JPH0357895B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
本発明は式（）
を有するＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝
−N″−シアノグアニジン（シメチジン）、ヒスタ
ミンＨ−２レセプター拮抗体の新しい結晶変異体
およびその製造方法に関する。本明細書におい
て、この新しい変異体はＮ−メチル−N′−｛２−
〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチル
チオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジン（シメ
チジンＺ）と命名する。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンの数種の変異体は文献に記載さ
れている。発行された西ドイツ国特許出願第
2742531号によると、医薬用途に最も有用である
シメチジンＨは無水媒質からの結晶化により形成
され、他方異体ＢまたはＣはそれぞれ水含有溶媒
から分離される。 その他の文献にも同様の記載がある〔Gezz.
Chim.Ital.109、535（1979）〕。この文献の主要結
論は水性媒質からの個々の変異体の分離は遇然的
であつて、制御することができないということで
ある。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンの既知の製造方法の中で、ベル
ギー特許第804144号に記載の方法が実用上重要で
ある。この方法は次のとおりに行なう： (a) Ｎ−シアノ−N′−｛２−〔（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−
Ｓ−メチルイソチオ尿素をエタノール性メチル
アミンと反応させる： (b) ４−〔２−（アミノエチル）−チオメチル〕−５
−メチルイミダゾールをＮ−シアノ−N′、Ｓ
−ジメチルイソチオ尿素とアセトニトリル中で
長時間沸とうさせて反応させる： (c) Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−
チオ尿素を鉛うシアンイミドとジメチルホルム
アミドおよびアセトニトリルの混合物中で反応
させる。 これらの全方法は無水媒質中で行なわれる。方
法ｂ）によると、生成物はカラムクロマトグラフ
イによる精製後に、僅かに20％の収率で得られる
〔J.Med.Chem.20、901（1977）〕。方法(c)の収率
（すなわち40％）もまた反応過程の最後の工程に
要求される効率以下である。方法(c)のもう１つの
欠点は鉛反応剤を使用する点にある。 方法(a)は収率に関しては問題がないようにみえ
るが、この反応の実施および反応混合物の仕上げ
処理はむしろ問題が多い。 べルギー特許第804144号によれば〔例１(c)／
（）〕、この反応はエタノール中のメチルアミン
の大過剰を用いて室温で生起させる。混合物を次
に蒸発させ、残留物をイソプロパノールと石油エ
ーテルとの混合物から再結晶させる。この方法の
難点は次のようにまとめることができる。縮合反
応から生じるメチルメルカプタンが室温で行なわ
れる反応中に反応系から離脱されず、従つて両方
の気体の同時的離脱が蒸発処理中に激しく生起し
て、これらの気体の結合が回避できない。反応生
成物としてのＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチ
ルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチ
ル｝−N′−シアノグアニジンは全ての汚染物質お
よび副生成物を含有する蒸発残留物として生じ
る。これらはベルギー特許第804144号から引用さ
れる実施例に記載の方法では除去できない、すな
わち再結晶では要求される純度の生成物は得られ
ない。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンを無水媒質中で製造する場合に
は、無水有機溶媒からの再結晶により、或る程度
まで、しかし十分な程度ではなく、化合物の再結
晶および精製が実施できる。この方法は医薬用途
に最も有用な変異体である、Ｎ−メチル−N′−
｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メ
チルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジンＡ
を導く。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンの化学的製造を改善しようとす
る我々の実験中に、Ｎ−シマノ−N′−｛２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕
−エチル｝−Ｓ−メチルイソチオ尿素とメチルア
ミンとを水性媒質中で反応させる場合に、メチル
メルカプタンの蒸発が円滑になる温度条件を見出
すことができた。従つて、メチルメルカプタンの
化学的転移（熱焼、塩化水素による酸化）による
分解〔アニヒレーシヨン（annihilation）〕が急
激にガス蒸発に比較してより好ましく達成されう
る。すなわち、メチルメルカプタンの離脱が室温
またはそれ以上でさえありうる温度で、メタノー
ル性媒質中で加熱するとメチルアミンにより遅延
される（ゆるく結合した塩形成のため）。メチル
アミン反応剤はまた有為な程度まで除去される。
これに対して、水性媒質を使用すると、メチルメ
ルカプタンは沸点よりはるかに低い温度（約50〜
60℃）で除去できる。従つて、メチルアミンは少
過剰で使用すればよく、従つてより経済的であ
る。２〜５モルで迅速な、完全な転位に十分であ
る。これに対して文献によれば10モルが必要であ
る。 水性媒質中で行なう方法の利点はこればかりで
なく、また周辺の安全および保護にもある。さら
にもう一つの利点はメチルアミンの使用量の減少
および得られるＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メ
チルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エ
チル｝−N″−シアノグアニジンがより純粋である
という事実にある。 すなわち、Ｓ，S′−ビス−〔２−（シアノ−
N′−メチル）−グアニジノ−エチル〕−ジスルフ
イドがこの反応の副生成物として生じる。この化
合物の生成は発行された西ドイツ国特許第
2944257号に記載されている（十分な純度ではな
いが）。この合成の先駆物質に使用されるシステ
アミン ジスルフイルドの塩酸による汚染はこの
化合物を必ずしも不純とするものではない。この
物質の生成はビス−（２−アミノエチル）−ジスル
フイド（システアミンを汚染する）、メチルＮ−
シアノイミドジチオカルボネートおよびメチルア
ミンから実施できるが、我々の発見によれば、こ
れはまたＮ−メチル−N′｛２−〔（５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−
N″−シアノグアニジンの側鎖中のＣ−Ｓ結合の
分裂から生成できる。マンニツヒ形化合物におけ
る種々の親核的相互変換は良く知られている。有
