JP2002302485A

JP2002302485A - ジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法

Info

Publication number: JP2002302485A
Application number: JP2002025270A
Authority: JP
Inventors: Katsuji Shimizu; 勝治清水; Hitoshi Kanetoshi; 仁志兼俊
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-02-01
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2002-10-18

Abstract

(57)【要約】【課題】ジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法の提
供。【解決手段】水性溶媒中で、一般式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ
（I）[Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基または置
換されていてもよいアラルキル基、Ｍはアンモニウム、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。]で示さ
れる化合物またはその塩、一般式【化１】 [Ｒ²は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換さ
れていてもよいアラルキル基またはエステル残基を示
す。]で示される化合物またはその塩およびアルカリを
反応させることを特徴とする、一般式【化２】 [Ｒ¹、Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物ま
たはその塩の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品などに有用な
ジスルフィド型サイアミンまたは、その誘導体の新規な
製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジスルフィド型サイアミンの製造法に関
して、これまで数多くの方法が知られている。その代表
的なものとしてチオール型サイアミン誘導体に有機チオ
硫酸塩型メルカプト化剤を作用させる方法(特公昭３５-
１４２２６、特公昭３８-２２８８８、特公昭４１-１６
１７３、特公昭４２-１８６３３、特公平５-３８７４
９)が提案されている。これらの従来法ではチオール型
サイアミンを製造するための工程が必要であること、特
に水系溶媒の存在下で反応を行なった場合、生成物が飴
状物となって回収が困難であることや、たとえ結晶化し
ても、その収量がかなり悪いなどの問題点を有してい
る。チオール型サイアミンを経由しないジスルフィド型
サイアミンの製造法に関しては有機チオ硫酸化合物をメ
ルカプト化剤とし、これと水溶性のサイアミン塩酸塩と
アルカリを徐々に混合することにより、ジスルフィド型
サイアミンを製造する方法が提案(特開平３-１２８３６
３)されているが、非水溶性サイアミン、例えばサイア
ミン硝酸塩を用いるジスルフィド型サイアミンの製造法
はこれまでに例がなく、しかもサイアミン硝酸塩を用
い、かつチオール型サイアミンを経由しないジスルフィ
ド型サイアミンの製造法は、これまで例がない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前述したとおり、従来
技術は非水溶性サイアミンを用いた場合、生産工程中に
チオール型サイアミンを製造するための工程が必要であ
ることから、工業的にも簡略化された製造法が望まれて
いる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ジスルフ
ィド型サイアミン誘導体の製造法につき鋭意検討した結
果、有機チオ硫酸化合物をメルカプト化剤とし、これと
非水溶性サイアミン例えばサイアミン硝酸塩を混合し、
アルカリを少しずつ加え反応させることで、きわめて安
定で、純度の高いサイアミンジスルフィド誘導体を高収
率で得られることを見出した。さらに、非水溶性サイア
ミン硝酸塩と有機チオ硫酸塩型メルカプト化剤とを反応
させる場合、食塩などの無機塩を反応終了時に過飽和に
なるような量で存在させ、反応液には予め、種結晶とな
る目的物を少量加えることで、反応収率が飛躍的に向上
することを見出し、これに基づいて本発明を完成した。
すなわち本発明は、（１）水性溶媒中で、式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）[Ｒ¹は置
換されていてもよいアルキル基または置換されていても
よいアラルキル基、Ｍはアンモニウム、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属を示す。]で示される化合物また
はその塩、式

【化２５】 [Ｒ²は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換さ
れていてもよいアラルキル基またはエステル残基を示
す。]で示される化合物またはその塩およびアルカリを
反応させることを特徴とする、式

【化２６】 [Ｒ¹、Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物ま
たはその塩の製造法；（２）式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）[Ｒ¹、Ｍは前記と同意義
を示す。]で示される化合物またはその塩と、式

【化２７】 [Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物または
その塩を混和した水性溶媒中にアルカリを加えて反応さ
せることを特徴とする、式

