NL192386C - Process for the preparation of S - (-) - 3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole. - Google Patents
Process for the preparation of S - (-) - 3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192386C NL192386C NL8500939A NL8500939A NL192386C NL 192386 C NL192386 C NL 192386C NL 8500939 A NL8500939 A NL 8500939A NL 8500939 A NL8500939 A NL 8500939A NL 192386 C NL192386 C NL 192386C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- tert
- butylamino
- hydroxypropoxy
- thiadiazole
- morpholino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
II
Werkwijze voor de bereiding van S-(*)-3-morfollna4-(3-tert-butylamino-2,-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazoolProcess for the preparation of S - (*) - 3-morphollna4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van S-i-j-S-morfolino-^y-5 tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazooi met de formule I voor het formuleblad door scheiden van een racemische mengsel van R,S-3-(-)morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool met formule II.The present invention relates to a process for the preparation of SijS-morpholino-y-5 tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazooi of the formula I for the formula sheet by separating a racemic mixture of R, S-3 - (-) morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole of formula II.
De bereiding van deze verbinding als zodanig of ais een racemisch mengsel (d.w.z. de R.S.-configuratie), dat ook wel aangeduid wordt als timolol, is bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 10 4.011.217.The preparation of this compound as such or as a racemic mixture (i.e., the R.S. configuration), also referred to as timolol, is known from U.S. Patent No. 4,011,217.
Een nadeel van de werkwijze volgens dit octrooischrift is, dat de selectiviteit voor de O-substitutie verkregen wordt door de aanwezigheid van een zuur, hetgeen een extra reactiecomponent is, met alle nadelen van dien.A drawback of the process of this patent is that the selectivity to the O substitution is obtained by the presence of an acid, which is an additional reactant, with all the drawbacks that entails.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt gekenmerkt, doordat dat men bovengenoemd mengsel laat 15 reageren met een dialkanoyl-, diaroyl- of alkanoyl-aroyl-L-wijnsteenzuuranhydride met de formule III, waarin R4 en Rs ieder voor zich een alkanoylgroep met een alkylgroep met 2-5 koolstofatomen, een benzoylgroep of een p-methylbenzoylgroep voorstellen, in een inert, watervrij organisch oplosmiddel bij een temperatuur van 0-70°C; het op deze wijze verkregen mengsel met formule IV wordt gescheiden door kristallisatie uit een alcohol met 1-5 koolstofatomen of uit een waterige oplossing van een dergelijk alcohol, bij een pH van 20 7-2 en een temperatuur van 0-30°C; waarna de op deze wijze verkregen verbinding wordt onderworpen aan zure hydrolyse in een waterige oplossing onder vorming van S-(-)-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool.The process according to the invention is characterized in that the above mixture is reacted with a dialkanoyl, diaroyl or alkanoyl-aroyl-L-tartaric anhydride of the formula III, wherein R 4 and R 5 each have an alkanoyl group with an alkyl group having 2 -5 carbon atoms, a benzoyl group or a p-methylbenzoyl group, in an inert anhydrous organic solvent at a temperature of 0-70 ° C; the mixture of formula IV obtained in this way is separated by crystallization from an alcohol of 1-5 carbon atoms or from an aqueous solution of such alcohol, at a pH of 7-2 and a temperature of 0-30 ° C; after which the compound obtained in this way is subjected to acid hydrolysis in an aqueous solution to form S - (-) - 3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5 -thiadiazole.
Opgemerkt wordt dat de publicaties in Aust. J. Chem. 1979, 32, pag. 65-70 en 1981, 34, pag. 671-693 de scheiding van de racemische mengsels beschrijven. Met name uit de laatste publicatie blijkt, dat de 25 toepassing van een basische katalysator leidt tot een lage stereospecifiteit. Het viel derhalve geenszins te verwachten en is bijzonder verrassend dat met de onderhavige werkwijze zulke goede resultaten verkregen worden.It should be noted that the publications in Aust. J. Chem. 1979, 32, p. 65-70 and 1981, 34, p. 671-693 describe the separation of the racemic mixtures. The latter publication in particular shows that the use of a basic catalyst results in a low stereospecificity. It was therefore by no means to be expected and it is particularly surprising that such good results are obtained with the present process.
