JPH03145468A - カルボスチリル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗潰瘍剤、胃炎治療剤として有用な光
学活性カルボスチリル誘導体の合成中間体として有用な
カルボスチリル誘導体の製造法および光学分割法に関す
る。

さらに詳しくは、本発明は、一般式 本発明は、一般式 ■ で表わされる光学活性カルボスチリル誘導体またはその
塩の製造法、および一般式 で表わされる光学活性カルボスチリル誘導体を加水分解
することを特徴とする、一般式 ［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、カルボスチリル骨
格の３位と４位間の結合は１重結合または２重結合であ
る］ で表わされる光学活性カルボスチル誘導体またはその塩
を得るカルボスチリル誘導体の光学分割法に関する。

発明の構成および効果 ■ で表わされる光学活性カルボスチリル誘導体またはその
塩の製造法を提供するものである。

本発明は、また、一般式 ［式中、Ｒおよびカルボスチリル骨格の３位と４位間の
結合は前記と同じ］ で表わされるカルボスチリル誘導体を光学分割して、光
学活性な一般式 ［式中、Ｒおよびカルボスチリル骨格の３位と４位間の
結合は前記と同じ］ で表わされるカルボスチル誘導体またはその塩を得るこ
とを特徴とするカルボスチリル誘導体の光学分割法を提
供するものである。

本発明の化合物（１）および（１ａ）は、優れた抗潰瘍
剤、胃炎治療剤として有用な光学活性な下記一般式（４
）で表わされるカルボスチリル誘導体を合成するための
中間体として有用である。

［式中、Ｒ′はハロゲン原子を示し、カルボスチリル骨
格の３位と４位間の結合は１重結合または２重結合を示
す］ 本明細書において、ＲおよびＲ１で示される各基は、よ
り具体的には、それぞれ次の通りである。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素および沃素原
子が挙げられる。

低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状アルキル
基を含む。

本発明の方法における化合物（２）を加水分解して、化
合物（ｌ　ａ）に導く反応は、適当な溶媒中、例えば塩
酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸類、硫酸、リン
酸などの無機酸類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの無機アルカリ化合物、あ
るいは酢酸、蟻酸などの有機酸の存在下に、５０〜１５
０℃、好ましくは、７０〜１２０℃にて、０．５〜２４
時間程度加熱することにより達成される。ここで使用さ
れる溶媒としては、反応に影響を与えないものをいずれ
も使用でき、例えば水、ジクロロメタン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール
、イソプロパツールなどの低級アルコール類、アセトン
、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエー
テル、エヂレングリコールジメチルエーテルなどのエー
テル類、蟻酸、酢酸などの脂肪酸、これらの混合溶媒な
どを挙げることができる。

本発明の一般式（３）で表わされる化合物の光学分割は
、例えば適当な溶媒中、該化合物に光学活性化合物を反
応させて一般式（３）の化合物の塩を杉威させ、これを
分別結晶後、得られた光学活性な一般式（１）の化合物
の塩を他の塩に置換することにより行なわれる。

塩形成反応で使用される光学活性化合物は、形成（３）
の化合物と塩を形成し得る化合物である限り公知のもの
を広く使用でき、例えば（＋）および（−）の酒石酸、
（−）のリンゴ酸、（＋）および（−）のマンデル酸、
ＤおよびＬのカンファー１０−スルホン酸などの光学活
性な酸を例示できる。これらの中でも（＋）および（−
）のマンデル酸が特に好ましい。塩形成反応で使用され
る溶媒としては、通常の光学分割において使用される溶
媒をいずれも使用可能であり、例えば水、メタノール、
エタノール、イソプロパツールなどのアルコール類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジグライムなどのエーテルｔｌＡ、ｎ−ヘキサン、ｎ−
へブタン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、アセトン、アセトニトリルなどの極性
溶媒またはこれらの混合溶媒などを挙げることができる
。

−形成（３）の化合物に対する光学活性化合物の使用量
は、通常０．３〜３倍モル程度、好ましくは０．５倍モ
ル〜等モル程度とするのがよい。該反応は、通常０〜１
００℃程度、好ましくは室温〜５０℃付近にて好適に進
行する。

上記で形成された一般式（３）の化合物の塩を分別結晶
する方法としては、従来公知の方法をいずれも適用でき
、かくして光学活性な一般式（１）の塩を単離すること
ができる。

光学活性な一般式（１）の塩は脱塩反応に供することも
できる。該反応は塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中
で行なわれる。ここで使用される溶媒としては、前記塩
形成反応で使用される溶媒をいずれも使用することかで
きる。また塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機
塩基等を挙げることかできる。かかる塩基性化合物は、
通常大過料量使用するのがよい。

