NO144169B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk anvendelig 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyreftalidester - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk anvendelig 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyreftalidester Download PDFInfo
- Publication number
- NO144169B NO144169B NO1951/72A NO195172A NO144169B NO 144169 B NO144169 B NO 144169B NO 1951/72 A NO1951/72 A NO 1951/72A NO 195172 A NO195172 A NO 195172A NO 144169 B NO144169 B NO 144169B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- formula
- phthalide
- group
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 6- [D (-) - α-aminophenyl-acetamido] penicillanic acid phthalide ester Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N isobenzofuranone Natural products C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-YXLKDIQASA-N (2s,5r)-6-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-YXLKDIQASA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 2
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NRSMVAFUFMOXFI-UHFFFAOYSA-N 2-azido-2-phenylacetyl chloride Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 NRSMVAFUFMOXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKXNFQBZERDRRY-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1.C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1.C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 QKXNFQBZERDRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/31—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte for fremstilling" av terapeutisk anvendelig 6-[D(-)-a-aminofenyl-acetamido]penicillansyre-ftalidester.
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av ftalidesteren av 6 [D(-)-a-aminofenylacetamido]penicillansyre og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Ampicillin, D-a-aminobenzylpenicillin, er et halvsyn-tetisk penicillin i utstrakt bruk. Når det administreres oralt til mennesket, skilles fra 30 til 50 % av det uendret ut i urinen. I et forsøk på å forbedre absorpsjonen er det fremstilt estere av ampicillin som,, da de er mer lipid-
løselige enn morsyren, kunne forventes å vise forbedret absorpsjon fra tarmen. Siden estere av penicilliner selv er blottet for antibakteriell aktivitet, innser man at de tre essensielle krav som må stilles for at en ester skal være av klinisk signifikans er: a) at den er stabil i mavesekken, slik at den forblir intakt til å bli absorbert;
b) at den letter absorpsjonsprosessen; og
c) så snart den er absorbert, må esteren hydrolysere lett for frigjøring av det frie penicillin inn i
blod og vev.
Enkle alkyl- og arylestere av penicilliner svikter med hensyn til å imøtekomme sistnevnte krav hos mennesket, da de er resistente overfor hydrolyse i menneskevev.
Acyloksymetylestere av penicilliner, inklusive ampicillin,
er beskrevet i britisk patentskrift 1 215 812.
Den valgte ester i denne serie, pivaloyloksymetylesteren
av ampicillin, markedsført som pivampicillin, viste seg å produsere serumkonsentrasjoner av ampicillin som var to eller tre ganger høyere enn dem som produseres av ampicillin. (Se Daehne et al, Antimicrob. Agents Chemother., 431 (1971).
Forbindelsen som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er en ester av ampicillin, og den er mindre toksisk enn pivampicillin og hydrolyserer hurtigere i blodet.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en ny ester av 6[D(-)-a-aminofenylacetamido]penicillansyre som gir høye serumkonsentrasjoner av mor-penicillinet nar den administreres oralt.
Ftalidesteren av 6 [D (-) -ct-aminof enylacetamido] penicillansyre som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har formel (I):
Det foretrukne syreaddisjonssalt av forbindelsen av formel (I) er hydrogenkloridet, men salter med andre uorganiske eller organiske syrer kan brukes, spesielt slike syrer som har vært anvendt for dannelse' av salter med 6[(-)-a-aminofenyl-acetamido] penicillansyre selv . I tillegg til dette vil forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen danne salter med andre penicillansyrer, f.eks. 3-(2<1->klor-6'-fluor-fenyl)5-metyl-4-isoksazolylpenicillin.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved at
a) 6-aminopenicillansyreftalidester eller et silylderivat derav omsettes med et reaktivt N-acyleringsderivat
av (D)-isomeren av en forbindelse av formel (II):
hvor X er en aminogruppe, en beskyttet aminogruppe eller en gruppe som kan omdannes til en aminogruppe, hvoretter silylgruppen, hvis den er til stede, fjernes ved hydrolyse eller alkoholyse, eller b) en forbindelse av formel (V):
eller et reaktivt forestringsderivat derav, i hvilken formel X er som definert med hensyn til formel (II), omsettes med en forbindelse av formel (VI):
eller et reaktivt forestringsderivat derav. Hvis X ikke er en aminogruppe, omdannes den til en slik gruppe under nøy-
trale eller sure betingelser, og det dannes eventuelt et salt.
Med betegnelsen "silylderivat" av ftalidesteren av 6-amino-peniciliansyre menes reaksjonsproduktet mellom 6-aminopenicillansyre-ftalidester og et silyleringsmiddel, f.eks. et halogen-trialkylsilan, et dihalogendialkylsilan, et halogentrialkyl-
silan, et dihalogendialkoksysilan eller et tilsvarende aryl-
eller aralkylsilan og slike forbindelser som heksametyldisil^
azan. Generelt foretrekkes halogentrialkylsilaner, spesielt trimetylklorsilan. De silylerte derivater av 6-aminopenicillansyre-ftalidester er ekstremt følsomme overfor fuktig-
het og hydroksylforbindelser, og etter reaksjon med det reak-
tive derivat av forbindelsen (II) kan silylgruppen til den intermediære acylerte forbindelse fjernes ved hydrolyse eller alkoholyse.
Eksempler på beskyttede aminogrupper omfatter den proto-
nerte aminogruppe (X=NH^) som etter acyleringsreaksjonen kan omdannes til en fri aminogruppe ved enkel nøytralisasjon; benzyloksykarbonylaminogruppen (X = NH.CC^CI^Ph) eller sub-stituerte benzyloksykarbonylaminogrupper som etterpå' omdannes til ved katalytisk hydrogenering; og forskjellige grupper som etter acyleringsreaksjonen regenererer aminogrupperi ved
mild syrehydrolyse. (Alkalisk hydrolyse er vanligvis ikke anvendelig, da hydrolyse av ftalidgruppen finner sted under alkaliske betingelser.)
Eksempler på gruppen X som etterpå kan omdannes til NP^ ved mild syrehydrolyse, omfatter enamingrupper av den generelle formel (III) eller tautomere modifikasjoner derav, og a-hydroksyarylidengrupper av den generelle formel (IV) eller tautomere modifikasjoner derav:
I strukturene (III) og (IV) representerer de stiplede linjer hydrogenbindinger. I strukturen (III) er R"<*>" en lavere alkylgruppe, R <2>enten et hydrogenatom eller danner sammen med
1 3
R en karbosyklisk ring, og R er en lavere alkyl-, aryl-
eller lavere alkoksygruppe. I struktur (IV) representerer Z resten av en substituert eller usubstituert benzen- eller naftalenring.
Et eksempel på en gruppe X som kan omdannes til NI^ etter acyleringsreaksjonen mellom ftalidesteren og 6-aminopenicillansyre og det reaktive derivat av (II), er azidogruppen. I
dette tilfelle kan den endelige omdannelse til NU^ istand-bringes enten ved katalytisk hydrogenering eller elektro-lytisk reduksjon.
