EA008883B1 - Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций - Google Patents
Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций Download PDFInfo
- Publication number
- EA008883B1 EA008883B1 EA200600230A EA200600230A EA008883B1 EA 008883 B1 EA008883 B1 EA 008883B1 EA 200600230 A EA200600230 A EA 200600230A EA 200600230 A EA200600230 A EA 200600230A EA 008883 B1 EA008883 B1 EA 008883B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- nateglinide
- product
- water
- acid
- crystalline
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 42
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 6
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 title abstract 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- -1 trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N methyl (2r)-3-phenyl-2-[(4-propan-2-ylcyclohexanecarbonyl)amino]propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)NC(=O)C1CCC(CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение касается N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланина (натеглинида) в новой кристаллической форме "G" и способа ее получения. Также представлен способ получения хирально чистого натеглинида путем обработки его низшего алкильного эфира основанием с образованием соли щелочного металла и высвобождения продукта из данной соли надлежащим добавлением кислоты. Еще один аспект изобретения составляет способ получения натеглинида в кристаллической форме "Н" из других кристаллических модификаций натеглинида.
Description
Изобретение касается Ы-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-О-фенилаланина (натеглинида) формулы (I) в кристаллической форме 6 и способа ее получения. Другой аспект изобретения составляет способ получения натеглинида в кристаллической форме Н из других кристаллических модификаций, обладающих более низкими температурами плавления. Кроме того, изобретение предусматривает способ получения хирально чистого натеглинида из соединения общей формулы (II)
где К означает низшую алкильную группу (С1-С4) или водород, который включает обработку соединения общей формулы (II) основанием с образованием соли щелочного металла, а затем добавление кислоты надлежащим образом к данной соли щелочного металла с высвобождением продукта.
Уровень техники
Натеглинид известен как активный ингредиент композиций для лечения диабета 2-го типа (I. Меб. СЬет. 32, 1436 (1989)). Также известны способы получения этого препарата и его двух кристаллических форм (неустойчивая форма В с т.пл. 127-129°С и устойчивая форма Н с т.пл. 139°С).
Получение кристаллической формы В описано в I. Меб. СЬет. (там же); при реакции этот препарат образуется в каждом случае.
В патенте И8 5 488 150 раскрыто получение кристаллической формы Н из неустойчивой кристаллической модификации В. Такая перестройка происходит при хранении модификации В в водном органическом растворителе (ацетоне, ацетонитриле или спиртах) с перемешиванием в течение 24 ч. Однако этот процесс имеет тот недостаток, что для получения устойчивой модификации Н, содержащейся в композиции, нужна дополнительная трудоемкая стадия. Другим недостатком является то, что модификация В с трудом поддается фильтрованию, что представляет серьезную проблему при промышленном производстве. Еще одним недостатком является то, что применение водной системы затрудняет извлече ние органического растворителя.
В соответствии с I. Меб. СЬет. (там же) и описанием патента И8 4 816 484 препарат получают при щелочном гидролизе метилового эфира натеглинида с образованием соответствующей соли щелочного металла, которую, в свою очередь, обрабатывают неорганической кислотой с получением продукта. Ни в одной из вышеприведенных публикаций не указана оптическая чистота продукта, хотя это может иметь существенное значение вследствие различий в биологической активности энантиомеров. Следовательно, нужно предпринять все меры для сведения к минимуму содержания энантиомерной примеси.
Из химической литературы известно, что хиральный атом углерода в α-аминокислотах и дипептидах более или менее подвержен рацемизации. Такая подверженность столь сильно выражена, что рацемизация протекает даже в присутствии слабого основания типа гидроокиси бария (Норре-8еу1ег'б Ζ. РЬ.у8ю1. СЬет. 33, 173 (1901)) или гидроокиси кальция, что ведет к энантиомерному загрязнению конеч ного продукта - натеглинида.
