ES2960509T3 - Intermedios para derivados de piperidina ópticamente activos y métodos de preparación de los mismos - Google Patents

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Hyuk Woo Lee
Dong Hyun Ko
Chae Young Ryu
Kwang Do Choi
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Abstract

Un método de preparación según la presente invención hace posible producir industrialmente grandes cantidades de 3-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo altamente puro y ópticamente activo con alto rendimiento mediante el uso de reactivos y disolventes disponibles comercialmente. Además, el uso de nuevos intermedios según la presente invención hace posible producir 3-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo ópticamente activo de gran pureza con alto rendimiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Intermedios para derivados de piperidina ópticamente activos y métodos de preparación de los mismos
Campo técnico
La presente invención se refiere a productos intermedios para derivados de piperidina ópticamente activos y métodos de preparación de los mismos.
Antecedentes de la técnica
Los derivados de piperidina se usan ampliamente como farmacóforos clave en los campos farmacéutico y químico. En particular, las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 2004/041777, WO 2009/106534, WO 2008/119718, WO 2010/051374, WO 2005/040169, WO 2013/021052, WO 2004/058709, WO 2016/120849, WO 2014/023815, WO 2013/181579, WO 2016/120850, WO 2004/094380.
y similares divulgan 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo
como producto intermedio para sintetizar diversos fármacos, y también divulga los métodos que se muestran en los esquemas de reacción I a III como métodos de preparación del producto intermedio:
[Esquema de reacción I]
Sin embargo, el compuesto intermedio divulgado en los documentos de patente mencionados anteriormente es un racemato, y los métodos de preparación del mismo también pueden preparar solamente un racemato. Además, estos documentos de patente no divulgan ningún método de preparación de 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tertbutilo ópticamente activo.
Sin embargo, los fármacos pueden tener actividades farmacológicas y efectos secundarios significativamente diferentes y, por este motivo, muchos fármacos se han desarrollado como isómeros específicos. La preparación de fármacos que usan 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo isomérico específico como producto intermedio tiene problemas porque es económicamente ineficiente debido a la gran cantidad de consumo de reactivos y no es adecuado para la producción en masa debido a su bajo rendimiento de producción, en comparación con la preparación de fármacos usando 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico como producto intermedio.
De acuerdo con lo anterior, los presentes inventores han desarrollado un método capaz de producir industrialmente grandes cantidades de 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo ópticamente activo de alta pureza, que es útil como producto intermedio en los campos farmacéutico y químico, con alto rendimiento mediante el uso de reactivos y disolventes disponibles comercialmente, completando así la presente invención.
Divulgación de la invención
Problema técnico
La presente invención está destinada a proporcionar un método capaz de producir industrialmente grandes cantidades de 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo ópticamente activo de alta pureza, que es útil como producto intermedio en los campos farmacéutico y químico, con alto rendimiento mediante el uso de reactivos y disolventes disponibles comercialmente.
La presente invención también pretende proporcionar nuevos productos intermedios útiles para la preparación de 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo.
Solución al problema
Para lograr los objetivos anteriores, la presente invención proporciona un método de preparación de un compuesto de la siguiente fórmula IV, que comprende una etapa (etapa 1) de preparación de un compuesto de la siguiente fórmula II mediante la resolución óptica de un compuesto de la siguiente fórmula I:
[Fórmula I]
Según una realización de la presente invención, el método de preparación de la presente invención puede comprender además una etapa (etapa 2) de preparación de un compuesto de la siguiente fórmula III haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con una base:
[Fórmula III]
Según otra realización de la presente invención, el método de preparación de la presente invención puede comprender además una etapa (etapa 3) de preparación del compuesto de fórmula IV haciendo reaccionar el compuesto de fórmula III con di-tert-butil-dicarbonato
Según otra realización más de la presente invención, el método de preparación de la presente invención puede comprender, además, una etapa (etapa 4) de preparación del compuesto de fórmula I mediante la racemización de un enantiómero opuesto, que permanece después de preparar el compuesto activo ópticamente deseado de fórmula II en la etapa 1, en presencia de una base, y reciclar el compuesto producido a la etapa 1.
En la presente invención, la etapa 1 a la etapa 4, como se describe antes, generalmente puede representarse mediante el esquema de reacción 4 a continuación:
[Esquema de reacción IV]
A continuación, se describirá cada etapa en detalle.