機溶媒から所望の生成物とともに結晶化する上記
汚染物質が水からの結晶化によつてさえも、また
は反応を水の存在下に行ない、乾燥前に水でメチ
ルアミンを十分に洗浄除去することにより、除去
できることが見出された。我々の実験にもとづ
き、反応をメチルアミン溶液と沸とうさせること
により行なう場合、または乾燥をメチルアミンの
存在下に行なう場合に、この汚染副生成物の量が
著しく減少される。このことはキーゼルゲル
60F254吸着剤上で５：４：１酢酸エチル−アセ
トン−水系により展開させる薄膜クロマトグラフ
イにより、および0.45Rf値に現われるスポツトの
UV濃度計による評価により証明できる。 水性メチルアミンを用いるＮ−メチル−N′−
｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メ
チルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジンの
製造は反応の実施および目的物質が高純度で得ら
れることの両面で好ましい。これらの利点を実際
に確かめているうちに、Ｎ−メチル−N′−｛２−
〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチル
チオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジンを水性
反応混合物から得るための、並びに変異体Ａの生
成のための単純な方法の開発を目ざすことになつ
た。 水または有機溶媒とともに水を含有する媒質か
ら沈澱させる条件の探求に際して、沈殿を10〜50
℃、好ましくは20〜40℃で生起させると、Ｎ−メ
チル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４
−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグ
アニジンが取り扱いが容易であり、容易に取で
き、洗浄できる新しい結晶形態で生じることが驚
くべきことに見出された。この新しい結晶変異体
は分光分析およびＸ線回折により確認でき、Ｎ−
メチル−N′｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４
−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグ
アニジンＺ（シメチジンＺ）と命名される。この
形で水性媒質から取する場合に、母液中に約３
〜15％が保留され、これは単純な洗い出しにより
母液に存在する汚染物質から精製できる。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンＺはまた過飽和水性または有機
溶液（たとえばメタノール）にＮ−メチル−
N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニ
ジンＺ形の結晶を接種することによつても製造で
きる。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンＺから、治療的により重要な変
異体Ａを当技術で既知の方法、すなわち有機溶媒
から、好ましくはイソプロパノールから、の再結
晶により製造できる。この再結晶はまた水を含有
する粗生成物を用いて直接に行なうこともでき
る。 従つて、本発明はＮ−メチル−N′−｛２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕
−エチル｝−N″−シアノグアニジンの新しい結晶
変異体Ｚおよびその製造方法に関し、この方法は (a) Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−
N″−シアノグアニジンを10〜50℃、好ましく
は20〜40℃で、水または水と水混和性有機溶媒
を用いて形成された過飽和溶液から沈殿させ
る、または (b) Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−
N″−シアノグアニジンＺ形の結晶を接種する
ことにより、Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メ
チルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−
エチル｝−N″−シアノグアニジンを過飽和溶液
から晶出させる、 ことを包含する。 新しい結晶変異体の赤外分析評価は1.5mg重量
の試料をKBr300mgでか均質化し、ペレツトを形
成するようなやり方で行なつた。スペクトルはペ
レツトを用いてPerkin−Elmer257分光光度計上
で読み取る。Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチ
ルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチ
ル｝−N″−シアノグアニジンＺの赤外スペクトル
の特徴帯は次のとおりである。中程度の強さの鋭
い輪郭のシグナルが3300cm-1に見られ、次いでそ
れぞれ3210および3180cm-1で合体する僅かに強い
一対の帯が見られる。区別できない僅かなピーク
が3100〜2800cm-1に見られる。Ｃ＝Ｎシグナルは
2155cm-1に現われる。この新しい結晶変異体の特
異な特徴は1610および1585cm-1の高強度の一対の
帯であり、これはＣ＝Ｎ結合を示唆する。 「特性評価」スペクトル範囲では、952および
942cm-1に中程度の強さの一対のダブレツト帯が
明白な特徴である。この典型的帯はその他の変異
体では生じない。 もう一つの特徴ある帯は1205、1170、1070、
1023、890、817および755cm-1に見られる。この
スペクトルを第２図に示す。 新しい結晶変異体を用いて、粉末図形および単
結晶Ｘ線回折分析をまた行なつた。粉末図形
（Powder diagram）はZeiss HZG4／Ｃ装置
（Cu管、40KV、20ｍＡ、Niフイルター、ゴニオ
メーターの1°／分の速度およびペーパーの１cm／
分の速度）上で測定した。Ｘ線図形（第１図）か
ら算出した格子平面の距離および相対強度を次表
に示す。
ミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝
−N″−シアノグアニジン（シメチジン）、ヒスタ
ミンＨ−２レセプター拮抗体の新しい結晶変異体
およびその製造方法に関する。本明細書におい
て、この新しい変異体はＮ−メチル−N′−｛２−
〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチル
チオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジン（シメ
チジンＺ）と命名する。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンの数種の変異体は文献に記載さ
れている。発行された西ドイツ国特許出願第
2742531号によると、医薬用途に最も有用である
シメチジンＨは無水媒質からの結晶化により形成
され、他方異体ＢまたはＣはそれぞれ水含有溶媒
から分離される。 その他の文献にも同様の記載がある〔Gezz.
