FR2611718A1 - Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE DEVELOPPEE (CF DESSIN DANS BOPI) Y COMPRIS TOUS LEURS STEREO-ISOMERES, FORMULE DANS LAQUELLE N EST UN NOMBRE DE 1 A 5; R EST COH, CO ALKYLE OU (CF DESSIN DANS BOPI) R EST -NH-C-R OU R EST UN RADICAL ALKYLE

Description

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Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitués, à action thérapeutique La présente invention concerne des analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitués qui comportent une partie acétylénique dans la chaîne latérale alpha et qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par exemple, dans le traitement des thromboses et pour la préparation d'analogues radiomarqués. Ces composés ont pour formule développée / * CCH2-CEC-(CH2)n-R /I

CH2-NH

\ R2 y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle n est un nombre de 1 à 5; R est CO2H, C02-alkyle inférieur ou N- N -",lR2 est -NHC-R3 (o R3 est un radical alkyle N-N H inférieur, aralkyle, -NH-alkyle ou NH-aryle) ou

-C-(CH} -N-C-R 4

" 2 q,,

O HO

o q est un nombre de 1 à 12; et R4 est un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, arylalkyle, alcoxy inférieur, arylalkyloxy, aryloxy, amine, alkylamine, arylalkylamine, arylamine, alkyl inférieur-S,

(O),(O)

()n' (,)n' aryl-S-, arylalkyl-S-, aryl-S-alkyl-, alkyl-S-alkyl-, (O) ()n'

arylalkyl-S-alkyle (o n' est égal à 0, 1 ou 2), alkylamino-

alkyle, arylaminoalkyle, arylalkylaminoalkyle, alcoxyalkyle,

2 Z 2611718

aryloxyalkyle ou arylalcoxyalkyle.

Ainsi, les composés de formule I couvrent les types de composés suivants: II CH2-CC-(CH2)n-R

\10I CH2-NH-NH-C-R

O O

CH2-CEC-(CH2)n-R III CH2 NH-C-(CH2)qNC-R

O O HO

Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici, isolément ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne normale, de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, tels que les

radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-

butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-

diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène, tel que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un substituant hydroxy, un substituant alkylamine, un substituant alcanoylamine, un substituant arylcarbonylamine, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant

3 2 2611718

thiol ou un substituant alkylthio.

Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici, isolément ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle,

cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-

octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces radicaux pouvant être substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux arylcarbonylamine, 1 ou 2 groupements amine, 1 ou 2 groupements nitro, 1 ou 2 groupements cyano, 1 ou 2 groupements thiol et/ou 1 ou 2

groupements alkylthio.

Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, les radicaux phényle ou naphtyle pouvant être substitués par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor), 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux arylcarbonylamine, 1 ou 2 groupements amine, 1 ou 2 groupements nitro, 1 ou 2 groupements cyano, 1 ou 2

groupements thiol et/ou 1 ou 2 radicaux alkylthio.

Le terme "aralkyle", "aryl-alkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, isolément ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués cidessus, portant

un substituant aryle, tels que le radical benzyle.

Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aryloxy" ou "aralcoxy" tel qu'il est utilisé ici, isolément ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne l'un quelconque des

radicaux alkyle inférieur, alkyle, aralkyle ou aryle ci-

dessus, liés à un atome d'oxygène.

4 2611718

Le terme "alkylthio inférieur", "alkylthio", "arylthio" ou "aralkylthio" tel qu'il est utilisé ici, isolément ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle, aralkyle ou aryle ci-dessus, liés à un atome de soufre. Le terme "alkylamine inférieur", "alkylamine", "arylamine", "arylalkylamine" tel qu'il est utilisé ici, isolément ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne l'un quelconque des groupements alkyle inférieur, alkyle, aryle ou arylalkyle ci-dessus, liés à un atome d'azote. Le terme "alcanoyle" tel qu'il est utilisé ici en tant que partie d'un autre groupement désigne un radical

alkyle inférieur lié à un groupement carbonyle.

Le terme "alcényle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chatne normale, qui comprennent une double

liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2-

propényle, 3-butényle, 2-butényle, 4-pentényle, 3-

pentényle, 2-hexényle, 3-hexényle, 2-heptényle, 3-heptényle,

4-heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4-décényle, 3-

undécényle, 4-dodécényle, et les radicaux similaires.

Le terme "alcynyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaine droite ou ramifiée de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chafne normale, qui comprennent une triple

liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2-

propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 3-pentynyle,

2-hexynyle, 3-hexynyle, 2-heptynyle, 3-heptynyle, 4-

heptynyle, 3-octynyle, 3-nonynyle, 4-décynyle, 3-undécynyle,

4-dodécynyle, et les radicaux similaires.

Le terme (CH2)n désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone dans la

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chaîne normale et pouvant contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur et/ou halogène. Des exemples de groupements (CH2)n comprennent

CH3 CH3

CH2, -CH-, -CH-, -C-, -(CH2)2-C-

1!

CH3 C2H5 CH3 CH3

-CH2CH2 CH2CH- CH2H-, -CHCH2-, -CHCH2-, -CHCH-

2C-C2-, -(CH2CH- (C24 2 52

CH3 C2H5 CH3 C2H5 CH3

CH3

CH3 F

- 2 C -CH24, -(CH2)3-, -(CH2)C-, 2CH(CH2,)--

CH3 F

Ci CH3 Cl 3

-CH2 -CH- -(CH2)2-H-, -CH2'--,

CH3 CH3

-CH -CH-CH-CH2- -CH2-CH-CH -CH-,

2 CH1 2'-, 2- 2-1

CH3 CH3 CH3 CH3

et les groupements similaires.

Le terme (CH2)q désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone dans la

chaîne normale et comprend l'un quelconque des exemples ci-

dessus de groupements (CH2)n, ainsi que (CH2)6, (CH2)7, (CH2)8, (CH2)9, (CH2)10, (CH2)11, (CH2)12, et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements ou atomes d'halogène, hydroxy, alcoxy, amine, alkylamine, arylamine,

amide, thioamide, thiol, alkylthio, arylthio, cyano ou nitro.