En la presente invención, la etapa 1 es una etapa de acoplamiento del compuesto de fórmula I con un compuesto de la siguiente fórmula V-1 o V-2:
[Fórmula V-1]
El compuesto de fórmula V-1 o V-2 puede ser un anhídrido o un hidrato.
Además, un disolvente que se usa en la etapa 1 no está limitado y puede ser cualquier disolvente en el que se pueda realizar la reacción de la etapa 1. Por ejemplo, la reacción de la etapa 1 se puede realizar en metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos disolventes.
Adicionalmente, la reacción de la etapa 1 se puede realizar a una temperatura de 0 a 50 °C, preferiblemente de 35 a 45 °C.
En la presente invención, la base que se usa en la etapa 2 anterior no está limitada y puede ser cualquier base en la que la reacción de la etapa 2 pueda ser disolvente. Por ejemplo, se puede usar como base hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. Adicionalmente, el pH se ajusta preferiblemente a 9.8-10.5 mediante el uso de la base.
Además, un disolvente que se usa en la etapa 2 no está limitado y puede ser cualquier disolvente en el que se pueda realizar la reacción de la etapa 2. Por ejemplo, la reacción de la etapa 2 se puede realizar en diclorometano, acetato de etilo, metiletilcetona o una mezcla de los mismos disolventes.
Además, la reacción de la etapa 2 se puede realizar a una temperatura de 15 a 30 °C, preferiblemente de 23 a 28 °C.
En la presente invención, la etapa 3 se puede realizar en presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio puede ser Pd/C, Pd(OH)2 o Pd(OH)2/C.
En la etapa 3, la proporción molar de reacción entre el compuesto de fórmula III, el catalizador de paladio y el di-tertbutil-dicarbonato puede ser de 1:0.03:1 a 1:0.5:5.
Adicionalmente, un disolvente que se usa en la etapa 3 no está limitado y puede ser cualquier disolvente en el que se pueda realizar la reacción de la etapa 3. Por ejemplo, la reacción de la etapa 3 se puede realizar en uno cualquiera de los disolventes seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.
Además, la reacción de la etapa 3 se puede realizar a una temperatura de 20 a 35 °C, preferiblemente de 23 a 28 °C.
En la presente invención, una base que se usa en la etapa 4 anterior no está limitada y puede ser cualquier base en la que se pueda realizar la reacción de la etapa 4. Por ejemplo, se puede usar como base hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
Adicionalmente, un disolvente que se usa en la etapa 4 no está limitado y puede ser cualquier disolvente en el que se pueda realizar la reacción de la etapa 4. Por ejemplo, la reacción de la etapa 4 se puede realizar en agua purificada, diclorometano, tolueno, acetato de etilo, metiletilcetona o una mezcla de los mismos disolventes.
Además, la reacción de la etapa 4 se puede realizar a una temperatura de 20 a 40 °C, preferiblemente de 25 a 35 °C.
Según el método de preparación de la presente invención, se puede preparar 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo ópticamente activo (fórmula IV), y se puede preparar un fármaco ópticamente activo usando el compuesto preparado como un producto intermedio
El método de preparación de la presente invención puede preparar 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo ópticamente activo altamente puro con alto rendimiento. Además, el método de preparación de la presente invención puede producir industrialmente grandes cantidades de 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo usando reactivos y disolventes disponibles comercialmente. Adicionalmente, dado que el método de preparación de la presente invención puede comprender racemizar el enantiómero opuesto que queda después de la preparación del compuesto de fórmula II y usar el racemato obtenido para preparar el compuesto de fórmula I, puede aumentar aún más el rendimiento y es económico porque se puede reducir la pérdida de reactivos.
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula II, que es un producto intermedio nuevo para la preparación de 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo ópticamente activo, y métodos de preparación del mismo. También se describe un compuesto de la siguiente fórmula III y métodos de preparación del mismo:
[Fórmula II]
[Fórmula III]
El compuesto de fórmula II según la presente invención se puede preparar a través de una etapa de resolución óptica de un compuesto de la siguiente fórmula I:
[Fórmula I]
En la presente invención, se puede realizar un método de preparación del compuesto de fórmula II mediante el mismo procedimiento que la etapa 1 descrita anteriormente.
Además, el compuesto de fórmula III se puede preparar a través de una etapa de reacción del compuesto de fórmula II con una base. En la presente invención, se puede realizar un método de preparación del compuesto de fórmula III mediante el mismo procedimiento que la etapa 2 descrita anteriormente.
