L'invention concerne un procédé de production de pyrrolidine-2-ones et des pyrrolidines correspondantes, qui' sont ,douées d'une activité intéressante sur le
système nerveux central et/ou d'une activité analogue à celle des prostaglandines. On obtient les pyrrolidine-2-ones par hydrogénation de 3-pyrroline-2-ones. Avant la présente invention, il n'était pas facile d'obtenir ces 3-pyrroline-2-ones.
Le procédé présenté ci-après propose la production de 3-
<EMI ID=1.1>
tion de N-aroyl-méthyl-acétamides en milieu basique sous azote.
Les pyrrolidine-2-ones répondant à la formule (I) :
<EMI ID=2.1>
et les pyrrolidines correspondantes de formule (II) :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
alkyle, alkyle substitué, aryle, aryle substitué, acyle ou aroyle ; est un atonie, d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkyle substitué, aryle ou aryle substitué ; R est un groupe <EMI ID=5.1>
est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkyle substi-
<EMI ID=6.1>
gène ou un groupe alkyle ou alkyle substitué) forment un 'enensemble comprenant de nombreux composés connus présentant une activité intéressante sur le système nerveux central
(Archivum Immunologiae et Therapiae Experimen talis 1975, 23,
733-751). De nombreux composés répondant à la formule I cidessus font preuve d'une activité analogue à celle des
<EMI ID=7.1>
Les pyrrolidine-2-ones (I) ont généralement été
<EMI ID=8.1>
pondant ou d'un ester correspondant de formule (III) :
<EMI ID=9.1>
et d'un 4-halogéno-butyramide par réaction des lactones avec des amines, ou par hydrolyse de 2-imino-pyrrolidines (brevet britannique n[deg.] 1 350 582 et brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4 012 495).
Ces procédés de production des composés répondant aux formules I et II présentent des limitations concernant leur rendement, le type des substituants placés dans les diverses positions et la difficulté de produire des stéréoisomères et des isomères optiquement actifs purs.
De façon générale, la présente invention permet de
<EMI ID=10.1>
positions 3 et 4, éventuellement optiquement actives, répondant à la formule. I, à savoir :
<EMI ID=11.1>
ou après isomérisation
<EMI ID=12.1>
par hydrogénation, à l'aide du catalyseur approprié, de 3-
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
1345
(où R , R , R , R et R ont la même définition que ci-dessus) , ces composés (V) étant éventuellement optiquement actifs
<EMI ID=15.1>
carbone en position 5 un centre d'asymétrie formé au cours de l'hydrogénation.
<EMI ID=16.1>
pyrroiidine-2-ones (I) par hydrogénation des 3-pyrroline-2ones (V) réside dans la difficulté de produire les 3-pyrroline2-ones (V).
Donc, la présente invention envisage également des procédés généraux pour produire des composés de formule (V) , et l'on y parvient selon l'invention par cyclisation de N-
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
pour former le composé correspondant de formule (V). Selon l'invention, cette cyclisation est effectuée dans des conditions basiques, par exemple dans du tertiobutanol avec du tertio-butylate de potassium comme base sous azote, et elle est suivie d'une acidification à l'aide d'un acide minerai comme HC1 et d'une dilution à l'eau, ou bien l'on effectue la cyclisation du.bromure de phosphonium correspondant de formule
(XIII) :
<EMI ID=19.1>
cette cycllsaticn étant effectuée en milieu basique pour obtenir le composé correspondant de formule (V) ci-dessus.
On utilise dans la présente description les définitions suivantes des termes :
Aroyle : Aryl-CO-
Acyle : Alkyl-CO- (dont le groupe alkyle comporte un atome
de carbone de moins que le groupe acyle) Aryle : Phényle, pyridyle, furyle, thiényle, N-alkyl-
pyrrolyle ou N-aryl-pyrrolyle, et les dérivés correspondants de type benzo, comme un radical naphtyle, qu�nolyle, etc ;
Alkyle : radical hydrocarboné en C, à C16
Substituants (jusqu'à 5 substituants identiques ou différents):
<EMI ID=20.1>
dibenzyle, N-alkyl/benzyle, S-benzyle,
0-aryle, S-aryle, N-diaryle, N-alkyl/benzyl/aryle, OH, NH2, SH (ces trois derniers étant protégés au cours de la cyclisation en milieu basique) .
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 272 842 revendique la préparation de certaines 3-pyrroline-2-ones
(V) selon la suite ci-après :
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
IV selon les exemples du brevet précité des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 272 842 ne se produit pas ou bien donne des composés jaunes (probablement des dimëres) , ce qui résulte de la différence des substituants. On peut donc en conclure que les procédés ainsi cités ne sont pas applicables aux composés de la présente invention.