O R5 Le terme "amide" désigne le groupement -CN/ \R6 dans lequel R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène ou un

radical alkyle inférieur ou aryle.

Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode

6 2 6 01 8

ou le radical CF3, le chlore et le fluor ayant la préférence.

On préfère les composés de formule I dans laquelle n est un nombre de 1 à 4, R1 est CO2H, R2 est

-C-(CH) -N-C-R4;

0 HO

(CH2)q est -CH2- et R4 est un radical alkyle inférieur tel que le radical pentyle, hexyle ou heptyle, ou un radical alcoxy inférieur tel que le radical pentoxy, un radical alkylamine inférieur tel que le radical pentylamine, ou un

radical arylthioalkyle tel que le radical phénylthiométhyle.

Les composés de la formule I de l'invention peuvent être préparés selon la séquence réactionnelle suivante et

comme décrit ci-dessous.

A. Lorsque R est C-(CH2) -N-C-R, R NH2, et R est COO alkyle ou COOH 2q Il ' 00O H2-CH=CH-(CH2) -COOalkyle /i 2-cH=C!- (CIl2)n-CO2alkyle Bromuration Ac20 Br2 ci, OLtCH CCl ciH -Oit Pyridine 2 3 4

2 O

Br Br I I CH2-CH-Ci- (Cil2) n-cO2alkyle Débromhydratation 1. DBU/dioxane IlC -O-C-CiI 2. NaOCH3/Cil3O VI Ci 2-CEC-(Cl 2)n-CO 2alkyle Tosylation < <TsCl/pyridine Cil20"1

O VII

\o 0,, co o CH -CSC-(CH2)n-CO alkyle < C od

DMSO 90-100 C

VIII O CH 2-CC-1(C2) n-CO2alkyle IX oo Hydrolyse H2-C=-(cl2n-COalkyle sélective ql 4 sélectivex t> X HIIOC- (CII) -N-C-R4/TIIF !2NNH2 c 22 Carbonyl diimidazole (CDI) c2H50oH/CiH2C2 x -) Réaction de combinaison CH22-C C-C12)n-CO2alkyleHydrolyse CH2-CEC-(CH2)n-CO 2 2 LiOli, HCl

O H 4

CH 2-NH-- (CCH2)-N-C- (CH2)q N-COR 22q CH2-N- '2'N-C-R' O oi H I q1I Il XIII XII cO os A'. Lorsque R est -C-(CH2) -NH-C-NH 8 2 q,, 2

O O

O0 _H C-C-(CH2)n-CO alkyle -NH--NH 1) carbonyldiimidazole 2 2 2 X+ H 2CCH2- N 2 2) hydrolyse (Acide hydantoique) > CH2-NC-(CH2)qNCj-NH 2 H It N Il XIIA Cil2-crc- (Cl2) n-Co2IH XIIA Hydrolyse > Cil2- N-C-(C1i2) qN-CO N2 o o o XIIIA ro -J

2 4

A". Lorsque R est -C-(CH2) -NH-C-R 2 q,,

O O

/ 22 Bromuration C CH2-CH=C!l- (CH2)n-CO2alkylB Cce Br2 CH -N-C-( CH2q-NC-R> Cl -N-C- (CH2)q -N-C- R4 2 2 q H ilCCI4 2i i i

XIIB XIIC

Débromhydratation X 2C --C- CI12) N-CO 2 2alkyle DioxanneIC\2 EC(H)l 0Hydrolyse DBu XII cil c.-c-(c,-.-c-.) lCo H z!! II rz qCI

CH N-C-(CIT)H -NC--(N2) N-C-

> 2f2Dioxan2Iq n

00 H

O O

O XII CH2-C - =C- (CH2) n-CO2H y 2 C-(C}_) 2NCR

CH2-N

co O

2 "3 1!

B. Lorsque R est -NH-C-R et R est COOalkyle ou COOH CH2-CC- (CHl2) nCO2alkyle -CC-(CH COalkyle Oxydation de 2 2 n 2 < CH on HCollins O N Vil XV O

VII XIV

(Mode opératoire décrit dans le brevet U.S. NI 4.416.896) CH 2-C:C-(CH2) nCO2akyle Cl2-C-C-(CO2) CO2alkyle 0 I O Réduction o Hydrolyse s <CH=N-NHC8_R3 NaCNBII3 2

O XVI XVII

CH 2-CC-(CO)n-CO2I CIl -NH-NII-C-R3

XVIII 2

co )% Xviii ci

O 0

N-N 23

C. Lorsque R est il et R est -Nil-C-R ou -C- (CH2) -N-C-R4

N--N 0 (

Lorsque R et II2q11

N O

H N-N H CHO CH2-CHICH- (CH-<il Ac O Wittig 2 2'"N-N 2 />1 N-NXCHCl=c(}| H pyridine H2OH (C6H5)3PBr-CH2 (CH 2)n- N CH20 O

XX H O XXII

XXI N-N"rr N-N CH2CH CH (CH2) || Bromuration H H-H- (Cil i N-N Br2 Hl

-OCCH CC1 CH -OCCH

> Clt -OCCII3 CC14A 2 Il 3 XXIII ce CH2_ iCH 34 MilXl

XXIIIM

o

N--N23

CH2-CEC-(CH2)- I Lorsque R est -NH-C-R 1. Débromhydratation 2N N-N O XXIV DBU, dioxanne / |H suivre mode opératoire du brevet

