KR20190036549A - 피라졸-아미드 화합물의 제조 방법 - Google Patents

피라졸-아미드 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20190036549A
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마사후미 이노우에
히로츠구 이토
다쿠야 마츠오
고이치 스자와
히로시 야마모토
츠바사 다케이치
야스유키 가지모토
다카시 이나바
다카오 이토
다카히로 야마사키
유키시게 이케모토
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

식 [I]:
Figure pct00095

로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물의 제조 방법.

Description

피라졸-아미드 화합물의 제조 방법
본 발명은, 피루브산디히드로게나제 키나아제(이하, PDHK라 약기한다.)의 저해제로서 유용한 피라졸-아미드 화합물 또는 그의 염, 혹은 그의 수화물의 신규 제조 방법, 그리고 그의 중간체에 관한 것이다.
본 발명은, 글루코오스 이용 장해에 관련한 질환(예, 당뇨병(1형 당뇨병, 2형 당뇨병 등), 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산혈증, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 백내장 등)), 조직으로의 에너지 기질 공급이 제한되는 질환(예, 심부전(급성 심부전, 만성 심부전), 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테로마성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중), 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암, 폐고혈압증 등의 치료 또는 예방에 유용한 피라졸-아미드 화합물 또는 그의 염, 혹은 그의 수화물의 신규 제조 방법 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 형태는, 하기 [1] 내지 [18a]에 나타내는 바와 같다.
[1] 식 [I]:
Figure pct00001
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물의 제조 방법으로서,
식 [II]:
Figure pct00002
로 표시되는 화합물 또는 그의 메탄올화물을, 금속 촉매, 염기 및 카르복실산 존재 하에
식 [III]:
Figure pct00003
으로 표시되는 화합물과의 커플링 반응에 의해, 식 [IV]:
Figure pct00004
로 표시되는 화합물로 변환하는 공정을 포함하는 제조 방법.
[2] 금속 촉매가 팔라듐 촉매인, 상기 [1]에 기재된 방법.
[3] 염기가 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 아세트산염인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 방법.
[4] 카르복실산이 피발산, 이소부티르산, 프로피온산 또는 벤조산인, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[5] 커플링 반응의 반응 온도가 80 내지 150℃인, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[6] 상기 식 [IV]의 화합물을 가수 분해함으로써, 식 [V]:
Figure pct00005
로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 변환하는 공정을 더 포함하는, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[7] 상기 식 [V]의 화합물 또는 그의 염을, 축합제 존재 하에 암모니아와 반응시킴으로써, 상기 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물로 변환하는 공정을 더 포함하는, 상기 [6]에 기재된 방법.
[8] 상기 식 [II]의 화합물이 식 [VI]:
Figure pct00006
으로 표시되는 화합물을, 염기 존재 하에 식 [VII]:
Figure pct00007
로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 식 [VIII]:
Figure pct00008
로 표시되는 화합물로 변환하는 공정, 그리고
식 [VIII]의 화합물을, 비대칭 유기 촉매의 존재 하에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란과 반응 후, 산 처리하는 공정
을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[9] 비대칭 유기 촉매가 신코니듐염인, 상기 [8]에 기재된 방법.
[10] 신코니듐염이 N-(4-tert-부틸-3-메톡시벤질)신코니듐브로마이드인, 상기 [9]에 기재된 방법.
[10a] 신코니듐염과 함께 첨가제를 사용하는, 상기 [9]에 기재된 방법.
[10b] 첨가제가 나트륨페놀레이트 또는 나트륨tert-부틸알코올레이트인, 상기 [10a]에 기재된 방법.
