JP7036724B2 - ピラゾール-アミド化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の一態様は、下記[1]から[18a]に示す通りである。
[1] 式 [ I ] :
式 [ II ] :
式 [ III ] :
[2] 金属触媒が、パラジウム触媒である、上記[1]に記載の方法。
[3] 塩基が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属酢酸塩である、上記[1]又は[2]に記載の方法。
[4] カルボン酸が、ピバル酸、イソ酪酸、プロピオン酸又は安息香酸である、上記[1]から[3]のいずれかに記載の方法。
[5] カップリング反応の反応温度が、80から150℃である、上記[1]から[4]のいずれかに記載の方法。
[6] 前記式 [ IV ] の化合物を加水分解することにより、式 [ V ] :
[7] 前記式 [ V ] の化合物又はその塩を、縮合剤存在下、アンモニアと反応させることにより、前記式 [ I ] で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物に変換する工程を更に含む、上記[6]に記載の方法。
[8] 前記式 [ II ]の化合物が、式 [ VI ] :
式 [ VIII ] の化合物を、不斉有機触媒の存在下、(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応後、酸処理する工程
を含む方法により製造されることを特徴とする、上記[1]から[7]のいずれか記載の方法。
[9] 不斉有機触媒がシンコニジニウム塩である、上記[8]に記載の方法。
[10] シンコニジニウム塩がN-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムブロミドである、上記[9]に記載の方法。
[10a] シンコニジニウム塩とともに添加剤を使用する、上記[9]に記載の方法。
[10b] 添加剤がナトリウムフェノラート、または、ナトリウムtert-ブチルアルコラートである、上記[10a]に記載の方法。
[11] 前記式[ III ]の化合物が、式 [ IX ] :
[12] 式 [ I ] :
式 [ VI ] :
式 [ VIII ] の化合物を、不斉有機触媒の存在下、(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応後、酸処理し、式 [ II ] :
式 [ IX ] :
前記式 [ III ] の化合物を、金属触媒、塩基およびカルボン酸存在下、前記式 [ II ] の化合物又はそのメタノール和物とのカップリング反応により、式 [ IV ] :
前記式 [ IV ] の化合物を加水分解することにより、式 [ V ] :
前記式 [ V ] の化合物又はその塩を、縮合剤存在下、アンモニアと反応させることによりアミド化する工程を含む、製造方法。
[13] 式 [ II ] :
[14] 上記[1]から[12]のいずれかに記載の方法で製造された化合物またはその製薬上許容される塩。
[14a] 上記[1]に記載の方法で製造された化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[15] 式 [ IV ] :
[16] 式 [ II ] :
[17] 式 [ II ] :
式 [ IIm ] :
[18] 式 [ III ] :
[18a] 式 [ XV ] :
カップリング反応に使用される「金属触媒」とは、カップリング反応(クロスカップリング反応)に使用し得る遷移金属触媒であればよく、例えば、パラジウム触媒等が挙げられる。中でも、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、酢酸パラジウムとジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン、酢酸パラジウムとジシクロヘキシル(2,2-ジフェニル-1-メチルシクロプロピル)ホスフィン等が好ましい。
(a) Bergeら、J.Pharm.Sci., 66,p. 1-19(1977)
(b) Stahlら、”Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)
(c) Paulekuhnら、J. Med. Chem., 50, p. 6665-6672 (2007)
有機酸との塩として、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が例示される。
アミノ酸との塩として、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が例示される。
本発明化合物の製薬上許容される塩として、好ましくは、無機酸との塩である。
アミノ酸との塩として、アルギニン、リジン等との塩が例示される。
としては、例えば、下記化合物
より好ましくは、90%以上の純度に精製された、式 [ I ] の化合物又はその水和物である。
各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、生成物の精製は蒸留、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取HPLC、スラリー洗浄等の慣用される方法を適宜選択して行うか、組み合わせて行えばよい。また、単離・精製せず次の工程に進むこともできる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩基の存在下で行われる。
溶媒としては、ヘキサン、トルエン等の炭化水素類、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、水、又はそれらの混合物が例示される。中でも、トルエン/水/テトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム等が挙げられるが、好ましくは、水酸化ナトリウムである。
塩基の使用量は、式 [ VI ] の化合物1モルに対して、2から20モル、好ましくは10から20モルであり、より好ましくは19から20モルである。
本反応は、相間移動触媒の存在下で行うのが好ましい。
相間移動触媒としては、例えば、水酸化テトラn-ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウム、フッ化テトラn-ブチルアンモニウム等が挙げられるが、中でも、水酸化テトラn-ブチルアンモニウムが好ましい。相間移動触媒の使用量は、式 [ VI ]の化合物1モルに対して、0.1から1.5モル、好ましくは0.4から0.8モルであり、より好ましくは0.6から0.8モルである。
式 [ VII ] の化合物の使用量は、式 [ VI ] の化合物1モルに対して、1から4モル、好ましくは2から3モルである。