【化２８】 [Ｒ¹、Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物ま
たはその塩の製造法；（３）アルカリが、アルカリ溶液である前記（１）また
は（２）記載の製造法；（４）無機塩を飽和状態もしくは過飽和状態に存在させ
た水性溶媒中で反応させることを特徴とする前記（１）
または（２）記載の製造法；（５）無機塩が塩化ナトリウムである前記（４）記載の
製造法；（６）アルカリが水酸化ナトリウムである前記（１）な
いし（３）記載の製造法；（７）式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）[Ｒ¹、Ｍは前記と同意義
を示す。]で示される化合物またはその塩と、式

【化２９】 [Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物または
その塩を混和した水性溶媒中にアルカリ溶液を徐々に加
えて反応させることを特徴とする前記（２）記載の製造
法；（８）式

【化３０】 [Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物または
その塩に水性溶媒中でアルカリを加えて反応させ、式

【化３１】 [Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物または
その塩が生成した反応液に、式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）
[Ｒ¹およびＭは前記と同意義を示す。]で示される化合
物またはその塩を混和し、さらにアルカリを加えて反応
させることを特徴とする、式

【化３２】 [Ｒ¹、Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物ま
たはその塩の製造法；（９）アルカリがアルカリ溶液である前記（８）記載の
製造法；（１０）水性溶媒中でアルカリと反応させることを特徴
とするジスルフィド型サイアミンまたはその誘導体の製
造のための、式

【化３３】 [Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物または
その塩の使用；（１１）式

【化３４】で示されるサイアミン硝酸塩1.0当量に1.2ないし2.0倍
量の水を加えた反応液に、水酸化ナトリウム水溶液1.0
ないし1.1当量を徐々に加え、18ないし22℃で40ないし8
0分間反応させ、式

【化３５】で示される化合物を生成させ、さらに塩化ナトリウム、
種結晶および、式

【化３６】で示される化合物を1.1ないし1.2当量加えて混和し、さ
らに水酸化ナトリウム水溶液1.0ないし1.1当量を徐々に
加え、18ないし22℃で3ないし5時間反応させることを特
徴とする、式

【化３７】で示されるジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法；（１２）式

【化３８】で示されるサイアミン硝酸塩1.0当量に1.2ないし2.0倍
量の水を加えた反応液に、水酸化ナトリウム水溶液1.0
ないし1.1当量を徐々に加え、18ないし22℃で40ないし8
0分間反応させ、式

【化３９】で示される化合物を生成させ、さらに塩化ナトリウムお
よび種結晶を加えた後に、式

【化４０】で示される化合物1.1ないし1.2当量を徐々に加え、さら
に水酸化ナトリウム水溶液1.0ないし1.1当量を徐々に加
え、18ないし22℃で3ないし5時間反応させることを特徴
とする、式

【化４１】で示されるジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法；（１３）式

【化４２】 [Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物または
その塩に水を加えた反応液に、アルカリを徐々に加えて
反応させ、式

【化４３】 [Ｍ’はアルカリ金属またはアルカリ土類金属、Ｒ²は前
記と同意義を示す。]で示される化合物またはその塩を
生成させ、この反応液を、式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）
[Ｒ¹、Ｍは前記と同意義を示す。]で示される化合物の
水溶液に徐々に加えて反応させることを特徴とする、式

【化４４】 [Ｒ¹、Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物ま
たはその塩の製造法；（１４）式

【化４５】で示されるサイアミン硝酸塩1.0当量に1.2ないし2.0倍
量の水を加えた反応液に、水酸化ナトリウム水溶液2.0
ないし2.2当量を徐々に加え、18ないし22℃で40ないし8
0分間反応させ、式

【化４６】で示されるチオール型サイアミンナトリウム塩を生成さ
せ、この反応液を、式

【化４７】で示される化合物1.1ないし1.2当量の水溶液に6℃で徐
々に加えて30分間反応させることを特徴とする、式

【化４８】で示されるジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法；
などに関する。

【０００５】本発明で用いる「水性溶媒」としては、水
あるいは水性有機溶媒（有機溶媒としては例えば、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、アセトンなど
のアセトン類など）などが挙げられ、なかでも水を用い
るのが好ましい。