U S. NO 4.416.896

2. NaOCH3, CH OH CH2OH

\ XXV>

N -N XXVI

Lorsque R2 est -C-(CH_) -NH-C-R4N-

XÈ /CH -CEC-(CH2))_- il 2 2 n N-N H dans le brevet U.S. NQ 4.663.336 21 1(2)1n

CH -NH- -R3

2 4 N-NR

OD OO

XXVIXI

Lorsque R est -C- (CH) -NH-C-R4 -i M 2 q CH2-CE-C- (CHl XXV suivre mode opératoire décrit I dans le brevet U.S. NQ 4.663.336 CH -N--C-(Cil -N-CR4 2 il 2 q Il i

O O

XXVIII

Co

2611718

Comme le montre la séquence réactionnelle "A", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels R2 est -C-(CH2)q-N-C-R4 et R1 est COOalkyle ou COOH

O H O

en acylant l'ester alkylique inférieur IV en le faisant réagir avec, par exemple, de l'anhydride acétique en présence de pyridine pour former V, que l'on brome par réaction avec du brome en présence d'un solvant hydrocarboné chloré tel que le tétrachlorure de carbone, à une température située dans l'intervalle d'environ - 10 C à environ 20 C, pour former le dibromure de formule VI. On fait ensuite subir au composé VI une réaction de débromhydratation en le traitant, en solution dans du dioxanne, par du 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) sous atmosphère inerte telle que l'argon, à une température située dans l'intervalle d'environ 70 C à environ C, pour former un acétate intermédiaire auquel on fait subir une méthanolyse par traitement par une base catalytique, par exemple le méthylate de sodium, dans du

méthanol, pour obtenir l'alcool VII.

On tosyle ensuite l'alcool VII en le faisant réagir avec du chlorure de tosyle en présence de pyridine pour former le tosylate correspondant VIII, auquel on fait subir

une réaction de déplacement en le dissolvant dans du di-

méthylsulfoxyde et en le chauffant à 90-100 C en présence de phtalimide de potassium pour former le phtalimide IX. On fait ensuite subir au phtalimide IX une hydrolyse sélective en le dissolvant dans du chlorure de méthylène sous atmosphère inerte telle que l'argon, et en le faisant réagir avec de l'hydrazine anhydre pour former l'amine X. On fait ensuite subir à l'amine X une réaction de combinaison avec du carbonyldiimidazole (CDI), en faisant réagir X avec l'acide de formule XI

O H O

il 1 I_ XI lII XI HO-C-(CH2)qN-C-R

en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétra-

16 2611718

hydrofuranne, et de carbonyldiimidazole, sous atmosphère inerte telle que l'argon, en utilisant un rapport molaire X:XI situé dans l'intervalle d'environ 1:1 à environ 1:1,2, pour former l'amide ester de formule XII XII X CH2-C=C-(CH2)n-CO2alkyle i q Il

CH-N-C-(CH) -N-C-R

O H H O

On transforme l'ester XII en l'acide libre, c'est-

à-dire en un composé de formule XlIII /g < CH2-C=C-(CH2)n-CO2H XIII

0 H

II I

CH2-NH-C-(CH2) -N-C-R

O O

en traitant l'ester XII par une base, telle que l'hydroxyde de lithium, la soude ou la potasse, pour former le sel de métal alcalin correspondant, puis on neutralise à l'aide d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide

oxalique, pour former l'acide XIII.

Si l'on se réfère maintenant au schéma réactionnel " A" ", on voit que l'on peut encore préparer les composés de l'invention dans la formule desquels R2 est -C-(CH2) -NH-C-R4 en partant de l'amide double XIIB (préparé

O O

comme décrit dans le brevet U.S. N 4.663.336 déposé le 18 avril 1986), que l'on brome par réaction avec

du brome en présence d'un solvant chloré tel que le tétra-

chlorure de carbone, à une température située dans l'inter-

valle d'environ - 10 C à environ 20 C, pour former le dibromure XIIC. On fait ensuite subir au dibromure XIIC une débromhydratation en le traitant, en solution dans du dioxanne, par du DBU sous atmosphère inerte telle que l'argon, à une température située dans l'intervalle d'environ 70 C à environ 100 C, pour former l'ester XII, que l'on peut

hydrolyser en l'acide XIII.

Selon la séquence réactionnelle B, on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels R2 est

3 1

-NH-C-R et R est COOalkyle ou COOH, c'est-à-dire les composés de formule XVII ou XVIII, à partir du composé hydroxyméthylé VII comme décrit dans le brevet U.S. N 4.416.896, c'est-à-dire que l'on fait subir au composé VII une oxydation de Collins, par exemple en faisant réagir VII avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine pour former l'aldéhyde XIV, que l'on fait réagir avec un dérivé d'hydrazine XV pour former le composé XVI, en utilisant un rapport molaire VII:XV situé dans l'intervalle d'environ 0,8:1 à environ 1:1, dans un solvant protique tel que le méthanol ou l'éthanol. On réduit ensuite le composé XVI, en le faisant réagir par exemple avec un agent réducteur tel que NaBH3CN ou NaBH4 en présence d'acide acétique ou d'hydrogène, en utilisant du palladium sur charbon comme catalyseur, pour former l'ester de formule XVII. On peut ensuite hydrolyser l'ester XVII en l'acide correspondant XVIII en le traitant par une base telle que l'hydroxyde de lithium, puis en

neutralisant à l'aide d'un acide tel que l'acide chlor-

hydrique dilué ou l'acide oxalique.

Selon la séquence réactionnelle "A'", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels R4 est NH2, c'est-à-dire les composés de formules XIIA et XIIIA

18 2611718

CH2 -A- (CH 2)nlCO2 -R1

\CH-N-C-(CH C-NH

C2-1i 2) fi 2

HO HO

XIIA - R1 est un radical alkyle XIIIA - R1 est l'hydrogène en faisant réagir l'amine X avec de l'acide hydantoique en présence de carbonyldiimidazole, puis en hydrolysant le

produit résultant pour former XIIA.