При воспроизведении описанного в И8 4 816 484 способа мы обнаружили 0,2-0,3% энантиомерной примеси в продукте; такая величина не удовлетворяет строгим требованиям, налагаемым как фармакопеей, так и органами здравоохранения и директивами по качеству, поскольку допустимый максимум хиральных примесей равен 0,1%. Вследствие этого продукт, полученный указанным выше способом, нуждается в дополнительной очистке, что можно сделать посредством нескольких стадий перекристаллизации из очень разбавленных растворов с весьма низким выходом (10-20%).
Другой возможный способ очистки заключается в использовании хирального реагента в количестве, рассчитанном исходя из энантиомерной примеси. Этот последний способ, однако, нерентабелен в промышленных масштабах, так как он ведет к существенному возрастанию затрат и продолжительности обработки.
- 1 008883
Целью настоящего изобретения является обеспечение способа, пригодного для заводского получения хирально чистого натеглинида с высоким выходом и коротким временем реакции в кристаллической форме Н, требуемой для фармацевтических композиций, либо получения кристаллической формы Н из других кристаллических модификаций.
Сущность изобретения
Во время наших опытов неожиданно оказалось, что при выделении натеглинида из его соли в присутствии водорастворимого органического растворителя при температуре ниже 20°С образуется неизвестная в данной области кристаллическая модификация с т.пл. 100-109°С, и обладающая такими свойствами фильтрования, которые превосходят известные кристаллические модификации. Мы именуем эту новую форму кристаллической модификацией С.
Из вышеизложенной модификации С получают кристаллическую форму Н при нагревании в алкане или циклоалкане типа η-гексана или η-гептана, не используя каких-либо водных органических растворителей.
Кроме того, весьма неожиданно оказалось, что если выделение продукта либо из соли щелочного металла, полученной по окончании щелочного гидролиза алкильного эфира натеглинида, либо из соли натеглинида и щелочного металла, содержащей энантиомерную примесь, проводить не в одну стадию с добавлением эквивалентного количества минеральной кислоты, а добавлять кислоту двумя порциями таким образом, что сначала добавить кислоту в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем выделить эту смесь и добавить в нее остальную часть минеральной кислоты, то получится хирально чистый натеглинид, т. е. не содержащий энантиомерной примеси. При получении натеглинида из его соли можно получать различные кристаллические модификации в зависимости от температуры реакции.
Просто поразительно, что при добавлении минеральной кислоты в раствор соли вещества и щелочного металла образуется не кислый продукт в количестве, эквивалентном реагенту, а смесь кислоты и соли. Также поразительно то, что при реакции соли натеглинида, содержащей энантиомерную примесь, с нехиральной кислотой образуется чистый продукт, не содержащий энантиомерной примеси, без добавления какого-либо хирального реагента/вспомогательного вещества.
Такой способ позволяет избежать многократной кристаллизации продукта из очень разбавленных растворов - такая операция требует затрат и труда, но она даже не обеспечивает хиральной чистоты.
В наших опытах также осуществляли очистку натеглинида, содержащего энантиомерную примесь, таким образом, что в продукт, содержащий энантиомерную примесь, добавляли основание с образованием соответствующей соли, а выделение продукта из данной соли проводили не в одну стадию добавлением эквивалентного количества минеральной кислоты, а добавляли кислоту двумя порциями таким образом, что сначала кислоту добавляли в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем выделяли эту смесь и добавляли в нее остальную часть минеральной кислоты, получая хирально чистый натеглинид.
Соответственно, изобретение предусматривает способ получения кристаллических модификаций натеглинида формулы (I) путем обработки соединения общей формулы (II) основанием с получением соли продукта и щелочного металла и выделения продукта из этой соли таким образом, что высвобождение продукта кислотой проводится при температуре ниже комнатной, предпочтительно в интервале температур от 0 до 20°С, с получением натеглинида в кристаллической модификации С; либо при температуре выше комнатной, предпочтительно в интервале температур от 65 до 70°С, с получением натеглинида в кристаллической модификации Н. Натеглинид в кристаллической форме С - модификация, неизвестная в этой области, - также входит в объем притязаний изобретения.
