JPS59170057A - スルホン酸誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式ＣＩ＋で示される新規光学活性スル
ホン酸誘導体、その製法並びに該誘導体を用いるＤＬ−
α−アミノ酸の光学分割方法に関する。

一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハ
ロゲン原子を表わす。）゛ ＤＬ−α−アミノ酸の光学か割注には種々の方法がある
が、ラセミ体に光学活性な分割剤を作用させて一対のジ
アステレオマー塩を生成させ、その両者の溶解度の差を
利用する光学分割法は工業的に有利な方法の−っである
。例えば、塩基性アミノ酸や酸性アミノ酸にはそれぞれ
酸性分割剤や塩基性分割剤を作用させてジアステレオマ
ー塩を形成させて行なう。しかしながら、中性アミノ酸
に対しては適当な誘導体例えばＮ−了シル誘導体に変え
て典型的な酸性物質とした後塩基性分割剤を作用させる
か或いはエステル又はアミドに変えて典型的な塩基性物
質とした後酸性分割剤を作用さｔねはならないという欠
点を有している。曲方強酸性分割剤を用いればいかなる
アミノ酸とも瑞を形成するのでアミノ酸を何ら誘導体に
変える必要はなく工業的に有利にアミノ酸を光学分割す
るτ・１ ことができる。このような強酸性光学分番刊としてはカ
ンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸、コ
レステノンスルホン酸、ヒドロキシノタノスルホノ酸な
ど１少）知られているが、いずれも天然物由来のもので
あって高価であったり化学的に不安定であったりさら番
こ非天然型を必要とする場合に不便をきたすという問題
点か依然残さｎている。

このような状況ド１本発１勇片らは種々ｔソ（児を値ね
た結果、前記光学活性スルホン酸誘４体ｔＩ＋が４れｆ
こ光学分割剤となるものであること、と一つわけＤ’Ｌ
−α−アミノ酸の光学分割剤として優ｎた諸特性を具備
するものであることを見い出しＬ０本発明の光学活性ス
ルホン酸誘導体（Ｉｌとしては、例えば一般式ｆＩ＋に
おいてＲがメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ手ル基、イソブチル基
の如き炭系数１〜４の低級アルキル基；メトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロポキシ基、インプロポキシ基、ｎ−
ブトキシ基、インブトキシ基の如き炭素数１〜４の低級
アルコシ基：又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子の如
きハロゲン原子である化合物が挙げられる。これらのう
ち、好ましい化合物としては。

一般式（Ｉｔ　＋こ家−；いてＲがメチル基、工千ル基
、メトキシ基又は塩素原子である化合物が挙げらＪＬる
。

さらに好ましい化合物としては、Ｒがフェニル基し の３又は４位に置換李ている化合１ｍｌが挙げられる。

本発明によれば、当該光学活性スルホン酸誘導体（Ｉｌ
は−・般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。〕で示されるス
ルホン酸誘導体のラセミ体を光学活性α−了ミ／酸と反
応さｔ、生成「る２）１ジアステレでマー塩の溶解度差
を＊ｉｌ　’ｌｆｌ　してその一方の１溶性ジアステレ
オマー塩１こる前記一般式（■）テ示すれるスルホン酸
誘導体の光学活性体と光学活性α−アミノ酸との塩を分
離・採取し、所望番こより該塩を分解することにより製
造することができる。

ラセミ型スルホン酸誘導体＋Ｉ＋と光学活性α−アミノ
酸との反応は適当な溶媒中で開化合物を混合溶解するこ
とにより実施することができる。

本発明で用いるラセミ型スルホン酸誘導体（Ｉｌは遊離
型であってもナトリウム順、カリウム塩の如〜アルカリ
金属塩、カルシウム、（］、マグネシウム塩の如きアル
カリ土類金属↓１の他例えばアンモニウム塩、その他ア
ミン塩であっても用いることができる。またラセミ型ス
ルホン酸誘導体［１１を合成しπ際の反応液を用いても
よい。更に化学合成によって得ら几る６体と１体の等１
混合物の他、一方の光学活性体を過剰に含むいわゆる低
純度の光学活性体であっても用いることができる。また
。