Les composés de l'invention dans la formule iN-N desquels R1 est le tétrazole ( -- i) et R2 est N- N H -NH-C-R3 ou -C-(CH2) -N-C-R4 sont préparés comme décrit dans q! I O O H o la séquence réactionnelle "C", dans laquelle on fait réagir l'alcool XX CH2Clio xx CH2OH (préparé comme décrit dans le brevet U.S. Na 4.143.054) avec un réactif de Wittig, de formule XXI (C6H5)3PBr-CH2- (CH2En N N- N H en présence d'une base, telle que le t-butylate de potassium ou la combinaison hydrure de sodiumdiméthylsulfoxyde, en utilisant un rapport molaire XX:XXI situé dans l'intervalle d'environ 1:1 à environ 0,2:1, pour former le composé hydroxyméthylé XXII NN

XXII -

CH2-CH=CH-(CH2)n N-N

H

I CH2OH

20.

que l'on peut ensuite utiliser dans les séquences réaction-

nelles "A", "A'" et "B" à la place des composés IV et X pour former les composés de l'invention de formule XXVI dans laquelle R2 est -NH-C-R3 ou de formule XXVII dans laquelle' le

R est -C-(CH2) -N-C-R4.

I! q! II

O HO

On peut préparer l'acide de départ de formule XI

O H O

Il I IlI XI HOC-(CH2)q-N-C-R en faisant réagir l'amino acide A O A HOC(CH2)q-NH2 avec le chlorure d'acide B B Ci-_-R4

en présence d'une base forte telle que la potasse, et d'eau.

Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie qui sont indiqués par les astérisques de la formule I. Il sera toutefois évident que chacune des formules dessinées ci-dessus qui ne comporte pas d'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. L'ensemble des diverses formes stéréo-isomères

entre dans le champ d'application de l'invention.

Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans, ainsi que les couples stéréo-isomères, peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples d'application qui suivent et en utilisant les produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont décrits

dans le brevet U.S. N 4.143.054. Des exemples de ces stéréo-

isomères sont donnés ci-dessous.

CH2-C= C-(CH2)n-R1 Ia|

CH2-N-R2

0 H (cis-endo) Ib H l_--CH2-CEC- (CH2)nR

0 CH2 -N-R

H (cis-exo) H ic -- CH2_CiC_(CH2)n-R

3 < X CH -N-R2

j' H O H (trans) Id CH2-CC-(CH2) n-R1 J H

0 CH2-N-R 2

H (trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme

3

pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention peut tout aussi bien être représenté sous la forme Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, pour inhiber par exemple l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique, par exemple pour le traitement des thromboses telles que les thromboses

coronaires ou cérébrales, et pour inhiber la broncho-

constriction. Ce sont aussi des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane et des inhibiteurs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur dans le traitement des ischémies du myocarde telles que

l'angine de poitrine.

Les composés de cette invention peuvent également

23 2611718

être utilisés en association avec un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE) de 'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, pour la préparation et l'entreposage de concentrés plaquettaires.

En outre, les composés de l'invention sont utilisa-

bles pour la préparation d'analogues radiomarqués utiles pour

les essais des composés de l'invention.

Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces mammifères réputées sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le bétail, le cheval, le chat, le chien, et les mammifères similaires, à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à mg/kg, à raison d'une dose unique ou de 2 à 4 doses

quotidiennes fractionnées.

Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution ou suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres

du groupe.

Les composés de l'invention peuvent être également administrés par voie locale pour traiter les maladies des vaisseaux périphériques et, en tant que tels, ils peuvent

être présentés sous la forme d'une crème ou d'une pommade.

Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées

en degrés Celsius.

Exemple 1

Ester méthylique de l'acide [1S-[1,2a,3a,45]]-7-[3-[[[[(1-

oxoheptyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.]lhept-

2-yl]-5-heptynoique A une solution à 0 C de 1,22 g (2,82 mmoles)

d'ester méthylique d'acide [1S-[1,2a(5Z),3a,45]]-7-[3-

* [[[[(1-oxoheptyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet U.S. N 4.663.336 déposé le 18avril1986) dans 10 ml de tétrachlorure de carbone, on a ajouté 0,15 ml (2,93 mmoles) de brome, en 2 minutes environ. Il a semblé qu'un peu de composé s'était décomposé, aussi a-t-on ajouté 2,0 ml de CHCl3. On a retiré le bain de glace et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2,5 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec 30 ml de CH2C12 et on l'a lavé avec 30 ml d'une solution saturée de Na2S205. On a facilité la séparation des phases en ajoutant ml d'eau. On a extrait la couche aqueuse avec 30 ml de CH2Cl2, puis avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits organiques, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir

1,64 g de dibromure brut.

On a dissous le dibromure brut dans 12 ml de

dioxanne (Burdick + Jackson), puis on a ajouté 4,0 ml de 1,8-

diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) (26,8 mmoles). On a recouvert le ballon d'une mince feuille métallique, puis on a chauffé à 95 C sous argon pendant 20 heures. On a partagé le mélange réactionnel refroidi entre 100 ml d'acétate d'éthyle, 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 60 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On a extrait la couche aqueuse avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec 50 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide. On a dissous le résidu dans un minimum de méthanol et on a traité par un excès de CH2N2 éthéré. On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 45 g de silice, en utilisant 4 % de méthanol dans du chlorure de

2Z611718

méthylène, pour obtenir 0,62 g (51 %) du composé du titre à l'état pur, ainsi que 0,25 g (20 %) de composé du titre à

l'état impur.

Exemple 2

Acide [1S-[1H,2a,3a,41]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)aminolacétvll-

amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptvnoique On a hydrolysé les deux échantillons de composé du titre de l'exemple 1 dans des conditions normales (mélange 10:2:1 de THF, d'hydroxyde de lithium 1 N et d'eau) pour obtenir un total de 640 mg de l'acide du titre, point de

fusion 125-128 C, [a] = - 6,5 (c = 1-,05, MeOH).

Anal. calc. pour C23H36N205

C, 65,69; H, 8,63; N, 6,66

Trouvé: C, 65,56; H, 8,55; N, 6,76.