Et reaktivt N-acyleringsderivat av syren (II) anvendes i ovennevnte prosess. Valget av reaktivt derivat vil naturlig-vis influeres av den kjemiske natur av a-substituenten X. Således er det, når X er en syrestabil gruppe, f.eks. den protonerte aminogruppe NH^ eller azidogruppen, ofte bekvemt å omdanne syren (II) til et syrehalogenid, f.eks. ved å behandle den med tionylklorid eller fosforpentaklorid, slik at man får syrekloridet.
Slike reagenser vil imidlertid unngås når X er en syre-labil gruppe av type (III) eller (IV). I slike tilfeller er det ofte bekvemt å gjøre bruk av et blandet anhydrid.
Blandede anhydrider som er spesielt bekvemme for dette for-mål, er alkoksymaursyreanhydridende, som bekvemt fremstilles
ved behandling av et alkalimetall- eller tertiært aminsalt av syren (II) med det passende alkylklorformiat i vannfritt miljø ved eller under romtemperatur.
Andre reaktive N-acyleringsderivater av syren (II) omfatter det reaktive mellomprodukt som dannes ved reaksjon in situ med et karbodiimid eller karbonyldiimidazol.
6-aminopenicillansureftalidesteren som anvendes i ovennevnte prosess, kan fremstilles, om enn med dårlig utbytte,
ved direkte kobling av 6-aminopenicillansyre med 3-bromftaiid i nærvær av base. Ved denne prosess inntrer det en viss epi-merisering ved Cg/ og prosessen er derfor ikke helt tilfreds-stillende..
6-aminopenicillansyreftalidester er et verdifullt mellomprodukt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen og er beskrevet i søknad nr. 77 2019» Meget bedre utbytter av 6-aminopenicillansyreftalidester kan oppnås ved kobling av et N-beskyttet derivat av 6-aminopenicillansyre (f.eks. trifenylmetylderivatet) med 3-bromftalid og deretter fjerning av den beskyttende gruppe (f.eks. ved mild syrehydrolyse i tilfellet av trifenylmetylderivatet).
Alternative typer av N-beskyttet 6-aminopenicillansyre
er 6-acylaminopenicillansyrene. Teknikker for fjerning av 6-acylsidekjeden fra f.eks. benzylpenicillin og fenoksymetylpeni-cillin er godt dokumentert (kfr. britisk patent 1 189 022) og omfatter generelt behandling av en ester av 6-acylamino-penicillansyre med PCl^ for dannelse av en iminoklorid-
binding på 6-amid-nitrogenatornet, deretter behandling av iminokloridet med en alkohol for dannelse av en iminoeter og deretter hydrolyse av iminobindingen for dannelse av 6-amino-penicillansyreesteren. I foreliggende tilfelle er det mulig å utgå fra ftalidesteren av penicillin G eller penicilln V (fremstilt eksempelvis ved omsetning av natrium- eller kaliumsaltet av penicillinet med 3-bromftalid) og å spalte acylsidekjeden for fremstilling av ftalidesteren av 6-aminopenicillansyre.
Fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor, for fremstilling
av ftalidesteren av 6[D(-)-a-aminofenylacetamido]penicillansyre, omfatter acylering av 6-amino.gruppen i 6-aminopenicillan-syreftalidesteren. Det er også mulig å fremstille den ønskede forbindelse ved forestring av 3-karboksylgruppen i 6[D(-)-a-aminofenylacetamido]penicillansyre for innføring av 'ftalido-gruppen. Denne fremgangsmåte går ut på å omsette en forbindelse av formel (V) :
eller et reaktivt forestringsderivat derav, i hvilken formel X er som definert med hensyn til formel (II), med en forbindelse av formel (VI):
eller et reaktivt forestringsderivat derav, og - hvis X ikke er en aminogruppe - omdannes den deretter til en aminogruppe under nøytrale eller sure betingelser.
Med betegnelsen "reaktivt forestringsderivat" med hensyn til forbindelsene (V) og (VI) ovenfor menes derivater av (V) og (VI) som - når de omsettes sammen - tar del i en kondensa-sjonsreaksjon med påfølgende dannelse av en esterbinding:
Mange forestringsmetoder som benytter forskjellige kombi-nasjoner av reaktive forestringsderivater av karboksyl- og hydroksylgrupper, er kjent fra litteraturen. Eksempelvis kan forestringsreaksjonen som er definert ovenfor, gjennomføres ved omsetning av en forbindelse av formel (VA): hvor X er som definert for formel (II) ovenfor, med en forbindelse av formel (VIA):
under betingelser som bevirker fjerning av elementene i.en forbindelse AB med den påfølgende dannelse av esteren av formel
(VII):
og hvis X ikke er en aminogruppe, påfølgende omdannelse av den til en aminogruppe; symbolene A og B i formlene (VA) og (VIA) er slik at A representerer hydrogen eller et saltdannende ion og B representerer en hydroksylgruppe, en alkylsulfonyloksy-gruppe, en arylsulfonyloksygruppe eller et halogenatom, eller A representerer en organisk acylgruppe og B en hydroksylgruppe.
Det vil være tydelig at de angitte fremgangsmåter alle er spesifikke anvendelser av forestringsmetoder som er hentet fra litteraturen. Selv om gruppen X i reagenset (V) kan være en fri aminogruppe, utføres reaksjonen best med reagens (V) når X er en beskyttet aminogruppe [fortrinnsvis en enamingruppe av formel (III)] eller en gruppe som kan omdannes til eh aminogruppe (f.eks. azido). I slike tilfeller er det vanligvis en enkel sak å omsette natrium- eller kaliumsaltet av den N-beskyttede forbindelse (V) med forbindelsen (VI) hvor OH er erstattet med et halogenatom, spesielt brom eller klor.
Når det gjelder reaksjonen hvor gruppen A i reagens (VA) er hydrogen eller et saltdannende ion og gruppen B i reagens (VIA) er en hydroksylgruppe, skal det bemerkes at hydroksylforbindelsen (VI) faktisk er i likevekt slik som følger:
og det kan faktisk være isomeren (VIII) som reagerer. Imidlertid foretrekkes det heller enn å anvende hydroksylforbindelsen (VI) i dette tilfelle, å anvende alkylsulfonylesteren eller arylsulfonylesteren, da dette gir en glattere reaksjon. I
denne reaksjon er nærværet av en base vanligvis nødvendig for oppnåelse av høye utbytter.
I tilfelle av at gruppene A i reagens (VA) er en organisk acylgruppe, vil det være tydelig at (VA) ganske enkelt er et blandet anhydrid; acylgruppen kan være en av et stort ut-valg av alifatiske eller aromatiske acylgrupper, men generelt er alkoksykarbonylgruppene (f.eks. C2H^0C0-gruppen) tilfredsstil-lende.
Et annet reaktivt forestringsderivat av forbindelsen (V) ovenfor er syrehalogenidet, spesielt syrekloridet. Denne forbindelse kan omsettes med hydroksylforbindelsen (VI) i nærvær av et syrebindende middel for fremstilling av den ønskede ftalidester.