Chim.Ital.109、535（1979）〕。この文献の主要結
論は水性媒質からの個々の変異体の分離は遇然的
であつて、制御することができないということで
ある。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンの既知の製造方法の中で、ベル
ギー特許第804144号に記載の方法が実用上重要で
ある。この方法は次のとおりに行なう： (a) Ｎ−シアノ−N′−｛２−〔（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−
Ｓ−メチルイソチオ尿素をエタノール性メチル
アミンと反応させる： (b) ４−〔２−（アミノエチル）−チオメチル〕−５
−メチルイミダゾールをＮ−シアノ−N′、Ｓ
−ジメチルイソチオ尿素とアセトニトリル中で
長時間沸とうさせて反応させる： (c) Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−
チオ尿素を鉛うシアンイミドとジメチルホルム
アミドおよびアセトニトリルの混合物中で反応
させる。 これらの全方法は無水媒質中で行なわれる。方
法ｂ）によると、生成物はカラムクロマトグラフ
イによる精製後に、僅かに20％の収率で得られる
〔J.Med.Chem.20、901（1977）〕。方法(c)の収率
（すなわち40％）もまた反応過程の最後の工程に
要求される効率以下である。方法(c)のもう１つの
欠点は鉛反応剤を使用する点にある。 方法(a)は収率に関しては問題がないようにみえ
るが、この反応の実施および反応混合物の仕上げ
処理はむしろ問題が多い。 べルギー特許第804144号によれば〔例１(c)／
（）〕、この反応はエタノール中のメチルアミン
の大過剰を用いて室温で生起させる。混合物を次
に蒸発させ、残留物をイソプロパノールと石油エ
ーテルとの混合物から再結晶させる。この方法の
難点は次のようにまとめることができる。縮合反
応から生じるメチルメルカプタンが室温で行なわ
れる反応中に反応系から離脱されず、従つて両方
の気体の同時的離脱が蒸発処理中に激しく生起し
て、これらの気体の結合が回避できない。反応生
成物としてのＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチ
ルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチ
ル｝−N′−シアノグアニジンは全ての汚染物質お
よび副生成物を含有する蒸発残留物として生じ
る。これらはベルギー特許第804144号から引用さ
れる実施例に記載の方法では除去できない、すな
わち再結晶では要求される純度の生成物は得られ
ない。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンを無水媒質中で製造する場合に
は、無水有機溶媒からの再結晶により、或る程度
まで、しかし十分な程度ではなく、化合物の再結
晶および精製が実施できる。この方法は医薬用途
に最も有用な変異体である、Ｎ−メチル−N′−
｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メ
チルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジンＡ
を導く。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンの化学的製造を改善しようとす
る我々の実験中に、Ｎ−シマノ−N′−｛２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕
−エチル｝−Ｓ−メチルイソチオ尿素とメチルア
ミンとを水性媒質中で反応させる場合に、メチル
メルカプタンの蒸発が円滑になる温度条件を見出
すことができた。従つて、メチルメルカプタンの
化学的転移（熱焼、塩化水素による酸化）による
分解〔アニヒレーシヨン（annihilation）〕が急
激にガス蒸発に比較してより好ましく達成されう
る。すなわち、メチルメルカプタンの離脱が室温
またはそれ以上でさえありうる温度で、メタノー
ル性媒質中で加熱するとメチルアミンにより遅延
される（ゆるく結合した塩形成のため）。メチル
アミン反応剤はまた有為な程度まで除去される。
これに対して、水性媒質を使用すると、メチルメ
ルカプタンは沸点よりはるかに低い温度（約50〜
60℃）で除去できる。従つて、メチルアミンは少
過剰で使用すればよく、従つてより経済的であ
る。２〜５モルで迅速な、完全な転位に十分であ
る。これに対して文献によれば10モルが必要であ
る。 水性媒質中で行なう方法の利点はこればかりで
なく、また周辺の安全および保護にもある。さら
にもう一つの利点はメチルアミンの使用量の減少
および得られるＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メ
チルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エ
チル｝−N″−シアノグアニジンがより純粋である
という事実にある。 すなわち、Ｓ，S′−ビス−〔２−（シアノ−
N′−メチル）−グアニジノ−エチル〕−ジスルフ
イドがこの反応の副生成物として生じる。この化
合物の生成は発行された西ドイツ国特許第
2944257号に記載されている（十分な純度ではな
いが）。この合成の先駆物質に使用されるシステ
アミン ジスルフイルドの塩酸による汚染はこの
化合物を必ずしも不純とするものではない。この
物質の生成はビス−（２−アミノエチル）−ジスル
フイド（システアミンを汚染する）、メチルＮ−
シアノイミドジチオカルボネートおよびメチルア
ミンから実施できるが、我々の発見によれば、こ
れはまたＮ−メチル−N′｛２−〔（５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−
N″−シアノグアニジンの側鎖中のＣ−Ｓ結合の
分裂から生成できる。マンニツヒ形化合物におけ
る種々の親核的相互変換は良く知られている。有
機溶媒から所望の生成物とともに結晶化する上記
汚染物質が水からの結晶化によつてさえも、また
は反応を水の存在下に行ない、乾燥前に水でメチ
ルアミンを十分に洗浄除去することにより、除去
できることが見出された。我々の実験にもとづ
き、反応をメチルアミン溶液と沸とうさせること
により行なう場合、または乾燥をメチルアミンの
存在下に行なう場合に、この汚染副生成物の量が
著しく減少される。このことはキーゼルゲル
60F254吸着剤上で５：４：１酢酸エチル−アセ
トン−水系により展開させる薄膜クロマトグラフ