Изобретение также предусматривает способ получения натеглинида формулы (I) путем обработки соединения общей формулы (II) основанием с получением соли продукта и щелочного металла и выделения продукта из этой соли таким образом, что высвобождение продукта осуществляется добавлением эквивалентного количества минеральной кислоты порциями, предпочтительно двумя порциями (избирательное осаждение), т.е. сначала кислоту добавляют в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем выделяют эту смесь и добавляют в нее остальную часть минеральной кислоты, получая хирально чистый натеглинид.
Кроме того, изобретение предусматривает способ получения устойчивой кристаллической формы Н из других кристаллических модификаций, обладающих более низкими температурами плавления.
В соответствии с одним воплощением изобретения метиловый эфир натеглинида подвергают гидролизу в водном алканоле при 15-30°С в присутствии 1-1,5 экв., предпочтительно 1,2 экв. гидроокиси натрия. Раствор, содержащий полученную соль щелочного металла, обрабатывают минеральной кислотой, сначала в количестве из расчета 0,4-0,6 экв. эфира плюс избыток основания. Полученную при этом смесь натеглинида и его соли щелочного металла выделяют фильтрованием, осадок на фильтре растворяют и раствор нагревают до температуры, в случае кристаллической модификации Н до 65-70°С, подходящей для дальнейшего высвобождения продукта водным раствором минеральной кислоты. Выпавший осадок продукта выделяют фильтрованием и сушат при 50-60°С.
При получении кристаллической модификации С, не известной в данной области, высвобождение
- 2 008883 продукта осуществляется при температуре ниже 20°С и продукт сушат при 30-35°С. В случае кристаллической модификации В, описанной в литературе, подкисление проводят при 30-35°С и продукт сушат при 40-45°С.
Перестройка кристаллических модификаций с более низкими температурами плавления в устойчивую кристаллическую модификацию Н проводится без применения водных растворителей; она осуществляется в алканах или циклоалканах типа η-гексана или η-гептана с кратковременным кипячением.
Основание, используемое в способе, может представлять собой гидроокись щелочного металла, предпочтительно гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись лития; наиболее предпочтительно оно представляет собой гидроокись натрия. Минеральная кислота, используемая в способе, может представлять собой соляную кислоту, серную кислоту; предпочтительно она представляет собой соляную кислоту.
Продукт, содержащей хиральную примесь, подвергают очистке добавлением эквивалентного количества гидроокиси щелочного металла в метанольном растворе, а затем избирательным осаждением, как описано выше.
Хиральную чистоту продукта, полученного в соответствии с изобретением, можно легко и точно определить методами НРЬС и ЯМР-спектроскопии.
При растворении конечного продукта, полученного в соответствии с нашим способом, в соответствующей смеси растворителей (СС14:СО2С12=5:7, об./об.) и получении его ЯМР-спектра в условиях, изложенных ниже, соотношение энантиомеров в конечном продукте можно определить без применения какого-нибудь внешнего хирального вспомогательного вещества; определение просто основывается на отчетливых сигналах 1 Н-ЯМР, вызванных автоидентификацией энантиомеров.
Способ по изобретению обладает тем преимуществом, что хирально чистый продукт может быть получен простым способом с хорошим выходом без выполнения нескольких стадий очистки, причем можно получить любую из кристаллических модификаций; более того, проводя высвобождение продукта при соответствующей температуре, можно получить и кристаллическую модификацию О, которая легко поддается фильтрованию. Поскольку для получения кристаллической модификации Н из других кристаллических форм, обладающих более низкими температурами плавления, применяется растворитель, отличный от смеси водного и органического растворителя, то извлечение органического растворителя легко осуществляется, что, опять же, является преимуществом.