反応温度及び反応時間はそれぞれ、約15℃から約50℃、及び約1時間から約24時間である。好ましい反応温度は室温であり、好ましい反応時間は約4時間から約10時間である。
操作1から3の詳細を以下に説明する。
不斉有機触媒の使用量は、式 [ VIII ] の化合物1モルに対して、0.005から0.3モル、好ましくは0.01から0.1モル、特に好ましくは0.05モルである。
また、不斉有機触媒は、必要に応じて添加剤とともに用いる。該添加剤としては、例えばナトリウムフェノラート、ナトリウムtert-ブチルアルコラート等が挙げられる。中でも、等モル量のナトリウムフェノラートが、添加剤として好ましい。
溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類等が例示される。中でも、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。
反応温度は、約-78℃から約0℃、好ましくは約-55℃から約-45℃である。
反応時間は、約2時間から約8時間、好ましくは約5時間である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類が例示される。中でも、メタノールが好ましい。
酸としては、特に限定されないが、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられ、好ましくは、塩酸である。
酸の使用量は、式 [ VIII ] の化合物1モルに対して、0.2から5.0モル、好ましくは0.3から2.0モルである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、約1時間から約6時間、好ましくは約3時間である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類が例示される。好ましくはメタノールである。
「式 [ II ] の化合物のメタノール和物」は、乾燥条件等により、式 [ II ] の化合物と式 [ II ] の化合物のメタノール和物の混合物の場合がある。
式 [ II ] の化合物の溶媒和物の懸濁液を調製するために使用する溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、及び/又はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられ、中でも、ヘプタンが好ましい。
攪拌温度は、内温約60℃から溶媒の沸点、好ましくは内温85℃以上である。
攪拌時間は、約1時間から約6時間、好ましくは約3時間から約5時間である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、カルボン酸及び塩基の存在下で行われる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、又はベンゼン、トルエン等の炭化水素類が挙げられ、中でも、N,N-ジメチルアセトアミドが好ましい。
金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒等が挙げられ、中でも、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、酢酸パラジウムとジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン、酢酸パラジウムとジシクロヘキシル(2,2-ジフェニル-1-メチルシクロプロピル)ホスフィン等が好ましい。中でも、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドが金属触媒としてより好ましい。
カルボン酸としては、例えば、ピバル酸、イソ酪酸、プロピオン酸、安息香酸等が挙げられるが、好ましくは、ピバル酸又はイソ酪酸であり、より好ましくは、ピバル酸である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩等が挙げられるが、好ましくは、炭酸カリウムである。
式 [ III ] の化合物の使用量は、式 [ II ] の化合物1モルに対して、1.0から5.0モル、好ましくは1.6から2.0モルである。
金属触媒の使用量は、式 [ II ] の化合物1モルに対して、0.005から0.2モル、好ましくは0.01から0.025モルである。
カルボン酸の使用量は、式 [ II ] の化合物1モルに対して、0.1から1.0モル、好ましくは0.2から0.5モルである。
塩基の使用量は、式 [ II ] の化合物1モルに対して、0.4から4.0モル、好ましくは0.6から1.8モルである。
反応温度は、約80℃から約150℃、好ましくは約90℃から約140℃、より好ましくは約100℃から約110℃である。
反応時間は、約1時間から約6時間、好ましくは約3時間である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩基の存在下で行われる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、水等、又はそれらの混合物が例示されるが、中でも、エタノールと水の混合溶媒が好ましい。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられ、中でも、水酸化ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量は、式 [ IV ] の化合物1モルに対して、7から16モル、好ましくは10から13モルである。
反応温度は、内温約25℃から溶媒の沸点、好ましくは約70℃である。
反応時間は、約1時間から約8時間、好ましくは約1.5時間である。
縮合剤としては、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩 (TBTU)、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩 (HATU)、1,1’-カルボニルジイミダゾール等が挙げられるが、中でも、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩が好ましい。これらは単独で、もしくは添加剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)・1水和物、N-ヒドロキシスクシンイミド (HOSu)、6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (Cl-HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (HOAt)あるいは3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等が挙げられるが、好ましくは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物である。)と組み合わせて用いることもできる。中でも、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物の組み合わせが特に好適に用いられる。
