JPH01224370A

JPH01224370A - 光学活性α−アミノ−α−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリルの製造法

Info

Publication number: JPH01224370A
Application number: JP4743488A
Authority: JP
Inventors: Makoto Tsuda; 誠津田; Taichi Koshigoe; 腰越　太一
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1988-03-02
Filing date: 1988-03-02
Publication date: 1989-09-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、光学活性−酒石酸・光学活性−α−アミノ−
α−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニ
トリル複合体および光学活性α−アミノ−α−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリルの製造
法に関する。

光学活性なα−アミノ−α−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）プロピオニトリル（以下３、４−　ＭＤＢ
−アミノニトリルと略す）は、血圧降下剤として有用な
Ｌ−メチルドーパあるいはＬ−カルピトー°バの合成中
間体としてとみに重要性が高まってきた物質である。

〔従来の技術〕

従来、Ｄ　Ｌ　−３，４−ＭＤＢ−アミンニトリルの光
学分割の方法としてＤ　Ｌ　−３，４−ＭＤＢ−アミノ
ニトリルをＮ−アセチル誘導体とした後、酸触媒の存在
下でぶ一メントールを用いて光学分割する方法が知られ
ていた（特公昭４４−１３９３６号）。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記方法においては、光学分割のために１）２工程を要
してＤ　Ｌ　−３，４−ＭＤＢ−アミンニトリルをまず
アシル化し、次いで無水の条件下でメンチルエステルに
変換しなければならな点、２）分別結晶の際の溶媒に、
トルエン、エーテル等の非水溶性有機溶媒を用いる点、
３）通常所望とされるＬ一体が易溶性ジアステレオマー
として分割母液側にくるため、単離するためには濃縮操
作が必要である等、操作が繁雑な点、４）分別結晶によ
り得られたＤ一体は、そのままラセミ化できないため、
−旦出発原料である３、４−メチレンジオキシフェニル
アセトンに変換した後、アミンニトリル化、Ｎ−アセチ
ル化さらにメンチルエステル化しないと再び光学分割で
きない点などの難点があり、工業的に実施する上で有利
な方法とは言い難い。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は、通常不安定とされている油状の３、４−　
ＭＤＢ−アミノニトリルに光学活性な酒石酸を作用させ
ることで結晶としてＬ（刊−酒石酸・Ｌ　−３，４−Ｍ
ＤＢ−アミノニトリル複合体もしくは、Ｄ　（−１−酒
石酸・Ｄ　−３，４−ＭＤＢ−アミノニ）　ＩＪルの複
合体を形成することを見い出した。

さらに本発明者は、Ｄ　Ｌ　−３，４−ＭＤＢ−アミノ
ニ）　ＩＪルもしくはその鉱酸塩に、光学活性な酒石酸
もしくはそのアルカリ塩を作用させて、生成したジアス
テレオマーをその溶解度差を利用して分離することで、
光学活性な３．４−　ＭＤＢ−アミノニトリルを製造で
きることを見い出した。

本発明は上記知見により完成さｎたものである。

本発明を更に詳しく説明すると、本発明に用いるＤＬ−
３，４−ＭＤＢ−アミノニトリルは、３，４−メチレン
ジオキシフェニルアセトンをアンモニウム塩の存在下で
シアン化アルカリと濃アンモニア水中で反応させること
で高収率で得られる物質である。

本発明の方法では、安価な分割剤であるＬ（＋）−酒石
酸もしくはそのアルカリ塩を水、もしくは含水アルコー
ルなどの水性溶媒中、好ましくは水溶媒中でＤ　Ｌ　−
３，４−ＭＤＢ−アミノニトリルもしくはその鉱酸塩と
作用させて酒石酸と該アミノニトリルとのジアステレオ
マー塩とし、次いで析出した難溶性ジアステレオマー塩
を固液分離することでＬ（１）−酒石酸・Ｌ−３，４−
ＭＤＢ−アミンニトリル複合体を得ることができる。同
様にしてＤＨ−酒石酸を用いた場合にはＤＨ−酒石酸・
Ｄ　−３，４−ＭＤＢ−アミノニトリル複合体を難溶性
ジアステレオマー塩として得ることができる。