分割剤たる光学活性α−マミ／酸としては１例えばアラ
ニン。バリン、　ＩＪイシン（インロイシン。

フェニルアラニン、フェニルグリシン、ヒドロキシフェ
ニルグリシン、チロシン、トリプトファン、ヒリン、ス
レオニン、プ１コリン、システィン。

グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、オルニチ
ン、リジン、シトルリン等の光学活性体を用いることが
できる。これら光学活性α−アミノ酸は遊離型に限らず
塩酸塩、硫酸塙の如き無機酸−（、シュウ酸塩、ベンゼ
ンスルホンｎ　３Ｗ　、　’ｐルエンスル＋４（ン酸塩
、キシＬノンスルホン酸慝、り１フロベンゼニ／スル７
トンｉ少］菰、ニド１１ベンゼンスルポン酸塩、ナフタ
レンスルホンｉｌ　、ｌ＝、メタンスルホン酸塩の如き
有（λ酸塩であっても用いることができる。分割Ｈ２Ｑ
として用いる光学活性θ！−７ミ／ｅもしく　Ｕその塩
の使用量はラセミ型スルホン酸銹導体（Ｉｌ１モルに対
し１０．３〜１．５モル、好ましくは０．５〜１．０モ
ルか適当である。不反応に用いる１６媒としては、塩の
生成を妨げず適当な溶解度を脣するものであればいずれ
も用いることができるが、時に水性溶媒が好ましい。力
））ｊ）ろ水性溶媒としては−例えば水：メタノール、
エタノールの如き低級アルカノール二丁セトン：酢酸、
プロピオン酸の如き脂肪酸、或はこれらの混合物を好適
に用いることができるがとりわけ水が好ましい。本反応
は反応液の沸点から凝固点の範囲で実施することができ
るが好ましくは５〜８０℃で実施するのが適当である。

かくして生成するジアステレオマー塩のうち難溶性ジア
ステレオマー塩の晶析操作は該反応溶液を冷却するか濃
縮するか或いは有機溶媒を添加することによって容易１
こおこなうことができ、液塩を高純度の結晶として析出
せしめることができる。析出した難溶性ジアステレオマ
ー塩Ｃまａ常の固上記により取得される難溶性ジアステ
レオマー塩は必要とあれば更に洗浄、再結晶などの処理
をすることができる。

かくして得られる難溶性ジアステレオマー塩はイオン交
換樹脂処理或いはアルカリ処理の如き常法（こよって容
易に光学活性スルホン酸誘導体ｔＩ＋とすることができ
る。

上記の如くして得られる光学活性スルホン酸誘導体（Ｉ
ｔはラセミ型化合物の光学分割剤として有用であり、特
にＤＬ−α−アミノ酸の光学分割剤として優れた緒特性
を有しているため、該化合！Ｉ！７１　（Ｉｌを用いて
好適にＤＬ−α−アミノ酸を光学分割して光学活性α−
アミノ酸に導くことかできる。

即ち１本発明のいまひとつの態様によれば、かかるＤＬ
−α−アミノ酸の光学分割は、　　ＤＬ−Ｉｌｌ−アミ
ノ酸を光学活性スルホン酸誘導体ｔＩｌと反応させ生成
する２種ジアステレオマー塩の溶解度差を利用してその
一方の難溶性ジアステレオマー塩たる光学活性α−アミ
ノ酸と光学活性スルホン酸誘導体（月とのｔを分離・採
取し１次いで液塩をか解スることにより実施することが
できる。

Ｄ、　Ｌ−α−アミノ酸と光学活性スルホン酸誘導体ｉ
ｌｌとの反応及び生成する難溶性ジアステレオマー塩の
晶析・分離操作はｎｉＪ記Ｄ　、Ｌ型スルホン酸誘導体
（ＩＩと光学活性α−アミノ酸との反応、晶析及、い＋
Ｈ−＋。

様（こして実施することができ容易に光学活性α−了ミ
ノ修を製造することかできる。

本発明の目的に用いられるＤＬ−α−アミノ酸としては
例えばアラニン。バリン、ロイシン、イソロイシン、フ
ェニルアラニン、フェニルグリシン、ヒドロキシフェニ
ルグリシン。チロシン、トリプトファン、セリン、スレ
オニン、プロリン゛。

システィン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジ
ン、オルニチン、リジン、シトルリン等のラセミ体を用
いることができる。これらＤＬ−α−アミノｅ！ｉその
遊離型に限らｔ篇酸塩、硫酸遣の如き無ｉ酸塩、シュウ
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
キシレンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホンｅ塩、
ニトロベンゼンスルホン駿瓜、ナフタレンスルホン酸塩
、メタンスルホン酸塩の如き有機族塩であっても用いる
ことができる。更に化学合成によって得られるＤ体とＬ
体の等量混合物の他、一方の光学活性体を過剰に含むい
わゆる低光学純度の光学活性体で・τ・１ あっても用いることができる。また１分薫剤たる光学活
性スルホン酸誘導体（１）も遊離型であってもナトリウ
ム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩の他例えば
アンモニウム塩その他アミン塩であっても用いることが
できる。本尺゛応を実施するに際し分割剤たる光学活性
スルホン酸誘導体（Ｉ）の使用量はＤＬ−α−アミノｅ
１モルに対し＠液から容易に回収することができ光学分
割剤として再利用することができる。