イにより、および0.45Rf値に現われるスポツトの
UV濃度計による評価により証明できる。 水性メチルアミンを用いるＮ−メチル−N′−
｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メ
チルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジンの
製造は反応の実施および目的物質が高純度で得ら
れることの両面で好ましい。これらの利点を実際
に確かめているうちに、Ｎ−メチル−N′−｛２−
〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチル
チオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジンを水性
反応混合物から得るための、並びに変異体Ａの生
成のための単純な方法の開発を目ざすことになつ
た。 水または有機溶媒とともに水を含有する媒質か
ら沈澱させる条件の探求に際して、沈殿を10〜50
℃、好ましくは20〜40℃で生起させると、Ｎ−メ
チル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４
−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグ
アニジンが取り扱いが容易であり、容易に取で
き、洗浄できる新しい結晶形態で生じることが驚
くべきことに見出された。この新しい結晶変異体
は分光分析およびＸ線回折により確認でき、Ｎ−
メチル−N′｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４
−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグ
アニジンＺ（シメチジンＺ）と命名される。この
形で水性媒質から取する場合に、母液中に約３
〜15％が保留され、これは単純な洗い出しにより
母液に存在する汚染物質から精製できる。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンＺはまた過飽和水性または有機
溶液（たとえばメタノール）にＮ−メチル−
N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニ
ジンＺ形の結晶を接種することによつても製造で
きる。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンＺから、治療的により重要な変
異体Ａを当技術で既知の方法、すなわち有機溶媒
から、好ましくはイソプロパノールから、の再結
晶により製造できる。この再結晶はまた水を含有
する粗生成物を用いて直接に行なうこともでき
る。 従つて、本発明はＮ−メチル−N′−｛２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕
−エチル｝−N″−シアノグアニジンの新しい結晶
変異体Ｚおよびその製造方法に関し、この方法は (a) Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−
N″−シアノグアニジンを10〜50℃、好ましく
は20〜40℃で、水または水と水混和性有機溶媒
を用いて形成された過飽和溶液から沈殿させ
る、または (b) Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−
N″−シアノグアニジンＺ形の結晶を接種する
ことにより、Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メ
チルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−
エチル｝−N″−シアノグアニジンを過飽和溶液
から晶出させる、 ことを包含する。 新しい結晶変異体の赤外分析評価は1.5mg重量
の試料をKBr300mgでか均質化し、ペレツトを形
成するようなやり方で行なつた。スペクトルはペ
レツトを用いてPerkin−Elmer257分光光度計上
で読み取る。Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチ
ルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチ
ル｝−N″−シアノグアニジンＺの赤外スペクトル
の特徴帯は次のとおりである。中程度の強さの鋭
い輪郭のシグナルが3300cm-1に見られ、次いでそ
れぞれ3210および3180cm-1で合体する僅かに強い
一対の帯が見られる。区別できない僅かなピーク
が3100〜2800cm-1に見られる。Ｃ＝Ｎシグナルは
2155cm-1に現われる。この新しい結晶変異体の特
異な特徴は1610および1585cm-1の高強度の一対の
帯であり、これはＣ＝Ｎ結合を示唆する。 「特性評価」スペクトル範囲では、952および
942cm-1に中程度の強さの一対のダブレツト帯が
明白な特徴である。この典型的帯はその他の変異
体では生じない。 もう一つの特徴ある帯は1205、1170、1070、
1023、890、817および755cm-1に見られる。この
スペクトルを第２図に示す。 新しい結晶変異体を用いて、粉末図形および単
結晶Ｘ線回折分析をまた行なつた。粉末図形
（Powder diagram）はZeiss HZG4／Ｃ装置
（Cu管、40KV、20ｍＡ、Niフイルター、ゴニオ
メーターの1°／分の速度およびペーパーの１cm／
分の速度）上で測定した。Ｘ線図形（第１図）か
ら算出した格子平面の距離および相対強度を次表
に示す。
【表】
単結晶の検査はKVRAF NCNIUS CAD−４
回折計を用いて行なつた。 H″adicke等はＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−
メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−
エチル｝−N″−シアノグアニジンの結晶変異体Ａ
についてＸ線回折測定の結果を発表している
〔Chem.Ber.111、322（1978）〕。彼等により明らか
にされた結晶構造は明白であり、分子内水素結合
が分子のN2原子とと４原子との間に存在する。
従つて、この結晶変異体の分子は10個の原子にま
で伸びている環状構造を形成する。セル容積から
算出した比重は420ｇ／に相当する。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンＺの単結晶Ｘ線図形から算出し