本発明において、出発原料として用いられる化合物（２
）は、各種の方法で製造でき、例えば下記反応式＝１に
示す方法により製造できる。

［反応式−１］ ［式中、Ｒ″およびＲ３はそれぞれ低級アルコキシ基を
示し、Ｘ２はハロゲン原子を示す。ｘｌおよびＲは前記
と同じコ 反応式−１における化合物（５ａ）または（５ｂ）と化
合物（６）との反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化
合物の存在下に、−８０℃〜室温、好ましくは一８０℃
〜０℃付近にて、１〜ｌＯ時間程度の条件で行なわれる
。

用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエー
テル、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキッド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどの極性溶媒が挙げられる。用いられ
る塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の金属水酸化物、カリウム、ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメ
チレート、ナトリウムメチレート、カリウム−ｔ−ブト
キシドなどの金属アルコラード、ｎ−ブチルリチウム、
メチルリチウムなどの低級アルキルリチウム化合物、水
素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを
挙げることができる。化合物（６）の使用割合は、化合
物（５ａ）または（５ｂ）に対して、少なくとも等モル
　好ましくは、等モル−１，５倍モル量使用するのがよ
い。

化合物（７ａ）または（７ｂ）を化合物（２ａ）または
（２ｂ）に導く反応は、加水分解により行なわれる。

この加水分解は、適当な溶媒中または無溶媒下で酸の存
在下で行なわれる。溶媒としては、反応に影響を与えな
いものをいずれら使用でき、前記の化合物（２）を加水
分解して化合物（ｌ　ａ）に導く反応で用いたものと同
じ溶媒が使用され得る。酸としては、例えば塩酸、硫酸
、臭化水素酸などの鉱酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢
酸、芳香族スルホン酸などの有機酸などを挙げることが
できる。

酸の使用量は、特に制限されず広い範囲から適宜選択で
きるが、通常化合物（７ａ）または（７ｂ）に対して１
〜１０モル程度、好ましくは１〜２モル程度とするのが
よい。該反応は、通常θ〜１００℃程度、好ましくは０
〜７０℃程度にて好適に進行し、通常０．５〜２０時間
程時間路了する。

本発明方法で得られた光学活性な一般式（１）の化合物
は、下記反応式−２に示す方法により、優れた抗潰瘍剤
および胃炎治療剤として有用な一般式（４）の化合物に
誘導することができる。

［反応式−２コ ［式中、Ｒ，ｒ（’およびカルボスチリル骨格の３位と
４位の結合は前記と同じ］ 化合物（１）を化合物（１ｂ）に導く反応は、前記化合
物（２）を加水分解して、化合物（１ａ）に導く反応と
同様の条件下に行なうことができる。

化合物（１ｂ）と化合物（８）の反応は通常のアミド結
合生成反応に付すことにより達成される。この場合、該
カルボン酸（１ｂ）は活性化された化合物を用いてもよ
い。

アミド結合生成反応として通常のアミド結合生成反応の
条件を適用することが出来る。例えば（イ）混合酸無水
物法、すなわちカルボン酸（１ｂ）にアルキルハロカル
ボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これに化合物（
８）を反応させる方法、（ロ）活性エステル法または活
性アミド法、すなわちカルボン酸（ｌｂ）を例えばｐ−
ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ルなどの活性エステル、またはベンズオキサゾリン−２
チオンとの活性アミドとし、これに化合物（８）を反応
させる方法、（ハ）カルボッイミド法、すなわちカルボ
ン酸（１ｂ）に化合物（８）を例えばジシクロへキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの脱水
剤の存在下に脱水結合させる方法、（ニ）カルボン酸ハ
ライド法、すなわちカルボン酸（１ｂ）をハライド体に
誘導し、これに化合物（８）を反応させる方法、（ホ）
その他の方法としてカルボン酸（ｌｂ）を例えば無水酢
酸などの脱水剤により、カルボン酸無水物とし、これに
化合物（８）を反応させる方法、カルボン酸（Ｉｂ）と
例えば低級アルコールとのエステルに化合物（８）を高
圧高温下に反応させる方法などを挙げることができる。

