KR102372908B1

KR102372908B1 - 새로운 펠루비프로펜/만델산 공결정

Info

Publication number: KR102372908B1
Application number: KR1020210127565A
Authority: KR
Inventors: 안지훈; 남시현; 임창진
Original assignee: 유니셀랩 주식회사
Priority date: 2021-09-27
Filing date: 2021-09-27
Publication date: 2022-03-10

Abstract

본 발명은 펠루비프로펜의 문제점인 난용성을 개선하고, 펠루비프로펜 트로메타민 염에서의 염기성에 의한 안정성 저하를 극복한, 펠루비프로펜/만델산 공결정에 관한 것이다.

Description

새로운 펠루비프로펜/만델산 공결정 {NOVEL CO-CRYSTAL OF PELUBIPROFEN/MANDELIC ACID}

본 발명은 펠루비프로펜의 문제점인 난용성을 개선하고, 펠루비프로펜 트로메타민 염에서 염기성에 의한 안정성 저하를 극복한, 펠루비프로펜/만델산 공결정에 관한 것이다.

공결정(cocrystals)은 O, OH, N 등과 같은 수소결합을 이룰 수 있는 작용기가 풍부하거나 pKa 차이가 3이하 차이가 나는 공동분자(coformer)와 수소결합을 통해 규칙적 비율로 결합하여 새로운 결정구조를 갖는 결정성 고체를 의미한다.

이런 공결정들은 2분자 이상의 화합물을 포함하기 때문에, 복합체 형태로 표현될 수 있다.

이런 공결정의 형성은 2분자 이상의 새로운 수소결합을 통해 결정구조를 이루기 때문에, 약물의 용해도 및 용해속도를 증가시킬 수 있다. 이로 인해 인체 내의 약물의 흡수율을 변화시켜 생체이용률을 변화시킬 수 있다.

난용성을 극복하기 위한 공결정의 공동분자 선정은 우선 물에 잘 용해되는 물과 친화적인 분자들이어야 한다. 만약 물과 친화적이지 않고 용해도가 좋지 않은 그런 공동분자의 선정은 약물의 난용성을 극복하지 못하고 오히려 용해도가 낮아지는 현상을 야기시킨다. 때문에 공동분자의 선정은 매우 중요한 필요조건이 된다.

그리고 공결정들은 무정형 결정다형, 수화물, 용매화물등을 포함한다.

결정(crystals)은 대체적으로 결정화 과정에서 준안정한 결정을 우선적으로 석출시킨 후 용매 매개 및 고체 상태에서 보다 안정한 결정구조로 전이하여 열역학적 안정성을 유지하려는 특성을 가지고 있기 때문에, 대체적으로 용매 안에서 상전이(phase transformation)를 통해서 분자들을 재배열하여 보다 안정한 결정구조를 이룬다.

이로 인해 결정다형이 생성되며, 이를 ostwald의 rule of stage라 한다.

그러므로 준안정한 결정과 안정한 결정의 물리화학적 특성이 변화되는 것이다.

따라서 약물로서 가장 중요한 결정의 열역학적 에너지를 나타내는 용해도의 변화를 야기시키는 것이다.

그리고 공결정의 공동분자들은 대체적으로 용매 안에서 용매 분자들과 대체되는 상전이 현상을 통해 결정구조가 변화되거나 공결정 자체의 결정다형의 존재를 확인할 수 있다.

그러므로 물안에서 공결정은 수화물로 상전이 될 수 있으며, 이로 인해 공결정의 용해도가 수화물의 용해도로 변화되는 현상을 야기시킬 수 있다.

난용성 수화물 결정형에서 공결정을 제조하여도 용해도가 개선되지 않는 이유가 바로 공결정이 수화물로 상전이 되었기 때문이다.

그래서 공동분자의 선정이 매우 중요하다. 어떤 공동분자를 사용하느냐에 따라 상전이를 억제하거나 촉진시킬수 있다 (Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74, Drug Discovery Today (2008) 13, 440-446).

공결정의 형성은 공결정화(cocrystallization)을 통해 이루어진다.

공결정화 방법은 용매증발법(solvent evaporation technique), 반용매법(anti-solvent method), 용매 첨가 분쇄법(solvent drop grinding), 슬러리법(slurry technique), 고체상태 분쇄법(solid state grinfing) 등이 있다(Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74).