た捩り角度（torsion angle）（度）は次のとおり
である（原子の番号は式に示すとおりである）。 N2−C2−C5−S1 −49.4 C3−C2−C5−S1 129.8 C2−C5−S1−C6 −45.2 C5−S1−C6−C7 −69.8 S1−C6−C7−N3 −60.1 C6−C7−N3−C8 110.1 C7−N3−C8−N4 179.2 C7−N3−C8−N5 −0.1 N3−C8−N4−C9 −7.6 N5−C8−N4−C9 171.7 N3−C8−N5−C10 167.6 N4−C8−N5−C10 −11.7 C8−N5−C10−N6 −173.7 分子のN2とN4との間またはその他の原子間の
どちらにも水素結合が存在せず、分子は顕微鏡的
に測定して680ｇ／の増大した比重をもたらす
より小さいセル容積を導く実質的に線状の構造を
形成していることが、新しい変異体の捩り角度か
ら判る。これはまた医薬としての観点から有利で
ある。 本発明により発見された新しい結晶変異体は結
晶沈殿に必要な過飽和を20〜40℃の温度範囲で得
る場合には、水または水混和性有機溶媒とともに
水を含有する溶液から実用的に製造できる。結晶
化を40℃以上または20℃以下で行なう場合には、
生成物のその他の結晶変異体による汚染を考慮せ
ねばならない。 過飽和はＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチル
イミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチ
ル｝−N″−シアノグアニジンの熱い溶液を冷い溶
液中に少しづつ加え、Ｎ−メチル−N′−｛２−
〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチル
チオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジンの溶液
を冷却または塩析することにより実現できる。さ
らにまた、過飽和は鉱酸または有機酸を用いて生
成されたＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝
−N″−シアノグアニジンの塩基の易溶性塩をア
ルカリ水酸化物またはその他の塩基性物質と反応
させるようなやり方で達成できる。塩形成に際し
ては、PHを４より低くない、好ましくは５以上の
値に調節して、いずれの分解反応をも回避する。
塩基はPH値が約10より高くない、好ましくはほぼ
９の値に維持されるように少しづつ加える。 結晶核の形成は促進するために、過飽和溶液は
水混和性有機溶媒を、好ましくは0.1〜５％の量
で含有できる。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンＺの製造は次の非制限性例によ
り例示する。 例 １ Ｎ−シアノ−N′−｛２−〔（５−メチル−４−イ
ミダゾリル）−メチルチオ〕−エチル｝−Ｓ−メチ
ルイソチオ尿素200.0ｇ（0.696モル）、蒸留水
650.0mlおよび40％水性メチルアミン220.0ｇ
（3.244モル）を２容量のフラスコに装入する。
反応混合物を55℃に加熱し、この温度で１時間撹
拌する。この期間中にメチルメルカプタンが理論
量の約55％の量で離脱する。 次いで、この反応混合物に酢酸210.0mlを冷却
により温度を40〜50℃に維持しながら少しづつ加
える。5.8〜6.3のPH値を有する均質な溶液が形成
される。酢酸の添加時間中に、メチルメルカプタ
ンのさらに44.5％が離脱する。 形成された塩基を溶解した後に、この溶液を活
性炭3.0ｇにより清明にし、過し、25℃に冷却
し、次いで濃水酸化アンモニウム水溶液130.0ml
の添加により、PH値を９に調整する。Ｎ−メチル
−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニ
ジンの新しい結晶変異体の沈殿が始まる。完全に
沈殿させた後に、混合物を０℃に冷却させ、過
し、０℃に冷却した水で洗浄する。生成物の湿潤
時重量は175.35ｇであり、乾燥時重量は167.0ｇ
（95.10％）である；融点139〜141℃。 例 ２ 酢酸を添加し、混合物を35℃に冷却させたのち
に50mlのメタノールを加える以外は例１に記載の
方法に従い、次いで生成物を濃水酸化アンモニウ
ム水溶液により沈殿させる。０℃に冷却した後
に、混合物を過し、冷水で洗浄する。生成物の
湿潤時重量は176.30ｇであり、乾燥時重量は
165.76ｇ（94.4％）である；融点139〜141℃。 例 ３ Ｎ−シアノ−N′−｛２−〔（５−メチル−４−イ
ミダゾリル）−メチルチオ〕−エチル｝−Ｓ−メチ
ルイソチオ尿素14.35ｇ（0.05モル）、蒸留水50.0
mlおよび水性メチルアミン溶液（11.5モル／の
濃度を有する）18.5ml（0.21モル）を丸底フラス
コ装入し、混合物を50〜55℃で2.5時間、次いで
80〜85℃で30分間撹拌する。かくして得られた均
質な溶液を強力な外部冷却手段を用いることによ
り０〜５℃の温度に維持された水35.0ml中に注ぎ
入れる。温度は最高で30℃に増加し、良好に沈降
し、良好に取できる生成物が沈殿する。この懸
濁液を撹拌しながら０℃に冷却させ、次いで０℃
に冷却した水で洗浄する。生成物の湿潤時重量は
14.3ｇであり、乾燥時重量は11.51ｇ（90.5％）で
ある；融点139〜141℃。 例 ４ 蒸留水は200.0mlを用いて、Ｎ−メチル−N′−
｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メ
チルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジン
25.24ｇ（0.100モル）を含有する溶液を作り、溶
液のPH値を酢酸により６に調整する。次いで、ア
セトン10.0mlを加え、25〜30℃の10％炭酸ナトリ
ウム溶液によりPHを10に調整する。良好に沈降
し、取の容易な結晶が沈殿する。０℃に冷却し
た後に、沈殿した生成物を取し、冷水で洗浄す
る。生成物の湿潤時重量は26.00ｇであり、乾燥
時重量は24.30ｇ（96.0％）である；融点140〜
141℃。 例 ５ 蒸留水200.0mlを用いて、Ｎ−メチル−N′−｛２
−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチ
ルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジン25.24
ｇ（0.100モル）を含有する溶液を作り、溶液の
PH値を濃ギ酸により６に調整する。 メタノール5.0mlを加え、25〜30℃で濃水酸化