縮合剤の使用量は、式 [ V ] の化合物1モルに対して、1から10モルであり、好ましくは1から2モルである。
添加剤の使用量は、式 [ V ] の化合物1モルに対して、1から10モルであり、好ましくは1から2モルである。
アンモニアの使用量は、例えばアンモニア水を用いる場合は、式 [ V ] の化合物1モルに対して、アンモニアの量に換算して1から3モルであり、好ましくは1から2モルである。
また、アンモニアとして塩化アンモニウムと塩基(例えば、トリアルキルアミン、具体的には、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等)とを用いることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類、又はそれらの混合物等が例示でき、適宜混合しても良い。中でも、N,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、約0℃から約40℃、好ましくは約15℃から約30℃であり、反応時間は、約0.5時間から約24時間、好ましくは約1.5時間から約8時間である。
攪拌時間は、内温約40℃から約50℃下で、約1時間から約7時間、好ましくは約2時間であり、内温約55℃から約65℃下で、約1時間から約4時間、好ましくは約1時間から約2時間であり、室温で約8時間から24時間、好ましくは約12時間である。
本操作2では、水の滴下後に式[ Ih ] の化合物の種晶を添加して晶析操作を行ってもよい。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩基の存在下で行われる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ヘキサン、トルエン等の炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、又はそれらの混合物が例示される。中でも、テトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸セシウム等が挙げられるが、好ましくは、水素化ナトリウムである。
塩基の使用量は、式 [ IX ] の化合物1モルに対して、1から2モル、好ましくは1から1.5モルである。
式 [ X ] の化合物の使用量は、式 [ IX ] の化合物1モルに対して、1から1.5モル、好ましくは1から1.2モルである。
反応温度は、室温から溶媒の沸点、好ましくは約50℃から約65℃である。
反応時間は、約1時間から約24時間である。
1. 化合物 (2) または化合物 (2m) について
化合物 (2) は、良好な結晶性を有するメタノール和物 (化合物 (2m))に変換することにより、一回の操作により、良好な化学純度と、良好な光学純度(例えば、95%e.e.以上)を有する化合物へと精製することができた。
化合物 (3) は、蒸留により90%以上(蒸留条件により99%以上)の純度に精製することができた。
特定のカップリング反応条件下、化合物 (2) と化合物 (3) を用いた場合、化合物 (2) と下記化合物 (101) を使用した場合よりも、カップリング反応の副反応を抑制することができた。
特定のカップリング反応条件下、化合物 (3) と化合物 (2) を用いた場合、化合物 (3) と化合物 (102) (下記クロロ化合物(ラセミ体))を用いた場合よりも高い収率で目的のカップリング体を得ることができた。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
m:マルチプレット
br:ブロード
dd:ダブルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
dddd:ダブルダブルダブルダブレット
J:カップリング定数
MeOH:メタノール
DMSO-D6:重ジメチルスルホキシド
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
1H-NMRスペクトルはDMSO-D6中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示した。
リン酸二水素ナトウム・2水和物(4.68g)を水(3000mL)に溶解し、リン酸(5mL)を加えて標題緩衝液を得た。
下記分析条件中、「%」とは体積%を示す。また、グラジエントはA液及びB液の混合比を直線的に変化させる。
分析条件1
測定機器:HPLCシステム Waters Alliance
カラム:Waters SunFire C18 3.5μm 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
グラジエントプロファイル:時間(分) 0 30 35 40 45 (停止)
A(%) 70 25 25 70 70
B(%) 30 75 75 30 30
分析時間:45分
流速:1.0mL/分
検出:UV(220nm)
測定機器:HPLCシステム Waters Alliance
カラム:Waters SunFire C8 3.5μm 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相 :(A液)蒸留水、(B液)アセトニトリル
グラジエントプロファイル:時間(分) 0 20 35 36 40 (停止)
A(%) 60 10 10 60 60
B(%) 40 90 90 40 40
分析時間:40分
流速:1.0mL/分
検出:UV(220nm)
測定機器:HPLCシステム Waters Alliance
カラム:ダイセル CHIRALCEL OD-3R 3μm 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
グラジエントプロファイル:時間(分) 0 20 30 40 45 (停止)
A(%) 70 40 40 70 70
B(%) 30 60 60 30 30
分析時間:45分
流速:0.5mL/分
検出:UV(254nm)
測定機器:HPLCシステム Waters Alliance
カラム:ダイセル CHIRALCEL OJ-3R 3μm 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
移動相の組成 :A液:B液=70:30
分析時間:15分
流速:1.0mL/分
検出:UV(220nm)