[11] 상기 식 [III]의 화합물이 식 [IX]:
Figure pct00009
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 염기 존재 하에 식 [X]:
Figure pct00010
으로 표시되는 화합물과의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[12] 식 [I]:
Figure pct00011
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물의 제조 방법으로서,
식 [VI]:
Figure pct00012
으로 표시되는 화합물을, 염기 존재 하에 식 [VII]:
Figure pct00013
로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 식 [VIII]:
Figure pct00014
로 표시되는 화합물로 변환하는 공정,
식 [VIII]의 화합물을, 비대칭 유기 촉매의 존재 하에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란과 반응 후, 산 처리하고, 식 [II]:
Figure pct00015
로 표시되는 화합물 또는 그의 메탄올화물을 얻는 공정,
식 [IX]:
Figure pct00016
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 염기 존재 하에 식 [X]:
Figure pct00017
으로 표시되는 화합물과의 반응에 의해, 식 [III]:
Figure pct00018
으로 표시되는 화합물을 얻는 공정,
상기 식 [III]의 화합물을, 금속 촉매, 염기 및 카르복실산 존재 하에 상기 식 [II]의 화합물 또는 그의 메탄올화물과의 커플링 반응에 의해, 식 [IV]:
Figure pct00019
로 표시되는 화합물로 변환하는 공정,
상기 식 [IV]의 화합물을 가수 분해함으로써, 식 [V]:
Figure pct00020
로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 변환하는 공정, 그리고
상기 식 [V]의 화합물 또는 그의 염을, 축합제 존재 하에 암모니아와 반응시킴으로써 아미드화하는 공정을 포함하는 제조 방법.
[13] 식 [II]:
Figure pct00021
로 표시되는 화합물 또는 그의 메탄올화물을, 금속 촉매, 염기 및 카르복실산 존재 하에 식 [III]:
Figure pct00022
으로 표시되는 화합물과 커플링 반응하는 것에 의한, 식 [IV]:
Figure pct00023
로 표시되는 화합물의 제조 방법.
[14] 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 방법으로 제조된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[14a] 상기 [1]에 기재된 방법으로 제조된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
[15] 식 [IV]:
Figure pct00024
로 표시되는 화합물.
[16] 식 [II]:
Figure pct00025
로 표시되는 화합물 또는 그의 메탄올화물.
[17] 식 [II]:
Figure pct00026
또는
식 [IIm]:
Figure pct00027
으로 표시되는 화합물.
[18] 식 [III]:
Figure pct00028
으로 표시되는 화합물.
[18a] 식 [XV]:
Figure pct00029
로 표시되는 화합물.
본 발명의 제조 방법에 의하면, PDHK 저해 작용을 가지고, 글루코오스 이용 장해에 관련한 질환, 조직으로의 에너지 기질 공급이 제한되는 질환, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암, 폐고혈압증 등의 치료 또는 예방에 유용한 피라졸-아미드 화합물을, 취급이 용이한 화합물을 경유하여, 간편한 조작에 의해 양호한 수율로 제조할 수 있다. 또한, 본 방법에 의해, 해당 피라졸-아미드 화합물을 합성하기 위한 신규 중간체를 제공할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 용어의 정의는 하기와 같다.
커플링 반응에 사용되는 「금속 촉매」란, 커플링 반응(크로스 커플링 반응)에 사용할 수 있는 전이 금속 촉매이면 되고, 예를 들어 팔라듐 촉매 등을 들 수 있다. 그 중에서도 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 부가물, 아세트산팔라듐과 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀, 아세트산팔라듐과 디시클로헥실(2,2-디페닐-1-메틸시클로프로필)포스핀 등이 바람직하다.
커플링 반응에 사용되는 「염기」는, 커플링 반응의 진행을 방해하지 않는 것이면 어떠한 염기여도 되고, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 아세트산염 등을 들 수 있다. 그 중에서도 탄산칼륨이 바람직하다.
커플링 반응에 사용되는 「카르복실산」은, 커플링 반응의 진행을 방해하지 않는 것이면 어떠한 카르복실산이어도 되고, 예를 들어 피발산, 이소부티르산, 프로피온산, 벤조산 등을 들 수 있다. 그 중에서도 피발산 또는 이소부티르산이 바람직하고, 피발산이 보다 바람직하다.