【０００６】本発明で用いる有機チオ硫酸化合物のメル
カプト化剤[式（Ｉ）で示される化合物またはその塩]
は、アルコール類の有機スルホン酸エステルにチオ硫酸
塩（例えば、チオ硫酸アンモニウム、チオ硫酸ナトリウ
ム、チオ硫酸カリウムなど）を反応させることによって
得ることができる。アルコール類の有機スルホン酸エス
テルは式Ｒ¹−ＯＳＯ₂Ｒ’ （ＶＩ） [式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基または置
換されていてもよいアラルキル基を、Ｒ’ は置換され
ていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラル
キル基または置換されていてもよいアリール基を示
す。]またはその塩などが挙げられる。

【０００７】Ｒ¹で示される「置換されていてもよいア
ルキル基」のアルキル基としては、直鎖状または分枝状
の炭素数１ないし６のものが通常使用される。例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。

【０００８】また、Ｒ¹で示される「置換されていても
よいアラルキル基」のアラルキル基としては、芳香族基
（炭素環系または複素環系）が炭素数１から４の低級ア
ルキル基に置換したものが使用される。炭素環系芳香族
基としては、例えばフェニル、ナフチルなどの炭素数６
ないし１０のアリールなどが挙げられ、複素環系芳香族
基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジ
アゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オ
キサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリ
ル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾ
リル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員芳香
族複素環基などが挙げられる。

【０００９】「置換されていてもよいアルキル基」およ
び「置換されていてもよいアラルキル基」の置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素など）、置換されていてもよいアミノ基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカ
プト基、置換されていてもよいカルボキシル基および置
換されていてもよい複素環基などが挙げられる。

【００１０】「置換されていてもよいアミノ基」として
は、アミノ基、置換されていてもよいアシルアミノ基
（例えばアセチルアミノなどの炭素数２ないし５のアル
カノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゼンスルホニ
ルアミノ、トルエンスルホニルアミノなど）、置換され
ていてもよいアルコキシアミノ基（例えばメトキシアミ
ノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イソプロポキ
シアミノ、ブトキシアミノなどの炭素数１ないし４のア
ルコキシアミノなど）、ハロゲン原子などで置換されて
いてもよい炭素数１ないし４のアルキルを１または２個
有するアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）などが挙げ
られる。

【００１１】「置換されていてもよいヒドロキシ基」と
しては、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルコキ
シ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシなどの炭素数１ないし４のアルコキ
シなど）、置換されていてもよいアシルオキシ基（例え
ばアセトキシなどの炭素数２ないし５のアルカノイルオ
キシ、ベンゾイルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
トルエンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。

【００１２】「置換されていてもよいメルカプト基」と
しては、メルカプト基、置換されていてもよいアルキル
チオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオなどの炭素数１ないし４のアルキルチオ
など）、置換されていてもよいアシルチオ基（例えばア
セチルチオなどの炭素数２から５のアルカノイルチオ、
ベンゾイルチオ、ベンゼンスルホニルチオ、トルエンス
ルホニルチオなど）などが挙げられる。

【００１３】「置換されていてもよいカルボキシル基」
としては、カルボキシル基、置換されていてもよいアル
コキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニルなどの炭素数２ない
し５のアルコキシカルボニルなど）などが挙げられる。

【００１４】「置換されていてもよい複素環基」の複素
環基としては前記「５または６員芳香族複素環」と同じ
もの、および「５または６員芳香族複素環」の一部また
は全部が飽和した複素環などが挙げられる。より具体的
には、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラ
ヒドロチエニル、ピラニル、テトラヒドロピラニルなど
が挙げられる。

【００１５】また、Ｒ’ で示される「置換されていて
もよいアルキル基」、「置換されていてもよいアラルキ
ル基」としては、前記Ｒ¹で定義したものと同意義を示
す。

【００１６】Ｒ’ で示される「置換されていてもよい
アリール基」のアリール基としては、例えばフェニル、
ナフチルなどの炭素数６ないし１０のアリールなどが挙
げられる。

【００１７】前記「置換されていてもよいアシルアミノ
基」、「置換されていてもよいアルコキシアミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、「置換されて
いてもよいアシルオキシ基」、「置換されていてもよい
アルキルチオ基」、「置換されていてもよいアシルチオ
基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル
基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換され
ていてもよいアリール基」における置換基としては、ハ
ロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素な
ど）、アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルなどの炭素数１ないし４のアルキルなど）
などが挙げられる。