El compuesto de fórmula II según la presente invención y el compuesto de fórmula III son útiles como productos intermedios para la preparación de 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo ópticamente activo.
En la presente invención, el compuesto de fórmula II es
(R) -1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona
(2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato, o
(S) -1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (2R,3R)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato. En la presente invención, se usa ácido 2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succínico ópticamente activo para resolver ópticamente el compuesto racémico de fórmula I, y el compuesto de fórmula II se puede preparar con una pureza óptica de al menos 99 % ee y en alto rendimiento. Además, el enantiómero opuesto no deseado que queda después de preparar el compuesto de fórmula II puede reciclarse simplemente racemizándolo en presencia de una base como se mencionó anteriormente con respecto a la etapa 4 y usando el racemato en la preparación del compuesto de fórmula I, aumentando así el rendimiento global del procedimiento y reduciendo el coste de producción.
El compuesto de fórmula III es (R)-1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona, o (S)-1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona. El compuesto de fórmula III se puede preparar con una pureza óptica de al menos 99 % ee y con un alto rendimiento, como el compuesto de fórmula II y, de este modo, el compuesto deseado de fórmula IV también se puede preparar con una pureza óptica de al menos 99 % ee y en alto rendimiento.
Efectos ventajosos de la invención
Según el método de preparación de la presente invención, se pueden preparar industrialmente grandes cantidades de 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo ópticamente activo altamente puro con alto rendimiento mediante el uso de reactivos y disolventes disponibles comercialmente.
Además, usando los nuevos intermedios de la presente invención, se puede preparar 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo ópticamente activo de alta pureza con alto rendimiento.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
A continuación, la presente invención se describirá con mayor detalle con referencia a ejemplos y ejemplos experimentales. Debe entenderse, sin embargo, que estos ejemplos y ejemplos experimentales pretenden ilustrar la presente invención y el alcance de la presente invención no está limitado por estos ejemplos y ejemplos experimentales.
Ejemplo 1: Preparación de (R)-1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato (compuesto de fórmula II)
Se introdujeron 278.0 kg de acetonitrilo y 58.9 kg de 1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona en un reactor y se calentaron a 40 ± 2 °C. Se le agregaron 129.0 kg de hidrato de ácido (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succínico. Se agitó a 40 ± 2 °C, durante 12 ± 2 horas. Después de la filtración, el residuo se lavó con 92.7 kg de acetonitrilo. El material resultante se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto base (70.7 kg, 83 %, 99 % ee).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8= 0.84 (d, 3H), 2.16-2.40 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.58-2.71 (m, 3H), 3.08-3.11 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 9), 7.89 (d, 4H).
Rotación óptica: [a]<d20>=96.0°
([a]<d20>: 20 °C, línea D del espectro de sodio (589 nm), solución al 1 %)
Ejemplo 2: Preparación de (S)-1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (2R,3R)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato (compuesto de fórmula II)
Se introdujeron 18.7 kg de acetonitrilo y 3.4 kg de 1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona en un reactor y se calentaron a 40 ± 2 °C. Se le agregaron 7.4 kg de hidrato de ácido (2R,3R)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succínico. Se agitó a 40 ± 2 °C, durante 12 ± 2 horas. Después de la filtración, el residuo se lavó con 5.3 kg de acetonitrilo. El material resultante se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto base (4.0 kg, 81 %, 99 % ee).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8= 0.83 (d, 3H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.56-2.72 (m, 3H), 3.09-3.13 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.28-7.40 (m, 9), 7.89 (d, 4H).
Ejemplo 3: Preparación de (R)-1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (compuesto de fórmula III)
Se introdujeron 469.1 kg de diclorometano y 70.7 kg de (R)-1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato preparado en el ejemplo 1 en un reactor y se agregaron 353.5 kg de agua purificada, seguido de agitación. El pH se ajustó a 10 mediante la adición de 26.2 L de hidróxido de amonio. La capa orgánica se separó y se le agregaron 353.5 kg de agua purificada, seguido de agitación. La capa orgánica se separó, se concentró al vacío a 40 °C y se cristalizó en n-heptano para proporcionar el compuesto base (22.4 kg, 92 %, 99.8 % ee).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8= 0.85 (d, 3H), 2.03 (t, 1H), 2.16 (d, 1H), 2.33 (t, 1H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H).
Rotación óptica: [a]<d20>= 18.3°
([a]<d20>: 20 °C, línea D del espectro de sodio (589 nm), solución al 1 %).