ジアステレオマーの形成方法は特に限定するものではな
いが、好ましい方法としては例えばＤＬ−３，４−ＭＤ
Ｂ−アミノニトリルおよび光学活性な酒石酸を塩酸水溶
液などの鉱酸水溶液中に予め溶解しておき、ここに徐々
に中和剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの水酸化アルカリ溶液を添加することで行なわ゛れる
。難溶性ジアステレオマーが析出しにくい場合には、予
め別途に調製しておいた種晶を接種することで好適に析
出させることができる。

分割剤である光学活性な酒石酸の使用量には特別な制限
はないが、いたずらに過剰に使用する必要はなく、Ｄ　
Ｌ　−３，４−ＭＤＢ−アミノニトリルに対して２モル
程度以下、通常等モル前後で十分である。

Ｄ　Ｌ　−３，４−ＭＤＢ−アミノニトリルを溶解させ
る時に用℃・る鉱酸量は特に限定するものではないが、
大過剰に用いる必要はな（、例えば塩酸の場合には、Ｄ
　Ｌ　−３，４−ＭＤＢ−アミノニトリルに対して０．
５〜２モル、好ましくは１〜１．７モル前後が良い。

添加する中和剤の量は、用いた鉱酸量、溶媒量、分割剤
の使用量等によって変化するが、通常、鉱酸量を中和す
るに足る量が添加の目安となる。好ましくは、難溶性ジ
アステレオマーの析出時に、分割母液中に残存する易溶
性ジアステレオマーを形成する３、　４−　ＭＤＢ−ア
ミノニトリルの少なくとも一部分を鉱酸塩として分割母
液中に残存させる量がよく、Ｄ　Ｌ　−３，４−ＭＤＢ
−アミノニトリルに対し、例えば０．５〜１．５モル、
好ましくは０．６〜１モル前後がよい。又、酒石酸と鉱
酸との総モルに対し０．２〜０，６モル好ましくは０．
２３〜０．４モル程度がよい。この方法によれば、所望
としない３．４−　ＭＤＢ−アミノニ）　ＩＪルをより
溶解度の大きい鉱酸塩として分割母液中に残存させるこ
とができるため、多量の溶媒を必要とせず、仕込効率を
向上させられる上、光学純度の安定した難溶性ジアステ
レオマーを析出させることができる。

溶媒の使用量は、特に限定するものではないがといたず
らに過剰に使用するとジアステレオマーの収量が低下す
るため、通常３．４−ＭＤＢ−アミノニトリルに対して
５〜３０倍量、好ましくは１０〜２０倍量程度が良い。

光学分割時の操作温度は、原料のＤＬ−３，４−〜Ｈ）
Ｂ−アミノニトリルもしくはその鉱酸塩が分解しない温
度が良く、溶媒、分割溶液のｐＨ値等により異なるため
特に限定するものではないが、通常Ｏ〜約約４石２５℃程度の温度範囲で行なうのが良い。

光学分割系より固液分離した光学活性な難溶性ジアステ
レオマー塩は，必要あれば、これを水浴性鉱酸溶液中に
懸濁もしくは溶解させ、アルカリで中和後析出させるこ
とで光学純度を向上させることができる。得られた難溶
性ジアステレオマー塩は、これを水性媒体中に懸濁もし
くは溶解し、適量のアルカリ、好ましくは水酸化アルカ
リを添加して、ｐＨを６〜７前後に調整し、非水溶性溶
媒、例えばジクロロタン、１。

２−ジクロロエタン、１，１．１−１１Ｊクロロエタン
等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジメチルエー
テル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等
を加えて３．４−〜ＩＤｌ３ーアミノニトリルを抽出し
、この抽出液から溶媒を留去することで光学活性な３．
　４　−　ＭＤＢ−アミノニトリルを得ることができろ
。