【００１８】本発明で使うアルコール類の有機スルホン
酸エステルの中でも、Ｒ’ が低級アルキル、特にメチ
ルで示されるエステルは水溶液中でもチオ硫酸塩と反応
が円滑に進行するという利点を有する。このようなもの
として、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールのメ
タンスルホン酸エステル、プロピルアルコールのメタン
スルホン酸エステルなどを挙げることができる。

【００１９】アルコール類の有機スルホン酸エステルと
チオ硫酸塩（例えばアンモニウム塩、ナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属塩など）との反応は、例えば特
公昭４０−２３７８６号公報などに記載の方法を用いて
行えばよい。

【００２０】すなわち、水あるいは水性有機溶媒（有機
溶媒としてはアルコール類、アセトン類など）中でチオ
硫酸塩を化合物（ＶＩ）に対し１ないし２倍モル添加
し、６０ないし１００℃で撹拌下に反応させる。反応は
通常１ないし１０時間で終了する。かかる反応により式
Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）[Ｒ¹は前記と同意義を示し、Ｍはア
ンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示
す。]で示される有機チオ硫酸化合物が生成する。本発
明では、この化合物（Ｉ）をメルカプト化剤として使用
する。

【００２１】化合物（Ｉ）は反応液から一旦単離し、こ
れを水に溶解して次の反応に供することもできるが、通
常、反応液をそのまま用いるか、あるいは反応液から有
機溶媒を除去したものを用いることができる。

【００２２】本発明で用いるもう一方の原料物質は、式

【化４９】 [Ｒ²は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換さ
れていてもよいアラルキル基またはエステル残基を示
す。]で示すことができる。Ｒ²で示される「置換されて
いてもよいアルキル基」および「置換されていてもよい
アラルキル基」としては、前記のＲ¹で示される「置換
されていてもよいアルキル基」および「置換されていて
もよいアラルキル基」と同様のものが挙げられる。

【００２３】また、エステル残基としては、置換されて
いてもよい低級脂肪族の有機酸からＯＨを除いて形成さ
れる残基（例えばアセチル、プロピオニル、β−アミノ
プロピオニル、サクシノイルなどのハロゲン原子、アミ
ノ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい炭素
数２ないし５のアルカノイルなどのカルボン酸残基、ア
ラニルなどのアミノ酸残基など）、置換されていてもよ
いアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなどの炭素数２ないし５のアル
コキシカルボニルなど）、カルバモイル基、置換されて
いてもよいアルキルカルバモイル基（例えばメチルカル
バモイル、エチルカルバモイルなどの炭素数１ないし４
のアルキルを１または２個有するアルキルカルバモイル
など）、またはリン酸、硫酸などの無機酸残基などが挙
げられる。

【００２４】エステル残基としての、「置換されていて
もよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていても
よいアルキルカルバモイル基」における置換基として
は、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
など）、アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルなどの炭素数１ないし４のアルキルな
ど）などが挙げられる。

【００２５】本発明の製造法において、化合物（Ｉ）、
化合物（ＩＩ）およびアルカリを反応させることによっ
て、式

【化５０】 [Ｒ¹、Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物
（ジスルフィド型サイアミンまたはその誘導体）または
その塩、好ましくはその結晶を得ることができる。化合
物の混合順序については限定されないが、好ましくは、１）化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）の水性混合液に水酸
化ナトリウムなどのアルカリ溶液を加えて反応させる；２）化合物（ＩＩ）の水性懸濁液に水酸化ナトリウムな
どのアルカリ溶液を加えて反応させ、式

【化５１】 [Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される非水溶性化合
物またはその塩が生成した反応液に、化合物（Ｉ）を添
加し、さらに水酸化ナトリウムなどのアルカリ溶液を加
えて反応させる；などの方法が挙げられる。

【００２６】本反応に使用するアルカリは、通常化学反
応で使用するアルカリであれば、何れでもよいが、例え
ば水酸化ナトリウム,水酸化カリウムなどが用いられ
る。また、アルカリはアルカリ溶液（好ましくはアルカ
リ水溶液）として混合するのが好ましい。

【００２７】アルカリ／化合物（ＩＩ）の当量比は、
１）の方法の場合2.0ないし2.2、２）の方法の場合、ア
ルカリ／化合物（ＩＩ）の当量比は1.0ないし1.1、アル
カリ／化合物（ＩＶ）の当量比は1.0ないし1.1が好まし
い。