식 [V]의 화합물 또는 그의 염과 암모니아의 반응에 사용되는 「축합제」란, 카르복실산과 아민의 아미드화 반응에 있어서 일반적으로 사용되는 축합제라면 어떠한 것이어도 되고, 예를 들어 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로붕산염(TBTU), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU), 1,1'-카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 수용성 축합제(WSC)인 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염이 바람직하다. 또한, 당해 축합제는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)·1수화물, N-히드록시숙신이미드(HOSu), 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸(Cl-HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진 등(바람직하게는 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물)의 관용의 첨가제와 함께 사용하는 것이 보다 바람직하다.
「암모니아」는 (1) 암모니아수, 또는 (2) 염화암모늄과 트리알킬아민(예, 트리에틸아민이나 디이소프로필에틸아민 등)에 의해 발생한 암모니아를 사용할 수 있다.
「비대칭 유기 촉매」란, 비대칭 반응의 촉매가 되는 유기 화합물을 의미한다. 식 [VIII]의 화합물로부터 식 [II]의 화합물로의 변환 반응에 사용할 수 있는 비대칭 유기 촉매로서는, 예를 들어 신코니듐염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N-(4-tert-부틸-3-메톡시벤질)신코니듐브로마이드이다.
화합물의 「제약상 허용되는 염」이란, 식 [I]의 화합물과 당해 기술 분야에서 알려져 있는 과도한 독성을 수반하지 않는 염을 형성하는 것이면 어떠한 염이어도 된다. 예를 들어, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
다양한 형태의 제약상 허용되는 염이 당해 기술 분야에 있어서 주지된 것이며, 예를 들어 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다.
(a) Berge 등, J. Pharm. Sci., 66, p.1-19(1977)
(b) Stahl 등, “Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)
(c) Paulekuhn 등, J. Med. Chem., 50, p.6665-6672(2007)
자체 공지된 방법에 따라서, 식 [I]의 화합물과, 무기산, 유기산 또는 아미노산을 반응시킴으로써 각각 얻을 수 있다.
무기산과의 염으로서, 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염이 예시된다.
유기산과의 염으로서, 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 예시된다.
아미노산과의 염으로서, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 예시된다.
본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염으로서, 바람직하게는 무기산과의 염이다.
화합물의 「염」이란, 본 발명에 따른 화합물과 형성하는 염이면 어떠한 염이어도 되고, 예를 들어 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 아미노산과의 염 등이 포함된다. 예를 들어, 상기 「제약상 허용되는 염」을 들 수 있다.
무기 염기와의 염으로서, 암모늄, 알루미늄, 바륨, 비스무트, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과의 염이 예시된다.
유기 염기와의 염으로서, 아레콜린, 클레미졸, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 등과의 염이 예시된다.
아미노산과의 염으로서, 아르기닌, 리신 등과의 염이 예시된다.
자체 공지된 방법에 따라서, 본 발명에 따른 화합물과, 무기 염기, 유기 염기, 무기산, 유기산 또는 아미노산을 반응시킴으로써 각각 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 그의 염 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물로서 존재하기도 한다. 「용매화물」이란, 본 발명에 따른 화합물, 그의 염 또는 그의 제약상 허용되는 염에, 용매 분자가 배위된 것이며, 수화물도 포함된다. 용매화물은, 제약상 허용되는 용매화물이 바람직하다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물, 그의 염 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 메탄올화물, 에탄올레이트, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 「메탄올화물」이란, 본 발명에 따른 화합물에 메탄올 분자가 배위된 것이다. 예를 들어 0.5메탄올화물 등을 들 수 있다.
「식 [I]:
Figure pct00030
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물」
로서는, 예를 들어 하기 화합물
Figure pct00031
을 들 수 있다.
또한, 「식 [II]:
Figure pct00032
로 표시되는 화합물 또는 그의 메탄올화물」로서는, 예를 들어 하기 화합물
Figure pct00033
을 들 수 있다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물은, 동위체 원소(2H, 3H, 14C, 13C, 35S 등)로 표지되어 있어도 된다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물은, 실질적으로 정제된 식 [I]의 화합물 또는 그의 수화물이 바람직하다. 바람직하게는 80％ 이상의 순도로 정제된 식 [I]의 화합물 또는 그의 수화물이다.