Краткое описание фигур
Прилагаются четыре фигуры, представляющие определенные спектры различных кристаллических модификаций, а именно:
на фиг. 1 представлен рамановский спектр натеглинида в кристаллической модификации О по изобретению;
на фиг. 2 представлен инфракрасный спектр натеглинида в кристаллической модификации О по изобретению;
на фиг. 3 представлены инфракрасные спектры натеглинида в кристаллических модификациях Н, В и О по изобретению, обозначенных 1, 2 и 3, соответственно;
на фиг. 4 представлены рамановские спектры натеглинида в кристаллических модификациях Н, В и О по изобретению, обозначенных 1, 2 и 3, соответственно.
Ниже приведены спектроскопические данные по индивидуальным модификациям (см-1), причем интенсивные полосы подчеркнуты.
Натеглинид в модификации Н:
ИК спектр: 3315, 3065, 3031, 2926, 2861, 1714, 1650, 1541, 1446, 1425, 1292, 1214, 1187, 934, 756, 742, 700, 558.
Рамановский спектр: 3059, 2935, 2902, 2862, 2844, 1652, 1606, 1587, 1463, 1443, 1337, 1310, 1208, 1158, 1080, 1004, 950, 884, 828, 811, 794, 748, 623, 494, 408, 263.
Натеглинид в модификации В:
ИК спектр: 3313, 3064, 3028, 2934, 2858, 1732, 1706, 1648, 1536, 1446, 1386, 1298, 1217, 1178, 1078, 934, 755, 702, 569, 498.
Рамановский спектр: 3055, 3040, 2936, 2903, 2866, 1735, 1650, 1606, 1586, 1462, 1442,1333, 1209, 1158, 1081, 1004, 911, 880, 832, 805, 750, 732, 623, 577, 499, 474, 268.
Натеглинид в модификации О:
ИК спектр: 3313, 3064, 3031, 2934, 2856, 1763, 1735, 1648, 1614, 1533, 1448, 1386, 1368, 1216, 1180, 1113, 1081, 934, 750, 700, 574, 491.
Рамановский спектр: 3057, 2938, 2868, 1762, 1710, 1651, 1606, 1586, 1462, 1442, 1339, 1207, 1182, 1158, 1085, 1004, 949, 885, 822, 793.
Условия НРЬС при определении хиральной чистоты:
Колонка
Элюент
Скорость протока
Температура
СШНАНСЕН ОО-НН. 150x4,6 мм, 5 мкл
0,1М К-гексафторфосфатный буфер: метанол=30:70
0,3 мл/мин
40°С
- 3 008883
| Детектирование Вводимый объем Подготовка образцов | 214 нм 20 мкл 1 мг тестируемого продукта растворяли в 5 мл элюента |
Соотношение энантиомеров измеряли методом спектроскопии Ή-ЯМР в условиях, приведенных ниже:
| Рабочая частота Растворитель Опорный сигнал Температура | 500 МГц СС14:СО2С12=7:5 об./об. 8сб2с12=5,32 ррт 21,5°С |
Растворяли 22 мг конечного продукта в указанном выше растворителе. Для анализа использовали порции раствора по 0,7 мл без фильтрования. Использовали сопряжение на несущей в 4,8 ррт при 10 дБ. Соотношение энантиомеров определяли из группы сигналов в интервале 3,08-3,17 ррт методом деконволюции.
Далее изобретение раскрывается на следующих неограничивающих примерах.
Пример 1. Получение хирально чистого натеглинида в кристаллической модификации С.