Identiteten til de forskjellige beskyttede amino-
grupper X i formel (V) er allerede diskutert tidligere i denne beskrivelse under henvisning til formel (II).
Forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen tolereres godt og administreres fortrinnsvis oralt, eventuelt i form av et syreaddisjonssalt. Vanligvis vil den bli administrert i kombinasjon med egnede farmasøytisk akseptable bærere.
I slike preparater kan forbindelsen som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen utgjøre mellom 1 og 9 5 vektprosent av hele produktet. Preparatet kan fremstilles som pulver for tillaging til en sirup, som en tablett, kapsel eller pille eller enhver annen konvensjonell form.
Esteren som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, eller dens salter, kan bekvemt administreres i doseringsenheter som har et innhold tilsvarende fra 0,025 g til 1 g 6[D(-)-a-aminofenylacetamido]penicillansyre, fortrinnsvis tilsvarende fra 0,1 til 0,7 g penicillansyre. Doseringsenheter som inneholder tilsvarende 250 mg eller 500 mg av mor-penicillansyren, kan være passende. De daglige doseringer vil.bero på pasientens tilstand, men generelt vil fra 1 til 3 g av esteren fremstilt i henhold til oppfinnelsen (beregnet som mor-penicillansyren) vanligvis være passende.
Forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen - 6[D(-)-2-aminofenylacetamido]penicillansyreftalidester - absorberes godt når den gis til mennesker og dyr ad oral vei.
I serumet oppnås høye konsentrasjoner av mor-6[D(-)-a-amino-fenylacetamido]penicillansyre.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
(a) 3-bromftalid( 3-brom-l-(3H)-isobenzofuranon )
Ftalid (10,0 g; 0,07 5 mol) og N-bromsuksinimid ble kokt under tilbakeløp i 200 ml tørt karbontetraklorid i nærvær av en katalytisk mengde av a-azo-iso-butyronitril i 3-4 timer. Slutten av reaksjonen ble indikert av forsvinning av N-bromsuksinimid fra bunnen av reaksjonskaret og akkumulering av suksinimid på toppen. Suksinimidet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum til 15-20 ml. Avkjøling av dette konsen-trat, fulgt av filtrering, gav 13,0 g (81 % utbytte) rått 3-bromftalid, smp. 75-80°, som et hvitt, krystallinsk, fast stoff. Produktet ble rekrystallisert fra cykloheksan som farveløse plater, smp. 78-80° med 95% utvinning.
N.M.R. (CC14)_ 6 = 7,67 (4H.m. aromatisk), 6 = 7,38 (lH.s.CH-) Br
(b) D (-) -ct-aminobenzylpenicillinf talidester-hydroklorid Vannfritt D(-)-a-aminobenzylpenicillin (17,5; 0,05 mol) og trietylamin (7,10 ml; 1 ekv.) ble blandet med aceton som inneholdt 1 % vann (350 ml). Etter 1/2 time ble 5 g kalium-bikarbonat og 3-bromftalid (10,65 g; 0,05 mol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter filtrering ble filtratet konsentrert i vakuum til ca. 75 ml, 500 ml etylacetat ble tilsatt, og den resulterende løsning ble vasket med en 2 % vandig løsning av natriumbikarbonat (2 x 100 ml), fulgt av vann (2 x 100 ml). 150 ml vann ble tilsatt til etylacetatløsningen, og under kraftig omrøring ble ln saltsyre tilsatt dråpevis inntil den vandige fases pH-verdi var 2,5. Etylacetatskiktet ble separert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Eter ble så tilsatt til det klare, gule etylacetatfiltrat til det ikke lenger inntraff noen utfelling av hvitt, amorft, fast stoff. Produktet ble oppsamlet (7,8 g; 28,8 %). Ytterligere materiale (0,8 g; 3,0 %) ble oppnådd fra vannskiktet på følgende måte: Til vannskiktet ble det tilsatt 750 ml n-butanol, og den resulterende blanding ble inndampet i vakuum til alt vann var fjernet. Den resulterende butanoliske løsning ble hellet ned i 2000 ml eter hvorved det separerte ut et amorft utfellingsprodukt. Det kombinerte utbytte var 31,8 %. I.R.-spektret (KBr) inneholder blant annet sterke bind-inger ved: 1778 cm<-1> 1682 cm<-1> 1500 cm<-1> 1285 cm<-1>
1149 cm<-1> 978 cm<-1> 752 cm<-1> 697 cm-1
N.M.R. ((CD3)2SO/D20); <5 = 7,88 (4H.m. ftalid-aromatiske); 6 = 7,60 (lH.s. -CO.OCH-) ; <S 7,48 (5/6H.m. aromatiske); 6 = 5,50 (2H.m. p-laktamer); 6 = 5,16 (lH.s. a-proton); 6 = 4,54 (lH.s.
C.j proton); 6 = 1,45 (6H.d. gem-dimetyler) .
Renheten ble fastslått ved hydroksylamin- og cystein-analyser og var henholdsvis 92,4 % og 86,5 %. C-,„H- .0,N.,SC1 krever: C, 55, 65 N, 4,67; N, 8,11;
24 Z1 D J
S, 6,19; Cl, 6,84.
Funnet: C, 54,49; H, 4,67; N, 7,83; S, 6,20; Cl, 5,18.
- EKSEMPEL 2
Ftalid-6-[D(-)-a-aminofenylacetamido]penicillanathydrogenklorid Metode 1
En fin suspensjon av kaliumsalt av enamin-beskyttet ampicillin I (25,18 g; 0,05 m) og 3-bromftalid (10,65 g; 0,05 m) ble omsatt i en 1:2 blanding av aceton/etylacetat (1500 ml) i 24 timer. Etter filtrering ble det organiske skikt vasket to ganger med 250 ml-porsjoner av ln natriumbikarbonat og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Tilsetning av eter krystalliserte. den enamin-beskyttede a-aminofenylacetamidopenicillansyre-ftalidester (II) i 85 % utbytte.
N.M.R.: [(CD3)2SO] • 6 = 7,86 (4H.m. ftalidaromatiske);
6 = 7,60 (lH.s. CO.O.CH); 6 = 7,35 (5H.s. aromatiske) 6 = 5,30
- 5,65 (3H.m. P-laktamer og a-proton) .. 6 = 4,53 Q.H.S. C-3 proton) 6 = 4.50 (lH.s. ^-H) 6 = 3,56 (3H.s. 0 CH3) 6 1,78
(3H.s. CH3-N\) 6 = 1.50 (6H.m. gem.-di-CH3) . C2gH2<gN>3<0gS> krever: C, 59,26; H, 5,11; N, 7,40 S, 5,68.
Funnet: C, 58,83; H, 5,00; 1 N, 6,89 S, 5,34.
En eneste flekk på biokromatogrammet ved R^ = 0,95.