アンモニウムにより、PHを10に調整する。結晶沈
殿は急速に沈降し、容易に取できる。０℃に冷
却後に、結晶を取し、冷水で洗浄する。生成物
の湿潤時重量は26.40ｇであり、乾燥時重量は
24.23ｇ（95.7％）である；融点140〜141℃。 例 ６ 蒸留水100.0ml中のＮ−メチル−N′−｛２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕
−エチル｝−N″−シアノグアニジン12.62ｇ（0.05
モル）の溶液のPH値を10％濃度にクエン酸溶液に
より、PH６〜6.3に調整し、次いで例５に従い仕
上げる。生成物の湿潤時重量は13.1ｇであり、乾
燥持重量は12.0ｇ（95.2％）である；融点140〜
141℃。 例 ７ 蒸留水200.0ml中のＮ−メチル−N′−｛２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕
−エチル｝−N″−シアノグアニジン25.24ｇ
（0.100モル）のPH値を85％濃度のリン酸により
5.8〜6.0に調整し、次いで例５に従い仕上げる。
生成物の湿潤時重量は25.50ｇであり、乾燥時重
量は24.2ｇ（95.4％）である；融点140〜141℃。 例 ８ 蒸留水200.0ml中のＮ−メチル−N′−｛２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕
−エチル｝−N″−シアノグアニジン25.24ｇ
（0.100モル）の溶液のPH値をプロピオン酸により
６に調整し、次いで例５に従い仕上げる。生成物
の湿潤時重量は26.05ｇであり、乾燥時重量は
23.90ｇ（94.6％）である；融点140〜141℃。 例 ９ メタノールと水との１：１混合物60.0ml中のＮ
−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール
−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シア
ノグアニジン20.0ｇ（0.0696モル）の懸濁液のPH
値を濃酢酸溶液で5.8〜6.0にする。かくして得ら
れた均質な溶液を０℃に冷却させ、Ｎ−メチル−
N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニ
ジンＺの結晶を接種し、次にPHを同じ温度で濃水
酸化アンモニウム溶液により９〜10に調整する。
０℃で１時間冷却させた後に、沈殿を取し、０
℃に冷却した水で洗浄する。生成物の湿潤時重量
は20.80ｇであり、乾燥時重量は19.26ｇ（96.30
％）である；融点140〜141℃。 例 10 メタノール120.0ml中のＮ−メチル−N′−｛２−
〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチル
チオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジン20.0ｇ
（0.0696モル）から38℃で溶液を作り、Ｎ−メチ
ル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−
イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグア
ニジンＺの結晶を接種し、０℃に２時間冷却さ
せ、同温度で１時間撹拌し、過し、次いで冷メ
タノールで洗浄する。生成物の湿潤時重量は
19.78ｇであり、乾燥時重量は19.02ｇ（95.1％）
である；融点140.5〜141℃。
回折計を用いて行なつた。 H″adicke等はＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−
メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−
エチル｝−N″−シアノグアニジンの結晶変異体Ａ
についてＸ線回折測定の結果を発表している
〔Chem.Ber.111、322（1978）〕。彼等により明らか
にされた結晶構造は明白であり、分子内水素結合
が分子のN2原子とと４原子との間に存在する。
従つて、この結晶変異体の分子は10個の原子にま
で伸びている環状構造を形成する。セル容積から
算出した比重は420ｇ／に相当する。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンＺの単結晶Ｘ線図形から算出し
た捩り角度（torsion angle）（度）は次のとおり
である（原子の番号は式に示すとおりである）。 N2−C2−C5−S1 −49.4 C3−C2−C5−S1 129.8 C2−C5−S1−C6 −45.2 C5−S1−C6−C7 −69.8 S1−C6−C7−N3 −60.1 C6−C7−N3−C8 110.1 C7−N3−C8−N4 179.2 C7−N3−C8−N5 −0.1 N3−C8−N4−C9 −7.6 N5−C8−N4−C9 171.7 N3−C8−N5−C10 167.6 N4−C8−N5−C10 −11.7 C8−N5−C10−N6 −173.7 分子のN2とN4との間またはその他の原子間の
どちらにも水素結合が存在せず、分子は顕微鏡的
に測定して680ｇ／の増大した比重をもたらす
より小さいセル容積を導く実質的に線状の構造を
形成していることが、新しい変異体の捩り角度か
ら判る。これはまた医薬としての観点から有利で
ある。 本発明により発見された新しい結晶変異体は結
晶沈殿に必要な過飽和を20〜40℃の温度範囲で得
る場合には、水または水混和性有機溶媒とともに
水を含有する溶液から実用的に製造できる。結晶
化を40℃以上または20℃以下で行なう場合には、
生成物のその他の結晶変異体による汚染を考慮せ
ねばならない。 過飽和はＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチル
イミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチ
ル｝−N″−シアノグアニジンの熱い溶液を冷い溶
液中に少しづつ加え、Ｎ−メチル−N′−｛２−
〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチル
チオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジンの溶液
を冷却または塩析することにより実現できる。さ
らにまた、過飽和は鉱酸または有機酸を用いて生
成されたＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝
−N″−シアノグアニジンの塩基の易溶性塩をア
ルカリ水酸化物またはその他の塩基性物質と反応
させるようなやり方で達成できる。塩形成に際し
ては、PHを４より低くない、好ましくは５以上の
値に調節して、いずれの分解反応をも回避する。
塩基はPH値が約10より高くない、好ましくはほぼ
９の値に維持されるように少しづつ加える。 結晶核の形成は促進するために、過飽和溶液は
水混和性有機溶媒を、好ましくは0.1〜５％の量
で含有できる。 Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−
シアノグアニジンＺの製造は次の非制限性例によ
り例示する。 例 １ Ｎ−シアノ−N′−｛２−〔（５−メチル−４−イ
ミダゾリル）−メチルチオ〕−エチル｝−Ｓ−メチ
ルイソチオ尿素200.0ｇ（0.696モル）、蒸留水
650.0mlおよび40％水性メチルアミン220.0ｇ
（3.244モル）を２容量のフラスコに装入する。
反応混合物を55℃に加熱し、この温度で１時間撹
拌する。この期間中にメチルメルカプタンが理論
量の約55％の量で離脱する。 次いで、この反応混合物に酢酸210.0mlを冷却
により温度を40〜50℃に維持しながら少しづつ加
える。5.8〜6.3のPH値を有する均質な溶液が形成
される。酢酸の添加時間中に、メチルメルカプタ
ンのさらに44.5％が離脱する。 形成された塩基を溶解した後に、この溶液を活
性炭3.0ｇにより清明にし、過し、25℃に冷却
し、次いで濃水酸化アンモニウム水溶液130.0ml
の添加により、PH値を９に調整する。Ｎ−メチル
−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニ
ジンの新しい結晶変異体の沈殿が始まる。完全に
沈殿させた後に、混合物を０℃に冷却させ、過
し、０℃に冷却した水で洗浄する。生成物の湿潤
時重量は175.35ｇであり、乾燥時重量は167.0ｇ
（95.10％）である；融点139〜141℃。 例 ２ 酢酸を添加し、混合物を35℃に冷却させたのち
に50mlのメタノールを加える以外は例１に記載の
方法に従い、次いで生成物を濃水酸化アンモニウ
ム水溶液により沈殿させる。０℃に冷却した後
に、混合物を過し、冷水で洗浄する。生成物の
湿潤時重量は176.30ｇであり、乾燥時重量は
165.76ｇ（94.4％）である；融点139〜141℃。 例 ３ Ｎ−シアノ−N′−｛２−〔（５−メチル−４−イ
ミダゾリル）−メチルチオ〕−エチル｝−Ｓ−メチ
ルイソチオ尿素14.35ｇ（0.05モル）、蒸留水50.0
mlおよび水性メチルアミン溶液（11.5モル／の
濃度を有する）18.5ml（0.21モル）を丸底フラス
コ装入し、混合物を50〜55℃で2.5時間、次いで
80〜85℃で30分間撹拌する。かくして得られた均
質な溶液を強力な外部冷却手段を用いることによ
り０〜５℃の温度に維持された水35.0ml中に注ぎ
入れる。温度は最高で30℃に増加し、良好に沈降
し、良好に取できる生成物が沈殿する。この懸
濁液を撹拌しながら０℃に冷却させ、次いで０℃
に冷却した水で洗浄する。生成物の湿潤時重量は
14.3ｇであり、乾燥時重量は11.51ｇ（90.5％）で
ある；融点139〜141℃。 例 ４ 蒸留水は200.0mlを用いて、Ｎ−メチル−N′−
｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メ
チルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジン
25.24ｇ（0.100モル）を含有する溶液を作り、溶
液のPH値を酢酸により６に調整する。次いで、ア
セトン10.0mlを加え、25〜30℃の10％炭酸ナトリ
ウム溶液によりPHを10に調整する。良好に沈降
し、取の容易な結晶が沈殿する。０℃に冷却し
た後に、沈殿した生成物を取し、冷水で洗浄す
る。生成物の湿潤時重量は26.00ｇであり、乾燥
時重量は24.30ｇ（96.0％）である；融点140〜
141℃。 例 ５ 蒸留水200.0mlを用いて、Ｎ−メチル−N′−｛２
−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチ
ルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジン25.24
ｇ（0.100モル）を含有する溶液を作り、溶液の
PH値を濃ギ酸により６に調整する。 メタノール5.0mlを加え、25〜30℃で濃水酸化
アンモニウムにより、PHを10に調整する。結晶沈
殿は急速に沈降し、容易に取できる。０℃に冷
却後に、結晶を取し、冷水で洗浄する。生成物
の湿潤時重量は26.40ｇであり、乾燥時重量は
24.23ｇ（95.7％）である；融点140〜141℃。 例 ６ 蒸留水100.0ml中のＮ−メチル−N′−｛２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕
−エチル｝−N″−シアノグアニジン12.62ｇ（0.05
モル）の溶液のPH値を10％濃度にクエン酸溶液に
より、PH６〜6.3に調整し、次いで例５に従い仕
上げる。生成物の湿潤時重量は13.1ｇであり、乾
燥持重量は12.0ｇ（95.2％）である；融点140〜
141℃。 例 ７ 蒸留水200.0ml中のＮ−メチル−N′−｛２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕
−エチル｝−N″−シアノグアニジン25.24ｇ
（0.100モル）のPH値を85％濃度のリン酸により
5.8〜6.0に調整し、次いで例５に従い仕上げる。
生成物の湿潤時重量は25.50ｇであり、乾燥時重
量は24.2ｇ（95.4％）である；融点140〜141℃。 例 ８ 蒸留水200.0ml中のＮ−メチル−N′−｛２−〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕
−エチル｝−N″−シアノグアニジン25.24ｇ
（0.100モル）の溶液のPH値をプロピオン酸により
６に調整し、次いで例５に従い仕上げる。生成物
の湿潤時重量は26.05ｇであり、乾燥時重量は
23.90ｇ（94.6％）である；融点140〜141℃。 例 ９ メタノールと水との１：１混合物60.0ml中のＮ
−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール
−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シア
ノグアニジン20.0ｇ（0.0696モル）の懸濁液のPH