De alkanoylgroep volgens R4 en R5 stellen bij voorkeur een alkanoylgroep voor, waarvan de alkylgroep 2-5 koolstofatomen bezit, welke desgewenst vertakt kan zijn, en daarvan in het bijzonder de acetylgroep.The alkanoyl group according to R4 and R5 preferably represent an alkanoyl group, the alkyl group of which has 2-5 carbon atoms, which may be branched if desired, and in particular the acetyl group.
30 De monoesters met de formule IV kunnen gemakkelijk bereid worden door de R,S-timololbase (II) te laten reageren met dialkanoyl-, diaroyl- of alkanoylaroyl-L-wijnsteenzuurandydride met de formule (III), waarin R4 en Rs de hierboven gegeven betekenis bezitten in een inert, watervrij, organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, tetrahydrofuraan, benzeen, tolueen en dergelijke, met voordeel bij kamertemperatuur of in een temperatuurgebied van 0-70°C, gedurende een periode van 10 minuten tot 35 3 uur. Door verdamping van het oplosmiddel wordt de dialkanoyl-, diaroyl- of alkanoyl-aroyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S-timolol verkregen in zuivere vorm en met een kwantitatieve opbrengst. Gebleken is, dat de subsitutie onder genoemde condities alleen plaatsvindt als een O-substitutie, hetgeen bevestigd wordt door massaspectra verkregen van de gevormde producten, welke spectra geen fragmenten bevatten die karakteristiek zijn voor de N-gesubstitueerde moleculen, terwijl het fragment m/z 896 (CH2 = N H-40 C(CH3)3, d.w.z. de morfolinogroep) sterk is. Als het product N-gesubstitueerd zou zijn, zou men het niet hebben kunnen hydrolyseren onder omstandigheden, waarin men een O-gesubstitueerd product, d.w.z. een ester pleegt te hydrolyseren.The monoesters of the formula IV can be readily prepared by reacting the R, S-timolol base (II) with dialkanoyl, diaroyl or alkanoylaroyl-L-tartaric acid and hydride of the formula (III), wherein R 4 and R 5 are given above meaning in an inert, anhydrous, organic solvent, such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, benzene, toluene and the like, advantageously at room temperature or in a temperature range of 0-70 ° C, for a period of 10 minutes to 35 3 hours. The dialkanoyl, diaroyl or alkanoyl-aroyl-L-tartaric acid O-monoester of R, S-timolol is obtained in pure form and in a quantitative yield by evaporation of the solvent. It has been found that the substitution under said conditions takes place only as an O substitution, which is confirmed by mass spectra obtained from the products formed, which spectra do not contain fragments characteristic of the N-substituted molecules, while the fragment m / z 896 (CH2 = N H-40 C (CH3) 3, ie the morpholino group) is strong. If the product were N-substituted, it would not have been possible to hydrolyze under conditions in which an O-substituted product, i.e. an ester, is usually hydrolyzed.
Verrassenderwijs is gevonden, dat de R,S-timolol-dialkanoyl-, diaroyl- of alkanoyl-araoyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester (formule IV) gesplitst kan worden met een bijzonder goede chemische en optische opbrengst 45 door het racemaat te kristalliseren uit C^-Cg-alkoholen, zoals uit methanol, ethanol, n-propanol of isopropa-nol of uit mengsels daarvan of uit waterige oplossingen daarvan bij een pH van 7-2 en een temperatuur van 0-30°C, waarbij het S-enantiomeer van timolol-dialkanoyl-, of alkanoyl-aroyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester als de minder oplosbare verbinding in de genoemde oplosmiddelen of oplosmiddelmengsels uit kristalliseert en afgescheiden kan worden uit de moederloog onder toepassing van bekende middelen.Surprisingly, it has been found that the R, S-timolol-dialkanoyl, diaroyl, or alkanoyl-araoyl-L-tartaric acid O-monoester (Formula IV) can be cleaved with a particularly good chemical and optical yield by crystallizing the racemate from C 1 -C 6 alcohols, such as from methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or from mixtures thereof or from aqueous solutions thereof at a pH of 7-2 and a temperature of 0-30 ° C, the S -enantiomer of timolol dialkanoyl, or alkanoyl-aroyl-L-tartaric acid O-monoester when the less soluble compound in the said solvents or solvent mixtures crystallizes out and is separated from the mother liquor by known means.