またカルボン酸（Ｉｂ）をトリフェニルホスフィンやジ
エチルクロロホスフェートなどのリン化合物で活性化し
、これに化合物（８）を反応させる方法も採用されうる
。

混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカルボ
ン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、プロムギ酸メ
チル、クロルギ酸エチル、プロムギ酸エチル、クロルギ
酸イソブチルなどが挙げられる。混合酸無水物は通常の
ショツテン−バウマン反応により得られ、これを通常単
離することなく化合物（８）と反応させることにより化
合物（４）が製造される。ショツテン−バウマン反応は
通常塩基性化合物の存在下に行なわれる。用いられる塩
基性化合物としてはショツテン−、バウマン反応に慣用
の化合物が用いられ、例えば、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、ビリノン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１．５−
ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン−５（ＤＢＮ）、
１．５−ジアザビシクロ［５゜４．０コウンデセン−５
（Ｄ　Ｂ　Ｕ）、１，４−ジアザビシクロ［２、２、２
コオクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基があげられる。該反応は一２０〜
１００℃程度、好ましくは０〜５０℃において行なわれ
、反応時間は５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜２
時間である。得られた混合酸無水物と化合物（８）との
反応は一２０〜１５０℃程度、好ましくは１０〜５０℃
にて５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜５時間程度
行なわれる。混合酸無水物法は、特に溶媒を用いなくて
もよいが、一般に溶媒中で行われる。用いられる溶媒は
混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であり
、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが
挙げられる。該法におけるカルボン酸（１ｂ）、アルキ
ルハロカルボン酸および化合物（８）の使用割合は通常
少くとも当モルづつ使用されるか、カルボン酸（Ｉｂ）
に対してアルキルハロカルボン酸および化合物（８）を
１〜２倍モル用いるのが好ましい。

上記（ロ）の活性エステル法または活性アミド法は、例
えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる場
合を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、例
えば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のほ
かｌ−メチル−２−ピロリドンなどを用い、０〜１５０
℃、好ましくは１０〜！００℃にて、５〜７５時間反応
させることにより行なわれる。この場合、化合物（８）
とベンズオキサゾリン−２−チオンアミドとの使用割合
は、前者に対して後者を通常少なくとら等モル、好まし
くは等モル−２倍モルとする。

上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸（１
ｂ）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライド
とし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、または単
離精製することなく、これに化合物（８）を反応させて
行なわれる。

このカルボン酸ハライドと化合物（８）との反応は脱ハ
ロゲン化水素剤の存在下に適当な溶媒中で行なわれる。

脱ハロゲン化水素剤としては通常塩基性化合物が用いら
れ、上記ンヨツテンーバウマン反応に用いられる塩基化
合物のほか、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金属ア
ルコラードなどが挙げられる。なお反応化合物の化合物
（８）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として兼用さ
せることもできる。溶媒としては前記ショツテン−バウ
マン反応に用いられる溶媒のほか、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、ブタノール、３−メト
キシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロ
ソルブなどのアルコール類、ピリジン、アセトン、アセ
トニトリルなど、またはそれらの２種以上の混合溶媒が
挙げられる。化合物（８）とカルボン酸ハライドとの使
用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常前
者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル
−２倍モル用いられる。反応温度は通常−３０−１８０
℃程度、好ましくは約０〜１５０℃で、一般に５分〜３
０時間で反応は完結する。

用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸（ｌｂ）
とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応させて
製造される。溶媒としては、反応に悪影響を与えないも
のであれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチ
レン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキ
シ基の水酸基をハロゲンに変える通常のハロゲン化剤を
使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リンなどが例示される
。カルボン酸（Ｉｂ）とハロゲン化剤との使用割合はと
くに限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行
う場合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、また
溶媒中で反応を行う場合には、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル量程度、好ましくは、２〜４倍モル量
を用いる。その反応温度および反応時間らとくに限定さ
れないが、通常室温〜１００°Ｃ程度、好ましくは５０
〜８０℃にて、３０分間〜６時間程度で行なわれる。

またカルボン酸（ｌｂ）をトリフェニルホスフィンやジ
エチルクロロホスフェートなどのリン化合物で活性化し
、これに化合物（８）を反応させる方法は、適当な溶媒
中で行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないも
のならば何れも使用することができ、具体的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該反応
では化合物（８）自体が塩基性化合物として働くため、
これを理論量より過剰に用いることによって反応は良好
に進行するが、必要に応じて、他の塩基性化合物、例え
ば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４ジメチル
アミノピリジン、１，５−ジアザビンクロ［４，３，０
］ノネン−５（ＤＢＮ）、１．５−ジアザビンクロ［５
，４，０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１．４−ジアザ
ビンクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの
有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を用いるこ
ともできる。該反応は約０−１５０℃、好ましくは約０
〜１００℃で、約１〜３０時間行なうことにより達成さ
れる。化合物（８）に対するリン化合物およびカルボン
酸（１ｂ）の使用割合は、それぞれ、通常少なくとも等
モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量である。