上記の通り０本発明の光学活性スルホン酸誘導体（ＩＩ
はＤＬ−α−アミノ酸の光学分割剤として有用であり、
力）かる光学活性スルホン酸誘導体（Ｉｌを用いる本発
明方法は次のような多くの利点を有する。

（１）　　本発明で用いる光学活性スルホン酸誘導体（
、［ｌは強酸性分割剤であるので被分割甥質ｆこるＤＬ
−α−アミノ酸は塩基性アミノ酸は勿論のこと中性或い
は酸性アミノ酸であってもこｎらアミノ酸をエステル又
はアミドの如き誘導体に導く必要がなく広範囲のアミノ
酸の分割に適用することができる。

（２）光学活性スルホン酸誘導体（１）は合成分割剤で
あって、従来の天然物由来の光学活性スルホン酸とは異
なり（４体も（−）体も自由に得られるので必要に応じ
て（４１体、（−）体を使い分けることができる。

（３）　　分割剤たる光学活性スルホン峻誘導体ｆＩ＋
は化学的にも光学的にも非常に安定であるので分割剤の
回収、再利用が容易である。

（４）造塩反応、晶析操作は水性溶媒中で実施でき操作
が極めて簡単である。

従っ°〔６本発明の光学活性スルホン酸誘導体＋Ｉｌは
新規光学分割剤として優れた化合物であると共に該化合
物（ＩＩを用いる本発明のＤＬ−α−了ミノリ 酸の光学分割方法は既知の方法と比較してもよ＃優した
光学分割方法となるものである。

尚０本発明の原料化合物であるラセミ型スルホン酸銹導
体（（は１例えはＪ、ＣＣ１１ｅ、　Ｓｏｃ。１１５９
（１９２７）記載の方法に準じて対応するラセミ型アル
コールをハロゲン化し、得ら２′１．るラセミ型ハライ
ドをスルホン化することにより製することができる。

〔光学活性スルホン酎誘導体の製法」 実施例　１ ＋１１　　ｔ＋ｉ−α−（Ｐ−メチルフェニル）エチル
アルコール２６０Ｐをクロロホルム５ｏｏｒｎｌに俗解
し、該ｍＷに水冷下チオニルクロリド３４０／’のクロ
ロホルム２５ｏｒｎｌ溶液を滴下後、室温で２時間攪拌
する。反応後、クロロポルムを留去し残金をベンゼン１
．５１！に溶解し飽和食塩水及び飽和炭酸水素力）　Ｉ
Ｊウム水で洗浄後、乾燥する。ベンゼンを留去し、油状
の（ｔｈ）−α−（Ｐ−メチルフェニル〕エチルクロリ
ド２９０Ｆを得る。

＋２１　　＋±）−α−（ｐ−メチルフェニル］エチル
クロリド２９０１に５０％亜硫酸水素アンモニウム水溶
液４７０ｒｎｌを加え、該混合物に冷却下濃アンモニア
水２３０ｄを滴下後室温で２日間６ｊ拌１−る。

反応液に水５００、−”　’２加え油状の上層を酢９安
エチルで抽出して除去することにより、（±）−α−（
Ｐ−メチルフェニル）エタンスルホン酸アンモニウム塩
１６６ｇを含む水溶液８５０Ｍを得る。

（３）　　Ｉ±）−α−（ｐ−メチルフェニル〕エタン
スルホン酸アンモニウム塩１６６グを含む水溶液８５０
７に４０％ｆｉｉｆＥ酸８５０ｇを３０’ＣＰＪ、下で
亜硫酸ガスの発生に性態しながら１商下する。次いで１
３０℃に加熱下Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン１
２８グを加え３０分撹拌後２０℃で２時間攪拌する。析
出品そＰ取、結晶を水洗し９餘燥することにより。（＋
）−へ−（Ｐ−メチルフェニル）エタンスルホン酸・Ｄ
−Ｐ−ヒドロキシフェニルグ（−Ｉ−１−α−〔ｐ−メ
チルフェニル〕エタンスルホン酸・Ｄ−ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシン塩１３２ノを得る。〔α」ニー７３．
９°（Ｃ：＝ｌ、メタ／−ル） （４１（３１で得たジアステレオマ−ｊＷ１３２Ｐを水
６．６ｒにＭ解し１強酸性イオン交換樹脂６０〇−を充
填したカラムに通敲する。流出液を鍛縮するコトにより
、　Ｈ４−α−（Ｐ−メチルフェニル）エタンスル、Ｊ
Ｅン酸６９ｇ（昨〕ｇ＋’ｊ、１°（（］二１゜水））
を含む濃厚溶液を得る。

水晶のナトリウム塩：　４ Ｍ、Ｐ、　）３００℃ 工Ｒ”’、胤、（ｃｍ）、３６００．３４７０．１６１
０゜１５１５．１２５０，１２］０−７１１８０゜１１
２０へ−１０２０，８１ 上記と同様にして調製した各種光学活性スルホン酸誘導
体の物性を下記第１表に示す。

／ 第１表 実施例　２ （±）−α−（ｐ−１千ルフエニル）エタンスルホン酸
２０１を含む水溶液１００−に′Ｆ記＠２表に示す各種
光学活性ａ−アミノ酸ｌ、０モルＬ６加え。

必要ならば更に水を加え加熱溶解する。冷却攪拌後、析
出し７こ誰：容性ジ了ステレオマー温を戸数乾燥する。

液塩を１０％水溶液とし９強酸性イオン交換樹脂を充填
したカラムに通液し。流出液をｒＬＱ縮することこより
、約５０％感度の光学活性α−（Ｐ−メチルフェニル）
エタンスルホン酸水１容ｌ没を１与る（塩分解収率：９
８〜１００％）。結果は下記第２表に示す曲りである。

第　　２　　表 １）　ｔ±）−α−（ｐ−メチルフエニルンエタ／スル
ホン酸２０ｇ当り ２）〔αＪＲ±９，１°（Ｃ＝１．水〕−ａ−基準実、
池％＋　３ （±）−α−（Ｐ−エチルフェニル）エタンスルホンｆ
？２０１！ｉ’を含む水ｒδ股１０　ｏ　ｙＪを用いて
実施例２と同様（こ実施し７こ。各種光学活注了ミノｊ
を分割剤として用いた結果を下記５３表に示す。

第　　３　　表 １）　Ｆ±１−Ｌ−ｔｐ−エチルフェニル〕エタンスル
ホン酸２０７当り ２）　　Ｃｌ−１’〕Ｄ　　　±　１　１．７″（Ｃ＝
１　　、　　水　〕　基準実施例４ （±１−ｆｆ−１ｐ−メトキシフェニル）エタンスルホ
ン酸２ｏｚを含む水ｌ容液１００ｄを用いて実施例２と
同様に実施した。各種光学活訃アミノ酸を分割剤として
用いた結果を第４表（こホす。

＞ｊ　　　も　　　４４ １）（±１−α−（Ｐ−メトキシフェニル）エタンスル
ホン１浚２０ノ当り ２）ＣＣＪｉ　ｌ　　±　７．６°（Ｃ＝、ｌ、　　水
　）　ノー導；準実施例　５ （＋Ｉ−α−（ｐ−クロロフェニル）エタンスルホン酸
２０Ｐを含む水溶液１０　ｏ　ｎｔを用いて実施例２と
同様に実施し左。各種光学活性アミノ嬢をシ）制剤とし
で用いた結果を第５表に示す。

第　　５　　表 １）　ｆ±）−α−（ｐ−１０ロフェニル〕エタンスル
ホン酸２０７当り ２）〔α〕甘せ５．７°（Ｃ＝１．水）基準実施例６ 下記第６表に示す各種（±）−スルホン酸誘導体５０グ
と１．０モル比のＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
の混合物を水またはｎ−ブタノールに加熱溶解後水冷下
２時間（（±）−α−（ｍ−メトキシフェニル）エタン
スルホン酸の場合＋−ａ１６時ｆｊ５）攪拌する。析出
晶をろ取し乾燥する。これを更に通液し水洗する。流出
液および洗液を合せ濃縮することにより、飴状の光学活
性スルホン酸誘導体を得る。水晶は化合的にも光学的に
も高純度の光学活性スルホン酸誘導体であった。その結
果は下記第６表に示す通りである。

第６表 （ＤＬ−α−丁ミノ酸の光学分割〕 実施例　７ 熱溶解し、室温で一日放置する。析出晶をろ取。

洗浄。乾燥して難溶性ジアステレオマー塩を得る。鎖板
を水に溶解し、約５％水溶液とした後強酸性イオン交換
樹脂を充填したカラムに通液し水洗スル。ＩＮ−アンモ
ニア水にて樹脂に吸着しているアミノ酸を溶離する。溶
離液を濃縮乾固した後少量の水又はメタノールを加え冷
却。析出晶をろ取することによって光学活性アミノ酸を
取得する（塊分解収率８５〜９５％）。結果は下記第７
表に示す通りである。

第７表 ］）　Ｄ　Ｌ−α−アミノ酸１０ノを使用２）　Ａ　：
α−（Ｐ−メチルフェニルフエタンス／ｌノホン酸 Ｂ：α−（Ｐ−エチルフェニル）エタンスルホン酸 Ｃ二α−（ｐ−クロロフェニル）エタンスルホン酸 ３）リジン・モノ塩酸塩として取得した。

実施例　８ ＤＬ−α−アミノ酸３０１とそれに等モルの光栄活性ス
ルホン酸を用いて実施例７と同様にして光学分割をおこ
キない、Ｌ−α−アミノ酸を得に０その結果は下記第８
表に示す通りである。

第　　８　　表 １）第７表に準する。

但１．ｌ）：α−（Ｐ−メトキシフェニル）エタンスル
ホン酸 実施例　９ ＤＬ−ｐ−ヒドロキシ７ヱニルグリシン２０ノとそれに
等モルの光学活性スルホン酸の混合物をテレオマー塩を
得る。鎖板を同じｌｂ媒を用いて再結晶をおこなう。氷
晶を水Ｇこの解し約５％濃度の水溶液とし１こ後１強酸
性イオン交換樹脂を充填−したカラムに通液し水洗し１
こ後、ＩＮ・アンモニア水でＰ−ヒドロキシフェニルグ
リシンを溶出する。溶出液を濃縮し析出品を戸数、水洗
、乾燥することによって、Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニル
グリシンンを得る。その結果は下記第９表（こ示￥通り
である。

第　　９　　表 １）第７〜８表に準する 但しＥ　：　ＣＩ！　−（ｔｎ−メト千ソフェニルｉｆ
クンスルボン酸 ２３　　〔ａ　Ｊ：　　　−１５８，４（Ｃ＝］、ｉＮ
　　ジλＡ【酸　ノ　爪・ユ、取実施例 ソＬ−セリン１０．Ｏグと（−）−α−（ｐ−クロΩフ
ェニル）エタンスルボッ酸ｚｘ、ｏｔの混合９カを水５
０ｒｎ１．に加熱溶解後２０°よ夜攪拌する。析Ｌ３品
を戸数乾燥することζこより、Ｌ−セリン・＋−１−α
−（Ｐ−クロロフェニル］エタ／スルホンＷ　４１ｚ、
４ｙを得る。水晶を水３５ｒｄから再結晶して純粋なＬ
−セリン・ｆ−１−α−ｃｐ−クロロフェニール）エタ
ンスルホン酸１０．９ｙを得る。水晶１０゜９１ｉ’を
水ｌ　００　ｍｔに出解し強酸性イオン交換樹脂５０　
ｍｊ！を充填したカラムに血液し水洗１次いで１Ｎ・ア
ン６二γボでＬ−セリン・こ溶出ギる。ｊ１ダ出液をＣ
員細しメタノール１５−を加え析出品を一取、乾燥する
ことにより、Ｌ−セリン３．３りを得る。

水晶は、〔α」２δ−１４，６°（Ｃ＝１０．２Ｎ塩緻
トルは標準品に一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基。低級アルコキシ基又はハ
   ロゲン原子を表わす。） で示される光学活性スルホン酸誘導体もしくはその塩。 ２、一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハ
   ロゲン原子を表わす。〕 で示され゛るスルホン酸誘導体のラセミ体を光学活性α
   −アミノ酸と反応させ、生成する２種ジ了ステレオマー
   塩の溶解度差を利用してその一方の難溶性ジアステレオ
   マー塩たる前記スルホン酸誘導体（Ｉ）の光学活性体と
   光学活性α−アミノ酸との塩を分離・採取し、所望によ
   り該塩をか解することを特徴とする一般式 （但し、ＲはＨｊｉＪ記と同一意味を有する。〕で示さ
   れる光学活性スルホン酸誘導体もしくはその光学活性α
   −アミノ酸塩の製法。 ３、Ｄ、Ｌ−α−アミノ酸を一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基。低級アルコキシ基又はハ
   ロゲン原子を表わす。） で示される光学活性スルホン酸誘導体と反応させす 、生成蓉る２種ジアステレオマーｒ、蚕の１８解度差を
   利用してその一方の難溶性ジアステレオマー塩たる光学
   活性α−了ミ／酸と前記光学活性スルホン酸誘導体ぽ）
   との塩を分玩佳・採取し１次いで該ノ屈を分解すること
   を特徴とする光学活性α−アミノ酸の製法。