50 Een bijzonder voordelige manier voor het uitvoeren van de splitsing omvat het kristalliseren van het R,S-timolol-diacetyl-L-wijnsteenzuur-0-monoester (formule IV, waarin R4 en R5 beide CH3-CO- zijn) uit een water-methanolmengsel bij een pH van 4-5 bij kamertemperatuur of bij een temperatuur van 0-30°C, waarbij het S-enantiomeer uitkristalliseert met een opbrengst van ongeveer 75%, en waarbij de optische zuiverheid aan het product groter dan 97% is. Bij herhaling van de kirstallisatie kan optisch zuiver S-timolol-55 diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester wordt verkregen. Deze bijzonder voordelige optische opbrengst is waarschijnlijk in hoofdzaak te danken aan de grote affiniteit van de S-vorm van het timolol-L-wijnsteenzuur-derivaat voor het vormen (wegens zijn stereochemische structuur) onder de toegepaste kristallisatiecondffies van een inwendig zout, en aan de lage oplosbaarheid van dit zout in het oplosmiddelmengsel, dat toegepast wordt voor kristallisatie.A particularly advantageous way of carrying out the cleavage involves crystallizing the R, S-timolol-diacetyl-L-tartaric acid-O-monoester (Formula IV, wherein R4 and R5 are both CH3-CO-) from a water methanol mixture at a pH of 4-5 at room temperature or at a temperature of 0-30 ° C, wherein the S enantiomer crystallizes in about 75% yield, and the optical purity of the product is greater than 97%. When the crystallization is repeated, optically pure S-timolol-55 diacetyl-L-tartaric acid O-monoester can be obtained. This particularly advantageous optical yield is probably mainly due to the high affinity of the S-form of the timolol-L-tartaric acid derivative for forming (due to its stereochemical structure) under the crystallization conditions of an internal salt used, and to the low solubility of this salt in the solvent mixture, which is used for crystallization.
Een indicatie voor de aanwezigheid van het S-timoiol-L-wijnsteenzuurderivaat in de vorm van een inwendig zout zijn de pieken, die waargenomen worden in het infrarood spectrum, welke karakteristiek zijn 5 voor dergelijke zouten in het gebied van 1575-1600 cm'1 en 2250-2700 cm'1 (1-5 pieken), en de waarneming uit het 13C-NMR-spectrum, dat het signaal van het koolstofatoom 2 (zie structuurformule in tabel A en de waarden in de tabel) 5-7 ppm naar het lage veld geschoven is, hetgeen karakteristiek is voor de vorming van een zoutstructuur door een zuutgroep (-N H2-) (zie Acta Chem.Scand.B 38 (1984 67). Deze waarnemingen op basis van het IR- en 13C-NMR-spectrum, welke het bestaan van een zoutstructuur ondersteunen, 10 geven ook aan, dat de reactie tussen R,S-timolol en het dialkanoyl-, diaroyl- of alkanoyl-aroyl-L-wijnsteen-zuuranhydride plaatsvindt als een O-substitutie en niet als een N-substitutie, aangezien in het laatste geval geen vorming van een inwencHg zout plaats zou vinden.An indication of the presence of the S-timoiol-L-tartaric acid derivative in the form of an internal salt are the peaks observed in the infrared spectrum, which are characteristic of such salts in the range of 1575-1600 cm -1. and 2250-2700 cm -1 (1-5 peaks), and the observation from the 13 C-NMR spectrum, that the signal of the carbon atom 2 (see structural formula in Table A and the values in the table) 5-7 ppm to the low field is shifted, which is characteristic of the formation of a salt structure by a salute group (-N H2-) (see Acta Chem.Scand.B 38 (1984 67). These observations based on the IR and 13 C NMR spectrum, which support the existence of a salt structure, also indicate that the reaction between R, S-timolol and the dialkanoyl, diaroyl or alkanoyl-aroyl-L-tartaric anhydride takes place as an O substitution and not as an N-substitution, since in the latter case no formation of an internal salt would take place.