この時の操作温度は、目的の３．４　−４４ＤＢ−７ミ
ノニトリルが分解もしくはラセミ化するような温度を避
ければよく、通常３０℃以下の温度好ましくはＯ〜〜２
５℃で操作される。

一方、易溶性ジアステレオマーが含まれる分割母液より
回収される所望としな（・光学活性な３、４−ＭＤＢ−
アミンニトリルは、例えば濃アンモニア水中、５０℃前
後で容易にラセミ化することができるため、最終的には
ＤＬ−３．４〜ＭＤ　Ｂ−アミンニ）　＋フルを全部所
望の光学活性な３、４−ＭＤＢ−アミノニトリルに変換
することも可能である。

〔発明の効果〕

本発明方法によれば、（１１　　ＤＬ−３．４−ＭＤＢ−アミンニトリルをわ
ざわざ誘導体化することなく、酸−塩基反応によりその
ままの形で光学分割することで、高光学純度の３．４−
ＭＤＢ−アミノニ）　ＩＪルヲ得ることができる。

（２）　　分別結晶時に有機溶媒を用いる必要がなく安
価な水溶媒中で実施することができる。

（３）光学分割剤が安価で容易に入手できる酒石酸であ
る上、通常所望とされるＬ−３．４−ＭＤＢ−アミノニ
トリル体をＬ　ｆ−１−１−酒石酸との難溶性ジアステ
レオマーの結晶として単離できるため、分別結晶及び光
学精製時の単離操作が容易である。

など、目的物質の光学純度の点、経済性及び操作性の点
で工業的にきわめて大きな効果を有する。

〔実施例〕

以下実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１。

ＤＬ−２−アミノ−２−（３．４−メチレンジオキシベ
ンジル）プロピオニトリル４８．４８ｇを３５％塩酸３
　０．　５　ｍｌ及び水１５０ｍ１に溶解した。この溶
液に、Ｌ　（−１−１−酒石酸４２．７６ｇ及び水５　
７　７　ｍｌを加え、室温で均一になるまで撹拌した後
、３０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液１５ｍ１を徐々に
滴下した。予め別途に調製しておいた光学純度比９０．
９％のＬ−２−アミノ−２−（３．４−メチレンジオキ
シベンジル）プロビオニトリル・Ｌ　ｆ＋ｌ−酒石酸複
合体０．０１９３ｇを接種後、さらに３０％水酸化ナト
リウム水溶液５　ｍｌを加え、１５〜２０℃で３０分間
撹拌した。

析出した結晶を戸数し、水５０ｍ１で洗浄することでＬ
−２−アミノ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）プロピオニトリル・Ｌ　ｆ−）−１−酒石酸複合体
の湿結晶８７．００　ｇを得た。

得られた湿結晶の一部をサンプリングし、京都雷子工業
株式会社製電位差自動滴定装置ＡＴＲ−１０７により定
量したところ、Ｌ−２−アミノ−２−（３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）プロピオニトリル１２．７６ｇを
含有して（１だ。

さらに湿結晶の一部をサンプリングし、乾燥後乾燥テト
ラヒドロフラン中で３．５−ジニトロベンゾイルクロラ
イド及びトリエチルアミンを作用することで得られたＬ
−２−アミノ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）プロピオニ）　ＩＪルのアミド体を光学活性体カラ
ム（住友化学工業株式会社０Ａ−１０００）を用℃・て
高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ光学
純度比７０．７％であった。

実施例２゜、実施例１と同様にして得られたＬ−２−アミノ−２−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニｌ−
ＩＪル・Ｌ（１）−酒石酸複合体の湿結晶７７．０６　
ｇ　（光学純度比７１．３％、含水率６０．２％）に、
３５％塩酸１１．１　ｍｌ及び水１３０．４ｍｌを加え
、１３℃で均一になるまで撹拌した。ここに、３０％水
酸化ナトリウム水溶液９゜９４ｇを徐々に滴下後、１５
℃で２時間撹拌した。析出した結晶を戸数し、水３０ｍ
ｔで洗浄することで、Ｌ−２−アミノ−２−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリル・Ｌ　ｆ
−１−１−酒石酸複合体の湿結晶３２゜８２ｇを得た。