펠루비프로펜 (pelubiprofen)은 하기 화학식 1 로 표시되며 대한민국 등록특허공보 제10-0922519호에 개제되어 있다.

[화학식 1]

상기 화학식 1 의 펠루비프로펜은 소염진통 그리고 해열 등의 약리학적 활성을 갖는 비스테로이성 소염진통제(NSAIDs)이며, 관절염, 요통, 상기도염 등의 치료약으로서 활용된다.

그러나 펠루비프로펜은 난용성 약물로서 산성 pH 에서의 용해도가 낮은 문제점을 갖고 있다.

그리고 펠루비프로펜은 위장관 부작용을 지니고 있으며, 원료로서의 안정성이 저조하다.

따라서 대한민국 등록특허공보 제10-2200892호 및 문헌자료 Pharmaceutics 2021, 13, 745 에 펠루비프로펜의 난용성 및 안정성을 극복한 펠루비프로펜 트로메타민 염이 개제되어 있다.

하지만 이런 염기화된 상태의 염은 레트로알돌반응(Retro-aldol reaction), 1,4-adiition/ elimination 에 의해 보관 및 저장과정에서 화학식 2 의 유연물질 A와 B 를 발생시키기 때문에, 펠루비프로펜의 안정성을 제대로 개선하지 못할 것으로 예측된다.

[화학식 2]

따라서 본 발명에서는 펠루비프로펜의 안정성에 문제가 있는 염기성을 배제하고, 공동분자로서 산성인 만델산을 이용하여, 펠루비프로펜의 난용성을 개선하고, 화학식 2 의 유연물질 A 와 B 가 보관 및 저장과정에서 생성되지 않는 화학식 3 의 새로운 펠루비프로펜/만델산 공결정을 개발하였다.

[화학식 3]

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

대한민국 등록특허공보 제10-0922519호 대한민국 등록특허공보 제10-2200892호

본 발명에서는 펠루비프로펜의 보관 및 저장과정에서 안정성에 문제가 있는 염기성을 배제하고, 공동분자로서 산성인 만델산을 이용하여, 펠루비프로펜의 난용성을 개선하고, 화학식 2 의 유연물질 A 와 B 가 보관 및 저장과정에서 생성되지 않는 화학식 3 의 새로운 펠루비프로펜/만델산 공결정을 개발하였다.

본 발명의 목적은 신규한 펠루비프로펜/만델산 공결정을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 펠루비프로펜과 만델산이 1:1 비율로 결합된 공결정을 제공한다.

본 발명자들은 펠루비프로펜의 문제점인 난용성과 펠루비프로펜 염형태의 문제점인 염기성에 의해 유연물질이 발생하여 보관 및 저장과정에서 안정성이 저하되는 점을 개선하기 위해, 공동분자로서 물에 용해도가 높으며, 산성인 푸마르산, 시트릭산, 타르타릭산, 숙실산, 만델산을 사용하여 공결정을 개발하기 위해 노력한 결과, 펠루비프로펜/만델산 공결정을 개발할 수 있었다.

펠루비프로펜/만델산 공결정은 펠루비프로펜보다 수용해도 및 소장 pH 의 용해도가 약 15배 이상 증가되었으며, 체내흡수율의 증가를 야기시킬 수 있고, 화학식 2 의 유연물질이 한달이 지나도 발생하지 않으며, 보관 및 저장과정에서의 안정성이 뛰어나다는 것을 확인하였다.

본 발명의 펠루비프로펜/만델산 공결정을 사용하면 펠루피프로펜 및 그의 신규염 보다 안정성 및 수용해도를 개선시킨 개량신약의 개발이 가능할 수 있다.

화학식 3 에 표기되는 펠루비프로펜/만델산 공결정은 어디에도 보고된 바 없는 신규한 고체형태이다.

본 발명의 구현예에 따르면, 펠루비프로펜/만델산 공결정은 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 10.873±0.2, 11.926± 0.2, 15.711± 0.2, 18.300± 0.2, 19.802± 0.2, 21.913± 0.2, 24.130± 0.2, 25.430± 0.2, 27.690± 0.2, 27.914± 0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 3 의 펠루비프로펜/만델산 공결정을 제공한다.