Exemple 3

Ester méthylique de l'acide [1R-[15,2a,3a,451]]-7-[3-[[[[(1-

oxoheDtyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-

heDt-2-yl]-5-heptynoique

A. Ester méthylique de l'acide [1R-[la,25(5Z),3B,4a]]-7-[[3-

(acétyloxyméthyl)1-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique A une solution agitée de 2,0 g (7,5 mmoles) d'ester

méthylique d'acide [1S-[1a,2g(5Z),31,4a]]-7-[3-(hydroxy-

méthyl)]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique et de 1,0 ml (12,4 mmoles) de pyridine dans 50 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 1,0 ml (10,6 mmoles) d'anhydride acétique. On a agité cette solution à la température ambiante pendant 16 heures, puis on l'a partagée entre 50 ml d'éther et 50 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On a extrait la couche aqueuse à l'éther. On a réextrait l'ensemble des couches éthérées avec 50 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide pour

obtenir 2,3 g du composé du titre.

B. Ester méthylique de l'acide [1R-[la,2,35,4a]]-7-[[3-

(acétyloxyméthyl)]-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept-2-yl]-5,6-

dibromoheptanoique Sans autre purification, on a dissous le composé de

26 2611718

la partie A dans 25 ml de tétrachlorure de carbone, on a refroidi à 20 C, puis on a ajouté goutte à goutte 0,38 ml (7,4 mmoles) de brome. Il s'est formé une grande quantité d'un précipité jaune, aussi a-t-on ajouté 3 ml de chlorure de méthylène. On a remplacé le bain à - 20 C par un bain de glace. Au bout de 80 minutes, on a partagé le mélange réactionnel entre 50 ml de chlorure de méthylène et 50 ml de thiosulfate de sodium. On a extrait la couche aqueuse avec 40 ml de chlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des couches organiques, on les a filtrées et on les a concentrées sous vide pour obtenir 3,6 g d'une huile incolore. On a réalisé la purification par chromatographie sur 72 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir

1,89 g (54 %) du composé du titre sous la forme d'un dia-

stéréo-isomère unique.

C. Ester méthylique de l'acide [1R-[1a,2p,3p,4a]]-7-[[3-

(acétyloxyméthyl)]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptynoique On a dissous 1,50 g du dibromure de la partie B à l'état brut dans 12 ml de dioxanne (Burdick + Jackson), puis

on a ajouté 4,0 ml (26,8 mmoles) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-

undéc-7-ène (DBU). On a recouvert le ballon d'une fine feuille métallique, puis on a chauffé à 95 C sous argon pendant 20 heures. On a partagé lemélange réactionnel refroidi entre 100 ml d'acétate d'éthyle, 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 60 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On a extrait la couche aqueuse avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec 50 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide. On a dissous le résidu dans une quantité minimale de méthanol et on a traité par un excès de CH2N2 éthéré. On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 45 g de silice, en utilisant 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 0,98 g (99 %) de l'acétate acétylénique du titre.

D. Ester méthylique de l'acide [1R-[1l,2a,3a,4p]]-7-[3-

(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl1]-5-

heptvnoique On a dissous 0,98 g de l'acétate acétylénique obtenu dans la partie C dans 25 mi de méthanol, et on a traité la solution par 0,1 g de méthylate de sodium. Apres 2 heures d'agitation à la température ambiante, la réaction était terminée. On a neutralisé le mélange en lui ajoutant 2, 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N, puis on a concentré sous

vide. On a partagé le résidu entre 50 ml d'une solution semi-

saturée de chlorure de sodium et 50 ml d'acétate d'éthyle. On a extrait la couche aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché l'ensemble des couches organiques sur du sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir 0,8 g (rendement global de 94 % par rapport au

composé de la partie B) de l'alcool du titre.

E. Ester méthylique de l'acide [1R-[1,2a(5Z),3a,4g]]-7-[3-

[[[[(1-oxoheptyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptynoique

(1) Ester méthylique de l'acide [1R-[15,2a(5Z),3a,45]]-7-[3-

(tosyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptynoique On a refroidi à 0 C une solution de 0,8 g (3,0 mmoles) de l'alcool de la partie D dans 7,0 ml de pyridine et 8,0 ml de chlorure de méthylène, puis on a ajouté 1,24 g (6,5 mmoles) de chlorure de tosyle. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant une nuit. On a ensuite versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on a agité énergiquement pendant 30 minutes. On a extrait les produits avec trois fois mi d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec 100 ml d'acide chlorhydrique 3 N, et ml d'eau, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 1,26 g

(100 %) de tosylate brut, que l'on a utilisé sans purifica-

tion.

(2) Ester méthylique de l'acide [1R-[1I,2a(5Z),3a,4i]-7-[(3-

2 8 2 611718

(aminométhyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptynoique On a fait subir au tosylate du titre E(1) une synthèse de Gabriel pour former le composé amino

correspondant comme décrit ci-dessous.

On a purifié le phtalimide de potassium utilisé, avant de s'en servir, en en faisant bouillir 5 g avec 9 ml d'acétone pendant 15 minutes, en filtrant à chaud et en lavant avec 5 ml d'acétone. On a séché sous vide pendant 6

heures à 100 C le solide restant, avant de l'utiliser.

On a chauffé à 90-100 C pendant 3 heures (on a vérifié qu'il ne restait pas de tosylate par CCM avec un mélange 2:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole) le tosylate du titre E(1) (1,24 g, 2,95 mmoles) et du phtalimide de potassium purifié (1,1 g, 5,95 mmoles, 2,0 équiv.) dans du diméthylsulfoxyde (10,5 ml, Burdick + Jackson). Après avoir

refroidi à la température ambiante, on a ajouté 13 ml d'eau.