Ejemplo 4: Preparación de (S)-1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (compuesto de fórmula III)
Se introdujeron 26.4 kg de diclorometano y 4.0 kg de (S)-1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (2R,3R)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato preparado en el ejemplo 2 en un reactor y se agregaron 19.9 kg de agua purificada, seguido de agitación. El pH se ajustó a 10 mediante la adición de 1.5 L de hidróxido de amonio. La capa orgánica se separó y se le agregaron 19.9 kg de agua purificada, seguido de agitación. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío a 40 °C. Se llevó a cabo la cristalización en n-heptano para proporcionar el compuesto base (1.2 kg, 89 %, 99.5 % ee).
1H-RMN (400MHz, CDCla): 8= 1.04 (d, 3H), 2.08 (t, 1H), 2.32-2.54 (m, 2H), 2.60-2.78 (m, 2H), 3.03-3.24 (m, 2H), 3.64 (S, 2H), 7.46 (s, 5H).
Ejemplo 5: Preparación de (R)-3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (compuesto de fórmula IV) Se introdujeron 141.6 kg de acetato de etilo y 22.4 kg de la (R)-1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona preparada en el ejemplo 3 en un reactor de hidrógeno y se disolvieron completamente mediante agitación. Se le agregaron 28.9 kg de di-tertbutil-dicarbonato y 1.12 kg de paladio al 10 %/carbono, seguido de agitación. La agitación se realizó durante 24 horas en condiciones controladas de temperatura de 25 ± 2 °C y presión de hidrógeno de 50 psi (3.7 ± 0.2 atm). Una vez completada la reacción, se filtró el paladio/carbono y el residuo se concentró al vacío a 40 °C. Se agregaron 15.3 kg de n-heptano al concentrado, seguido de enfriamiento a 0 ± 5 °C y cristalización. El material resultante se secó al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto base (21.4 kg, 91 %, 99.5 % ee).
1H-RMN (400MHz, CDCla): 8 = 1.02 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.36-2.55 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.24 (t, 1H), 4.15-4.19 (m, 2H).
Rotación óptica: [a]<d20>= -1.2°
([a]<d20>: 20 °C, línea D del espectro de sodio (589 nm), solución al 1 %).
Ejemplo 6: Preparación de (S)-3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (compuesto de fórmula IV)
En un reactor de hidrógeno se introdujeron 7.7 kg de acetato de etilo y 1.2 kg de la (S)-1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona preparada en el ejemplo 4 y se disolvieron completamente mediante agitación. Se le agregaron 1.6 kg de di-tert-butildicarbonato y 0.06 kg de paladio al 10 %/carbono, seguido de agitación. Se agitó durante 24 horas en condiciones controladas de temperatura de 25 ± 2 °C y presión de hidrógeno de 50 psi (3.7 ± 0.2 atm). Una vez completada la reacción, se filtró el paladio/carbono y el residuo se concentró al vacío a 4o °C. Se agregaron 1.7 kg de n-heptano al concentrado, seguido de enfriamiento a 0 ± 5 °C y cristalización. El material resultante se secó al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto base (1.0 kg, 78 %, 99.2 % ee).
1H-RMN (400MH<z>, CDCla): 8= 1.02 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.34-2.56 (m, 3H), 2.70-2.89 (m, 1H), 3.22 (t, 1H), 4.16-4.19 (m, 2H).
Ejemplo 7: Preparación de 1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (compuesto de fórmula I) por racemización a partir de la fórmulaent-II y la fórmula II (reciclada)
Se introdujo el filtrado remanente después de preparar el compuesto de fórmula II (Ejemplo 1) en un reactor y se concentró al vacío a 45 °C. El concentrado se enfrió a 0 hasta 5 °C y se le agregaron lentamente 83 L de una solución acuosa de NaOH al 10 %. La solución de reacción se calentó de 35 a 40 °C y se agitó durante 6 horas. Se le agregaron 221.9 kg de diclorometano, seguido de agitación durante 30 minutos, después de lo cual se separó la fase orgánica. Se agregaron 133.4 kg de diclorometano a la capa acuosa, seguido de agitación durante 30 minutos, después de lo cual se separó la capa orgánica. Se agregaron 59 kg de sulfato de magnesio anhidro a la capa orgánica y se agitó durante 30 minutos, seguido de filtración. El residuo se concentró al vacío a 40 °C para dar el compuesto base (23.6 kg, 80 %).