2-{4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-メチルプロパンアミド・1水和物(化合物(1h))の合成
(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン(化合物 (12) )
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 7.78 (dd, 1H, J = 7.8, 3.0 Hz), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, J = 9.3, 3.0 Hz), 6.73 (brs, 2H).
(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物 (12)) (1.00g)のトルエン(25mL)溶液に、室温で25%臭化水素酸の酢酸溶液(0.87mL)を添加した。析出した固体をろ取し、ろ過物をトルエンで洗浄し、得られた固体を減圧乾燥して、(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物 (12)) 臭化水素酸塩の種晶(1.21g)を得た。
標題化合物である(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物 (12)) の種晶は、前記工程1において、種晶を添加しない同様の方法で得た。
4-ブロモ-2-フルオロ-9H-フルオレン-9-オン(化合物(6))
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.27 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.46 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 0.9 Hz).
N-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムブロミド (化合物(15))の合成
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.99 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.11 (dd, 1H, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 5.69 (ddd, 1H, J = 17.4, 10.6, 6.5 Hz), 5.16 (dd, 1H, J = 17.4, 1.4 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.96 (dd, 1H, J = 10.6, 1.4 Hz), 4.36-4.23 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.26 (m, 1H).
4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9H-フルオレン-9-オン (化合物(8))
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.17 (dd, 1H, J = 8.32, 0.92 Hz), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.12 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.85 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.18 (s, 6H).
(9R)-4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-9-オール・0.5メタノール和物 (化合物(2m))
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.31 (ddd, 1H, J = 7.8, 1.2, 0.7 Hz), 7.65 (dddd, 1H, J = 7.8, 1.4, 0.9, 0.7 Hz), 7.54 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.4 Hz), 7.40 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 4.42 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.08(q, 0.49H, J = 5.4 Hz), 3.17 (d, 1.42H, J = 5.4 Hz), 1.86 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.18 (s, 6H).
(熱重量分析)
熱重量分析による重量減少は、化合物(2m)(化合物(2)の0.5メタノール和物)の理論値と良く一致した。
理論値:3.58%(0.5メタノール和物としての計算値)
実測値:3.56%
工程5の1M塩酸処理後、減圧濃縮、トルエン-10%食塩水分液及び水洗浄を経て得られたトルエン溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル(3v/2v)から(5v/4v))で化合物 (2) を単離した(光学純度 70.5%e.e.)。単離した化合物 (2)を、MeOH/水(3v/1.7v) 混合溶液より結晶化して化合物(2m)の種晶を得ることができる(光学純度 98.9%e.e.)。光学純度はHPLC分析条件3にて決定した。(R)体の保持時間24.5分、(S)体の保持時間23.2分。
(9R)-4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-9-オール (化合物 (2) )
比旋光度[α]D +11.4°(c=1.00 MeOH 25℃).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.30 (ddd, 1H, J = 7.8, 1.2, 0.7 Hz), 7.64 (dddd, 1H, J = 7.8, 1.4, 0.9, 0.7 Hz), 7.53 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.4 Hz), 7.39 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 4.41 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.85 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.17 (s, 6H).