De tabel toont de chemische verschuivingen van de 13C-NMR-spectra van S- en R.S-timolol-diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoesters en overeenkomstige dibenzoylesters, evenals van de S-timoiolbase. De 15 S-timololbase kan verkregen worden uit de genoemde Oesters door zure hydrolyse in een waterige oplossing gedurende 1-24 uur bij een pH van 0-5 en een temperatuur van 25-100°C onder toepassing van bijvoorbeeld een mineraal zuur zoals zwavelzuur of fosforzuur.The table shows the chemical shifts of the 13 C NMR spectra of S and R. S timolol diacetyl L tartaric acid O monoesters and corresponding dibenzoyl esters, as well as the S timoiol base. The S-timolol base can be obtained from said Oysters by acid hydrolysis in an aqueous solution for 1-24 hours at a pH of 0-5 and a temperature of 25-100 ° C using, for example, a mineral acid such as sulfuric acid or phosphoric acid.
Het is gebleken, dat het voordelig is gedurende 10 uur bij refluxtemperatuur te koken met zwavelzuur in een waterige oplossing met een pH 2. De winning van de S-timolol-base vindt plaats door deze te 20 extraheren uit een alkalisch gemaakt reactiemengsel (pH 10 tot 13 - bijvoorbeeld met alkalimetaal- hydroxyde of ammonia) in een organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, benzeen, tolueen, ethylacetaat, waaruit de S-timolol-base na afdestilleren van het oplosmiddel gewonnen wordt in een bijna kwantitatieve opbrengst en met een optische zuiverheid groter dan 97%. De S-timoloi base kan, indien gewenst, verder gezuiverd worden door kristallisatie uit een organisch oplosmiddel, of deze kan omgezet 25 worden in een corresponderend zuuradditiezout, zoals het waterstofchloride of waterstofmaleaat, op een bekende wijze.It has been found to be advantageous to boil for 10 hours at reflux temperature with sulfuric acid in an aqueous solution of pH 2. The S-timolol base is recovered by extracting it from an alkalinized reaction mixture (pH 10 up to 13 - for example with alkali metal hydroxide or ammonia) in an organic solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, ethyl acetate, from which the S-timolol base is recovered in near quantitative yield after the solvent has been distilled off and with an optical purity greater than 97%. The S-timoloi base can, if desired, be further purified by crystallization from an organic solvent, or it can be converted into a corresponding acid addition salt, such as the hydrogen chloride or hydrogen maleate, in a known manner.
O 19Z3OTO 19Z3OT
^ O) ω S £ Ï5 T— O έ 2> έ .§> I» i 5> 8 M 8 w 8 'm S '« U f- co T- it T- in ^ in |^ O) ω S £ Ï5 T— O έ 2> έ .§> I »i 5> 8 M 8 w 8 'm S'« U f- co T- it T- in ^ in |
Tt o> er co" co coTt o> er co "co co
05 V TT05 V TT
® O «k g cc “ ®® O «k g cc“ ®
<0 CM LL. co *— O T— I<0 CM LL. co * - O T— I
^ ____ O----in m 6 o o O ^ ^ ,r co in in d) p a O i". cd Stc l oo f-_ oo P co ,P ui ui co 10 co U co CO co co co ίο 'i <θ_ co co^ ____ O ---- in m 6 oo O ^ ^, r co in in d) pa O i ". Cd Stc l oo f-_ oo P co, P ui ui co 10 co U co CO co co co ίο 'i <θ_ co co