В 4-горлую колбу на 1 л, снабженную поворотной лопастной мешалкой, холодильником, термометром и загрузочной воронкой, вносили 200 г (250 мл) метанола и 33,1 г (0,1 моль) метилового эфира натеглинида. В образовавшуюся суспензию по каплям при 20-25°С добавляли 4,8 г (0,12 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 110 мл воды, охлаждая смесь холодной водой. Реакционную смесь держали при 20-25°С с перемешиванием в течение 4 ч, что вызывало превращение суспензии в раствор. После того как эфир был израсходован в реакции, из раствора фильтрованием удаляли небольшое количество твердых веществ. К фильтрату по каплям добавляли 6,9 г (5,85 мл, 0,07 моль) концентрированной соляной кислоты в 5,5 мл воды при 10-15°С. Полученную густую суспензию перемешивали при 13-18°С в течение 30 мин, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали сначала 43 г (50 мл) смеси метанол/вода (2:1 об./об., 26,3 г метанола + 16,7 г воды), а затем 200 мл воды. Влажное вещество растворяли в 514 г (650 мл) метанола при 25-30°С, а затем раствор охлаждали до 15-20°С и добавляли 5,5 г (4,7 мл, 0,056 моль) концентрированной соляной кислоты в 5 мл воды с тем, чтобы после добавления величина рН раствора была между 2 и 3. После дальнейшего перемешивания в течение 10 мин добавляли воду с температурой 5°С (750 мл) и полученный осадок перемешивали в течение 20 мин. Продукт отфильтровывали, промывали водой (200 мл) и высушивали под инфракрасной лампой при 30-35°С, получая 26,3 г (94,4%) натеглинида в кристаллической модификации С. Т.пл.: 100-109°С.
Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом НРЬС; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%,
Пример 2. Получение хирально чистого натеглинида в кристаллической модификации Н.
В 4-горлую колбу на 1 л, снабженную поворотной лопастной мешалкой, холодильником, термометром и загрузочной воронкой, вносили 200 г (250 мл) метанола и 33,1 г (0,1 моль) метилового эфира натеглинида. В образовавшуюся суспензию по каплям при 20-25°С добавляли 4,8 г (0,12 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 110 мл воды, охлаждая смесь холодной водой. Реакционную смесь держали при 20-25°С с перемешиванием в течение 4 ч, что вызывало превращение суспензии в раствор. После того как эфир был израсходован в реакции, из раствора фильтрованием удаляли небольшое количество твердых веществ. К фильтрату по каплям добавляли 6,9 г (5,85 мл, 0,07 моль) концентрированной соляной кислоты в 5,5 мл воды при 10-15°С. Полученную густую суспензию перемешивали при 13-18°С в течение 30 мин, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали сначала 43 г (50 мл) смеси метанол/вода (2:1 об./об., 26,3 г метанола + 16,7 г воды), а затем 200 мл воды. Влажное вещество растворяли в 514 г (650 мл) метанола при 50-60°С и при той же температуре добавляли 5,5 г (4,7 мл, 0,056 моль) концентрированной соляной кислоты в 5 мл воды с тем, чтобы после добавления величина рН раствора была между 2 и 3. После дальнейшего перемешивания в течение 10 мин добавляли воду (750 мл) при указанной выше температуре и полученный осадок перемешивали в течение 20 мин при той же температуре. Продукт отфильтровывали, промывали водой (200 мл) и высушивали под инфракрасной лампой при 60-70°С, получая 26,3 г (94,4%) натеглинида в кристаллической форме Н. Т.пл.: 138-139°С.
Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом НРЬС; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%.
Пример 3. Получение хирально чистого натеглинида в кристаллической модификации Н через кристаллическую форму С.
В 4-горлую колбу на 1 л, снабженную поворотной лопастной мешалкой, холодильником, термометром и загрузочной воронкой, вносили 200 г (250 мл) метанола и 33,1 г (0,1 моль) метилового эфира натеглинида. В образовавшуюся суспензию по каплям при 20-25°С добавляли 4,8 г (0,12 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 110 мл воды, охлаждая смесь холодной водой. Реакционную смесь держали при 20-25°С с перемешиванием в течение 4 ч, что вызывало превращение суспензии в раствор. После того
- 4 008883 как эфир был израсходован в реакции, из раствора фильтрованием удаляли небольшое количество твердых веществ. К фильтрату по каплям добавляли 6,9 г (5,85 мл, 0,07 моль) концентрированной соляной кислоты в 5,5 мл воды при 10-15°С. Полученную густую суспензию перемешивали при 13-18°С в течение 30 мин, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали сначала 43 г (50 мл) смеси метанол/вода (2:1 об./об., 26,3 г метанола + 16,7 г воды), а затем 200 мл воды. Влажное вещество растворяли в 514 г (650 мл) метанола при 25-30°С, а затем раствор охлаждали до 15-20°С и добавляли 5,5 г (4,7 мл, 0,056 моль) концентрированной соляной кислоты в 5 мл воды с тем, чтобы после добавления величина рН раствора была между 2 и 3. После дальнейшего перемешивания в течение 10 мин добавляли воду (750 мл) при указанной выше температуре и полученный осадок перемешивали в течение 20 мин. Кристаллы натеглинида в модификации О отфильтровывали и промывали 200 мл воды.