Une substance a commencé à précipiter. On a versé le mélange dans environ 50 ml d'eau glacée et on a agité pendant 30 minutes. On a recueilli par filtration le solide de couleur paille et on l'a lavé avec une nouvelle quantité d'eau. On a dissous le solide dans 50 ml d'acétate d'éthyle tiède, on a lavé avec deux fois 25 ml d'eau, on a séché sur sulfate de

magnésium, on a filtré et on a chassé le solvant sous vide.

On a recristallisé le solide restant dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'éthyle pour obtenir 830 mg

(69 %) du phtalimide correspondant.

On a dissous le phtalimide ci-dessus (750 mg, 1,84 mmole) dans 3,5 ml de chlorure de méthylène distillé et 15 ml d'éthanol distillé, sous atmosphère d'argon. On a ajouté de l'hydrazine anhydre (0,12 ml, 3,94 mmoles). On a agité le mélange à la température ambiante. Au bout de 8 heures, on a ajouté encore 0,1 ml d'hydrazine et on a agité le mélange pendant encore 15 heures à la température ambiante. On a séparé par filtration un solide blanc, que l'on a lavé avec une nouvelle quantité de chlorure de méthylène. On a repris le filtrat à siccité sous vide (en terminant à la pompe). On a trituré le résidu avec deux fois 12 ml d'une solution froide d'acide chlorhydrique 1,0 N. On a lavé la solution acide avec deux fois 10 ml d'éther, puis on l'a rendue basique avec du carbonate de potassium solide. On a extrait l'amine dans quatre fois 25 ml d'acétate d'éthyle, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé une huile jaune. On a ajouté 100 ml d'éther à cette huile. Une partie du solide était insoluble. Après avoir refroidi dans un bain de glace, on a a séparé le solide par filtration. On a chassé le solvant du filtrat sous vide, ce qui a laissé l'amine du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (260 g, 53 %). Les spectres RMN et la CCM indiquaient la présence de quelques impuretés mineures. On a

utilisé la substance sans autre purification.

(3) Ester méthylique de l'acide [1R-[I3,2a(5Z),3a,45]]-7-[3-

[[[[(1-oxoheptyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabi-

cvclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptynoique On a dissous dans 6 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon, de l'acide 2-(heptanoylamino)acétique préparé comme décrit dans le brevet U.S. N

4.663.336 déposé le 18 avril 1986 (290 mg, 1,55 mmole).

Après avoir refroidi dans un bain de glace, on a ajouté du carbonyldiimidazole (CDI) (270 mg, 1,66 mmole). On a agité le mélange à froid pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 2 heures. On a refroidi la solution à 0 C et on a ajouté une solution de l'amine de la partie C (260 mg, 1,0 mmole) dans 2 ml de THF. On a laissé l'agitation du mélange continuer pendant une nuit à la température ambiante. On a partagé le mélange réactionnel entre 25 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 35 ml d'acétate d'éthyle. On a extrait la couche aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on a lavé l'ensemble des couches organiques avec 15 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous

vide, ce qui a laissé une huile visqueuse. On a chromatogra-

phié cette huile sur gel de silice (27 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le composé du titre

2611718

J

sous la forme d'une huile (320 mg, 76 %).

Exemple 4

Acide [1R-[1l,2a(5Z),3a,41]]-7-[3-[[[[1-oxoheptyl)amino]-

acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- heptynoique On a dissous l'ester méthylique de l'exemple 3 (310 mg, 0,7 mmole) dans 10 ml de THF distillé et 1 ml d'eau, sous atmosphère d'argon. On a ajouté 2,0 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 8 heures. Après acidification à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on a ajouté du chlorure de potassium solide et 10 ml d'acétate d'éthyle et on a séparé les couches. On a réextrait la couche aqueuse avec trois fois 25 ml de chloroforme. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des couches organiques et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé un solide blanc. On a recristallisé celui-ci dans environ 3 ml d'acétate d'éthyle

pour obtenir 180 mg (60 %) de l'acide du titre.

Exemple 5

[lS-[1l,2a,3a,45]]-7-[3-[[[[(1-Oxoheptyl)amino]acétyl]amino]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-(1H-tétrazol-5-yl)-4-

hexyne

A. [lS-[1,2a(Z),3a,41]]-6-[3-hydroxyméthyl-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-1-(1H-tétrazol-5-yl)-4-hexène

A 5,5 g (11,8 mmoles) de bromure de triphényl-4-

(1H-tétrazol-5-yl)butyl phosphonium dans 100 ml de tétra-

hydrofuranne (THF) à 0 , on ajoute 2,78 g (23,6 mmoles) de t-butylate de potassium. On agite le mélange réactionnel à

25 pendant 30 minutes et on ajoute de l'(exo)octahydro-5,8-

époxy-1H-benzopyran-3-ol (2 g, 11,8 mmoles, préparé comme

décrit dans le brevet U.S. N 4.143.054) dans 30 ml de THF.

On agite le mélange réactionnel pendant deux heures et on le stabilise avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On extrait la couche aqueuse avec 250 ml d'acétate d'éthyle. On fait évaporer sous vide l'ensemble des solutions organiques, on dilue avec 500 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on lave avec 100 ml d'éther, on acidifie à pH 3 avec

31 2611718

de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait avec trois fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'ensemble des solutions organiques sur du sulfate de magnésium anhydre, et on purifie par chromatographie sur silice, en utilisant comme éluant 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le composé du titre A.

B. [1S-[1l,2a(5Z),3a,45]]-6-[3-[[[(1-Oxoheptyl)amino]-

acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-

(1H-tétrazol-5-yl)-4-hexyne En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en remplaçant le composé hydroxyméthylé de la partie D de l'exemple 3, utilisé dans la partie E(1) de l'exemple 3,par

le composé de la partie A, on obtient le composé du titre.

Exemple 6

Ester méthylique de l'acide [1S-[la,2I,3p,4a]]-7-[3-[[2-

[(phénylamino)carbonyl]hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-

hept-2-yl]-5-heptynoique

A. Ester méthylique de l'acide [1S-[1e,2a,3a,4g]]-7-[3-

formyl-7-oxabicvclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptynoique En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A de l'exemple 2 du brevet U.S. N 4.416. 896, mais en

remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1l,2a,3a,4g]]-7-

[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [1S-[1g,2a,3a,-

4 ]]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptynoique, on obtient l'aldéhyde du titre.

B. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,25,35,4a]]-7-[3-[[2-

[(phénylamino)carbonyl]hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptynoique On a dissous l'aldéhyde chiral de la partie A (1,99 g, 7,4 mmoles) dans 22 ml d'éthanol sous atmosphère d'argon. On a ajouté du 4-phénylsemicarbazide (1,23 g, 8,1 mmoles, recristallisé dans 250 ml d'eau). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On a chassé le solvant sous vide. On a chromatographié le résidu sur 45 g de gel de silice (Baker, pour chromatographie éclair), en éluant avec 1 % de méthanol dans du chlorure de 32 t261 1718 méthylène pour obtenir 1,86 g (63 %) du composé du titre sous

la forme d'un mélange des isomères syn et anti.

C. Ester méthylique de l'acide [1S-[la,25,35,4a]]-7-[3-[[2-

[(phénylamino)carbonyl]hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]5-heptynoique On a dissous le composé de la partie B (1,86 g,

4,67 mmoles) dans 46 ml de méthanol sous atmosphère d'argon.

On a ajouté du cyanoborohydrure de sodium (0,34 g, 5,40 mmoles), et, goutte à goutte, 12 ml d'acide acétique glacial, en 3 minutes. Après avoir agité à la température ambiante pendant 240 minutes, on a ajouté encore 75 mg de cyanoborohydrure de sodium. Après avoir agité pendant encore minutes, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à ce que le pH soit égal à 1,0, puis on a agité énergiquement pendant 30 minutes. On a dilué le mélange réactionnel avec 150 ml d'eau, et on a ajouté petit à petit du bicarbonate de sodium solide jusqu'à pH 7-8. On a

extrait le produit dans trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle.

On a séché l'ensemble des extraits sur du sulfate de

magnésium, on a filtré et on a chassé le solvant sous vide.

On a recristallisé le produit brut dans un mélange d'éthanol, d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour obtenir

1,39 g (74 %) du composé du titre, p.f. 158-158,5 C.

Exemple 7

Acide [1S-[1a,23,35,4a]]-7-[3-t[[2-[(phénylamino)carbonyl]-

hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptynoique On a dissous l'ester méthylique de l'exemple 6 (1,63 g, 4,06 mmoles) dans un mélange de 40 ml de THF distillé et de 8 ml d'eau, que l'on avait purgé à l'argon. On a ajouté une solution de 4 ml d'hydroxyde de lithium 1 N purgé à l'argon, et on a agité le mélange à la température

ambiante pendant 5 heures. On a partagé le mélange réaction-

nel entre 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 150 ml d'acétate d'éthyle. On a acidifié la couche aqueuse à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On a ensuite extrait la couche aqueuse avec deux fois 150 ml

33 2611718

d'acétate d'éthyle. On a séché l'ensemble des extraits sur du

sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide.

On a chromatographié le produit brut sur 50 g de gel de silice, en utilisant comme éluant 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 1,00 g du composé du titre. Anal. calc. pour C21H2704N3:

C, 65,43; H, 7,06; N, 10,90

Trouvé: C, 65,06; H, 6,99; N, 10,75.

CCM: gel de silice, 6 % de méthanol dans un mélange de

méthanol et de chlorure de méthylène, UV + PMA, Rf = 0,25.

[a]D = + 0,85 (c = 0,99, CHC13).

Exemple 8

[1S-[la,20,3g,4a]]-7-[3-[[2-[(Phénylamino)carbonyl]-

hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-(1H-

tétrazol-5-yl)-4-hexyne En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, mais en remplaçant le composé hydroxyméthylé utilisé dans la partie A de l'exemple 6 par le composé hydroxyméthylé de la

partie A de l'exemple 5, on obtient le composé du titre.

Exemples 9 à 57 En suivant les modes opératoires décrits dans la

description et dans les exemples d'application précédents, on

peut préparer les composés suivants.

-/ CH2-CEC-(H2>)n-R

CE 2-N-R2

O H

R2 est-C-(CH2) -N-C-R4 i. 2qule Ex. O H O No. (CH2)n R1 (CH2)g R4

CH3 H H

9 -C- CO2l (CH2)7 -CH 2-C=C-CH3

CH CH

10. C-O2H -CH- OC6HS

CH3

11. (CH2)4 COH -CH- CH

24 C2H 2 6 5

CH3CH CH3

\..,"1CHC

12. -C-CH2- CO2H -CH2-CH- CH2C6H5

CH CH CH CH

13H3 C H 3

13. -CH-CH Co2ll -C/ - -(Cil2)2C6H5

CH N-N CH3

14. --CH2 - -Cl 2-CH-C! 2- 6H4-p-Ci3

F N-N

H Co R2 est -C-(CH2) q-N-C-R4 Iz qIII Ex. O 11 0 No. (CH2)n R (Cl2)q R4 F F I 15. -CH-CH- C0211 -(CH2)3- -C6H4-p-01

F F C2115

16.2 Co H -CH -CH2-C02H -CH 2-CHC6H5 N-N CHl 17. 17. -(CH2)5- -C là-CI! 2-SCI2i5 N-N H

9CH C3 (3-

18 -CH2-CH-CH2-C02C4119 -C-CII - -OC6 H5

cil3 CH CH 2 CO Il (CH2) 2' N 19. -CH 2-C- 2l (Cl2)2 -Nil2 20. CH2 Co2Hl C l2- -NHCH3 Cil

21. (CH2)2 N-N -CII 2-C- -NIIC6H5

I3 CCr3 N- N Co R2 est -C-(CH) -N-C-R4 Il 2 q IlI Ex. O H 0 No. (CH2)n R1 (CH2)q R4 CH CH

I 31 3

22.CO22

22. (CH2)3 C02i -CH 2-CI-CIH-CH --NCH3(C2H5)

23. (H) 0

23.:(CH2)4 C02H (CH2) -N(CH3)2

2 - 4CH 222 2

F F N N

24. -CH2C- 2| (CH2)3 CH3

N-N H CHCH F w

25. -CH -C02H -CH-CH - -NH-CH2-C6H5

FF \/ 26. (CH2)5 Co2i -C-CH -(CH2)2CH=CHCH3 CH3 F 27. -CH-CH- Co2H (CH2)2 C6H5 N6 28. (CH2)2 - C CH2-Cl2C61l5 N -N H 29. ( 3 C02H (C 2)3 -Sc H

(C2)3 2 234 9

30. (CH2)4 Co2l (CI 2)8 -SC6115 co R2 est -C- (Cml) -N-C-R4 z q II Ex. 0! 0 No. (C11i2)n R1 (CH2) R4 31. (CH2)5 c0211l (Cil2)10 -NCH3(C6H5) 32. Cil2 C02l (Cil2)2 cil3 33. (CH2)2 Co2H (CHl2)3 CII3 N1-N 34. (CH2)3 < l (Cil2)4 -CII=CII-CH3

N U-N-N

35. (CH2)4 C02H (Cil2)5 -CEC-CH3 36. (CH (Ci2)6 -CH2-C-C-CII3 o Il 37. (CH2)3 C0211 Cil2 -C11i2-SC6H5 o II

38. CH2 C2H C -CH -SC 2H

2C!! 2 2 2H5

IlI- 39. (Oil2)3 C0(i2C4119 (C!12 2 -CH2-SCH2C6115 Co Ré est -C-(CH) -N-CR z 2CI 1Il Ex. 0 110 No. (CH2)n R1 (CH2)q R

40. -H--

40. (CH2)3 C02H (CH2)3 -CH2-S-C2H5

41. (CH2) C02H CH2 -CH2-S-CH2-C6H5

42. (CH2)3 Co2l CH -CH2-O-CH2-C6H5 43. CH2 Co2 Ci2 -Cil --CH2C6H5 H N-N 44. (CH2)3 (Cl2)2 -CH2-S-C4H ' Co H \ co R est-Nll-C-R O Ex. Ex. (2nR1 R3 No. (CH2)n CH

45. -CH- CO2H C4H9

46. -C- C02H -CH2-C6115

CH3 1 3 Co HC-CH C Hl

46. _C_ 2 -C2)2 6 5

CH33

47. (CH2)4 CO2H - (CH2)2'C6I15

CH3 CH

48. C-C-H 2- CO2H -NHCH2C6"5

CH CH

49. -CH[- CH Co2il -NIl(CH2)2C 6Il5 50. CH2i C112- C6114 -p-C3

F N.

l! Co R2 est -NH-C-R3 I! Ex. 1_ No. (CH2) R1 R3 F F Il{

51. -CH-CH- C02H -CH2-C6H4-P-O! [

FF \/

52. -C-CH 2- CO2H -NHC 6 I5

N--N - (Cil Y _N -il 53. -(C12)5-.-NiiC2l-N 5 N-N H CH 54 -CH2-CH-CH Co2C4H9 -N-CH2f0 CH CH S3! 3 55. -C -C- Co2H -NHC 3H7 56. CH2 CO2H NIC61l5 57. (CH2)N-2N -5 i

(C2 2 - N C H 5

o.. N- N Io

41 - -2611718

Claims (13)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule développée < CH2_C=C-(CH2)n-R

CH2-2NR2

< 0E2 H

0 H

y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle n est un nombre de 1 à 5; R est CO2H, CO2alkyle ou

0I23 3

{ il R2 est -NH-C-R ou R est un radical alkyle -N -N H inférieur, aralkyle, -NHalkyle ou -NHaryle, ou bien R2 est

H O

0le ' 4 4 C-(CH2)q-N-C-R4 ou q est un nombre de 1 à 12; et R est un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, arylalkyle, alcoxy inférieur, arylalkyloxy, aryloxy, amine, alkylamine, arylamine,arylalkylamine, alkyl ()n' ()'I inférieur-S-, aryl-S-, arylalkyl-S-, aryl-S-alkyl-, (o) (O)n n,, n alkyl-S-alkyl-, arylalkyl-Salkyle (o n' est égal à 0, 1 ou 2), alkylaminoalkyle, arylaminoalkyle, arylalkylaminoalkyle,

alcoxyalkyle ou arylalcoxyalkyle.

2. Composé selon la revendication 1, dans la

O HO

2 " ' l 4 4 formule duquel R est C-(CH2)q-N-C-R et R est un radical

alkyle, alcoxy ou arylthioalkyle.

3. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel q est un nombre de 1 à 4.

4. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel n est un nombre de 2 à 4.

5. Composé selon la revendication 1, dans la o

2 " 3

formule duquel R est -NH-C-R.

6. Composé selon la revendication 1, dans la N -N formule duquel R est Co2H au À N etC2H < il N--N H

7. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R1 est l'hydrogène.

8. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est un nombre de 2 à 4, R1 est CO2H, q est

O HO

12 " '"4 4

égal à 1, R est -C-(CH2)q-N-C-R4 et R est un radical

alkyle, alcoxy ou phénylthiométhyle.

9. Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide [1S-[15,2a,3a,45]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)amino]-

acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptynoique ou un ester de celui-ci, y compris tous leurs stéréo-isomères.

10. Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide [1S-[la,23,3J,4a]]-7-[3-[[2-[(phénylamino)carbonyl]-

hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptynoique.

11. Composition permettant d'inhiber l'agrégation plaquettaire et/ou la bronchoconstriction, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci.

12. Composition de traitement des maladies des vaisseaux périphériques, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou

d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

13. Composition de traitement de l'asthme, compre-

nant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement

acceptable de celui-ci.