|C co rC rC| C co rC rC
O Tf Ό" tJ- rf ^5- n· c <0 to ,g> r- 10 o g g> o ’« σ>" oi O ^ ui c\^ -m- -cf c O) 00 O) O) co Tf <0 1¾ fM <S cm" co"O Tf Ό "tJ- rf ^ 5-nc <0 to, g> r- 10 ogg> o '« σ> "oi O ^ ui c \ ^ -m- -cf c O) 00 O) O) co Tf <0 1¾ fM <S cm "co"
CO in LO 10 LOCO in LO 10 LO
_J_J
LU m < <0, <0 ^ o sLU m <<0, <0 ^ o s
I— , SP p p o co" CMIC, SP p p o co CM
O n· ι~~· r— 1— i~— 10 T- u> P. j" Ύ 00O n · ι ~~ · r— 1— i ~ - 10 T- u> P. j "Ύ 00
, ? of σΓ en en h~T,? or σΓ and and h ~ T
U co co co <0 co •t Tfr ,ξ3 CM -cf" O T- T- tj- * c c σ> ct p ’", 'co ®. 'jj in co w w (O λ] ίο r-»" cm ·μ·“ o O 10 m Si 10 m So- m m CM T-^ CM (V. o» ,7- ui ui co" ui co"U co co co <0 co • t Tfr, ξ3 CM -cf "O T- T- tj- * c c σ> ct p", "co ®. 'yy in co w w (O λ] ίο r- »" cm · μ · “o O 10 m Si 10 m Som m CM T- ^ CM (V. o», 7-ui ui co "ui co"
0 CM CM CM CM CM0 CM CM CM CM CM
48 <$ O 5 O48 <$ O 5 O
1 ss 8 al § ff O” . -5 Q*o"„· i g" oog 0 ϋ , - ü ® .1 ss 8 al § ff O ”. -5 Q * o "" · i g "eye 0 ϋ, - ü ®.
O. J£ 1 p 31 » cc I -g g 03 03 ® 8 1 O 2 CC CO CC 03 03 & 8 5> o* c ^ ! f i .0 tb o ci co ee -p* JP O ® > « n X X E S o :S cc CC O O O O F o f-ewooO. J £ 1 p 31 »cc I -g g 03 03 ® 8 1 O 2 CC CO CC 03 03 & 8 5> o * c ^! f i .0 tb o ci co ee -p * JP O ®> «n X X E S o: S cc CC O O O O F o f-ewoo
Gebleken is, dat de splitsing van R,S-timolol door kristallisatie van de corresponderende dialkanoyl-, dairoyΙοί alkanoylaroyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester (formule IV), bij voorkeur de diacetylester, uit alcohol of een alcohol-watermengsel bij een pH < 7 en bij een temperatuur van 0-30°C, waarbij de S-timolol-L-wijnsteenzuur-O-monoester in goede opbrengst en optisch bijna zuiver afgescheiden kan worden, en door 5 hydrolyse daarvan bij een pH van 0-5 tot S-timolol, een bijzonder voordelige wijze van bereiding van genoemde verbinding is.It has been found that the cleavage of R, S-timolol by crystallization of the corresponding dialkanoyl, dairoyl-alkanoylaroyl-L-tartaric acid O-monoester (formula IV), preferably the diacetyl ester, from alcohol or an alcohol-water mixture at a pH <7 and at a temperature of 0-30 ° C, where the S-timolol-L-tartaric acid-O-monoester can be separated in good yield and optically almost pure, and by hydrolysis thereof at a pH of 0-5 to S-timolol is a particularly advantageous method of preparing said compound.
De veelzijdigheid van de werkwijze wordt ook bevestigd door het feit, dat als men de splitsing uitvoert onder toepassing van de overeenkomstige D-wijnsteenzuurderivaten, men R-timolol kan bereiden op een analoge wijze met een goéde opbrengst en in een optisch zuivere vorm.The versatility of the process is also confirmed by the fact that if the cleavage is carried out using the corresponding D-tartaric acid derivatives, R-timolol can be prepared in an analogous manner with a good yield and in an optically pure form.