Den enamin-beskyttende gruppe ble fjernet fra produktet
(II) ved oppløsning av 10 g i vandig aceton (250 ml vann til 250 ml aceton) og kraftig omrøring av denne løsning ved pH 2,5 i en time. Acetonet ble fjernet i vakuum, og esteren (III), som var saltet ut av den vandige fase som en klebrig, gul gummi, ble oppløst i 200 ml etylacetat og vasket to ganger med 200 ml-porsjoner av l-n natriumbikarbonat og saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Om-hyggelig tilsetning av tørr c eter (ca. 50 ml) til det tørre etylacetatskikt gav ampicillinftalidesteren som hydrogen-klorid-salt i form av et fint, hvitt, amorft fast stoff i 80 % utbytte.
N.M.R.: [(CD3)2 S0/D20) ; <5 = 7,88 (4H.m. f talid-aromatiske) ; = 7,60 (lH.s. CO.O CH-); 6 = 7,48 (5/6H.m. aromatisk); 6.m = 5,50 (2H.m. 3-laktamer); 6 = 5,16 (lH.s. a-proton) 6 = 4,54 (lH.s. C3~proton) 6 = 1,45 (6H.d.gem.-dimetyl). Renheten fastslått ved hydroksylamin-analyse = 110.3 %.
En eneste flekk på biokromatogrammet ved R^ = 0,85 C .H_ .N-,0,SC1 krever: C, 55,65; 1H, 4,67; N, 8,11; S,
24 24 3 6
6,19 .
Funnet: S, 54,60; H, 4,70; N, 7,92; S, 6,40.
Metode 2
En blanding av 250 ml aceton, 30,5 g natrium-D(+)N-metoksykarbonylpropen-2-yl-a-aminofenylacetat, 10,9 ml etylklorformiat og 4-6 dråper N-metylmorfolin ble rørt sammen i 10-15 minutter ved -20° til -30°C.
Til denne løsning ble tilsatt, alt på én ganglen løsning
av 25,4 g 6-APA oppløst i 50 ml vann ved hjelp av 11,9 g trietylamin og deretter fortynnet med 150 ml aceton og av-
kjølt til -20°C.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 min. uten ytterligere avkjøling, og en løsning av 25 g 3-bromftalid i 100 ml aceton ble tilsatt, alt på én gang, hvoretter omrøringen ble fortsatt i ytterligere 5 timer, mens temperaturen steg til omgivelsestemperatur (23°C).
Aceton ble deretter fjernet i vakuum, etter at blandingen var klarnet ved filtrering, og til resten ble tilsatt 375 ml etylacetat og 2 00 ml 2 % natriumbikarbonat-løsning. Etter omrøring i en kort stund ble fasene separert, og det organiske skikt vasket igjen med 200 ml 2 % natriumbikarbonat-løsning .
Til den således oppnådde etylacetatløsning ble tilsatt
375 ml vann og 60 ml 2n HC1, og denne blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur (23°C) i 45 min. 600 ml bensin ble deretter tilsatt, og etter en kort omrøringstid ble fasene tillatt å separere. Det organiske skikt ble kastet, og vannskiktet ble filtrert med litt avfarvende trekull.
Tilstrekkelig natriumklorid til å mette filtratet ble deretter tilsatt, og etter noen få minutters omrøring ble den utfelte olje ekstrahert med metylendiklorid (1 x 400 ml,
1 x 100 ml). Disse ekstrakter ble kombinert, tørket med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk til tilnærmet 100 ml. 500 ml eter ble deretter tilsatt hurtig, under omrøring, til resten og det resulterende utfellingsprodukt omrørt i ca. 30 min. ved omgivelsestemperatur. Produktet ble filtrert med sugepumpe, vasket med eter
(2 x 50 ml) og tørket i 3 timer i et tørkeskap med tvungen luftsirkulasjon ved 35°-40°C. Produktet var identisk med en autentisk prøve av ftalid-6-[D(-)-a-aminofenylacetamido]-penicillanat.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Ftalid-6-aminopenicillanat
Metode 1
En blanding av 6-aminopenicillansyre (10,8 g; 0,05 m) og trietylamin (6,9 ml; 0,05 m) ble omrørt i 20 ml tørt aceton i 1/2 time ved omgivelsestemperaturer. Blandingen ble av-kjølt til 0°C, og en løsning av 3-bromftalid (10,65 g; 0,05 m) i ?0 ml tørt <p>ceton tilsatt i én porsjon, og den resulterende gule blanding ble omrørt ved omgivelsestemperaturer i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml tørr dietyleter og filtrert- Det klare,, gule filtrat ble vasket med 100 ml ln natriumkarbonat og 100 ml av en mettet saltløsning. En løsning av p_-toluensulfonsyremonohydrat (9,5 g - 1 ekv.) i 150 ml tørt aceton ble tilsatt til det klare, tørre, gule filtrat, og øyeblikkelig krystalliserte ftalid-epi-6-amino-penicillanat som p-toluensulfonatsaltet ut av løsningen.
6- 0?( trans) isomer:
N.M.R.: [(CD3)2SO] : L i = 7 ,84 (4H.s. ftalid-aromatiske)-6= 7,58 (lH.s, CO O.CH): 6 = 7,30 (4H.q. sulfonat-aromatiske); 6= 5,35 (lH.d C- 5 proton J = 2Hz); 5=4,89 (lHs C- 3 proton): 6= 4,70 (lH.d. C - 6 proton- J = 2Hz) 6= 2,30 (3H.s. CH ); 6 = 1,48 (6H,d, gem-di-CH ). I.R, (KBr-skive): sterke bånd ved 1780 cm -1 . 1210 cm : 1170 cm : 1010 cm ; 970 cm m 682 cm"<1>: 574 cm<-1>.
En restolje ble oppnådd fra mor-væsken fra "hvilken en liten mengde (ca. 5 %) av en ganske ren prøve av den natur-lige cis-isomer av ftalid-6-aminopenicillanatet i form av sitt p-toluensulfonatsalt ble oppnådd ved gjentatt fraksjonert krystallisasjon av 6-a(trans)-isomeren ut fra en aceton/eter (3:1)-løsningsmiddelblanding.
6-/ 3 ( cis) - isomer:
N.M.R.: [(CD3)2S0]; h = 7,84 (4H.s ftalid-aromatiske); i= 7.58 (lH.s. CO 0 CH): <$ = 7,30 (4H.q. sulfat-aromatiske) ; 6= 5,50 (lH.d. C - 5 proton; J = 4Hz); 6 = 5,14 (lH.d. C - 6 proton) J = 4Hz) c = 4,68 (lH.s C - 3 proton) b = 2,27d (3H s CH-); o = 1 53 (6H.d gem-dimetyl). I.R, (KBr-skive): sterke bånd ved 1780 cm -1 ; 1210 cm -1;
1170 cm<-1>; 1010 cm<-1>; 970 cm"<1>; 682 cm"<1>; 574 cm"<1.>
Metode 2
En løsning av 6-trietylaitiinopenicillansyre (9-8 g; 0,02 m) i 100 ml tørt aceton ble kjølt ned til 0°C, trietylamin (2,9 mg, 0.02 m) ble tilsatt, fulgt av 3-bromftalid (4 1 g; 0,02 m) i 20 ml tørt aceton og reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C under omrøring i 2 timer og endelig ved omgivelsestemperaturer i 1 time. Trietylammoniumbromidet som ble utfelt, ble fjernet ved filtrering, det inndampede filtrat ble oppløst i 150 ml etylacetat, og etter to vaskinger med kaldt 2 % vandig natriumbikarbonat (2 x 150 ml) og med isvann (2 x 100 ml)
ble etylacetatskiktet tørket over vannfritt magnesiumsulfat og gav da, etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum, ftalid-6-tritylaminopenicillanat som et hvitt, amorft, fast stoff.