Влажное вещество переносили в круглодонную колбу и кипятили в 513 г (750 мл) η-гептана с перемешиванием в течение 1,5 ч. Суспензию охлаждали до 20-25°С и перемешивали в течение 20 мин при этой температуре. Продукт отфильтровывали, промывали 2x100 мл (2x68 г) η-гептана и высушивали под инфракрасной лампой при 50°С, получая 25,68 г (80,9%) натеглинида в кристаллической форме Н. Т.пл.: 139-140°С.
Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом НРЬС; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%.
Пример 4. Очистка натеглинида, содержащего энантиомерную примесь.
Растворяли 6,34 г (0,02 моль) натеглинида (хиральная чистота: 98%) в 50 мл метанола. В раствор добавляли 0,8 г (0,02 моль) гидроокиси натрия в 22 мл воды. В этот раствор по каплям добавляли смесь из 0,83 мл концентрированной соляной кислоты и 1 мл воды при температуре 10-15°С. После 20 мин перемешивания осадок отфильтровывали, промывали смесью метанол/вода 2:1 об./об. (25 мл), а затем 50 мл воды. Влажное вещество растворяли в метаноле (130 мл) и добавляли смесь из 0,83 мл концентрированной соляной кислоты и 1 мл воды. Смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли 150 мл воды и продолжали перемешивать в течение 20 мин. Продукт фильтровали, промывали, суспендировали в η-гептане (100 мл) и кипятили в течение 1,5 ч. После охлаждения продукт отфильтровывали и высушивали при 50°С, получая 4,2 г (66,4%) натеглинида. Т.пл.: 138-139°С.
Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом НРЬС; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%.
Claims (4)
1. Способ получения кристаллической модификации О И-(транс-4- изопропилциклогексилкарбонил)-Э-фенилаланина (натеглинида) формулы (I) где В означает низшую алкильную группу (С1-С4) или водород, основанием с образованием соли щелочного металла и высвобождения продукта из данной соли кислотой, отличающийся тем, что кислотное высвобождение продукта проводится при температуре ниже 20°С, предпочтительно в интервале температур от 0 до 20°С, в органическом растворителе, смешивающемся с водой, предпочтительно в водном метаноле, более предпочтительно в метаноле, содержащем 20-50 об.% воды.
2. Способ получения кристаллической модификации Н И-(транс-4- изопропилциклогексилкарбонил)-Э-фенилаланина (натеглинида) формулы (I)
- 5 008883 где К означает низшую алкильную группу (С1-С4) или водород, основанием с образованием соли щелочного металла и высвобождения продукта из данной соли кислотой, отличающийся тем, что кислотное высвобождение продукта проводится при температуре выше 30°С, предпочтительно в интервале температур от 65 до 70°С, в органическом растворителе, смешивающемся с водой, предпочтительно в водном метаноле, более предпочтительно в метаноле, содержащем 20-50 об.% воды.
3. Кристаллы натеглинида в форме О, обладающие:
(a) температурой плавления от 100 до 109°С;
(b) инфракрасным спектром с интенсивными полосами при 1763, 1735, 1614, 1533, 1180, 750, 574 и 491 см-1;
(c) рамановским спектром с интенсивными полосами при 1762, 1710, 1182 и 822 см-1.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для высвобождения натеглинида из его соли щелочного металла применяется в качестве первой порции кислоты количество, исходящее из расчета: избыток основания плюс 0,4-0,6 экв. соединения общей формулы (II).