10 Aangezien de S-esters gemakkelijk en met goede opbrengst gehydrolyseerd kunnen worden tot S-timolol zonder racemisatie, kan de splitsing ook uitgevoerd worden op een industriële schaal. Een verder voordeel van de onderhavige werkwijze voor het bereiden van timolol ligt ook in het feit, dat de R,S-timolol-dialkanoyl-, diaroy- of alkanoyl-aroyl-L-wijnsteenzuur-O-monoesters, die toegepast worden als uitgangsmaterialen voor de splitsing, bereid kunnen worden onder toepassing van racemisch timolol en L-wijnsteen-15 zuuranhydride, die bekend zijn uit de literatuur, en die gemakkelijk bereid kunnen worden, waarbij het niet noodzakelijk is, zoals het geval is bij de meeste werkwijzen bekend uit de literatuur, gebiuik te maken van uitgangsmaterialen, waarin het chirale centrum van timolol zich reeds in de juiste stereochemische vorm bevindt, en die vaak moeilijk te bereiden en duur zijn.Since the S-esters can be easily hydrolyzed and in good yield to S-timolol without racemization, the cleavage can also be performed on an industrial scale. A further advantage of the present process for the preparation of timolol also lies in the fact that the R, S-timolol dialkanoyl, diaroy or alkanoyl-aroyl-L-tartaric acid O monoesters, which are used as starting materials for the cleavage can be prepared using racemic timolol and L-tartaric anhydride, which are known from the literature, and which can be readily prepared, where it is not necessary, as is the case with most processes known from the literature, to use starting materials in which the chiral center of timolol is already in the correct stereochemical form, and which are often difficult to prepare and expensive.
20 Voorbeeld IExample I
Bereiding en splitsing van het diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S-3-morfolino-4-(3-tert-butylamino-2' -hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazooi 108 g (0,5 mol) diacetyl-L-wijnsteenzuuranhydride (bereiding: ’Organic Synthesis”, Coll.vol.IV, 2e edition 1967, pagina 242, waarbij D-wijnsteenzuur vervangen wordt door L-wijnsteenzuur) wordt opgelost in 750 ml 25 methyleenchloride en aan de oplossing wordt druppelsgewijs onder roeren 158 g (0,5 mol) R,S-timololbase in 350 ml methyleenchloride gedurende 10-15 minuten bij kamertemperatuur toegevoegd. Onder vacuüm wordt drooggedampt. De opbrengst bedraag 266 g (100% van de theorie) zuiver diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazooi.Preparation and cleavage of the diacetyl-L-tartaric acid O-monoester of R, S-3-morpholino-4- (3-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazooi 108 g (0, 5 mol) diacetyl-L-tartaric anhydride (preparation: "Organic Synthesis", Coll.vol.IV, 2nd edition 1967, page 242, where D-tartaric acid is replaced by L-tartaric acid) is dissolved in 750 ml of methylene chloride and the solution is added dropwise with stirring 158 g (0.5 mol) of R, S-timolol base in 350 ml of methylene chloride for 10-15 minutes at room temperature. Evaporated to dryness under vacuum. The yield is 266 g (100% of theory) of pure diacetyl-L-tartaric acid O-monoester of R, S-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5 -thiadiazooi.
30 Splitsing 266 g (0,5 mol) diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S-3-3-morfoline-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool wordt in 430 ml water opgelost, dat 2% azijnzuur bevat, en de pH waarvan wordt ingesteld op 4—5 (NH4OH). Aan de oplossing wordt 290 ml methanol toegevoegd en onder roeren gedurende 15-20 uur bij kamertemperatuur laat men het mengsel kristalliseren. Het product wordt 35 afgescheiden door filtratie en gewassen met koude 50% ethanol, en gedroogd. De opbrengst bedraagt ongeveer 93 g (70% van de theorie) aan diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool, met een optische zuiverheid van >97% (HPLC). Door herhaling van de kristallisatie wordt het optisch actieve product verkregen met een smeltpunt van 191°C.Cleavage 266 g (0.5 mol) diacetyl-L-tartaric acid O-monoester of R, S-3-3-morpholine-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2, 5-thiadiazole is dissolved in 430 ml of water containing 2% acetic acid and the pH adjusted to 4-5 (NH4OH). 290 ml of methanol are added to the solution and the mixture is allowed to crystallize under stirring for 15-20 hours at room temperature. The product is separated by filtration and washed with cold 50% ethanol, and dried. The yield is about 93 g (70% of theory) of diacetyl-L-tartaric acid O-monoester of S-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2, 5-thiadiazole, with an optical purity of> 97% (HPLC). By repeating the crystallization, the optically active product is obtained with a melting point of 191 ° C.