N.M.R. [(CT>3)2SO]: = 7,4 (20H.bred singlett med smalere "skulder" ved 4= 7,80 aromatiske protoner og CO 0 CH-) S = 4.41 (2H.m. Ø-laktamprotoner); 6= 4,15 (lHbred singlett C - 3 proton): <5> = 1.38 (6H.d.gem-dimetyl) . I.R. (KBr skive) sterke bånd ved 1745 cm "S 980 cm 750 cm ^; 708 cm<-1>.
Ftalid-6-tritylaminopenicillanat (5,9 g; 0,01 m) i aceton (200 ml som inneholder 0,2 % H20) ble behandlet med p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,9 g; 0,01 m). Etter henstand ved romtemperatur i 2 timer ble 0,25 ml vann tilsatt, og. ut-fellingen av ftalid-6-aminopenicillanat-p-toluensulfonat ble oppnådd ved langsom tilsetning av 250 ml petroleter, kp. 40-60°. Filtrering og påfølgende vaskinger med petroleter
ga det rå p-toluensulfonatsalt. Prøven ble rekrystallisert ut fra aceton/dietyleter med 85 % gjenvinning. N.M.R. [(CD3)2S0]: o= 7,84 (4H.s. ftalid-aromatiske); i =
7,58 (lH.s. -C0.0 CH-); o= 7,30 (44,9 q. sulfonat-aromatiske)-0 = 5,50 (lH.d. /?-laktamer; J = 4 Hz); S = 5,14 (lH.d. /3-laktam, J = 4Hz); 6= 4,68 (lH.s. C - 3 proton); 6 = 2.27 (3H.s. CH-j); o= 1,53 (6H.d . gem.-dimetyl) .
C23H24N2S2°8 krever: c 53, 08; H 4,61; n 5,39; S 12,31. Funnet: C 52,32; H 4,60; N 4,94; S 12,27.
Metode 3
Kaliumsaltet av benzylpenicillin (20,0 g; 10,054 mol) ble oppløst i 50 ml tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C. Til denne omrørte løsning ble 3-bromftalid (11,5 g; 0,054 mol) i
20 ml tørt dimetylformamid tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble der-. etter omrørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble så hellet ned i 600 ml iskaldt vann og omrørt kraftig. Det hvite, faste utfellingsprodukt som separerte ut, ble oppsamlet og vasket godt med vann. Etter tørking ble materialet rekrystallisert fra varm isopropylalkohol og gav et hvitt, krystallinsk pro-dukt (10,5 g; 41,9 %), smp. 167-169°. I.R.-spektrumet
(Nujol) inneholder blant annet sterke bånd ved: 1770 cm-1, 1678 cm<-1>, 1524 cm"<1>, 970 cm"<1>.
N.M.R.: f(CD3)2SO/D20] inneholder topper ved: h = 7,88 (4H.m. ftalid-aromatiske) rt = 7,61 (lH.s. CO.O CH-): 6= 7,28 (5H.s. aromatiske); <*> = 5.55 (2H.m. j3-laktamer) : h =4,55 (lH.s. C3 proton); 6= 3,36 (2H.s. PhCh2C0); h= 1,53 (6H.d. gem-dimetyl).
Renheten - fastslått ved hydroksylamin-analyse - var 109,2 %. Funnet: C 61,55; H 4,90; N 5,87; S 6,72; C24-H22N2S06 krever: C 61,80, H 4,72, N 6,02, S 6,86.
Benzylpenicillinftalidester (11,6 g; 0,025 m) ble oppløst i 250 ml tørt metylenklorid og avkjølt til -25°C. N-metylmorfolin (5,60 ml; 0,025 m) ble tilsatt, fulgt av en løsning av 6,0 g fosforpentaklorid i 150 ml metylendiklorid i løpet av 5 minutter. En blekgul farve utviklet seg, og etter omrøring i 1/2 time steg temperaturen til 0°. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til -25°C, og 5,60 ml N-metylmorfolin og tørr metanol ble tilsatt, slik at det ble en langsom, fast stigning i temperaturen til ca. -10°.
Etter omrøring ved -5° til 0° i ytterligere 2 timer ble 400 ml vann tilsatt under kraftig omrøring, mens blandingens pH-verdi ble justert fra 1,2 til 6,0 med fortynnet natrium-hydroksydløsning.
Den organiske fase ble separert, vasket med vann og mettet saltvann og filtrert gjennom silikonbehandlet papir.
En løsning av p-toluensulfonsyre-monohydrat (4,75 g
0,025 m) i 100 ml aceton ble tilsatt under omrøring til det organiske skikt og eter tilsatt til løsningen ble uklar.
Ved henstand natten over ved 0° ble 7,0 g av hvit, krystallinsk 6-aminopenicillansyre-ftalidester-p-toluensulfonat oppnådd og ytterligere 2,5 g oppnådd ved konsentrering av filtratet. Totalt utbytte = 9,5 g 73,4 %.
N.M.R.: [(CD,) SO] i = 7,84 (4H.s. ftalid-aromatiske) 7,58 (lH.s. -CO.O CH) 6 = 5,50 (lH.d. /3-laktam. J = 4Hz) 6= 5,14 (lH.d. (3-laktam. J = 4Hz) o = 4,68 (lH.s. C3~proton) 6= 2,27 (3H.s. CH3-) C = 1,53 (6H.d. gem.-di-CH3).
C23H24N2S2Og krever: C 53,08; N 4,61; N 5,39; S 12,31.
Funnet: C 52,50; H 4,62; N 4,98; S 12,34.
EKSEMPEL 3
Ampicillinftalidester (I) via kobling av ftalid-6-amino-penicillanat med enamin-beskyttet blandet anhydrid av ct-aminof enyleddiksyre.
10,4 g ftalid-6-aminopenicillanat-p-toluensulfonat ble oppslemmet i 60 ml etylacetat og omrørt kraftig med 135 ml ln-natriumbikarbonat i 20 min. ved omgivelsestemperatur. Det organiske skikt ble separert, vasket med 100 ml vann som inneholdt 5 ml 2 % natriumbikarbonat, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og holdt ved -15°C.