Фиг. 1
- 6 008883 УЛЧ----------------------------ί-------------------------) —- —-------- -7.............................................1---------------:------------! !
4000.0 3000 2000 1500 1000 50С
Фиг. 2
Фиг. 3
- 7 008883
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302174A HU227073B1 (hu) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
| PCT/HU2004/000073 WO2005005373A1 (en) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | A process for the preparation of chirally pure n-(trans-4-isopropyl-cyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine and crystalline modifications thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200600230A1 EA200600230A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA008883B1 true EA008883B1 (ru) | 2007-08-31 |
Family
ID=90001695
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200700896A EA011409B1 (ru) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида |
| EA200700897A EA010569B1 (ru) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | Способ получения хирально чистой кристаллической модификации натеглинида |
| EA200600230A EA008883B1 (ru) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200700896A EA011409B1 (ru) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида |
| EA200700897A EA010569B1 (ru) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | Способ получения хирально чистой кристаллической модификации натеглинида |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7767847B2 (ru) |
| EP (3) | EP1651591A1 (ru) |
| JP (2) | JP2007526890A (ru) |
| EA (3) | EA011409B1 (ru) |
| HU (1) | HU227073B1 (ru) |
| RS (1) | RS20050980A (ru) |
| WO (1) | WO2005005373A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1616886A4 (en) * | 2003-02-18 | 2006-06-14 | Konishi Co Ltd | CURABLE RESIN, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND CURABLE RESIN COMPOSITION |
| HU227073B1 (hu) | 2003-07-10 | 2010-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
| KR20130087485A (ko) | 2010-06-14 | 2013-08-06 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 나테글리니드의 제조 방법 |
| CN109369443A (zh) * | 2018-11-05 | 2019-02-22 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种新的那格列奈h晶型的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0196222A2 (en) * | 1985-03-27 | 1986-10-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Hypoglycemic agent |
| US5488150A (en) * | 1991-07-30 | 1996-01-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them |
| EP1334963A1 (en) * | 2000-10-18 | 2003-08-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing nateglinide crystal |
| WO2003087038A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Novartis Ag | Crystal forms of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine |
| WO2003093222A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Biocon Limited | Novel form of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine |
| WO2004009532A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2478599A1 (en) | 2002-03-11 | 2003-09-18 | Novartis Ag | Salts of nateglinide |
| US7411089B2 (en) | 2002-04-15 | 2008-08-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Nateglinide crystals |
| US6861553B2 (en) | 2002-07-03 | 2005-03-01 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Process for preparing nateglinide and intermediates thereof |
| US20050075400A1 (en) * | 2002-07-18 | 2005-04-07 | Ronit Yahalomi | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7420084B2 (en) | 2002-07-18 | 2008-09-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7358390B2 (en) * | 2002-07-18 | 2008-04-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7148376B2 (en) * | 2002-07-18 | 2006-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7534913B2 (en) * | 2002-07-18 | 2009-05-19 | Teva Pharmaceutica Industries Ltd. | Crystalline form of nateglinide |
| WO2004018408A1 (en) | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Synthesis and purification of nateglinide |
| WO2004020396A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of nateglinide and process for preparation thereof |
| HU227073B1 (hu) | 2003-07-10 | 2010-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
| ATE349418T1 (de) | 2003-11-26 | 2007-01-15 | A M S A Anonima Materie Sint E | Verfahren zur herstellung von nateglinidin der b- form |
| KR20070009726A (ko) | 2004-05-07 | 2007-01-18 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 나테글리나이드의 다형태 |
| WO2007113650A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A novel and improved process fro the preparation of nateglinide and its polymorph form-h |