예컨대 본 발명에 따른 펠루비프로펜/만델산 공결정의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 표 1 과 같을 수 있다.

(펠루비프로펜/만델산 공결정의 PXRD 의 강도 및 피크 위치)

또한 본 발명은 밀폐 팬을 사용한 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 승온속도를 10℃/min 으로 하였을 때, 흡열개시온도가 81.43℃±3℃ 에서 나타나고, 흡열온도가 83.98℃±3℃ 에서 나타나는, 그 분자들의 비율이 1:1 로 형성된 펠루비프로펜/만델산 공결정을 제공한다.

또한 핵자기공명분광(NMR)분석에서 ¹H-NMR 스펙트럼이 펠루비프로펜과 만델산의 명확한 그 분자들의 비율이 1:1 로 형성된 펠루비프로펜/만델산 공결정을 나타낸다.

또한 고체 상태 핵자기공명분광(Solid-state NMR) 분석에서 ¹³C-NMR 스펙트럼이 펠루비프로펜/만델산 공결정이 명확히 공결정을 형성한다는 것을 나타낸다.

본 발명에 따르면 펠루비프로펜/만델산이 1:1 비율을 갖는 공결정이 제조될 수 있다.

본 발명은 공지된 펠루비프로펜 및 그의 염의 문제점인 보관 및 저장 과정 중에서 유연물질이 발생하여 안정성이 낮아지는 문제점을 극복하였고, 그리고 수용해도가 15배 이상 향상되었다.

도 1 은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 펠루비프로펜/만델산 공결정의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 2 는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 펠루비프로펜/만델산 공결정, 공지된 펠루비프르펜 결정형(Pelubiprofen), 만델산(Mandelic acid), 그리고 펠루비프로펜/만델산 혼합물(Pel-MDA mix)의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다. 이 패턴에서 공지된 성분들의 PXRD 결과들과 펠루비프로펜/만델산 공결정의 PXRD 결과가 상이하게 다른 2세타 값을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
도 3 은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 펠루비프로펜/만델산의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선을 보여준다.
도 4 는 펠루비프로펜 결정의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선을 보여준다.
도 5 는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 펠루비프로펜/만델산 공결정, 공지된 펠루비프르펜 결정형(Pelubiprofen), 만델산(DL-Mandelic acid), 그리고 펠루비프로펜/만델산 혼합물(Pel-MDA mix)의 열중량분석(TGA) 결과를 보여준다. 이 결과에서 펠루비프로펜/만델산 공결정의 열중량 변화가 상이하게 다름을 확인할 수 있다.
도 6 은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 펠루비프로펜/만델산 공결정의 핵자기공명분광(NMR) ¹H-NMR 스펙트럼 결과를 보여주는데, 이 결과에서 펠루비프로펜/만델산의 화학양론적 비율이 1:1로 정확하게 그 피크가 적분되어 나타난다.
도 7 은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 펠루비프로펜/만델산 공결정의 Solid state ¹³C NMR 스펙트럼을 나타낸다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

[실시예 1] 펠루비프로펜/만델산 공결정 제조

펠루비프로펜 10g 과 메탄올 100ml 를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다.

그 후 만델산 1.1 당량을 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다.

서서히 15℃-20℃까지 냉각한 후 3시간 동안 교반하였다.

그 후 온도를 30℃-40℃ 로 하여, 3시간 동안 교반하면서 메탄올을 70ml 증발시켜 결정을 석출시켰다.

그 후 싸이클로로헥산 100mL 를 투입한 후 16시간 교반하였다.

감압여과하여 싸이클로로헥산 10ml 로 세척하고 30℃ 에서 16시간 이상 진공 건조하여 신규한 펠루비프로펜/만델산 공결정을 82% 수율로 얻었다.

[실시예 2] 펠루비프로펜/만델산 공결정 제조

펠루비프로펜 10g 과 만델산 1당량을 싸이클로헥세인 100mL 에 투입한 후 20시간 이상 교반한다.

교반하면서, PXRD 및 DSC를 시간마다 샘플링하여 분석한다.

그 후 공결정 형성이 완료되었으면, 교반을 멈추고 감압여과한 후 30도에서 진공건조 16시간 하여, 펠루비프로펜/만델산 공결정 90%를 수득하였다.