<EMI ID=26.1>
(G. Stork et R. Matthews, Chemical Communications 1970, 445-6) , selon la suite des réactions ci-après
<EMI ID=27.1>
Cependant, l'utilisation du dicyclohexylcarbodiimide
<EMI ID=28.1>
avec l'acide phosphono-acêtigue instable (VII) ne convient pas pour des synthèses à grande échelle. En outre, le prix de DCC est assez élevé et la N,N'-dicyclohexylurée constitue un sous-produit qu'il est difficile d'enlever, ce qui rend le procédé très peu. rentable.
Une réaction de cyclisation semblable (T.W. Guntert
<EMI ID=29.1>
comme suit :
<EMI ID=30.1>
Cependant, ce procédé exige une séparation chromatographique répétée pour l'isolement de la 3-pyrroline-2-one (V) dans
<EMI ID=31.1>
avec un rendement de 10 % de sorte que ce procédé ne convient pas., lui aussi, pour une synthèse à grande échelle, cependant que les auteurs cités n'ont pas été capables de préparer le composé bromé correspondant au composé(IX)et correspondant au composé (XII) de la présente invention.
Selon la présente invention, on peut réaliser très
<EMI ID=32.1> <EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
substitué, aryle, aryle substitué, acyle ou aroyle ; ou
<EMI ID=37.1>
qui stabilise les anions en C-3 et qui est stable en présence
<EMI ID=38.1>
substitué, carbonyle, etc, mais n'est ni un groupe alkyle ni un atome d'hydrogène.
<EMI ID=39.1>
un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkyle substitué,
<EMI ID=40.1>
produire les composés de formule V par cyclisation. Ainsi, lorsque R 4 est un groupe aryle ou aryle substitué, que R 5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkyle substitué
<EMI ID=41.1>
substitué, il est possible de faire réagir la 2-amino-acétophénone de formule (XI) :
<EMI ID=42.1>
avec un chlorure ou bromure de 2-bromo-acyle pour former avec un rendement quasi quantitatif le composé brome correspondant de formule (XII) :
<EMI ID=43.1>
Contrairement au composé chloré (IX), le composé brome (XII)
<EMI ID=44.1>
avec: la triphénylphosphine, par exemple en solution dans du
<EMI ID=45.1>
former le bromure de phosphonium correspondant de formule
(XIII) :
<EMI ID=46.1>
qui est suffisamment soluble dans les alcools et dans l'eau pour supporter une réaction de cyclisation, effectuée par exemple avec une solution de NaOH 2N, donnant le composé
<EMI ID=47.1>
Ainsi, selon ce procédé, les aminocétones de départ
(XI) (dans lesquelles R 4 est un radical aryle ou aryle
<EMI ID=48.1>
d'hydrogène ou un.radical alkyle ou alkyle substitué ; et R 5 ' est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle) sont généralement des composés facilement disponibles pouvant être acylés avec un rendement pratiquement quantitatif dans des milieux faiblement basiques, par exemple en présence de bicarbonate de sodium avec un mélange eau-éther, avec des chlorures ou bromures de 2-bromo-acyle pour obtenir la N-(2-bromo-acyl)-aminocétone (XII) correspondante dans
<EMI ID=49.1>
aryle substitué, alkyle ou alkyle substitué.
<EMI ID=50.1>
réagissent à la température ambiante avec la triphénylphosphine, par exemple en solution benzénique, pour former le bromure de phosphonium correspondant (XIII) qui précipite
<EMI ID=51.1>
du bromure (XIII)dans un alcool (de préférence le mëthanol) ou dans de l'eau, et le traitement par plus d'un équivalent d'une base (de préférence une solution de NaOH 2N) à la température ambiante forment rapidement et avec un rendement pratiquement quantitatif la 3-pyrruline-2-one (V) voulue
<EMI ID=52.1>
tion. Après dilution à l'eau et évaporation de l'alcool, on collecte le mélange qu'on sépare par extraction, par exemple avec du chlorure de méthylène, lequel enlève l'oxyde de triphénylphosphine.
<EMI ID=53.1>
des façons décrites ci-dessus el dissoute dans un alcool, de préférence le méthanol, peut facilement être hydrogénée en présence d'un catalyseur comme Pd/C, Pt ou des complexes
<EMI ID=54.1>
substituées (I-cis) douées d'activité sur le système nerveux central. Cette suite de réactions présente l'avantage de
<EMI ID=55.1>
présents sous forme de substituants cis. Par traitement à l'aide d'une base ou d'un acide, les composés (I-cis) peuvent être transformés en les composés (I-trans) correspondants.
<EMI ID=56.1>
par traitement � l'aide d'un acide fort ou d'une base forte en donnant les dérivés (III) correspondants du type acide 4-amino-butyrique, ce qui s'accompagne d'une isomérisation
<EMI ID=57.1>
isomère que l'on peut isoler sous forme des sels (par exemple le chlorhydrate ou les sels de sodium ou de magnésium, etc)
<EMI ID=58.1>
groupe alkyle, l'hydrolyse est incomplète par suite de la formation d'un équilibre entre (I) et (III) que l'on peut séparer par extraction.