上記各方法で製造される本発明の化合物およびそれを中
間体とした最終化合物などは、通常の分離手段、例えば
蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパ
ラテイブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法などによ
り容易に反応系より単離精製され得る。

つぎに参考例および実施例を挙げて本発明方法をさらに
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

以下の参考例および実施例に記載の高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）は、東洋ソーダ社製ポンプＨＬＣ
８０３Ｄ、東洋社製検出器ＵＶ−８および高車製作所社
製記録計Ｃ−Ｒ３Ａを用い、下記の条件下に行った。

カラム：　ＹＭＣ−Ａ３１２０ＤＳ 溶媒；　２０％メタノール水溶液（酢酸銅：　Ｌフェニ
ルアラニン＝ｌ：２） 波長：ＵＶ２９５ｎｍ、 流速：ｉ、５ｉｉ２／分 注入量：　１０μＱ（０，１％メタノール溶液）参考例
１ （３Ｒ）−２，５−ノメトキンー３−イソプロピル−３
６−シヒドロピラジン２．４０９を無水テトラヒドロフ
ラン３８ｘσに溶かし、−７８℃に冷却する。これにロ
ーブチルリチウム８　、５４　ｙＱを滴下し、１０分後
、さらに４−ブロモメチル−２クロロキノリン２８６ｇ
の無水テトラヒドロフラン溶液３（ＪｔＱを加え、同温
度にて７時間撹拌する。

反応終了後、テトラヒドロフランを留去し、得られた残
渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン、酢
酸エチル−１００：Ｉ）にて精製して、無色油状の（３
Ｓ、６Ｒ）−２−クロロ４−［（２，５−ジメトキシ−
６−イソプロピル３．６−シヒドロピラジンー３−イル
）メチル］キノリン（２，２７ｇ）を得る。

Ｕα］ドー＋２４．６°（Ｃ＝０．２．メタノール）参
考例２ （３Ｓ、６Ｒ）−２−クロロ−４−［（２，５−ジフト
キノ−６−イソプロビル−３，６−シヒドロピラジンー
３−イル）メチル］キノリン１．９９ｇに０２５Ｎ塩酸
水溶液４３．８ｉ（！を加え、室温にて１８時間撹拌す
る。反応終了後、低温にて水を留去し、得られた残渣に
２５％アンモニア水溶液を加えてｐＨ９としたのち、ジ
エチルエーテルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；塩化メチレン；メタノール−１００
：Ｉ）にて精製後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して、白色プリズム状の５−（−）−メチル２
−アミノ−３−（２−クロロキノリン−４イル）プロピ
オネート（２９７Ｒｇ）を得る。

ｍｐ　　５２−５４℃、 ［α］３＝＋３１．３’　（Ｃ＝０．２．メタノール）
参考例３ Ｓ−（−）−２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イ
ル）プロピオン酸塩酸塩１４８ｍｇの水溶液２．５肩σ
を０℃に冷却後、炭酸カリウム２２８ｍ９の水溶液２　
、５　ｔｘ（ｌを加え、さらに、ｐ−クロロベンゾイル
クロリドＪＯ６ｘｙのアセトン溶液２　、５　ｚ（１を
加え、同温度にて２時間撹拌する。反応終了後、低温に
て水を加え、ＩＮ塩酸によりｐｉ−（４とし、生した結
晶を濾取し、エタノール、水の順で洗浄後、ジメチルホ
ルムアミド−水より再結晶して、白色粒状晶のＳ　−（
−）−２−（４−クロロベンゾイルアミ／）−３〜（２
−キノロン−４−イル）プロピオン酸（１１２，５ｙ＋
９）を得る。

ｍｐ３０４−３０６℃（分解）、Ｊｆｆ］ｉ、’＝−１
０１３０’　（Ｃ＝１．０．ジメチルポルムアミド）Ｈ
ＰＬＣ：　　９９．５％ｅｅ以上 参考例４ 参考例Ｉと同様にして、適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

（３Ｒ，６Ｓ）−２−クロロ−４−［（２，５−ジメト
キシ−６−イソプロビル−３，６−シヒドロピラジンー
３−イル）メチル］キノリン、無色油状、［αコロ＝−
＋ｔ、２°（Ｃ＝１．０．メタノール）参考例５ 参考例２と同様にして、適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

Ｒ−（＋）−メチル２−アミノ−３−（２−クロロキノ
リン−４−イル）プロピオネートｍｐ５７−５９℃、淡
黄色針状晶（ジエチルエーテルより再結晶）、［α］ｉ
）”−−３１，３°（Ｃ−＝０゜２．メタノール） 参考例６ 参考例３と同様にして、適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