値を濃酢酸溶液で5.8〜6.0にする。かくして得ら
れた均質な溶液を０℃に冷却させ、Ｎ−メチル−
N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニ
ジンＺの結晶を接種し、次にPHを同じ温度で濃水
酸化アンモニウム溶液により９〜10に調整する。
０℃で１時間冷却させた後に、沈殿を取し、０
℃に冷却した水で洗浄する。生成物の湿潤時重量
は20.80ｇであり、乾燥時重量は19.26ｇ（96.30
％）である；融点140〜141℃。 例 10 メタノール120.0ml中のＮ−メチル−N′−｛２−
〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）−メチル
チオ〕−エチル｝−N″−シアノグアニジン20.0ｇ
（0.0696モル）から38℃で溶液を作り、Ｎ−メチ
ル−N′−｛２−〔（５−メチルイミダゾール−４−
イル）−メチルチオ〕−エチル｝−N″−シアノグア
ニジンＺの結晶を接種し、０℃に２時間冷却さ
せ、同温度で１時間撹拌し、過し、次いで冷メ
タノールで洗浄する。生成物の湿潤時重量は
19.78ｇであり、乾燥時重量は19.02ｇ（95.1％）
である；融点140.5〜141℃。
第１図および第２図はそれぞれ本発明の新しい
結晶変異体ＺのレントゲングラムおよびIR−ス
ペクトルである。
結晶変異体ＺのレントゲングラムおよびIR−ス
ペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 赤外スペクトル分析値（cm-1）：3300、3210
および3180（１対）、3100〜2800（弱い）、2155（Ｃ
＝Ｎ）、1610および1585（強い、１対、Ｃ＝Ｎ結
合）、952および942（１対、ｄ）、1205、1170、
1070、1023、890、817および755；および Ｘ線回折分析法により算出された格子平面の距
離および相対強度： 【表】 を有するＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝
−N″−シアノグアニジンの変異体Ｚ。 ２ 赤外スペクトル分析値（cm-1）：3300、3210
および3180（１対）、3100〜2800（弱い）、2155（Ｃ
＝Ｎ）、1610および1585（強い、１対、Ｃ＝Ｎ結
合）、952および942（１対、ｄ）、1205、1170、
1070、1023、890、817および755；および Ｘ線回折分析法により算出された格子平面の距
離および相対強度： 【表】 を有するＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝
−N″−シアノグアニジンの変異体Ｚの製造方法
であつて、Ｎ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチル
イミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチ
ル｝−N″−シアノグアニジンを、水および多くて
10重量％の水混和性有機溶媒の過飽和溶液から、
10℃〜50℃、好ましくは20℃〜40℃の温度で沈殿
させることからなる製造方法。 ３ 赤外スペクトル分析値（cm-1）：3300、3210
および3180（１対）、3100〜2800（弱い）、2155（Ｃ
＝Ｎ）、1610および1585（強い、１対、Ｃ＝Ｎ結
合）、952および942（１対、ｄ）、1205、1170、
1070、1023、890、817および755；および Ｘ線回折分析法により算出された格子平面の距
離および相対強度： 【表】 を有するＮ−メチル−N′−｛２−〔（５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）−メチルチオ〕−エチル｝
−N″−シアノグアニジンの変異体Ｚを、医薬と
して使用可能な担体および（または）賦形剤と組
合せて含有する抗潰瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| HU812767A HU185457B (en) | 1981-09-25 | 1981-09-25 | Process for preparating cimetidine-z |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS5867676A JPS5867676A (ja) | 1983-04-22 |
| JPH0357895B2 true JPH0357895B2 (ja) | 1991-09-03 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPS5867676A (ja) |
| AT (1) | AT378187B (ja) |
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| CY (1) | CY1463A (ja) |
| DE (1) | DE3235459A1 (ja) |
| FR (1) | FR2513636B1 (ja) |
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| HU (1) | HU185457B (ja) |
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- 1989-07-21 CY CY1463A patent/CY1463A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56104868A (en) * | 1980-01-24 | 1981-08-20 | Fujimoto Seiyaku Kk | Conversion between polymorphous crystals of cimetidine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1463A (en) | 1989-07-21 |
| US4537900A (en) | 1985-08-27 |
| FR2513636A1 (fr) | 1983-04-01 |
| DE3235459A1 (de) | 1983-04-14 |
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| JPS5867676A (ja) | 1983-04-22 |
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