40 Voorbeeld II40 Example II
S-3-morfoiino-4-(3-tert-butyiamine-Z-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazooi-base (S-timoioibase) 106,5 g (0,2 mol) diacetyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool (optische zuiverheid van >97%) wordt gemengd met 1,1 liter water en de pH wordt ingesteld op ongeveer 2 met een 5%’s oplossing van zwavelzuur. De oplossing onder reflux 45 geroerd gedurende 15 uur en gekoeld tot kamertemperatuur, waarna de pH ingesteld wordt op ongeveer 12 met een natrium-hydroxyde-oplossing. Het mengsel wordt geëxtraheerd met 300 ml methyleenchloride en het extract wordt gewassen met 200 ml water, gedroogd en verdampt in vacuüm. De opbrengst bedraagt ongeveer 63 g (100% van de theorie) van de olieachtige, langzaam kristalliserende S-timololbase. Het productgehalte is groter dan 99% (HPLC) en de optische zuiverheid is groter dan 97% (HPLC).S-3-morphoiino-4- (3-tert-butyiamine-Z-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazooi base (S-timoiobase) 106.5 g (0.2 mol) diacetyl-L-tartaric acid- O-monoester of S-3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole (optical purity> 97%) is mixed with 1.1 liters of water and the pH is adjusted to about 2 with a 5% sulfuric acid solution. The solution was stirred under reflux for 15 hours and cooled to room temperature, after which the pH was adjusted to about 12 with a sodium hydroxide solution. The mixture is extracted with 300 ml of methylene chloride and the extract is washed with 200 ml of water, dried and evaporated in vacuo. The yield is about 63 g (100% of theory) of the oily slow-crystallizing S-timolol base. The product content is greater than 99% (HPLC) and the optical purity is greater than 97% (HPLC).
5050
Voorbeeld IIIExample III
Bereiding en splitsing van dibenzoyl-L-wijnsteenzuur-O-monoester van R,S-3-morfolino-4-(&-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazoolPreparation and cleavage of dibenzoyl-L-tartaric acid-O-monoester of R, S-3-morpholino-4 - (& - tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole
De bovengenoemde verbinding wordt bereid volgens de werkwijze van voorbeeld I, waarbij men in plaats 55 van diacetyl-L-wijnsteenzuuranhydride, dibenzoyl-L-wijnsteenzuuranhydride (bereiding J. Am. Chem. Soc.The above compound is prepared according to the method of Example 1, substituting instead of diacetyl-L-tartaric anhydride, dibenzoyl-L-tartaric anhydride (preparation J. Am. Chem. Soc.