【００２８】混合操作は徐々に行なわれるのが好まし
い。これは、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および化合物（Ｉ
Ｖ）とアルカリを少しずつ接触させ、反応を進めること
が目的である。徐々に行う混合操作方法としては、通常
用いられている方法であれば何れでもよい。例えば、ア
ルカリ溶液を反応容器へノズルなどを介して滴下する方
法などがある。例えば、１）の方法の場合、化合物（Ｉ
Ｉ）に対して2.0ないし2.2当量のアルカリを3ないし5時
間かけて加えるのが好ましく、２）の方法の場合、化合
物（ＩＩ）に対して1.0ないし1.1当量のアルカリを40な
いし80分かけて、化合物（ＩＶ）に対して1.0ないし1.1
当量のアルカリを3ないし5時間かけて加えるのが好まし
い。

【００２９】通常、アルカリの混合終了後も一定条件下
で撹拌操作を行う(熟成する)ことで、高い収率で反応生
成物を得ることができる。反応時間は、反応温度によっ
て好適な範囲を選択する。上記の熟成時間を含め、通
常、反応温度を20±2℃で行う場合、1ないし10時間、好
ましくは2ないし5時間である。但し、反応温度を高くす
れば反応時間を短縮できる。

【００３０】反応液には予め、種結晶となる目的化合物
の結晶を少量加えておくことが、生成物の結晶化を促進
するので望ましい。添加量は反応系の大きさにより適宜
選択すればよい。また、反応時に食塩などの無機塩（例
えば塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）を飽和もしく
は過飽和するような量で存在させておくと反応物の収量
が飛躍的に向上し、後処理の容易な主生成物が得られ
る。なお、無機塩を加えない場合あるいは反応後に無機
塩を加えると、生成物の取得が困難な結晶となることが
ある。反応終了後、生成した結晶体を濾過し、例えば
水、エタノール、アセトンなどで洗浄し乾燥することに
より化合物（ＩＩＩ）（ジスルフィド型サイアミンまた
はその誘導体）またはその塩を得ることができる。

【００３１】また、式

【化５２】 [Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物または
その塩に水を加えた反応液に、アルカリを徐々に加えて
反応させ、式

【化５３】 [Ｍ’はアルカリ金属またはアルカリ土類金属、Ｒ²は前
記と同意義を示す。]で示される化合物（チオール型サ
イアミン誘導体）またはその塩を生成させ、この反応液
を、式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）[Ｒ¹、Ｍは前記と同意義を
示す。]で示される化合物の水溶液に徐々に加えて反応
させ、式

【化５４】 [Ｒ¹、Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示されるジスルフ
ィド型サイアミン誘導体またはその塩を製造することも
可能である。ここで用いられる「アルカリ」とは、前記
と同じものを示す。

【００３２】

【発明の実施の形態】以下、実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明する。しかし、これらは単なる例であ
って、本発明を何ら限定するものではない。

【００３３】

【実施例】実施例１１）ブンテ塩溶液の製造反応容器にテトラヒドロフルフリルメシレート94.3g(純
量)、チオ硫酸ナトリウム5水和物145g、水130ml、酢酸
ナトリウム3水和物8gを加え、これを85〜90℃で5時間撹
拌しながら反応させた。濃縮後、冷却して水を加え液量
を310mlに調製した。（以下、ブンテ塩と称す）２）ジスルフィド化反応容器に水220ml、サイアミン硝酸塩147g、ブンテ塩3
10ml、塩化ナトリウム276g、種結晶(目的物)3gを加え撹
拌した。内温を20±2℃にコントロールしながら30％苛
性ソーダ水溶液88mlを3時間で滴下し、さらに1時間熟成
した。析出結晶を吸引濾過し水洗後真空乾燥して、サイ
アミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド(TTFD)157.
5g(純量)が得られた。収率：88.0%(サイアミン硝酸塩基準の理論収率：以下同
じ) 融点：138〜140℃ 尚、HPLCの測定条件は次の通りである。カラム：ヌクレオシルC₁₅（5μ）移動層：0.005mol/L CH₃(CH₂)₆SO₃Na-1%AcOH：MeOH：CH₃CN 675 ： 195 ： 130 カラム温度：50℃ 検出波長：254nm