Ｒ−（＋）−２−（４−クロロベンゾイルアミノ）３−
（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸、ｍｐ３００
−３０２℃（分解）、白色粒状品、［αコド＝＋Ｉ０６
．２°（Ｃ＝１．Ｏ，ジメチルホルムアミド） ＨＰＬＣ：　　９９．５％ｅｅ以上 実施例１ Ｓ〜（−）−メチル２−アミノ−３−（２−クロロキノ
リン−４−イル）プロピオネート３００Ｒ９に６Ｎ塩酸
水溶液１２ｍσを加え、６時間加熱還流する。反応終了
後、水を留去し、得られた残渣にエタノール１０ｍ＋２
を加えて加熱したのち、さらにプロピレンオキシド４抑
を加えて１５分間加熱還流する。生じた白色結晶を濾取
し、エタノールで洗浄後、これにＩＮ塩酸水溶液を加え
て溶解さ仕、ついで水を留去する。得られた残渣を含水
エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、無色針
状晶の５−（−）−２−アミノ−３−（２−キノロン−
４−イル）プロピオン酸塩酸塩（１６８ｍ９）を得る。

ｍｐ　　２７３−２７３．５°Ｃ ［αＥげ＝＋２１．５°（Ｃ＝０．１．ジメチルスルホ
キシド） ＨＰＬＣ：　　９８．４％ｅｅ 実施例２ メチル２−アミノ−３−（２−キノロン−４イル）プロ
ピオネート０．４９９をエタノールに懸濁する。これに
室温にて撹拌しながらＤ−（−）マンデル酸０．３ｇを
添加する。室温で１時間撹拌後、析出品を濾取し、エタ
ノール２０次θより再結晶する。

一番品を濾取し、再び同量のエタノールから再結晶後、
乾燥して無色針状晶のＲ−（＋）−メチル２−アミノ−
３−（２−キノロン−４−イル）プロピオネートマンデ
ル酸塩（０，２９）を得る。

ｍｐ　　１８０−１８１’Ｃ１ ［α］ド＝−１！８°（Ｃ＝０．２．ツメチルホルムア
ミド） 上記一番品を濾取した母液を室温で放置すると再び結晶
か析出する。この結晶を濾取、乾燥して、無色針状晶の
５−（−）−メチル２−アミノ−３−（２−キノロン−
４−イル）プロピオネートマンデル酸塩（０，２９）を
得る。

ｍｐ　　１５８　１５９℃ Ｕα電＝−８８，４°（Ｃ＝　０　、２　、ジメチルホ
ルムアミド） 実施例３ Ｒ−（＋）−メチル２−アミノ−３−（２−キノロン−
４−イル）プロピオネートマンデル酸塩０゜３９に６Ｎ
−塩酸塩３ｍ（ｌを加えて５時間加熱還流を行う。減圧
濃縮し、残渣にアセトン１０ｉＱを加えて攪拌する。析
出した結晶をエタノール−水−ジエチルエーテルより再
結晶して、Ｒ−（＋）−２アミノ−３−（２−キノロン
−４−イル）プロピオン酸塩酸塩（０，Ｉｇ）を得る。

ｍｐ　　２７０−２７１’Ｃ（分解） ＨＰＬＣ：　　９９．５％ｅｅ 実施例４ 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

Ｒ−（＋）−２−アミノ−３−（２−キノロン４−イル
）プロピオン酸塩酸塩、ｍｐ　　２７０−２７１℃（分
解）、無色針状晶、（エタノール−水−ジエチルエーテ
ルより再結晶）、［α］ｉ、＠＝　　２０２°［Ｃ＝Ｏ
，ｌ、ツメチルスルホキシド］、ＨＰＬＣ：　　９８．
２％ｅｅ 実施例５ 実施例３と同様にして、適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

５−（−）−２−アミノ−３−（２−キノロン４−イル
）プロピオン酸塩酸塩、ｎｐ２７３−２７３．５℃（分
解）、無色針状晶、ＨＰＬＣ・　９８゜４％ｅｅ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ＾１はハロゲン原子、Ｒは低級アルキル基を
   示す］ で表わされる光学活性カルボスチリル誘導体を加水分解
   することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる光学活性カルボスチリル誘導体またはその
   塩の製造法。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、カルボスチリル骨
   格の３位と４位間の結合は１重結合または２重結合であ
   る］ で表わされるカルボスチリル誘導体を光学分割して、光
   学活性な一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒおよびカルボスチリル骨格の３位と４位間の
   結合は前記と同じ］ で表わされるカルボスチリル誘導体またはその塩を得る
   ことを特徴とするカルボスチリル誘導体の光学分割法。