55, 2605 (1933) onder toepassing van L-wijnsteenzuur in plaats van D-wijnsteenzuur) toepast. De opbrengst is 312 g (100% van de theorie) aan het zuivere product.55, 2605 (1933) using L-tartaric acid instead of D-tartaric acid). The yield is 312 g (100% of theory) of the pure product.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI841292 | 1984-03-30 | ||
| FI841292A FI71933C (en) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | New L-tartaric acid O-monoesters of 3-morpholino-4- (3'-tert.-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole and their use as intermediates. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500939A NL8500939A (en) | 1985-10-16 |
| NL192386B NL192386B (en) | 1997-03-03 |
| NL192386C true NL192386C (en) | 1997-07-04 |
Family
ID=8518831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500939A NL192386C (en) | 1984-03-30 | 1985-03-29 | Process for the preparation of S - (-) - 3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT391696B (en) |
| CH (1) | CH663208A5 (en) |
| DD (1) | DD234011A5 (en) |
| DK (1) | DK162283C (en) |
| FI (1) | FI71933C (en) |
| NL (1) | NL192386C (en) |
| NO (1) | NO158020C (en) |
| SE (1) | SE463101B (en) |
| SU (1) | SU1417798A3 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0305496A4 (en) * | 1987-03-17 | 1989-07-11 | Insite Vision Inc | Timolol derivatives. |
| FI82240C (en) * | 1988-10-20 | 1991-02-11 | Huhtamaeki Oy | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PHARMACOLOGISKT VAERDEFULLT S-TIMOLOL-HEMIHYDRAT. |
-
1984
- 1984-03-30 FI FI841292A patent/FI71933C/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-03-25 AT AT87685A patent/AT391696B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-28 SE SE8501540A patent/SE463101B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-28 DD DD27455585A patent/DD234011A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-29 DK DK142885A patent/DK162283C/en active
- 1985-03-29 NO NO851307A patent/NO158020C/en unknown
- 1985-03-29 NL NL8500939A patent/NL192386C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-29 SU SU853873552A patent/SU1417798A3/en active
- 1985-04-01 CH CH141285A patent/CH663208A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8501540L (en) | 1985-10-01 |
| FI71933C (en) | 1989-04-06 |
| NO851307L (en) | 1985-10-01 |
| FI841292A0 (en) | 1984-03-30 |
| DK142885A (en) | 1985-10-01 |
| FI71933B (en) | 1986-11-28 |
| NO158020B (en) | 1988-03-21 |
| ATA87685A (en) | 1990-05-15 |
| DK162283B (en) | 1991-10-07 |
| DD234011A5 (en) | 1986-03-19 |
| AT391696B (en) | 1990-11-12 |
| SE8501540D0 (en) | 1985-03-28 |
| NO158020C (en) | 1990-05-02 |
| SU1417798A3 (en) | 1988-08-15 |
| DK162283C (en) | 1992-03-02 |
| DK142885D0 (en) | 1985-03-29 |
| NL192386B (en) | 1997-03-03 |
| CH663208A5 (en) | 1987-11-30 |
| NL8500939A (en) | 1985-10-16 |
| FI841292A (en) | 1985-10-01 |
| SE463101B (en) | 1990-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1912952B1 (en) | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities | |
| CN101111484B (en) | Process for the manufacture of a precursor of vitamin B1 | |
| EP0647229B1 (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| HU189641B (en) | Process for preparing l-ascorbic acid | |
| KR930011283B1 (en) | Process for the synthesis of 3'-azido-3'-dexythymidine and the like | |
| NL192386C (en) | Process for the preparation of S - (-) - 3-morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole. | |
| JPH05310640A (en) | Production of hydroxyphenylcarboxylate | |
| JP2001521498A (en) | Method for producing O- (3-amino-2-hydroxy-propyl) -hydroxymic acid halide | |
| US4275216A (en) | Process for preparing 4(5)-hydroxymethyl 5(4)-lower alkyl imidazoles | |
| AU2004276354B2 (en) | Resolution of a narwedine amide derivative | |
| US4322548A (en) | Resolution of racemic mandelic acid | |
| EP0093511A1 (en) | Method for producing and optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| RU2034841C1 (en) | Process for preparing 6-(3-dimethylaminopropionyl forscoline) | |
| KR840000115B1 (en) | Process for the preparation of a carbazole derivative | |
| JPH02149550A (en) | N-(2-carboxy-3',4'-dimethoxy-cynnamoyl)-anthranilic acid, and production thereof | |
| EP0441760B1 (en) | Purification process for N,N-diethylmandelamide | |
| CA2276320C (en) | L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine compound and process for preparing the same | |
| JP3802481B2 (en) | A new method of lactonization in the production of statins | |
| JPH02196757A (en) | Preparation of 2-chlorobenzylamine | |
| US4310685A (en) | Process for preparing brassylic diester | |
| US5066806A (en) | Novel separation process | |
| KR20010070672A (en) | Process for preparing a crystal 3-0-alkyl ascorbic acid | |
| HU193454B (en) | Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives | |
| CN103974946B (en) | The method for preparing statin precursor | |
| KR930005058B1 (en) | The manufacturing method of (s)-1,2-alkanediol with optical activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HUHTAMAEKI OY |
|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: LEIRAS OY |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19981001 |