得られた結晶中のＬ−２−アミノ−２−（３゜４−メチ
レンジオキシベンジル）プロピオニトリルの光学純度を
実施例１と同様にして測定したところ、光学純度比９３
，２％であった。

実施例３゜実施例１と同様にして得られたＬ−２−アミノ−２−（
３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリル
・Ｌ（ト）−酒石酸複合体の湿結晶７７．０　ｇ　（光
学純度比７１．３％、含水率６０．２％）に、３５％塩
酸１１、Ｏｍｌ及び水２５０．０ｍｌを加え、１５℃で
均一になるまで撹拌した。ここに、３０％水酸化す）　
ＩＩウム水溶液９．８８　ｇを徐々に滴下後、同温度で
２時間撹拌した。析出した結晶を戸数し、水２０ｍ１で
洗浄することで、Ｌ−２−アミノ−２−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）プロピオニトリル・Ｌ　ｆ−１
−１−酒石酸複合体の湿結晶１７．６６　ｇを得た。

得られた結晶中のＬ２−アミノ−２−（３゜４−メチレ
ンジオキシベンジル）プロピオニトリルの光学純度を、
実施例１と同様にして測定したところ、光学純度比９０
．８％であった。

実施例４゜Ｌ−２−アミノ−２−（３，４−メチレンジオキシベン
ジル）プロピオニトリル・ＬＨ−１−酒石酸複合体１３
７．９２　ｇ、　（光学純度比７９．７％）にＬ（＋ｌ
−酒石酸１１．６８ｇ、３５％塩酸５０．０ｍｌ及び水
１２４５．０ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。こ
こに１５℃で３０％水酸化ナトリウム水溶液８０．６９
ｇを徐々に滴下後、同温度で３時間撹拌した。析出した
結晶を戸数し、水１１０ｍ１で洗浄後、室温で乾燥する
ことでＬ−２−アミノ−２−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）プロピオニトリル・Ｌｆ−１−１−酒石酸
複合体の白色結晶１０４．９３ｇを得た。

得られた結晶中のＬ−２−アミノ−２−（３゜４−メチ
レンジオキシベンジル）プロピオニトリルの光学純度を
実施例１と同様にして測定したところ、光学純度比９０
．９％であった。

実施例５゜Ｌ−２−アミノ−２−（３，４−メチレンジオキシベン
ジル）プロピオニトリル・Ｌｌ−１−１−酒石酸複合体
２３．４９ｇ（光学純度比７５．６％）にＬ（１）−酒
石酸１．９９ｇ、３５％塩酸８．５　ｍｌ及び水２０３
．１　ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。

ここに１５°Ｃで３０％水酸化ナトリウム水溶液１４１
３４ｇを徐々に滴下後、析出した結晶を戸数し、水２３
．５　ｍｌで洗浄した。室温で減圧下に乾燥することで
、白色粉末〜細粒状結晶としてＬ−２−アミノ−２−（
３，４−メチレンジオキ得られた結晶中のＬ−２−アミ
ノ−２−（３゜４−メチレンジオキシベンジル）プロピ
オニトリルの光学純度を、実施例１と同様にして測定し
たところ、光学純度比８６，６％であった。