さらに、化合物 (2) を用いて、後述する化合物 (1h) まで誘導し、その比旋光度を測定した。その結果、国際公開第2014/142290号に記載される化合物 (2-{4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-メチルプロパンアミド・1水和物 (国際公開第2014/142290号記載の化合物 (2h))) と同等の比旋光度を示した。
2-{4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-メチルプロピオン酸tert-ブチル(化合物 (4))
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.16 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 0.7 Hz),7.62-7.57 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.41 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.81 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (s, 6H).
2-{4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-メチルプロピオン酸 (化合物 (5))
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.09 (brs, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.40 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.18 (s, 6H).
2-{4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-メチルプロパンアミド・1水和物 (化合物 (1h))
比旋光度[α]D +39.1°(c=1.00 MeOH 25℃).
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.09 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.97 (brs, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.40 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.80 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.18 (s, 6H).
(水分定量)
Karl Fischer滴定法(電量滴定)による水分定量値は、化合物(1h)(化合物(1)の1水和物)の理論値と良く一致した。
理論値:3.45%(1水和物としての計算値)
実測値:3.48%
工程9で使用した種晶は、国際公開第2014/142290号記載の実施例(2-{4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-メチルプロパンアミド・1水和物 / 化合物 (2h))に準じて得られた固体を用いて、エタノールと水の混合溶媒より製造した。
本工程9に準じた方法を用いて、晶析の際に種晶を添加しない場合でも、目的とする化合物 (1h) の結晶が得られた。
2-メチル-2-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸 tert-ブチル (化合物 (3))の合成
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 0.7 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.8, 0.7 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 2.4, 1.8 Hz), 1.71 (s, 6H), 1.32 (s, 9H).
また、本発明に係る式 [ II ]、式 [ IIm ]、式 [ III ] 及び式 [ IV ] の化合物は、式 [ I ] の化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物を製造するための合成中間体として有用である。
さらに、本発明の製造方法は、取り扱いの容易な化合物を経由し、簡便な操作にて行うことができることから、工業的な大量合成法として有用である。
Claims (17)
- 金属触媒が、パラジウム触媒である、請求項1に記載の方法。
- 塩基が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属酢酸塩である、請求項1又は2に記載の方法。
- カルボン酸が、ピバル酸、イソ酪酸、プロピオン酸又は安息香酸である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- カップリング反応の反応温度が、80から150℃である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式 [ V ] の化合物又はその塩を、縮合剤存在下、アンモニアと反応させることにより、前記式 [ I ] で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物に変換する工程を更に含む、請求項6に記載の方法。
- 不斉有機触媒がシンコニジニウム塩である、請求項8に記載の方法。
- シンコニジニウム塩がN-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムブロミドである、請求項9に記載の方法。
- 式 [ I ] :
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物の製造方法であって、
式 [ VI ] :
で表される化合物を、塩基存在下、式 [ VII ] :
で表される化合物と反応させることにより、式 [ VIII ] :
で表される化合物に変換する工程、
式 [ VIII ] の化合物を、不斉有機触媒の存在下、(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応後、酸処理し、式 [ II ] :
で表される化合物又はそのメタノール和物を得る工程、
式 [IX ] :
で表される化合物又はその塩を、塩基存在下、式 [ X ] :
で表される化合物との反応により、式 [ III ] :
で表される化合物を得る工程、
前記式 [ III ] の化合物を、金属触媒、塩基およびカルボン酸存在下、前記式 [ II ] の化合物又はそのメタノール和物とのカップリング反応により、式[ IV ] :
で表される化合物に変換する工程、
前記式 [ IV ] の化合物を加水分解することにより、式 [ V ] :
で表される化合物又はその塩に変換する工程、ならびに
前記式 [ V ] の化合物又はその塩を、縮合剤存在下、アンモニアと反応させることによりアミド化する工程を含む、製造方法。
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