Un avantage supplémentaire de la présente invention est que la réduction des nouvelles pyrrolidine-2-ones (I),
<EMI ID=59.1> <EMI ID=60.1>
formation de nouvelles pyrrolidines de type II-cis (R et R
<EMI ID=61.1>
matière de départ.
<EMI ID=62.1>
s'effectue facilement avec de l'hydrogène et environ 5 à 15 % d'un catalyseur à environ 10 % de palladium sur du charbon. On obtient une hydrogénation asymétrique à l'aide de catalyseurs chiraux à base de rhodium (voir par exemple J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5946-5952). Une filtration et l'évaporation du solvant, de.préférence le méthanol, donnent directement et avec un rendement quantitatif les lactames voulus de
<EMI ID=63.1>
composé de formule (V),on peut obtenir par hydrogênolyse le composé I-cis dans lequel Rl.est un atome d'hydrogène, c'est-
<EMI ID=64.1>
protecteur lorsque R<3> est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkyle substitué.
L'hydrolyse de (I) dans un acide minéral concentré
(15 à 35 %) au reflux (par exemple HC1) , suivie d'une évaporation, conduit directement à la formation des chlorhydrates (dans le cas de l'utilisation de HC1) des composés correspondants de formule III du type acide 4-aminobutyrique. Lorsqu'on utilise l'acide sulfurique, le fragment sulfate peut être enlevé à l'aide d'une solution d'hydroxyde de baryum et l'on obtient ainsi les amino-acides libres de formule (III) (dans laquelle R est un atome d'hydrogène) que l'on peut transformer à l'aide d'un acide thérapeutiquement acceptable en un sel voulu de l'acide carbonique (par exemple un sel de magnésium) ou en un sel d'ammonium. Par ailleurs, l'hydrolyse avec une base conduit aux sels correspondants d'un acide carbonique (par exemple un sel de sodium ou de potassium).
La réduction du groupe carbonyle des lactames de formule (<1>) ,effectuée par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium bu de borohydrure, aboutit à la formation des pyrrclidines correspondantes de formule (II) pouvant être transformées l'aide d'un acide thérapeutiquement acceptable en un sel d'ammonium.
Les exemples suivants sont fournis en vue d'illustrer encore mieux l'invention.. On ne doit cependant pas considérer
que le cadre de l'invention se limite aux seuls détails . - spécifiques apparaissant dans ces exemples.
EXEMPLE 1
<EMI ID=65.1>
solution, chauffée au reflux, de tertio-butylate de potassium préparée à partir de 6,5 g de potassium (166 mmoles) et 200 ml de t-butanol sous azote. Après 40 minutes de chauffage au reflux, on refroidit la solution à 40[deg.]C et on l'acidifie avec HC1 2N (environ 120 ml) jusqu'à un pH compris entre 6 et 5. Tl se forme une suspension qu'on verse dans 3 litres d'eau glacée. On collecte le précipité et on le lave à l'eau. Après son séchage, on obtient 9,85 g (84,1 %) du composé (Va)présen- tant un point de fusion compris entre 183 et l90[deg.]C. En soumettant l'eau de lavage à une extraction par du chloroforme, on obtient 1, 3 g supplémentaire (11,1 %) du composé (Va). Après recristallisation dans du benzène, un échantillon présente un point de fusion de 177-179[deg.]C.
On prépare de façon analogue les composés suivants de structure (V) (l'abréviation P.F. indiquant le point ou l'invalle de fusion) :
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
On place une solution de 9,00 g de 3,4-diphényl-3pyrroline-2-one (Va) dans 200 ml de méthanol et 0,90 g de
<EMI ID=69.1>
récipient d'hydrogénation, de 500 ml de capacité, et l'on
effectue l'hydrogénation pendant 16 heures à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on
<EMI ID=70.1>
mélange 1:1 de benzène et d'éther de pétrole donne des cristaux dont le point de fusion est de 154[deg.]-155[deg.]C.
<EMI ID=71.1>
(cis-lq) , P.F. 149-151[deg.]C <EMI ID=72.1>
On introduit progressivement 4,32 g de In à 30 ml d'acide nitrique fumant entre -5[deg.] et 0[deg.]C. Au bout d'une heure
<EMI ID=73.1>
extraction à l'acétate d'éthyle et un lavage avec une soluti.on de bicarbonate et de 1 1 *au donnent, après évaporation
<EMI ID=74.1>
dans un mélange 1:3 d'acétone et d'éther donne des cristaux dont le point de fusion se situe à 94[deg.]-95[deg.]C.