| WO2007135533A1 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing nateglinide b-type crystals |
| WO2008096373A2 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for synthesizing highly pure nateglinide polymorphs |
-
2003
- 2003-07-10 HU HU0302174A patent/HU227073B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-08 EA EA200700896A patent/EA011409B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 EP EP04743732A patent/EP1651591A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-08 EP EP10181081A patent/EP2264002A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-08 EP EP10181014A patent/EP2264001A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-08 RS YUP-2005/0980A patent/RS20050980A/sr unknown
- 2004-07-08 JP JP2006518379A patent/JP2007526890A/ja active Pending
- 2004-07-08 WO PCT/HU2004/000073 patent/WO2005005373A1/en active Search and Examination
- 2004-07-08 EA EA200700897A patent/EA010569B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 EA EA200600230A patent/EA008883B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 US US10/564,017 patent/US7767847B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-07 US US12/755,572 patent/US20100256414A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-15 JP JP2011006521A patent/JP2011098975A/ja active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0196222A2 (en) * | 1985-03-27 | 1986-10-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Hypoglycemic agent |
| US5488150A (en) * | 1991-07-30 | 1996-01-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them |
| EP1334963A1 (en) * | 2000-10-18 | 2003-08-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing nateglinide crystal |
| WO2003087038A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Novartis Ag | Crystal forms of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine |
| WO2003093222A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Biocon Limited | Novel form of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine |
| WO2004009532A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHINKAI H. ET AL.: "N-(CYCLOHEXYLCARBONYL)-D-PHENYLALANINES AND RELATED COMPOUNDS. A NEW CLASS OF ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS. 2", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 32, no. 7, 1989, pages 1436-1441, XP001172441, ISSN: 0022-2623, page 1441, column 2, line 4 - line 15; table 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011098975A (ja) | 2011-05-19 |
| EP2264001A1 (en) | 2010-12-22 |
| EP2264002A1 (en) | 2010-12-22 |
| US7767847B2 (en) | 2010-08-03 |
| EA011409B1 (ru) | 2009-02-27 |
| US20100256414A1 (en) | 2010-10-07 |
| EA010569B1 (ru) | 2008-10-30 |
| JP2007526890A (ja) | 2007-09-20 |
| EA200700897A1 (ru) | 2007-10-26 |
| EA200600230A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA200700896A1 (ru) | 2007-10-26 |
| WO2005005373A1 (en) | 2005-01-20 |
| HUP0302174A2 (hu) | 2005-07-28 |
| US20070043117A1 (en) | 2007-02-22 |
| HU227073B1 (hu) | 2010-06-28 |
| HUP0302174D0 (en) | 2003-09-29 |
| EP1651591A1 (en) | 2006-05-03 |
| RS20050980A (en) | 2008-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| JP5280115B2 (ja) | ｐ−フェニレンビス（トリメリット酸モノエステル酸無水物）の製造方法 | |
| KR20000064500A (ko) | 3-(파라-클로로페닐)-글루타르아미드의광학적분리방법 | |
| JP4104166B2 (ja) | アモキシシリンの結晶塩の製造法 | |
| JP2010540632A (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
| JP4135373B2 (ja) | 光学活性β−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| KR100877134B1 (ko) | 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법 | |
| JP4209022B2 (ja) | イソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法 | |
| JPH06340599A (ja) | 光学活性２−アミノ酪酸の製法 | |
| CN107365299B (zh) | 一种达比加群酯的制备方法及其中间体 | |
| RU2084441C1 (ru) | Способ получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот | |
| US2999111A (en) | Recovery of 6-deoxy-6-demethyltetracycline | |
| CH637967A5 (fr) | Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. | |
| JPH01224370A (ja) | 光学活性α−アミノ−α−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリルの製造法 | |
| JP2576598B2 (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 | |
| JP5010713B2 (ja) | 塩酸カモスタットの製造方法 | |
| JP3259196B2 (ja) | ２−ヒドラジノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造法 | |
| CN116621728A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| KR20110019145A (ko) | (ｓ)-리바스티그민의 제조방법 | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| JPH07103115B2 (ja) | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の結晶化方法 | |
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| JPH04108766A (ja) | 光学活性１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |