JP2002020373A - ５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】環境に安全な溶媒を用いて、高純度を有する
か、あるいは色相に優れた５−メチルピラジンカルボン
酸アミド誘導体を収率よく製造しうる方法を提供するこ
と。 【解決手段】式(II): 【化１】 で表されフェネチルアミン誘導体と、式(III): 【化２】 で表される５−メチルピラジンカルボン酸とをテトラヒ
ドロフランに溶解させた溶液中に、第三級アミンの存在
下で、ハロゲノギ酸エステルを−１０〜３０℃で滴下す
ることを特徴とする式（Ｉ）： 【化３】 で表される５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導体
の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、５−メチルピラジ
ンカルボン酸アミド誘導体の製造方法の製造方法に関す
る。さらに詳しくは、血糖降下剤などの医薬品中間体と
して有用な５−ピラジンカルボン酸アミド誘導体の製造
中間体として有用な５−メチルピラジンカルボン酸アミ
ド誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】血糖降下剤として使用されているグリピ
ジドの原料として有用な５−ピラジンカルボン酸アミド
誘導体は、Arzneim. forsch., 21, 200 (1971)、特公昭
46-30191号公報、特開平6-279418号公報などに記載の方
法で製造されている。

【０００３】しかしながら、これらの方法には、塩化メ
チレンなどの環境汚染物質であるハロゲン化炭化水素を
多量に使用し、精製の工程前に粗製の５−ピラジンカル
ボン酸アミド誘導体を乾燥させる必要があり、またアセ
トンを使用した場合には、収率が低いという欠点があ
る。

【０００４】また、かかる方法には、血糖降下剤である
グリピジドを製造する際に、色相のよい５−ピラジンカ
ルボン酸アミド誘導体を使用しないと、グリピジドが着
色するため、アルコール−水系で再結晶させる必要があ
り、多量の溶媒を要し、煩雑な精製をする必要があると
いう欠点がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、環境に安全な溶媒を用
いて、高純度を有するか、あるいは色相に優れた５−メ
チルピラジンカルボン酸アミド誘導体を収率よく製造し
うる方法を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）式(I
I):

【０００７】

【化４】

【０００８】で表されフェネチルアミン誘導体と、式(I
II):

【０００９】

【化５】

【００１０】で表される５−メチルピラジンカルボン酸
とをテトラヒドロフランに溶解させた溶液中に、第三級
アミンの存在下で、ハロゲノギ酸エステルを−１０〜３
０℃で滴下することを特徴とする式（Ｉ）：

【００１１】

【化６】

【００１２】で表される５−メチルピラジンカルボン酸
アミド誘導体の製造方法、および（２）５−メチルピラ
ジンカルボン酸アミド誘導体を水酸化アルカリの水溶液
に溶解し、脱色炭で処理することを特徴とする５−メチ
ルピラジンカルボン酸アミド誘導体の製造方法に関す
る。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明においては、式(II):

【００１４】

【化７】

【００１５】で表されるフェネチルアミン誘導体と、式
(III):

【００１６】

【化８】

【００１７】で表される５−メチルピラジンカルボン酸
とをテトラヒドロフランに溶解させた溶液中に、第三級
アミンの存在下で、ハロゲノギ酸エステルを−１０〜３
０℃で滴下することにより、式（Ｉ）：

【００１８】

【化９】

【００１９】で表される５−メチルピラジンカルボン酸
アミド誘導体を得ることができる。

【００２０】本発明においては、まず、フェネチルアミ
ン誘導体と５−メチルピラジンカルボン酸とをテトラヒ
ドロフランに溶解させる。このとき、テトラヒドロフラ
ンに５−メチルピラジンカルボン酸を加え、次いでフェ
ネチルアミン誘導体を加えることが、スラリー性をよく
する観点から好ましい。

【００２１】テトラヒドロフランは、溶媒として使用さ
れるものである。テトラヒドロフランの量は、フェネチ
ルアミン誘導体１００重量部あたり、４００〜８００重
量部、好ましくは５００〜６００重量部であることが望
ましい。

【００２２】５−メチルピラジンカルボン酸の量は、フ
ェネチルアミン誘導体１モルあたり、０．９〜１モル、
好ましくは１モルであることが望ましい。

【００２３】フェネチルアミン誘導体と５−メチルピラ
ジンカルボン酸との反応は、第三級アミンの存在下で行
なう。

【００２４】ここで、本明細書にいう「第三級アミンの
存在下」とは、ハロゲノギ酸エステルを滴下する直前
に、フェネチルアミン誘導体および５−メチルピラジン
カルボン酸をテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、
第三級アミンを滴下するか、あるいは第三級アミンをハ
ロゲノギ酸エステルとともに滴下することをすることを
意味する。

【００２５】フェネチルアミン誘導体および５−メチル
ピラジンカルボン酸をテトラヒドロフランに溶解させた
溶液に、第三級アミンをハロゲノギ酸エステルとともに
滴下する場合には、第三級アミンの使用量のうちその約
半分を滴下した時点で、ハロゲノギ酸とともにその残部
を滴下したり、あるいは第三級アミンの使用量のうちそ
の約半分を滴下した時点で、ハロゲノギ酸エステルの使
用量のうちその約半分を滴下し、次いで第三級アミンの
残部を滴下し、ハロゲノギ酸エステルの残部を滴下して
もよい。

【００２６】第三級アミンとしては、例えば、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどが
挙げられる。これらの中では、経済性および反応性の観
点から、トリエチルアミンが好ましい。

【００２７】第三級アミンの量は、フェネチルアミン誘
導体１モルあたり、１〜１．５モル、好ましくは１．０
５〜１．２モル、より好ましくは１．１モルであること
が望ましい。

【００２８】次に、フェネチルアミン誘導体および５−
メチルピラジンカルボン酸をテトラヒドロフランに溶解
させた溶液に、ハロゲノギ酸エステルを滴下する。な
お、ハロゲノギ酸エステルを滴下する際には、前記した
ようにして、第三級アミンとともに滴下してもよい。

【００２９】ハロゲノギ酸エステルとしては、例えば、
クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなどが挙げら
れる。これらの中では、経済性の観点からクロロギ酸エ
チルが好ましい。

【００３０】ハロゲノギ酸エステルの量は、フェネチル
アミン誘導体１モルあたり、１．０〜１．５モル、好ま
しくは１．０５〜１．２モル、より好ましくは１．１モ
ルであることが望ましい。

【００３１】なお、ハロゲノギ酸エステルを滴下すると
きの前記溶液の液温は、生成物の色相および収率の観点
から、−１０〜３０℃、好ましくは０〜２５℃、より好
ましくは１０〜２０℃であることが望ましい。

【００３２】滴下終了後、フェネチルアミン誘導体と５
−メチルピラジンカルボン酸との反応が進行するが、そ
の反応は発熱反応であるため、溶液の液温が上昇する。
したがって、液温（反応温度）は、適正な反応速度およ
び副生成物の発生を抑制する観点から、２０〜３０℃に
調整することが好ましい。

【００３３】なお、フェネチルアミン誘導体と５−メチ
ルピラジンカルボン酸との反応は、無水の条件下、例え
ば、窒素ガスなどの不活性ガスの雰囲気で行なうことが
好ましい。

【００３４】反応時間は、反応条件などによって異なる
ので一概には決定することができないが、通常、３０分
〜２時間程度である。

【００３５】反応の終点は、高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）により、生成物の比率が９０％以上で一
定となった時点とすることができる。

【００３６】かくして本発明における目的化合物である
５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導体を得ること
ができる。

【００３７】得られた５−メチルピラジンカルボン酸ア
ミド誘導体は、濾過後、水洗することにより、その色相
を改善することができる。

【００３８】なお、得られた５−メチルピラジンカルボ
ン酸アミド誘導体には、第三級アミンの塩酸塩が含まれ
ているので、精製することが好ましい。

【００３９】５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導
体の精製は、５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導
体を水酸化アルカリの水溶液に溶解し、脱色炭で処理す
ることによって行なうことができる。

【００４０】５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導
体を水酸化アルカリの水溶液に溶解させる際には、５−
メチルピラジンカルボン酸アミド誘導体を水酸化アルカ
リ水溶液に添加しながら溶解することが色相を改善し、
ゲル化を防止する観点から好ましい。

【００４１】水酸化アルカリとしては、例えば、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。これら
の中では、水酸化ナトリウムが好ましい。

【００４２】水酸化アルカリ水溶液における水酸化アル
カリの濃度には特に限定がない。通常、その濃度は、
０．０１〜０．１重量％程度であればよい。

【００４３】なお、５−メチルピラジンカルボン酸アミ
ド誘導体を水酸化アルカリ水溶液に溶解させる際の水酸
化アルカリ水溶液の液温は、５−メチルピラジンカルボ
ン酸アミド誘導体の溶解性を向上させる観点から、２０
〜３０℃であることが好ましい。

【００４４】次に、５−メチルピラジンカルボン酸アミ
ド誘導体を水酸化アルカリ水溶液に溶解させた溶液に、
脱色炭を添加する。

【００４５】脱色炭の量は、５−メチルピラジンカルボ
ン酸アミド誘導体の着色の程度にもよるが、通常、５−
メチルピラジンカルボン酸アミド誘導体１００重量部あ
たり５〜１０重量部程度であることが好ましい。

【００４６】脱色炭による５−メチルピラジンカルボン
酸アミド誘導体の脱色を行なった後、脱色炭を除去し、
次いで、その溶液に酸を添加して酸析を行なう。

【００４７】酸析に使用する酸としては、例えば、塩
酸、硫酸などが挙げられる。これらの中では、塩酸が取
扱いの容易さの観点から好ましい。

【００４８】酸析に要する酸の量は、その酸の種類によ
って異なるので一概には決定することができない。通
常、酸の量は、酸析後の溶液が酸性を呈すればよいが、
そのｐＨが２〜３となるように調整することが、得られ
る５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導体の収率お
よび濾液の後処理の観点から好ましい。

【００４９】なお、酸析を行なう際の液温は、得られる
５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導体の収率およ
び粒度の点から、０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃
であることが望ましい。

【００５０】なお、酸析後の溶液には、５−メチルピラ
ジンカルボン酸アミド誘導体の収率を向上させる観点か
ら、食塩、芒硝などの塩を添加してもよい。その添加量
は、その溶液に含まれている水に溶解する程度の量、例
えば、その水１００重量部あたり、１〜５０重量部程度
であればよい。

【００５１】精製された５−メチルピラジンカルボン酸
アミド誘導体の色相は、光透過率によって確認すること
ができる。その光透過率は、波長４００ｎｍにおいて、
８０％以上であることが色相の観点から好ましい。

【００５２】なお、かかる光透過率は、具体的には、試
料０．５ｇを秤量し、これを０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化
ナトリウム水溶液１０ｍＬに溶解させて得られた試料溶
液の光透過率を、０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム
水溶液を対照にして、１０ｍｍ石英セルにて波長４００
ｎｍで測定したときの値である。

【００５３】かくして精製して得られた５−メチルピラ
ジンカルボン酸アミド誘導体は、血圧降下剤として有用
な５−ピラジンカルボン酸アミド誘導体の製造中間体と
して有用な化合物である。

【００５４】

【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。

【００５５】実施例１〔４−〔２−（５−メチルピラジ
ン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンア
ミドの製造〕 窒素雰囲気中で、テトラヒドロフラン１８５５ｇに、５
−メチルピラジンカルボン酸２３６ｇ（１．７０９モ
ル）および４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホン
酸アミド３４２ｇ（１．７１モル）を加えた。その後、
−１０〜０℃でトリエチルアミン１９０ｇ（１．８７９
モル）を滴下した。トリエチルアミンを滴下後、ただち
にクロロギ酸エチル２０４ｇ（１．８７９モル）を１０
〜２０℃で滴下し、２０〜３０℃で１時間反応させた。

【００５６】得られた反応溶液を濾過し、水２１４０ｇ
で洗浄して粗製の湿性４−〔２−（５−メチルピラジン
−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミ
ド６９０ｇを得た。この４−〔２−（５−メチルピラジ
ン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンア
ミドの一部を乾燥し、４００ｎｍにおける光透過率を測
定したところ、７７．９％であった。

【００５７】次に、水酸化ナトリウム１１４ｇ（２．８
５３モル）を水４８２６ｇに溶解させた水溶液に、２０
〜３０℃で前記湿性４−〔２−（５−メチルピラジン−
２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド
６９０ｇを加え、溶解させた。得られた溶液に、脱色炭
２３．６ｇを加えて１５分間攪拌し、脱色させた。濾過
後、水４５５ｇで脱色炭を洗浄した。濾液に、３０〜４
０℃でｐＨが２〜３になるまで３５％塩酸を滴下した。
塩酸の滴下には、３０分間要し、使用した塩酸量は３０
１ｇであった。２０〜３０℃で濾過し、水２２７７ｇで
結晶を洗浄した。

【００５８】その後、減圧下で８０〜８５℃で乾燥し、
４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド４５０ｇを得た
（収率８２％）。得られた４−〔２−（５−メチルピラ
ジン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホン
アミドの純度は９９．９％であり、４００ｎｍにおける
光透過率は８６．８％であった。

【００５９】実施例２〔４−〔２−（５−メチルピラジ
ン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンア
ミドの製造〕 窒素雰囲気中で、テトラヒドロフラン２９３ｇに、５−
メチルピラジンカルボン酸３７．３ｇ（０．２７モル）
および４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホン酸ア
ミド５４ｇ（０．２７モル）を加えた。その後、−１０
〜０℃でトリエチルアミン１５ｇ（０．１４８モル）を
滴下した後、トリエチルアミンが絶えず小過剰となるよ
うに、−５〜１５℃でクロロギ酸エチル３２ｇ（０．２
９５モル）およびトリエチルアミン１５ｇ（０．１４８
モル）を滴下し、２０〜２５℃で１時間反応させた。

【００６０】得られた反応溶液を濾過し、水１７０ｇで
２回洗浄し、粗製の湿性４−〔２−（５−メチルピラジ
ン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンア
ミド１２３．９ｇを得た。

【００６１】次に、水酸化ナトリウム１８ｇ（０．４５
モル）を水７６３ｇに溶解させた水溶液に、２０〜３０
℃で前記湿性４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カ
ルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド１２
３．９ｇを加え、溶解させた。得られた溶液に、脱色炭
３．５ｇを加えて３０分間攪拌し、脱色させた。濾過
後、水７２ｇで脱色炭を洗浄した。濾液に、３０〜４０
℃でｐＨが２〜３になるまで３５％塩酸を滴下した。塩
酸の滴下には、４２分間要し、使用した塩酸量は４７．
５ｇであった。２０〜３０℃で濾過し、水１８０ｇで結
晶を２回洗浄した。

【００６２】その後、減圧下で７５〜８０℃で乾燥し、
４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド７５．２ｇを得た
（収率８６．５％）。得られた４−〔２−（５−メチル
ピラジン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスル
ホンアミドの純度は９９．９％であり、４００ｎｍにお
ける光透過率は８４．１％であった。

【００６３】実施例３〔４−〔２−（５−メチルピラジ
ン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンア
ミドの製造〕 窒素雰囲気中で、テトラヒドロフラン２９３ｇに、５−
メチルピラジンカルボン酸３７．３ｇ（０．２７モル）
および４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホン酸ア
ミド５４ｇ（０．２７モル）を加えた。その後、３〜４
℃でトリエチルアミン１５ｇ（０．１４８モル）を滴下
した。クロロギ酸エチル１６ｇ（０．１４７モル）を４
〜１４℃で滴下した。

【００６４】次に、トリエチルアミン１５ｇ（０．１４
８モル）を４〜１６℃で滴下し、その後、クロロギ酸エ
チル１６ｇ（０．１４７モル）を１２〜１８℃で滴下し
た。２０〜２５℃で１時間反応させた後、濾過し、水１
７０ｇで２回洗浄し、粗製の湿性４−〔２−（５−メチ
ルピラジン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンス
ルホンアミド１１２．２ｇを得た。

【００６５】次に、水酸化ナトリウム１８ｇ（０．４５
モル）を水７６３ｇに溶解させた水溶液に、２０〜３０
℃で前記湿性４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カ
ルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド１１
２．２ｇを加え、溶解させた。得られた溶液に、脱色炭
３．５ｇを加えて３０分間攪拌し、脱色させた。濾過
後、水７２ｇで脱色炭を洗浄した。濾液に、３０〜４０
℃でｐＨが２〜３になるまで３５％塩酸を滴下した。２
０℃で濾過し、水１８０ｇで結晶を２回洗浄した。

【００６６】その後、減圧下で８０〜８５℃で乾燥し、
４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド７２．８ｇを得た
（収率８４．２％）。得られた４−〔２−（５−メチル
ピラジン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスル
ホンアミドの純度は９９．８６％であり、４００ｎｍに
おける光透過率は８１．３％であった。

【００６７】比較例１ 窒素雰囲気下で、塩化メチレン３８２ｇに、５−メチル
ピラジンカルボン酸１８ｇ（０．１３モル）および４−
〔２−アミノエチル）ベンゼンスルホン酸アミド２６．
１２ｇ（０．１３モル）を加えた。得られた溶液に、−
１０〜５℃でクロロギ酸エチル１５．６ｇ（０．１４３
モル）を滴下し、次いでトリエチルアミン１４．５ｇ
（０．１４３モル）を−１０〜０℃で滴下した後、２０
〜３０℃で３時間反応させた。

【００６８】反応終了後、反応溶液を濾過し、塩化メチ
レン４７ｇで２回洗浄し、減圧下で乾燥した。その結
果、粗製の４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カル
ボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド３９ｇを
得た。この４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カル
ボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミドの一部を
採り、４００ｎｍにおける光透過率を測定したところ、
６５．７％であった。

【００６９】得られた粗製の４−〔２−（５−メチルピ
ラジン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホ
ンアミド３８．８ｇを、水１７．４ｇに水酸化ナトリウ
ム８．５８ｇ（０．２１２モル）を溶解させた溶液を加
え、溶解させた。

【００７０】次に、得られた溶液に脱色炭２．３ｇを加
えて攪拌し、脱色した。濾過後、水１６．９ｇで脱色炭
を洗浄した。約５０℃でｐＨが２〜３になるまで３５％
塩酸を滴下した。塩酸の滴下には３７分間を要し、使用
した塩酸量は２２．１ｇであった。次に、２０〜３０℃
で濾過し、水８．８ｇで結晶を洗浄した。減圧下、８０
〜８５℃で乾燥し、４−〔２−（５−メチルピラジン−
２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド
３２．６ｇを得た（収率８４．０％）。得られた４−
〔２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）エ
チル〕ベンゼンスルホンアミドの純度は９９．８％であ
り、４００ｎｍにおける光透過率は７０．３％であっ
た。

【００７１】以上の結果から、実施例１〜３の方法によ
れば、環境に安全な溶媒であるテトラヒドロフランを用
いて５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導体を収率
よく製造することができることがわかる。

【００７２】

【発明の効果】本発明の方法によれば、環境に安全な溶
媒を用いて５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導体
を収率よく製造することができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(II): 【化１】 で表されフェネチルアミン誘導体と、式(III): 【化２】 で表される５−メチルピラジンカルボン酸とをテトラヒ
   ドロフランに溶解させた溶液中に、第三級アミンの存在
   下で、ハロゲノギ酸エステルを−１０〜３０℃で滴下す
   ることを特徴とする式（Ｉ）： 【化３】 で表される５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘導体
   の製造方法。
2. 【請求項２】 第三級アミンがトリエチルアミンである
   請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 ハロゲノギ酸エステルが、クロロギ酸エ
   チルである請求項１記載の製造方法。
4. 【請求項４】 ５−メチルピラジンカルボン酸アミド誘
   導体を水酸化アルカリの水溶液に溶解し、脱色炭で処理
   することを特徴とする５−メチルピラジンカルボン酸ア
   ミド誘導体の製造方法。