opbrengst bedraagt ongeveer 63 g (100% van de theorie) aan 25 olieachtig R-timololbase. Produktgehalte groter dan 99% (HPLC) en een optische zuiverheid groter dan 97% (HPLC).The mixture is extracted with 300 ml of methylene chloride and the extract is washed with 200 ml of water, dried and evaporated in vacuo. The yield is about 63 g (100% of theory) of oily R-timolol base. Product content greater than 99% (HPLC) and optical purity greater than 97% (HPLC).

Trap 3; R-3-morfolino-4-(3 *-tertiair-butylamino-2 *-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool-waterstofmaleaat (R-timolol-waterstofmaleaat).Step 3; R-3-morpholino-4- (3 * -tertiary-butylamino-2 * -hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole hydrogen maleate (R-timolol hydrogen maleate).

30 63,3 g (0,2 mol) R-timololbase (optische zuiverheid groter dan 97%), wordt opgelost in 100 ml tetrahydrofuran en hieraan wordt onder roeren een oplossing toegevoegd, die 23,2 g (0,2 mol) malelne-zuur bevat in 70 ml tetrahydrofuran. Men laat het mengsel gedurende 1 uur in ijswater staan en het neergeslagen produkt wordt door middel 35 van filtratie afgescheiden, gewassen met tetrahydrofuran en gedroogd aan de lucht. De opbrengst bedraagt ongeveer 84 g (37% van de theorie) 8500939 -19- aan R-timololwaterstofmaleaat. Gehalte groter dan 99% (HPLC) en optische zuiverheid groter dan 97% (HPLC).63.3 g (0.2 mole) of R-timolol base (optical purity greater than 97%) is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and a solution is added, stirring, containing 23.2 g (0.2 mole) of maleine. -acid in 70 ml of tetrahydrofuran. The mixture is left in ice water for 1 hour and the precipitated product is separated by filtration, washed with tetrahydrofuran and air dried. The yield is about 84 g (37% of theory) of 8500939-19 of R-timolol hydrogen maleate. Content greater than 99% (HPLC) and optical purity greater than 97% (HPLC).

Het produkt kan omgekristalliseerd worden uit absolute ethanol met een opbrengst groter dan 95%.The product can be recrystallized from absolute ethanol with a yield greater than 95%.

5 (a)2°oC = +7,5° (c- 2 g/10 ml, In HC1). smeltpunt B3-194°C.5 (a) 2 ° C = + 7.5 ° (c - 2 g / 10 ml, In HCl). melting point B3-194 ° C.

85009398500939

Claims

1. L-tartaric acid O monoesters of 3-morpholino-4- (31-tertiary-butylamino-2'-hydroxy-propoxy) -1,2,5-thiadiazole of the formula XIX of the formula sheet, wherein and the same or different groups, and an alkanoyl group. with 1-5 carbon atoms in the straight or branched chain alkyl group, a benzoyl group or a p-methylbenzoyl group.

2. Process for the preparation of S-3-morpholino-4- (3'-tertiary-butyl-amino-21-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole of the formula I, characterized in that a compound of the formula R, SIL ~ XXIV of the formula sheet, wherein R 1 and R 2 have the same or different meaning and represent an alkanoyl group having a straight or branched chain alkyl group of 1 to 5 carbon atoms, a benzoyl group or a p-methylbenzoyl group, is cleaved by crystallization of the compound from an alcohol of 1 to 5 carbon atoms or from an aqueous solution of such alcohol, leaving a pH of 7-2 and a temperature of 0-30 ° C, after which the compound is crystallized is obtained and has the formula SIL-XIX of the formula sheet, it is subjected to acid hydrolysis in an aqueous solution, to form the desired product.

Process for the preparation of L-tartaric acid O-monoesters of 3-morpholino-4- (31-tertiary-butylamino-21-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole, characterized in that R , S-3-morpholino- 4- (31-tertiary-butylamino-21-hydroxypropoxy5-1,2,5-thiadiazole of the formula R, SI of the formula sheet, is reacted with a dial-kanoyl-diaroyl or alkanoyl aroyl-L-tartaric anhydride of the formula L-XIX of the formula sheet, wherein R 1 and R 1 have the same or meaning as in claim 1, in an inert anhydrous organic solvent at a temperature of 0-70 ° C. 8500939