Et blandet anhydrid av 30 ml natrium-D(-)N-(1-metoksy-karbonylpropen-2-yl)-a-aminofenylacetat i 30 ml etylacetat ble fremstilt ved tilsetning av 2 ml etylklorformiat og 2 dråper pyridin ved -15° og omrøring av reaksjonsblandingen i 10 min. ved -15° til -20°C. Til denne blandede anhydridløsning ble tilsatt etylacetatløsningen av ftalid-6-aminopenicillanat, og blandingen omrørt ved -15° i 15 min. og deretter i ytterligere 45 min. uten ytterligere avkjøling. 75 ml vann ble tilsatt, fulgt av 10 ml 2n saltsyre, og reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 25 min. Petroleter, kp. 60-80° (250 ml) ble tilsatt langsomt under omrøring. Vannskiktet ble separert fra og mettetmed natriumklorid, og oljen,
som separerte ut, ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml)
og tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Etter filtrering ble løsningen konsentrert i vakuum til ca. 1'4 volum, tørr eter (ca. 250 ml) ble tilsatt langsomt, og ampicillin-ftalidet som feltes ut som et hvitt, amorft hydrogen-kloridsalt (4,0 g; 40 %) ble oppsamlet og vasket godt med eter.
Hydroksylamin-analyse = 76,1 %. Jodometrisk analyse = 77,5 %. klorinnhold =7,0 % (teoretisk = 6,85 %).
EKSEMPEL 4
6-aminopenicillansyre (18,5 g - 0,085 mol) og natriumbikarbonat (21 g; 0,25 mol) ble oppløst i 200 ml vann og 100 ml aceton. Til denne løsning, avkjølt i is, ble tilsatt a-azido-fenylacetylklorid (16,6 g; 0,085 mol) fortynnet med 10 ml tørt aceton. Temperaturen ble holdt ved 0-5°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer.
Blandingens pH-verdi ble justert til 7,5 ved tilsetning
av en mettet bikarbonatløsning. Etter å være blitt vasket to ganger med dietyleter, ble reaksjonsløsningen surgjort til pH 2 med fortynnet HC1 og ekstrahert med eter. Eterløsningen, som inneholdt det frie penicillin, ble vasket to ganger med vann og deretter ekstrahert med 50 ml ln kaliumbikarbonatløsning. Etter frysetørking ble kaliumsaltet av a-azidobenzylpenicillin oppnådd som et hvitt pulver (29,44 g; 84 % utbytte).
Kaliumsaltet av a-azidobenzylpenicillin (21,53 g; 0,05 mol) ble dispergert i 250 ml metylendiklorid og 100 ml aceton, og blandingen ble avkjølt til -5°C. Til den omrørte suspensjon ble etylklorformiat (5,13 g - 0,048 mol) tilsatt dråpevis, fulgt av en katalytisk .mengde av pyridin. Blandingen ble omrørt ved
-5°C i 30 min.
O-ftalaldehydsyre (6,5 g; 0,05 mol) ble så tilsatt til reaksjonsblandingen, og etter noen få minutter ble avkjølings-badet fjernet og temperaturen tillatt å stige til omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble fortsatt under konstant omrøring i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og filtratet konsentrert til lite volum ved inndampning i vakuum.. Lyofilisering gav den rå ftalidester av a-azidobenzylpenicillin.
Katalytisk hydrogenering av den rå ftalidester av a-azidobenzylpenicillin gav ftalidesteren av a-aminobenzylpenicillin som - etter rensning ved kromatografi - viste seg å være identisk med en autentisk prøve fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 2.
Forsøksdata
Hydrolysehastighetene til ftalidesteren av 6-[D(-)-Q!-aminofenylacetamido]penicillansyre-HCl ble bestemt ved in-kubering av esteren i en mengde tilsvarende 5 /U g/ml 6-[D(-)-a-aminofenylacetamido]penicillansyre i M/20, kaliumfosfatpuffer pH 7,0, 90 % menneskeblod og 90 % ekornapeblod. • Esteren ble også testet med hensyn på hydrolyse i tarm-homogenat fra ekornaper ved ekvivalenten av 100 ^u g/ml 6[D(-)-a-aminofenyl-acetamido]penicillansyre, idet reaksjonsblandingene ble fbr-*-tynnet til ekvivalenten av 5,0 ^u g/ml av mor-penicillansyren før analysen. Vev-homogenatet ble fremstilt ved homogenisering av vasket tynntarmer fra ekornaper i fire ganger sin vekt av M/20 kaliumfosfatpuffer. Denne forrådstillaging ble fortynnet ytterligere 1:10 for reaksjonsblandingen.
Alle reaksjonsblandinger ble inkubert ved 37°C. Etter, inkuberingen ble esteren separert fra reaksjonsblandingen ved elektroforese. 5 ^ul alikvoter av reaksjonsblandingene, samt 6-[D(-)-a-aminofenylacetamido]penicillansyre-standard, fremstilt i det egnede medium, ble påført på stivelse/agar-gel-plater som var pufret til pH 5,5. Et potensial på 15 volt/cm ble påført tvers over platen i 20 min. Ved denne pH-verdi forblir mor-penicillansyren nær det opprinnelige, og eventuell ester som er til stede, migrerer mot katoden. Mengden av mor-penicillansyre som var til stede i reaksjonsblandingene, ble bestemt ved overskiktning av gelplatene med næringsagar (agar på basis av okseblod), podet med Sarcina lutea NCTC 8340 og inkubert i 16 timer ved 30°C. Hemningssoner, resulterende fra ampicillin i testprøver og standarder, ble målt, og mengden av mor-penicillansyre dannet'ved reaksjonene ble beregnet. Blodspeil av ampicillin i mus etter oral administrering av to estere AB 8988 og AB 17375 i en dosering av 50 mg/ kg ampicillin- fri- syre- ekvivalent
Begge estere er frie baser og ble administrert som jevnt fordelte suspensjoner i vann (en liten mengde av akasiegummi ble malt opp sammen med det tørre pulver for å lette suspensjonen). 8988 = ftalidester av ampicillin
i henhold til Yamanouchi's japanske søknad nr. 39 483/71, eks. 1.
Fremgangsmåte
Det ble anvendt albino hann-mus av stammen CS1,
vekt 18-22 g. Grupper på 5 mus ble brukt for hvert tidsinter-vall. Musene ble drept og prøver med helt blod tatt fra kutt i armhuleregion ved 5, 10, 20, 30, 60, 120 og 240 minutter etter dosering. Det ble oppsamlet prøver i hepariniserte rør og holdt ved 4°C inntil analysen, som fant sted på dagen for test- ... ing. Standardløsninger av ampicillin ble fremstilt på helt mu-seblod. Den mikrobiologiske "hole-ih-plate"-undersøkelsesmeto-de ble anvendt med Sarcina lutea som testorganisme. Etter in-kubering natten over ved 30°C måles inhiberingssonediametere,
og konsentrasjoner uttrykt på basis av ampicillin, ble utledet fra standardkurver tegnet på basis av standardløsningene.