EXEMPLE 4
<EMI ID=75.1>
On place une solution de 4,89 g (20,5 mmoles) du composé. Ir dans 50 ml de méthanol et 0,49 g de catalyseur à
10 % de palladium sur du charbon dans un récipient d'hydrogénation de 250 ml de capacité, et l'on hydrogène à la température ambiante durant 30 heures. On sépare le catalyseur par filtration et l'on évapore le méthanol sous vide. On
<EMI ID=76.1>
<1><2> ml d'acide chlorhydrique à 18 % dans un bêcher de 250 ml, <EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
on détruit L'excès de nitrite avec de l'urée- Après 10 minutes
<EMI ID=79.1>
mmoles) dans 8 ml d'acide chlorhydrique à 37 % à 0[deg.]C. Il se forme immédiatement un précipite brun que l'on chauffe à 60[deg.]C durant une heure. Une extraction au chloroforme et un lavage
à l'eau donnent, après évaporation, 4,30 g d'un produit réactionnel brut. Après filtration sur 130 g de gel de silice, on recueille sous forme de gomme, 3,80 g (81 %) du composé It.
EXEMPLE 5
Chlorhydrate de l'acide 4-amino-2-phényl-3-(4'-trifluorométhylphényl) -butyrique (IIIq-HCl)
On met 9,15 g du composé cis-Iq en suspension dans
300 ml d'une solution à 25 % de HC1 dans un ballon de 500 ml et on chauffe au reflux durant 13 heures. La dilution avec
300 ml d'eau et une ëvaporation à siccité sous vide donnent
un résidu cristallin blanc que l'on met et maintient en suspension dans de l'éther durant 18 heures environ pour enle-
<EMI ID=80.1>
donnent 9,65 g (89,4 %) du composé IIIq-HCl dont le point de fusion est de 182[deg.]-183[deg.]C.
Analyse :
<EMI ID=81.1>
On prépare de façon analogue les chlorhydrates des amino-acides suivants ;
chlorhydrate de l'acide 4-amino-2,3-diphënyl-butyrique
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
trifluorométhylphényl)-butyrique (IIIu-HCl) ; P.F. 200[deg.]-203[deg.]C chlorhydrate de l'acide 4-amino-3-(4'-trifluorométhylphényl)butyrique (IIIk-HCl) ; P.F. 175[deg.]-177[deg.]C
<EMI ID=84.1>
EXEMPLE 6
<EMI ID=85.1>
On ajoute lentement une solution de 1,185 g de cis3,4-diphényl-pyrrolidine-2-one (la) dans 30 ml de tëtrahydrofuranne (THF) à une suspension de 0,950 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et l'on chauffe au reflux durant 7 heures. Après le refroidissement, on ajoute 5 ml d'acétate d'éthyle pour détruire l'excès de l'hydrure de lithium et d'aluminium et
7 ml d'eau pour former des hydroxydes. On filtre la suspension et on la lave avec THF. On enlève THF sous vide. on reprend le résidu dans du chloroforme et l'on extrait deux fois avec 50 ml à chaque fois d'acide sulfurique 2N. On traite la phase aqueuse par une solution 2N de NaOH jusqu'à alcalinité et l'on extrait au chloroforme. La cristallisation du résidu dans du chlorure de méthylène donne des, cristaux dont le point de fusion est de
169[deg.]-172[deg.]C. On ajoute 0,05 ml d'une solution à 37 % de HCl à
<EMI ID=86.1>
Une évaporation et une mise en suspension dans de l'éther donnent 0,111 g de IIa-HCl dont le point de fusion se situe entre
74[deg.] et 84[deg.]C.
EXEMPLE 7
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
(Xlk) dans 250 ml d'eau et 250 ml d'éther. A la suspension ci-dessus, soumise à agitation, on ajoute en 15 minutes à 0[deg.]-5[deg.]C, une secrmde solution de 18,41 ml (0,223 mole) de chlorure de bromo-acétyle dans 200 ml d'éther anhydre. La suspension initialement épaisse devient plus fluide. Après
2 heures d'agitation, on ajoute de l'acétate d'éthyle jusqu'à obtention d'une solution limpide en deux phases. On sépare l'eau et on lave à l'eau, jusqu'à neutralité, la solution d'acétate d'éthyle-éther. Une évaporation sous vide donne
<EMI ID=90.1>
présente un point de fusion compris entre 201[deg.] et 211[deg.]C.
EXEMPLE 8
<EMI ID=91.1>
On ajoute 70,5 g (0,269 mole) de triphénylphosphine à une suspension de 62,36 g (0,192 mole) du composé Xllk dans
600 ml de benzène. Après 4 jours d'agitation à la température ambiante, on recueille le solide qu'on met en suspension durant 3 heures dans 250 ml d'acétone. Une filtration donne
77,66 g (69 %) du composé XlIIk présentant un point de fusion
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
2N de NaOH à une solution de 77,6 g (0,132 mole) du composé XIIIk dans. 780 ml de méthanol de façon à naintenir la tempé-
<EMI ID=94.1>
ajoute 15 ml d'une solution 2N de HC1 pour obtenir un pH d'environ 6,5. On évapore en partie le méthanol sous vide et après addition de 200 ml d'eau, on l'enlève complètement. On collecte le précipité qu'on lave à l'eau. Le résidu séché pèse 67,25 g et on le met en suspension durant 2 heures dans
200 ml de chlorure de méthylène. Une filtration donne 27,3 g
<EMI ID=95.1>
(décomposition).
EXEMPLE 10
<EMI ID=96.1>
Durant 10 heures, on hydrogène une solution de 27,2 g
(0,12 mole) du compose Vk dans 500 ml de méthanol (suspension partielle) avec 4,1 g d'un catalyseur à 10 % de Pd sur du charbon. Une filtration et une évaporation sous vide donnent
27,5 g (100 %) du composé Ik. Un échantillon recristallisé dans un mélange 1:2 d'acétone et d'éther présente un point de fusion de 121[deg.]-122[deg.]C.
<EMI ID=97.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=98.1>
butyrique (IIIk-HCl)
On chauffe au reflux 11,45 g (50 mmoles) du composé
<EMI ID=99.1>
Après dilution à l'eau et extraction à l'éther, on évapore la phase aqueuse sous vidé. On met le résidu en suspension dans un peu d'éther puis on le collecte. On obtient 13,45 g
<EMI ID=100.1>
177[deg.]C.
<EMI ID=101.1>
Il va de soi que, sans sortir du cadre de l'invention, de nombreuses modifications, peuvent être apportées au procédé décrit.
<EMI ID=102.1>
The invention relates to a process for the production of pyrrolidine-2-ones and corresponding pyrrolidines, which are endowed with valuable activity on the body.
central nervous system and / or activity similar to prostaglandins. Pyrrolidin-2-ones are obtained by hydrogenation of 3-pyrrolin-2-ones. Prior to the present invention, it was not easy to obtain these 3-pyrroline-2-ones.
The process presented below proposes the production of 3-
<EMI ID = 1.1>
tion of N-aroyl-methyl-acetamides in a basic medium under nitrogen.
The pyrrolidine-2-ones corresponding to formula (I):
<EMI ID = 2.1>
and the corresponding pyrrolidines of formula (II):
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, acyl or aroyl; is atony, hydrogen or an alkyl, substituted alkyl, aryl or substituted aryl group; R is a group <EMI ID = 5.1>
is a hydrogen atom or an alkyl, substituted alkyl group
<EMI ID = 6.1>
gene or an alkyl or substituted alkyl group) form a whole comprising many known compounds exhibiting interesting activity on the central nervous system
(Archivum Immunologiae and Therapiae Experimen talis 1975, 23,
733-751). Numerous compounds corresponding to formula I above show an activity analogous to that of
<EMI ID = 7.1>
Pyrrolidine-2-ones (I) have generally been
<EMI ID = 8.1>
laying or a corresponding ester of formula (III):
<EMI ID = 9.1>
and a 4-halo-butyramide by reaction of lactones with amines, or by hydrolysis of 2-imino-pyrrolidines (British patent no. [deg.] 1,350,582 and United States patent no. [deg. ] 4,012,495).
These processes for the production of compounds of formulas I and II have limitations as to their yield, the type of substituents placed in the various positions and the difficulty of producing pure optically active stereoisomers and isomers.
In general, the present invention makes it possible to
<EMI ID = 10.1>
positions 3 and 4, optionally optically active, corresponding to the formula. I, namely:
<EMI ID = 11.1>
or after isomerization
<EMI ID = 12.1>
by hydrogenation, using the appropriate catalyst, of 3-
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
1345
(where R, R, R, R and R have the same definition as above), these compounds (V) being optionally optically active
<EMI ID = 15.1>
carbon in position 5 a center of asymmetry formed during hydrogenation.
<EMI ID = 16.1>
pyrroline-2-ones (I) by hydrogenation of 3-pyrroline-2ones (V) lies in the difficulty of producing 3-pyrroline2-ones (V).
Thus, the present invention also contemplates general methods for producing compounds of formula (V), and this is accomplished according to the invention by cyclization of N-
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
to form the corresponding compound of formula (V). According to the invention, this cyclization is carried out under basic conditions, for example in tert-butanol with potassium tert-butoxide as the base under nitrogen, and it is followed by acidification using an mineral acid such as HCl and dilution with water, or the cyclization of the corresponding phosphonium bromide of formula
(XIII):
<EMI ID = 19.1>
this cycllsaticn being carried out in a basic medium to obtain the corresponding compound of formula (V) above.
The following definitions of terms are used in this description:
Aroyle: Aryl-CO-
Acyl: Alkyl-CO- (in which the alkyl group contains an atom
less carbon than the acyl group) Aryl: Phenyl, pyridyl, furyl, thienyl, N-alkyl-
pyrrolyl or N-aryl-pyrrolyl, and the corresponding benzo-type derivatives, such as a naphthyl radical, that nolyl, etc;
Alkyl: C, to C16 hydrocarbon radical
Substituents (up to 5 identical or different substituents):
<EMI ID = 20.1>
dibenzyl, N-alkyl / benzyl, S-benzyl,
0-aryl, S-aryl, N-diaryl, N-alkyl / benzyl / aryl, OH, NH2, SH (the latter three being protected during cyclization in a basic medium).
U.S. Patent No. 3,272,842 claims the preparation of certain 3-pyrroline-2-ones
(V) as follows:
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
IV according to the examples of the aforementioned US Pat. No. 3,272,842 does not occur or gives yellow compounds (probably dimers), which results from the difference in substituents. It can therefore be concluded that the processes thus cited are not applicable to the compounds of the present invention.
<EMI ID = 26.1>
(G. Stork and R. Matthews, Chemical Communications 1970, 445-6), according to the sequence of reactions below
<EMI ID = 27.1>
However, the use of dicyclohexylcarbodiimide
<EMI ID = 28.1>
with unstable phosphonoacetic acid (VII) is not suitable for large-scale syntheses. In addition, the price of DCC is quite high and N, N'-dicyclohexylurea is a by-product which is difficult to remove, which makes the process very little. profitable.
A similar cyclization reaction (T.W. Guntert
<EMI ID = 29.1>
as following :
<EMI ID = 30.1>
However, this process requires repeated chromatographic separation for the isolation of 3-pyrrolin-2-one (V) in.
<EMI ID = 31.1>
with a yield of 10% so that this process is not suitable., also, for a synthesis on a large scale, however that the cited authors were not able to prepare the brominated compound corresponding to the compound (IX) and corresponding to compound (XII) of the present invention.
According to the present invention, it is possible to achieve very
<EMI ID = 32.1> <EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
substituted, aryl, substituted aryl, acyl or aroyl; or
<EMI ID = 37.1>
which stabilizes the anions at C-3 and which is stable in the presence
<EMI ID = 38.1>
substituted, carbonyl, etc., but is neither an alkyl group nor a hydrogen atom.
<EMI ID = 39.1>
a hydrogen atom or an alkyl or substituted alkyl group,
<EMI ID = 40.1>
produce compounds of formula V by cyclization. Thus, when R 4 is an aryl or substituted aryl group, that R 5 is a hydrogen atom or an alkyl or substituted alkyl group
<EMI ID = 41.1>
substituted, it is possible to react the 2-amino-acetophenone of formula (XI):
<EMI ID = 42.1>
with a 2-bromo-acyl chloride or bromide in order to form, in an almost quantitative yield, the corresponding bromine compound of formula (XII):
<EMI ID = 43.1>
Unlike the chlorinated compound (IX), the bromine compound (XII)
<EMI ID = 44.1>
with: triphenylphosphine, for example in solution in
<EMI ID = 45.1>
to form the corresponding phosphonium bromide of formula
(XIII):
<EMI ID = 46.1>
which is sufficiently soluble in alcohols and in water to withstand a cyclization reaction, carried out for example with a 2N NaOH solution, giving the compound
<EMI ID = 47.1>
Thus, according to this process, the starting aminoketones
(XI) (in which R 4 is an aryl or aryl radical
<EMI ID = 48.1>
hydrogen or an alkyl or substituted alkyl radical; and R 5 'is a hydrogen atom or an alkyl radical) are generally readily available compounds which can be acylated in practically quantitative yield in weakly basic media, for example in the presence of sodium bicarbonate with a water-ether mixture, with 2-bromo-acyl chlorides or bromides to obtain the corresponding N- (2-bromo-acyl) -aminoketone (XII) in
<EMI ID = 49.1>
substituted aryl, alkyl or substituted alkyl.
<EMI ID = 50.1>
react at room temperature with triphenylphosphine, for example in benzene solution, to form the corresponding phosphonium bromide (XIII) which precipitates
<EMI ID = 51.1>
bromide (XIII) in an alcohol (preferably methanol) or in water, and treatment with more than one equivalent of a base (preferably a 2N NaOH solution) at room temperature rapidly forms and in practically quantitative yield the desired 3-pyrrulin-2-one (V)
<EMI ID = 52.1>
tion. After dilution with water and evaporation of the alcohol, the mixture is collected and separated by extraction, for example with methylene chloride, which removes the triphenylphosphine oxide.
<EMI ID = 53.1>
in the ways described above el dissolved in an alcohol, preferably methanol, can easily be hydrogenated in the presence of a catalyst such as Pd / C, Pt or complexes
<EMI ID = 54.1>
substituted (I-cis) endowed with activity on the central nervous system. This series of reactions has the advantage of
<EMI ID = 55.1>
present as cis substituents. By treatment with a base or an acid, the compounds (I-cis) can be converted into the corresponding (I-trans) compounds.
<EMI ID = 56.1>
per treatment � using a strong acid or a strong base, giving the corresponding derivatives (III) of the 4-amino-butyric acid type, which is accompanied by isomerization
<EMI ID = 57.1>
isomer which can be isolated in the form of salts (e.g. hydrochloride or sodium or magnesium salts, etc.)
<EMI ID = 58.1>
alkyl group, hydrolysis is incomplete due to the formation of an equilibrium between (I) and (III) which can be separated by extraction.
A further advantage of the present invention is that the reduction of the novel pyrrolidine-2-ones (I),
<EMI ID = 59.1> <EMI ID = 60.1>
formation of new type II-cis pyrrolidines (R and R
<EMI ID = 61.1>
starting material.
<EMI ID = 62.1>
is readily accomplished with hydrogen and about 5-15% of a catalyst of about 10% palladium on carbon. Asymmetric hydrogenation is obtained using chiral catalysts based on rhodium (see, for example, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5946-5952). Filtration and evaporation of the solvent, preferably methanol, gives directly and with a quantitative yield the desired lactams of
<EMI ID = 63.1>
compound of formula (V), it is possible to obtain by hydrogenolysis the compound I-cis in which Rl. is a hydrogen atom, that is-
<EMI ID = 64.1>
protective when R <3> is a hydrogen atom or an alkyl or substituted alkyl group.
Hydrolysis of (I) in concentrated mineral acid
(15 to 35%) at reflux (for example HC1), followed by evaporation, leads directly to the formation of hydrochlorides (in the case of the use of HC1) of the corresponding compounds of formula III of the 4-aminobutyric acid type . When using sulfuric acid, the sulfate moiety can be removed with the aid of a barium hydroxide solution and thus the free amino acids of formula (III) (where R is a hydrogen atom) which can be converted with a therapeutically acceptable acid to a desired salt of carbonic acid (eg, a magnesium salt) or to an ammonium salt. Furthermore, hydrolysis with a base results in the corresponding salts of a carbonic acid (for example a sodium or potassium salt).
The reduction of the carbonyl group of the lactams of formula (<1>), carried out for example using lithium aluminum hydride or borohydride, results in the formation of the corresponding pyrrclidines of formula (II) which can be converted. using a therapeutically acceptable acid to form an ammonium salt.
The following examples are provided for the purpose of further illustrating the invention. However, one should not consider
that the scope of the invention is limited to details only. - specific appearing in these examples.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 65.1>
solution, heated to reflux, of potassium tert-butoxide prepared from 6.5 g of potassium (166 mmol) and 200 ml of t-butanol under nitrogen. After 40 minutes of heating under reflux, the solution is cooled to 40 ° C. and acidified with 2N HCl (about 120 ml) to a pH of between 6 and 5. A suspension forms which is formed. poured into 3 liters of ice water. The precipitate is collected and washed with water. After drying, 9.85 g (84.1%) of compound (Va) are obtained, having a melting point between 183 and 190 [deg.] C. By subjecting the wash water to extraction with chloroform, an additional 1.3 g (11.1%) of compound (Va) is obtained. After recrystallization from benzene, a sample has a melting point of 177-179 [deg.] C.
The following compounds of structure (V) (the abbreviation P.F. indicating the melting point or range) are prepared in an analogous manner:
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1> <EMI ID = 68.1>
A solution of 9.00 g of 3,4-diphenyl-3pyrroline-2-one (Va) is placed in 200 ml of methanol and 0.90 g of
<EMI ID = 69.1>
hydrogenation vessel, 500 ml capacity, and one
performs the hydrogenation for 16 hours at room temperature. The catalyst is separated by filtration and
<EMI ID = 70.1>
1: 1 mixture of benzene and petroleum ether gives crystals with a melting point of 154 [deg.] - 155 [deg.] C.
<EMI ID = 71.1>
(cis-lq), P.F. 149-151 [deg.] C <EMI ID = 72.1>
4.32 g of In are gradually introduced to 30 ml of nitric acid fuming between -5 [deg.] And 0 [deg.] C. After an hour
<EMI ID = 73.1>
extraction with ethyl acetate and washing with a solution of bicarbonate and 1% to give, after evaporation
<EMI ID = 74.1>
in a 1: 3 mixture of acetone and ether gives crystals with a melting point of 94 [deg.] - 95 [deg.] C.
EXAMPLE 4
<EMI ID = 75.1>
A solution of 4.89 g (20.5 mmol) of the compound is placed. Ir in 50 ml of methanol and 0.49 g of
10% palladium on charcoal in a 250 ml hydrogenation vessel, and hydrogenated at room temperature for 30 hours. The catalyst is filtered off and the methanol is evaporated off in vacuo. We
<EMI ID = 76.1>
<1> <2> ml of 18% hydrochloric acid in a 250 ml beaker, <EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
the excess nitrite is destroyed with urea - After 10 minutes
<EMI ID = 79.1>
mmoles) in 8 ml of 37% hydrochloric acid at 0 [deg.] C. A brown precipitate immediately forms which is heated to 60 [deg.] C for one hour. Chloroform extraction and washing
with water give, after evaporation, 4.30 g of a crude reaction product. After filtration through 130 g of silica gel, 3.80 g (81%) of compound It are collected in the form of a gum.