ｍｐ　　１４５〜１５０°Ｃ（分解） ’ｆ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−市、内部慄準ＴＭＳ）δ（
ｐｑｍ）：１゜３３　（ｓ、　３Ｈ，−ＣＨ５）２．８
１　（ｓ、　　２　Ｈ，ＣＩ（２Ｃ６Ｈ５＜　）４．３
０　（ｓ、　２　Ｈ，−ＣＨ（、−ＣＨ＜　）６．０１
　　（ｓ、　　２　Ｈ，−〇　　Ｃｌ−１２０）６．１
６〜７．３２　（ｍ、　９　Ｈ，−０ｆ（、−０）ＬＣ
ＯＯＨ，−ＣＯＯＨ，Ｎｌ２．　　　Ｃ６Ｉ−１３＜）
実施例６゜実施例５と同様にして得られたＬ−２−アミ／−２−（
３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリル
・Ｌ　ｆ−１−１−酒石酸複合体６０．５３ｇ（Ｌ−２
−アミノ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）
グロピオニトリル含ｆＬ３２．６ｚｇ、光学純度比８８
．８％）に水２３０　ｍｌ及びジクロロメタン９８ｍ１
を加え、この懸濁液へ３０％水酸化す）　ＩＪウム水溶
液４３．１６ｇを室温で滴下し、ｐＩ−１を６．５に調
整した。約２時間撹拌後有機層を分離し、減圧下に溶媒
を留去することで油状のＬ−２−アミノ−２−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリル３１．
１０ｇ（収率９５，３％）を得た。

実施例７゜ＤＬ−２−アミノ−２−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）プロピオニトリル１７０．０ｇを含有するジク
ロロメタン溶液に、３５％塩酸１２５．７ｇ及び水７８
０ｍ１を加え抽出し、この時の水層よりジクロロメタン
を減圧下に留去することでＤＬ−２−アミノ−２−（３
，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリルの
塩酸水溶液１０２７．１４　ｇを得た。

ここに同様にして得られたＤＬ−２−アミノ−２−（３
，４−メチレンジオキシベンジル）フロピオニトリルの
塩酸水溶液１０４２．５７ｇ、Ｌ（利−酒石酸及び水３
５４Ｑｍｌを加え、１５℃まで冷却した。３０％水酸化
ナトリウム水溶液１５０．０８ｇを徐々に加え、ｐＨ２
，０に調整後、予め別途に調製しておいた種晶０．１ｇ
を加えた後、さらに３０％水酸化す）　ＩＪフル溶液４
０．８２ｇを添加した。約２時間撹拌後、析出した結晶
を戸数し、水５００　ｍｌで洗浄することで、Ｌ−Ｈ＋
−２−アミノ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）プロピオニトリル・Ｌ（１）−酒石酸複合体の湿結
晶３６６．４６ｇを得た。

得られた結晶中のＬ−２−アミノ−２−（３゜４−メチ
レンジオキシベンジル）プロピオニトリルの・光学純度
を、実施例１と同様にして測定したところ、光学純度比
６９．６％であった。

この様にして得られた湿結晶に、３５％塩酸７２．２５
ｇ及び水７７８．７４ｇを加え、１５°Ｃで均一になる
まで撹拌後、３０％水酸化ナトリウム水溶液５４．７８
ｇを徐々に添加した。約２．５時間撹拌後、析出した結
晶を戸数し、水２５０　ｍｌで洗浄することでＬ−２−
アミノ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プ
ロピオニ）　＋フル・Ｌ円−酒石酸複合体の湿結晶１４
３．６１ｇを得た。

得られた結晶中のＬ−２−アミノ−２−（３゜４−メチ
レンジオキシベンジル）プロピオニトリルの光学純度を
、実施例１と同様にして測定したところ、光学純度比９
３．０％であった。

この様にして得られた湿結晶に、水６４６．２ｍ１１ジ
クロロメタン１００ｍ１及び２８％アンモニア水２８．
４８ｇを加えて十分に撹拌後、有機層を分離し、室温で
溶媒留去することで油状のＬ−２−アミノ−２−（３，
４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリル４２
．３４ｇを得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）光学活性−酒石酸・光学活性−α−アミノ−α−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリ
ル塩
（２）ＤＬ−α−アミノ−α−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）プロピオニトリルもしくはその鉱酸塩に
、光学活性な酒石酸もしくはそのアルカリ塩を作用させ
て、生成したジアステレオマー塩をその溶解度差を利用
して光学分割し、得られた難溶性の光学活性ジアステレ
オマー塩を分解し、光学活性プロピオニトリルを採取す
ることを特徴とする光学活性α−アミノ−α−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリルの製造
法。