Kommentarer
Blodspeilene er uregelmessige, men det var tendens
til at AB 8988 ga høyere topper for blodspeil enn AB 17375 når det gjaldt ampicillin.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendelig 6-[D(-)-a-aminofenylacetamido]penicillansyre-ftalidester av formel (I) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav:karakterisert ved at a) 6-aminopenicillansyreftalidester eller et silylderivat derav omsettes med et reaktivt N-acyleringsderivat av (D)-isomeren av en forbindelse av formel (II):hvor X er en aminogruppe, en beskyttet aminogruppe eller en gruppe som kan omdannes til en aminogruppe, hvoretter silylgruppen, hvis den er til stede, fjernes ved hydrolyse eller alkoholyse, eller b) en forbindelse av formel (V):eller et reaktivt forestringsderivat derav, i hvilken formel x er som definert med hensyn til formel (II), omsettes med enforbindelse av formel (VI):eller et reaktivt forestringsderivat derav,og hvis X ikke er en aminogruppe, omdannes den deretter til en aminogruppe under nøytrale eller sure betingelser, og den dannede forbindelse omdannes eventuelt til et salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1960471A GB1364672A (en) | 1971-06-09 | 1971-06-09 | Penicillins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO144169B true NO144169B (no) | 1981-03-30 |
NO144169C NO144169C (no) | 1981-07-08 |
Family
ID=10132139
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1951/72A NO144169C (no) | 1971-06-09 | 1972-06-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk anvendelig 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyreftalidester |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US3860579A (no) |
JP (8) | JPS602310B1 (no) |
AR (2) | AR192944A1 (no) |
AT (4) | AT320155B (no) |
AU (2) | AU463395B2 (no) |
BE (2) | BE784699A (no) |
CA (3) | CA1126258A (no) |
CH (4) | CH587267A5 (no) |
CS (1) | CS198111B2 (no) |
CY (1) | CY861A (no) |
DD (1) | DD99802A5 (no) |
DE (2) | DE2228012C3 (no) |
DK (1) | DK140597B (no) |
ES (4) | ES403667A1 (no) |
FI (1) | FI58642C (no) |
FR (3) | FR2140617B1 (no) |
GB (1) | GB1364672A (no) |
HK (1) | HK71676A (no) |
HU (1) | HU166360B (no) |
IE (3) | IE37758B1 (no) |
IL (3) | IL39771A (no) |
IS (1) | IS923B6 (no) |
KE (2) | KE2631A (no) |
MY (2) | MY7600195A (no) |
NL (2) | NL178006C (no) |
NO (1) | NO144169C (no) |
OA (1) | OA04101A (no) |
PL (2) | PL87735B1 (no) |
SE (7) | SE390415B (no) |
SU (2) | SU507244A3 (no) |
YU (2) | YU36029B (no) |
ZA (2) | ZA723799B (no) |
ZM (1) | ZM9172A1 (no) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1377661A (en) * | 1971-06-05 | 1974-12-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin |
GB1364672A (en) * | 1971-06-09 | 1974-08-29 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
GB1450043A (en) * | 1972-09-08 | 1976-09-22 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
US4107433A (en) * | 1974-02-21 | 1978-08-15 | Beecham Group Limited | Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives |
US4115646A (en) * | 1975-02-22 | 1978-09-19 | Beecham Group Limited | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives |
GB1565656A (en) * | 1975-12-13 | 1980-04-23 | Beecham Group Ltd | Preparation of substituted penicillin acid esters |
NZ189945A (en) * | 1978-04-01 | 1981-04-24 | Beecham Group Ltd | Ampicillin phthalidyl ester naphthalene 2-sulphonate also pharmaceutical compositions |
US4206218A (en) * | 1978-08-31 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phthalidyl esters of the acetone adduct of epicillin |
EP0014651B1 (fr) * | 1979-02-05 | 1982-08-04 | Sanofi S.A. | 2-Méthoxyphénoxyacétate de talampicilline, procédé pour sa préparation et médicaments le renfermant |
DE3001590A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-23 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | Phthalidylester des aceton-addukts von epicillin und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4340539A (en) * | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
IT1130969B (it) * | 1980-03-14 | 1986-06-18 | Dob Far Spa | Esteri della cefapirina,loro sali e procedimento per il loro ottenimento |
CA1212105A (en) | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
GB2157284B (en) * | 1984-04-11 | 1987-11-04 | Leo Pharm Prod Ltd | 6-b-halopenicillanic acid salts |
IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
US4675210A (en) * | 1984-10-10 | 1987-06-23 | Hercules Incorporated | Maleic modified butene copolymers for adhering polypropylene |
JPH01148353A (ja) * | 1987-12-02 | 1989-06-09 | Sadami Ujima | 遠心脱水機 |
US5695473A (en) * | 1994-07-27 | 1997-12-09 | Sims Deltec, Inc. | Occlusion detection system for an infusion pump |
US7186855B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US8048917B2 (en) * | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
EP1404324B2 (en) * | 2001-06-11 | 2011-04-06 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
EP2354120A1 (en) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
PT1660440E (pt) * | 2003-08-20 | 2012-05-15 | Xenoport Inc | Pró-fármacos de aciloxialquilcarbamato, métodos de síntese e utilização |
CN101068538A (zh) * | 2004-11-04 | 2007-11-07 | 什诺波特有限公司 | 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型 |
EP1919859B1 (en) * | 2005-06-20 | 2010-06-02 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid and use |
WO2011028234A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xenoport, Inc. | Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid |
WO2011091164A1 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
US3652546A (en) * | 1965-07-22 | 1972-03-28 | Bristol Myers Co | Esters of 6-aminopenicillanic acid |
GB1175590A (en) * | 1967-08-09 | 1969-12-23 | Beecham Group Ltd | Therapeutic Compositions |
US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
FR2020209A1 (en) * | 1968-10-09 | 1970-07-10 | Sarath | Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates |
GB1234426A (no) * | 1968-10-23 | 1971-06-03 | ||
IE34019B1 (en) * | 1969-03-18 | 1975-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | New semi-synthetic penicillin esters |
BE754141A (fr) * | 1969-08-04 | 1971-02-01 | Pfizer | Esters d'alpha-carboxyarylmethyl penicillines |
BE758782A (fr) * | 1969-11-11 | 1971-05-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Nouveaux derives d'acide 6-amidino penicillanique leur procede de preparation et leurs applications comme antibiotiques |
US3726861A (en) * | 1971-06-03 | 1973-04-10 | American Home Prod | Ureido derivatives of 6-aminopenicillanic acid saccharimide |
GB1377661A (en) * | 1971-06-05 | 1974-12-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin |
GB1364672A (en) * | 1971-06-09 | 1974-08-29 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
-
1971
- 1971-06-09 GB GB1960471A patent/GB1364672A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-05-29 IS IS2078A patent/IS923B6/is unknown
- 1972-05-31 ZM ZM91/72*UA patent/ZM9172A1/xx unknown
- 1972-06-01 IE IE926/77A patent/IE37758B1/xx unknown
- 1972-06-01 IE IE736/72A patent/IE37757B1/xx unknown
- 1972-06-01 IE IE735/72A patent/IE36461B1/xx unknown
- 1972-06-01 NO NO1951/72A patent/NO144169C/no unknown
- 1972-06-02 ZA ZA723799A patent/ZA723799B/xx unknown
- 1972-06-02 ZA ZA723800A patent/ZA723800B/xx unknown
- 1972-06-05 NL NLAANVRAGE7207626,A patent/NL178006C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-05 US US259560A patent/US3860579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-06-06 FI FI1597/72A patent/FI58642C/fi active
- 1972-06-06 AR AR242392A patent/AR192944A1/es active
- 1972-06-07 SE SE7207506A patent/SE390415B/xx unknown
- 1972-06-07 SE SE7207507A patent/SE432102B/xx unknown
- 1972-06-08 DE DE2228012A patent/DE2228012C3/de not_active Expired
- 1972-06-08 JP JP47057302A patent/JPS602310B1/ja active Pending
- 1972-06-08 ES ES403667A patent/ES403667A1/es not_active Expired
- 1972-06-08 YU YU1537/72A patent/YU36029B/xx unknown
- 1972-06-08 PL PL1972155891A patent/PL87735B1/pl unknown
- 1972-06-08 DD DD163542A patent/DD99802A5/xx unknown
- 1972-06-08 CA CA144,254A patent/CA1126258A/en not_active Expired
- 1972-06-08 ES ES403672A patent/ES403672A1/es not_active Expired
- 1972-06-08 AT AT983173A patent/AT320155B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 JP JP47057301A patent/JPS5235678B1/ja active Pending
- 1972-06-08 AT AT495872A patent/AT317427B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 CA CA144,253A patent/CA1126260A/en not_active Expired
- 1972-06-08 AT AT495972A patent/AT318806B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 PL PL1972183058A patent/PL96668B1/pl unknown
- 1972-06-08 SU SU1793520A patent/SU507244A3/ru active
- 1972-06-08 DK DK286572AA patent/DK140597B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 AT AT764073A patent/AT318147B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 NL NL7207820A patent/NL7207820A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-06-09 CH CH1513975A patent/CH587267A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 FR FR7220804A patent/FR2140617B1/fr not_active Expired
- 1972-06-09 DE DE2228255A patent/DE2228255C2/de not_active Expired
- 1972-06-09 CH CH861372A patent/CH587265A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 FR FR7220803A patent/FR2140616B1/fr not_active Expired
- 1972-06-09 AU AU43314/72A patent/AU463395B2/en not_active Expired
- 1972-06-09 BE BE784699A patent/BE784699A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 OA OA54600A patent/OA04101A/xx unknown
- 1972-06-09 HU HUBE1133A patent/HU166360B/hu unknown
- 1972-06-09 CH CH861272A patent/CH605986A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 CS CS724017A patent/CS198111B2/cs unknown
- 1972-06-09 BE BE784698A patent/BE784698A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 CH CH1609875A patent/CH577514A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 AU AU43313/72A patent/AU476038B2/en not_active Expired
- 1972-06-23 CY CY861A patent/CY861A/xx unknown
- 1972-06-27 IL IL39771A patent/IL39771A/xx unknown
- 1972-06-27 IL IL47578A patent/IL47578A/xx unknown
- 1972-06-27 IL IL39772A patent/IL39772A/en unknown
-
1973
- 1973-02-21 AR AR246715A patent/AR193581A1/es active
-
1974
- 1974-03-04 US US05/447,672 patent/US3963702A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-02 SU SU7402011033A patent/SU578887A3/ru active
- 1974-04-22 US US462782A patent/US3919196A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-10-16 ES ES431086A patent/ES431086A1/es not_active Expired
- 1974-10-16 ES ES431087A patent/ES431087A1/es not_active Expired
- 1974-12-09 US US05/530,763 patent/US3963704A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-09 US US05/530,833 patent/US3939180A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-20 SE SE7600562A patent/SE430605B/xx unknown
- 1976-01-20 SE SE7600561A patent/SE430606B/xx unknown
- 1976-03-03 FR FR7605942A patent/FR2299857A1/fr active Granted
- 1976-05-25 KE KE2631*UA patent/KE2631A/xx unknown
- 1976-05-25 KE KE2632*UA patent/KE2632A/xx unknown
- 1976-08-05 US US05/712,821 patent/US4036829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-25 JP JP51102161A patent/JPS5253886A/ja active Pending
- 1976-08-25 JP JP51102163A patent/JPS5253888A/ja active Pending
- 1976-08-25 JP JP51102164A patent/JPS5253889A/ja active Pending
- 1976-08-25 JP JP51102162A patent/JPS5253887A/ja active Pending
- 1976-11-18 HK HK716/76*UA patent/HK71676A/xx unknown
- 1976-12-31 MY MY1976195A patent/MY7600195A/xx unknown
- 1976-12-31 MY MY1976196A patent/MY7600196A/xx unknown
-
1977
- 1977-08-18 US US05/779,076 patent/USRE29650E/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-09-01 SE SE7809237A patent/SE433938B/sv unknown
- 1978-09-01 SE SE7809241A patent/SE433939B/sv unknown
- 1978-09-01 SE SE7809236A patent/SE7809236L/xx unknown
-
1979
- 1979-07-31 YU YU01866/79A patent/YU36377B/xx unknown
-
1980
- 1980-09-30 JP JP55137503A patent/JPS6021593B2/ja not_active Expired
- 1980-09-30 JP JP55137504A patent/JPS6021594B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-01-11 CA CA393,922A patent/CA1131620A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO144169B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk anvendelig 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyreftalidester | |
NO129633B (no) | ||
NO140931B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner | |
NO134913B (no) | ||
US4053360A (en) | Enzymatic preparation of 6-D-(-)-α-amino-α-(p-hydroxyphenylacetamino)penicillin acid | |
SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
NO152913B (no) | List, fortrinnsvis fotlist | |
US3311638A (en) | Anhydropenicillins | |
NO831057L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av lett hydrolyserbare estere som nedbrytes in vivo til beta-laktam-antibiotika og beta-laktamase-inhibitoren penicillansyre-sulfon | |
US3492291A (en) | Benzyloxycarbonylbenzylpenicillins and their catalytic hydrogenation | |
US4185015A (en) | Methoxymethyl 6-[D-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolyl]penicillanate | |
US4256899A (en) | Process for the production of 3-amino-5-t-butylisoxazole | |
EA008883B1 (ru) | Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций | |
NO135949B (no) | ||
Elvidge et al. | S 30. Gliotoxin. Part I. Synthesis of 2-thio-3-methylindolo-1′: 2′–1: 5-hydantoin and its identification as a degradation product of gliotoxin | |
SU1599365A1 (ru) | Способ получени @ -пирофталона | |
DK143803B (da) | 6-aminopenicillansyrederivat til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af phthalidester af 6-(d(-)alfa-aminophenylacetamido) penicillansyre eller syreadditionssalte deraf | |
FI59410C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyra | |
US3631028A (en) | Process for producing 6-acylaminopenicillanic acids | |
JPH06104670B2 (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
KR850000611B1 (ko) | 6-[d(-)-알파-(4-c₁~c₄)알킬-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐아미노)페닐아세트아미도] 페니실란산 제조방법 | |
JPS61227563A (ja) | トルメチンの製法 | |
NO762424L (no) | ||
JPS63287758A (ja) | N−シクロヘキサンカルボニル−d−アラニンの製造方法 | |
NO772019L (no) |