EXAMPLE 5
4-Amino-2-phenyl-3- (4'-trifluoromethylphenyl) -butyric acid hydrochloride (IIIq-HCl)
9.15 g of the cis-Iq compound are suspended in
300 ml of a 25% solution of HCl in a 500 ml flask and refluxed for 13 hours. Dilution with
300 ml of water and evaporation to dryness in vacuo gives
a white crystalline residue which is placed and maintained in suspension in ether for about 18 hours to remove
<EMI ID = 80.1>
give 9.65 g (89.4%) of compound IIIq-HCl, the melting point of which is 182 [deg.] - 183 [deg.] C.
Analysis:
<EMI ID = 81.1>
The hydrochlorides of the following amino acids are prepared in an analogous manner;
4-Amino-2,3-diphenyl-butyric acid hydrochloride
<EMI ID = 82.1> <EMI ID = 83.1>
trifluoromethylphenyl) -butyric (IIIu-HCl); M.p. 200 [deg.] - 203 [deg.] C 4-amino-3- (4'-trifluoromethylphenyl) butyric acid hydrochloride (IIIk-HCl); M.P. 175 [deg.] - 177 [deg.] C
<EMI ID = 84.1>
EXAMPLE 6
<EMI ID = 85.1>
Slowly added a solution of 1.185 g of cis3,4-diphenyl-pyrrolidin-2-one (la) in 30 ml of tetrahydrofuran (THF) to a suspension of 0.950 g of lithium aluminum hydride and heated to reflux for 7 hours. After cooling, 5 ml of ethyl acetate is added to destroy the excess lithium aluminum hydride and
7 ml of water to form hydroxides. The suspension is filtered and washed with THF. THF is removed under vacuum. the residue is taken up in chloroform and extracted twice with 50 ml each time of 2N sulfuric acid. The aqueous phase is treated with a 2N solution of NaOH until alkalinity and extracted with chloroform. Crystallization of the residue from methylene chloride gives crystals with a melting point of
169 [deg.] - 172 [deg.] C. 0.05 ml of a 37% HCl solution is added to
<EMI ID = 86.1>
Evaporation and suspension in ether gives 0.111 g of IIa-HCl, the melting point of which is between
74 [deg.] And 84 [deg.] C.
EXAMPLE 7
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
(Xlk) in 250 ml of water and 250 ml of ether. To the above suspension, subjected to stirring, is added over 15 minutes at 0 [deg.] - 5 [deg.] C, a secret solution of 18.41 ml (0.223 mol) of bromo-acetyl chloride in 200 ml of anhydrous ether. The initially thick suspension becomes more fluid. After
2 hours of stirring, ethyl acetate is added until a clear two-phase solution is obtained. The water is separated and the ethyl acetate-ether solution is washed with water until neutral. Vacuum evaporation gives
<EMI ID = 90.1>
has a melting point between 201 [deg.] and 211 [deg.] C.
EXAMPLE 8
<EMI ID = 91.1>
70.5 g (0.269 mol) of triphenylphosphine are added to a suspension of 62.36 g (0.192 mol) of the compound Xllk in
600 ml of benzene. After 4 days of stirring at room temperature, the solid is collected and suspended for 3 hours in 250 ml of acetone. Filtration gives
77.66 g (69%) of compound XlIIk exhibiting a melting point
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
2N NaOH to a solution of 77.6 g (0.132 mol) of compound XIIIk in. 780 ml of methanol so as to maintain the temperature
<EMI ID = 94.1>
add 15 ml of a 2N solution of HCl to obtain a pH of about 6.5. The methanol is partially evaporated in vacuo and after the addition of 200 ml of water, it is completely removed. The precipitate is collected and washed with water. The dried residue weighs 67.25 g and is suspended for 2 hours in
200 ml of methylene chloride. Filtration gives 27.3 g
<EMI ID = 95.1>
(decomposition).
EXAMPLE 10
<EMI ID = 96.1>
For 10 hours, a solution of 27.2 g is hydrogenated
(0.12 mol) of compound Vk in 500 ml of methanol (partial suspension) with 4.1 g of a 10% Pd catalyst on charcoal. Filtration and evaporation under vacuum give
27.5 g (100%) of compound Ik. A sample recrystallized from a 1: 2 mixture of acetone and ether has a melting point of 121 [deg.] - 122 [deg.] C.
<EMI ID = 97.1>
EXAMPLE 11
<EMI ID = 98.1>
butyric (IIIk-HCl)
11.45 g (50 mmol) of the compound are heated to reflux.
<EMI ID = 99.1>
After dilution with water and extraction with ether, the aqueous phase is evaporated off under vacuum. The residue is suspended in a little ether and then collected. We obtain 13.45 g
<EMI ID = 100.1>
177 [deg.] C.
<EMI ID = 101.1>
It goes without saying that, without departing from the scope of the invention, numerous modifications can be made to the method described.
<EMI ID = 102.1>