[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)

PXRD 분석(도 1에서 도 2 참조)을 CuKα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다.

기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다.

발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다.

5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.

[실험예 2] 온도 시차주사 열량법(DSC)

TA사로부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 300℃ 까지 10℃/min 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도 3에서 도 4 참조)을 수행하였다.

[실험예 3] 펠루비프로펜/만델산 공결정의 용해도 평가

펠루비프로펜의 난용성을 극복하기 위해 수용해도가 높은 만델산과 공결정을 형성시켜 수용해도 및 위장관 pH 용해도를 개선시키고자 하였다. 그 결과를 아래 표 2 에 정리하였다.

	H₂O	pH 1.2	pH 4	pH 6.8
펠루비프르펜	0.11 mg/mL	0.018mg/mL	0.052 mg/mL	1.24 mg/mL
펠루비프로펜/만델산 공결정	2.24 mg/mL	24.54 mg/mL	15.42 mg/mL	9.54 mg/mL

상기 표 2 에서 보는 바와 같이 펠루비프로펜보다 본 발명의 공결정이 약 15배 이상 용해도가 증가되었음을 확인하였다. 따라서 본 발명은 펠루비프로펜의 문제점인 난용성을 개선시킬 수 있을 것이라 예측된다.

[실험예 4] 펠루비프로펜/만델산 공결정 안정성비교 평가

대한민국 등록특허공보 제10-2200892호 및 문헌자료 Pharmaceutics 2021, 13, 745 에 펠루비프로펜의 난용성 및 안정성을 극복한 펠루비프로펜 트로메타민 염이 개제되어 있다.

하지만 이런 염기화 된 상태의 염은 레트로알돌반응(Retro-aldol reaction), 1,4-adiition/ elimination 에 의해 보관 및 저장과정에서 화학식 2 의 유연물질 A와 B 를 발생시킨다.

따라서 본 발명에서는 산성 조건을 갖는 공동분자를 이용하여 공결정을 형성시켰다.

아래에 펠루비프로펜 트로메타민 염과 본 발명의 펠루비프로펜/만델산 공결정의 안정성을 가혹조건 60도 RH 75% 에서 3개월 후 결과를 비교평가 하였다.

초 기	제10-2200892호 트로메타민	본 발명 공결정	펠루비프로펜
유연물질 A	0.23%	0.12%	0.23%
유연물질 B	0.008%	0.006%	0.0082%
총 유연물질	0.4%	0.23%	0.32%

(펠루비프로펜/만델산 공결정의 안정성 평가, 60도 RH 75% 초기)

3개월	제10-2200892호 트로메타민	본 발명 공결정	펠루비프로펜
유연물질 A	0.45%	0.15%	0.24%
유연물질 B	0.028%	0.006%	0.0082%
총 유연물질	0.7%	0.25%	0.34%

(펠루비프로펜/만델산 공결정의 안정성 평가, 60도 RH 75% 3개월 후)

본 결과에서 보는 것과 같이 대한민국 등록특허공보 제10-2200892호의 펠루비프로펜 트로메타민 염은 화학식 2 의 유연물질 A 와 B 가 가혹조건 3개월 후 결과, A 와 B 모두 증가되는 것을 확인하였다.

하지만 본 발명의 펠루비프로펜/만델산 공결정은 가혹조건 3개월 후 결과, 화학식 2 의 유연물질 A 와 B 모두 증가되지 않는 것이 확인 되었다.

이로써 본 발명의 펠루비프로펜/만델산 공결정의 안정성이 보다 향상 되었음을 확인하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

한 분자의 펠루비프로펜과 한 분자의 만델산으로 형성된 하기 화학식 3 의 펠루비프로펜/만델산 공결정으로서, X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 10.873±0.2, 11.926±0.2, 15.711±0.2, 18.300±0.2, 19.802±0.2, 21.913±0.2, 24.130±0.2, 25.430±0.2, 27.690±0.2 및 27.914±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 펠루비프로펜/만델산 공결정.
[화학식 3]
삭제
제 1항에 있어서, 흡열개시온도가 81.43℃±3℃ 에서 나타나고, 흡열온도가 83.98℃±3℃ 에서 나타나는 것을 특징으로 하는 펠루비프로펜/만델산 공결정.