1H-RMN (400MHz , CDCla): 8= 0.85 (d, 3H), 2.02 (t, 1H), 2.16(d, 1H), 2.32 (t, 1H), 2.50-2.67 (m, 2H), 2.98-3.23 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H).
Ejemplo 8: Preparación de 1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (compuesto de fórmula I) por racemización a partir de la fórmulaent-II y la fórmula II (reciclada)
Se introdujo el filtrado remanente después de preparar el compuesto de fórmula II (Ejemplo 2) en un reactor y se concentró al vacío a 45 °C. El concentrado se enfrió a 0 hasta 5 °C y se le agregaron lentamente 4.8 L de una solución acuosa de NaOH al 10 %. La solución de reacción se calentó de 35 a 40 °C y se agitó durante 6 horas. Se le agregaron 12.8 kg de diclorometano, seguido de agitación durante 30 minutos, después de lo cual se separó la capa orgánica. Se agregaron 12.8 kg de diclorometano a la capa acuosa, seguido de agitación durante 30 minutos, después de lo cual se separó la capa orgánica. Se agregaron 7.7 kg de diclorometano a la capa acuosa, seguido de agitación durante 30 minutos, después de lo cual se separó la capa orgánica. Se agregaron 3.4 kg de sulfato de magnesio anhidro a la capa orgánica y se agitó durante 30 minutos, seguido de filtración. El residuo se concentró al vacío a 40 °C para dar el compuesto base (1.3 kg, 75 %).
1H-RMN (400MHz , CDCta): 8= 0.85 (d, 3H), 2.02 (t, 1H), 2.16(d, 1H), 2.32 (t, 1H), 2.50-2.67 (m, 2H), 2.98-3.23 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H).

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la siguiente fórmula II: [Fórmula II]
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula II es (R) -1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato; o (S) -1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (2R,3R)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato.
  3. 3. Un método de preparación de un compuesto de la siguiente fórmula II, que comprende una etapa de resolución óptica de un compuesto de la siguiente fórmula I: [Fórmula I]
  4. 4. Un método de preparación de un compuesto de la siguiente fórmula III, que comprende una etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula II según la reivindicación 1 con una base: [Fórmula III]
  5. 5. Un método de preparación de un compuesto de la siguiente fórmula IV, que comprende una etapa (etapa 1) de preparación de un compuesto de la siguiente fórmula II mediante la resolución óptica de un compuesto de la siguiente fórmula I: [Fórmula I]
  6. 6. El método de la reivindicación 5, que comprende además una etapa (etapa 2) de preparación de un compuesto de la siguiente fórmula III haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con una base: [Fórmula III]
  7. 7. El método de la reivindicación 6, que comprende además una etapa (etapa 3) de preparación del compuesto de fórmula IV haciendo reaccionar el compuesto de fórmula III con di-tert-butil-dicarbonato.
  8. 8. El método de la reivindicación 6, que comprende además una etapa (etapa 4) de preparación del compuesto de fórmula I mediante la racemización de un enantiómero opuesto, que queda después de preparar el compuesto de fórmula II en la etapa 1, en presencia de una base, y reciclar el compuesto preparado de fórmula I a la etapa 1.
  9. 9. El método de la reivindicación 5, en el que la etapa 1 comprende acoplar el compuesto de fórmula I con un compuesto de la siguiente fórmula V-1 o V-2: [Fórmula V-1]
  10. 10. El método de la reivindicación 5, en el que la etapa 1 se realiza en uno cualquiera de los disolventes seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos disolventes.
  11. 11. El método de la reivindicación 5, en el que la etapa 1 se realiza de 0 a 50 °C.
  12. 12. El método de la reivindicación 6, en el que la base que se usa en la etapa 2 se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
  13. 13. El método de la reivindicación 6, en el que el pH en la etapa 2 se ajusta a 9.8-10.5.
  14. 14. El método de la reivindicación 7, en el que la etapa 3 se realiza en presencia de un catalizador de paladio.
  15. 15. El método de la reivindicación 14, en el que el catalizador de paladio se selecciona del grupo que consiste en Pd/C, Pd(OH)2 o Pd(OH)2/C.
  16. 16. El método de la reivindicación 7, en el que la etapa 3 se realiza en uno cualquiera de los disolventes seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.
  17. 17. El método de la reivindicación 8, en el que la base que se usa en la etapa 4 se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
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