【００３４】実施例２反応容器に水220ml、サイアミン硝酸塩147g、実施例１
と同じ方法で得たブンテ塩310ml、塩化ナトリウム276
g、種結晶(目的物)3gを加え撹拌した。内温を20±2℃に
調製しながら30％苛性ソーダ水溶液をpH12.5になるよう
に滴下し、さらに30分時間熟成した。以下、実施例１と
同様に処理して目的物151.6g(純量)を得た。収率：84.7% 融点：138〜140℃

【００３５】実施例３反応容器に水220ml、サイアミン硝酸塩147gを加え撹拌
した。内温を20±2℃にコントロールしながら30%苛性ソ
ーダ水溶液45mlを1時間で滴下し、20分間熟成した。こ
の反応液に実施例１と同じ方法で得たブンテ塩310ml、
塩化ナトリウム276g、種結晶(目的物)3gを加え20分撹拌
した。次に、内温を20±2℃にコントロールしながら30
％苛性ソーダ水溶液45mlを4時間で滴下し、さらに1時間
熟成した。以下、実施例１と同様に処理して目的物167.
3g(純量)を得た。収率：93.6% 融点：138〜140℃

【００３６】実施例４反応容器に水220ml、サイアミン硝酸塩147gを加え撹拌
した。内温を20±2℃にコントロールしながら30%苛性ソ
ーダ水溶液45mlを1時間で滴下し、20分間熟成した。こ
の反応液に実施例１と同じ方法で得たブンテ塩310ml、
塩化ナトリウム276g、種結晶(目的物)3gを加え20分撹拌
した。次に、内温を20±2℃にコントロールしながら30
％苛性ソーダ水溶液45mlを1時間で滴下し、さらに1時間
熟成した。以下、実施例１と同様に処理して目的物155.
8g(純量)を得た。収率：86.7% 融点：138〜140℃

【００３７】実施例５反応容器に水220ml、サイアミン硝酸塩147gを加え撹拌
した。内温を20±2℃にコントロールしながら30%苛性ソ
ーダ水溶液45mlを1時間で滴下し、20分熟成した。この
反応液に塩化ナトリウム276g、種結晶(目的物)3gを加え
撹拌後、実施例１と同じ方法で得たブンテ塩310mlを1時
間で滴下した。次に、内温を20±2℃にコントロールし
ながら30%苛性ソーダ水溶液45mlを4時間で滴下し、さら
に1時間熟成した。以下、実施例１と同様に処理して目
的物170.0g(純量)を得た。収率：95.0% 融点：138〜140℃

【００３８】

【発明の効果】本発明の非水溶性サイアミンを出発原料
とした、ジスルフィド型サイアミン又はその誘導体の製
造法は、従来法に比べ工程が簡略化されており、生産量
の向上および品質などの生産管理が容易であることな
ど、工業的に極めて有利な製造法である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水性溶媒中で、式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）[Ｒ
¹は置換されていてもよいアルキル基または置換されて
いてもよいアラルキル基、Ｍはアンモニウム、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属を示す。]で示される化合
物またはその塩、式【化１】 [Ｒ²は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換さ
れていてもよいアラルキル基またはエステル残基を示
す。]で示される化合物またはその塩およびアルカリを
反応させることを特徴とする、式【化２】 [Ｒ¹、Ｒ²は前記と同意義を示す。]で示される化合物ま
たはその塩の製造法。
【請求項２】式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）[Ｒ¹、Ｍは請求項
１記載と同意義を示す。]で示される化合物またはその
塩と、式【化３】 [Ｒ²は請求項１記載と同意義を示す。]で示される化合
物またはその塩を混和した水性溶媒中にアルカリを加え
て反応させることを特徴とする、式【化４】 [Ｒ¹、Ｒ²は請求項１記載と同意義を示す。]で示される
化合物またはその塩の製造法。
【請求項３】アルカリが、アルカリ溶液である請求項１
または２記載の製造法。
【請求項４】無機塩を飽和状態もしくは過飽和状態に存
在させた水性溶媒中で反応させることを特徴とする請求
項１または２記載の製造法。
【請求項５】無機塩が塩化ナトリウムである請求項４記
載の製造法。
【請求項６】アルカリが水酸化ナトリウムである請求項
１ないし３記載の製造法。
【請求項７】式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）[Ｒ¹、Ｍは請求項
１記載と同意義を示す。]で示される化合物またはその
塩と、式【化５】 [Ｒ²は請求項１記載と同意義を示す。]で示される化合
物またはその塩を混和した水性溶媒中にアルカリ溶液を
徐々に加えて反応させることを特徴とする請求項２記載
の製造法。
【請求項８】式【化６】 [Ｒ²は請求項１記載と同意義を示す。]で示される化合
物またはその塩に水性溶媒中でアルカリを加えて反応さ
せ、式【化７】 [Ｒ²は請求項１記載と同意義を示す。]で示される化合
物またはその塩が生成した反応液に、式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ
（I）[Ｒ¹およびＭは請求項１記載と同意義を示す。]で
示される化合物またはその塩を混和し、さらにアルカリ
を加えて反応させることを特徴とする、式【化８】 [Ｒ¹、Ｒ²は請求項１記載と同意義を示す。]で示される
化合物またはその塩の製造法。
【請求項９】アルカリがアルカリ溶液である請求項８記
載の製造法。
【請求項１０】水性溶媒中でアルカリと反応させること
を特徴とするジスルフィド型サイアミンまたはその誘導
体の製造のための、式【化９】 [Ｒ²は請求項１記載と同意義を示す。]で示される化合
物またはその塩の使用。
【請求項１１】式【化１０】で示されるサイアミン硝酸塩1.0当量に1.2ないし2.0倍
量の水を加えた反応液に、水酸化ナトリウム水溶液1.0
ないし1.1当量を徐々に加え、18ないし22℃で40ないし8
0分間反応させ、式【化１１】で示される化合物を生成させ、さらに塩化ナトリウム、
種結晶および、式【化１２】で示される化合物1.1ないし1.2当量を加えて混和し、さ
らに水酸化ナトリウム水溶液1.0ないし1.1当量を徐々に
加え、18ないし22℃で3ないし5時間反応させることを特
徴とする、式【化１３】で示されるジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法。
【請求項１２】式【化１４】で示されるサイアミン硝酸塩1.0当量に1.2ないし2.0倍
量の水を加えた反応液に、水酸化ナトリウム水溶液1.0
ないし1.1当量を徐々に加え、18ないし22℃で40ないし8
0分間反応させ、式【化１５】で示される化合物を生成させ、さらに塩化ナトリウムお
よび種結晶を加えた後に、式【化１６】で示される化合物1.1ないし1.2当量を徐々に加え、さら
に水酸化ナトリウム水溶液1.0ないし1.1当量を徐々に加
え、18ないし22℃で3ないし5時間反応させることを特徴
とする、式【化１７】で示されるジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法。
【請求項１３】式【化１８】 [Ｒ²は請求項１と同意義を示す。]で示される化合物ま
たはその塩に水を加えた反応液に、アルカリを徐々に加
えて反応させ、式【化１９】 [Ｍ’はアルカリ金属またはアルカリ土類金属、Ｒ²は請
求項１と同意義を示す。]で示される化合物またはその
塩を生成させ、この反応液を、式Ｒ¹ＳＳＯ₃Ｍ（I）
[Ｒ¹、Ｍは請求項１と同意義を示す。]で示される化合
物の水溶液に徐々に加えて反応させることを特徴とす
る、式【化２０】 [Ｒ¹、Ｒ²は請求項１記載と同意義を示す。]で示される
化合物またはその塩の製造法。
【請求項１４】式【化２１】で示されるサイアミン硝酸塩1.0当量に1.2ないし2.0倍
量の水を加えた反応液に、水酸化ナトリウム水溶液2.0
ないし2.2当量を徐々に加え、18ないし22℃で40ないし8
0分間反応させ、式【化２２】で示されるチオール型サイアミンナトリウム塩を生成さ
せ、この反応液を、式【化２３】で示される化合物1.1ないし1.2当量の水溶液に6℃で徐
々に加えて30分間反応させることを特徴とする、式【化２４】で示されるジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法。