보다 바람직하게는, 90％ 이상의 순도로 정제된 식 [I]의 화합물 또는 그의 수화물이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물은, 결정, 비결정(아몰퍼스) 또는 그것들의 혼합물이어도 된다.
본 발명의 의약 조성물은, 의약 제제의 기술 분야에 있어서 공지된 방법에 따라서, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물염을, 적어도 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 등과 적절히 적량 혼합하거나 함으로써 제조해도 된다.
본 발명의 의약 조성물 중의 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물의 염 함량은, 제형, 투여량 등에 따라서 상이하지만, 예를 들어 조성물 전체의 0.1 내지 100중량％이다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물의 제형은, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 또는 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.
「반응 온도」란, 반응 용액 내의 온도, 「내온」이란, 반응액이나 현탁액 등의 온도, 「외온」이란, 유욕, 수욕 및 건조기 내의 온도를 의미한다.
「약」은, 온도의 경우 ±5℃, 시간의 경우 ±10분, 중량 및 용량의 경우에는 ±10％라고 정의한다.
본 발명의 제조 방법의 주요한 공정에 대하여, 이하에 구체적으로 설명한다.
각 공정에 있어서, 반응 후의 처리는 통상 행해지는 방법으로 행하면 되고, 생성물의 정제는 증류, 결정화, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, 분취 HPLC, 슬러리 세정 등의 관용되는 방법을 적절히 선택하여 행하거나, 조합하여 행하면 된다. 또한, 단리·정제하지 않고 다음 공정으로 진행될 수도 있다.
공정 4
Figure pct00034
식 [VI]의 화합물을 식 [VII]의 화합물과 반응시킴으로써, 식 [VIII]의 화합물이 얻어진다.
본 반응은, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 행해진다.
용매로서는, 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류, 물, 또는 그것들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도 톨루엔/물/테트라히드로푸란이 바람직하다.
염기로서는, 예를 들어 인산3칼륨, 탄산세슘, 칼륨tert-부톡시드, 수산화나트륨 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
염기의 사용량은, 식 [VI]의 화합물 1몰에 대하여 2 내지 20몰, 바람직하게는 10 내지 20몰이며, 보다 바람직하게는 19 내지 20몰이다.
본 반응은, 상간 이동 촉매의 존재 하에서 행하는 것이 바람직하다.
상간 이동 촉매로서는, 예를 들어 수산화테트라n-부틸암모늄, 황산수소테트라n-부틸암모늄, 불화테트라n-부틸암모늄 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 수산화테트라n-부틸암모늄이 바람직하다. 상간 이동 촉매의 사용량은, 식 [VI]의 화합물 1몰에 대하여 0.1 내지 1.5몰, 바람직하게는 0.4 내지 0.8몰이며, 보다 바람직하게는 0.6 내지 0.8몰이다.
식 [VII]의 화합물의 사용량은, 식 [VI]의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 4몰, 바람직하게는 2 내지 3몰이다.
반응 온도 및 반응 시간은 각각, 약 15℃ 내지 약 50℃ 및 약 1시간 내지 약 24시간이다. 바람직한 반응 온도는 실온이며, 바람직한 반응 시간은 약 4시간 내지 약 10시간이다.
공정 5
Figure pct00035
본 공정은, 비대칭 유기 촉매 존재 하에 식 [VIII]의 화합물을 트리플루오로메틸)트리메틸실란과 반응시키는 조작 1, 조작 1로 얻어진 식 [II]로 표시되는 화합물의 트리메틸실릴체를 산 처리하여, 트리메틸실릴기를 제거하는 조작 2, 조작 2에 의해 얻어진 화합물의 결정화에 의해, 식 [II]의 화합물의 용매화물 결정을 얻는 조작 3을 포함한다.
조작 1 내지 3의 상세를 이하에 설명한다.
조작 1
조작 1은, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서, 비대칭 유기 촉매의 존재 하에 행해진다. 비대칭 유기 촉매로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 신코니듐염을 들 수 있다. 신코니듐염으로서는, 예를 들어 N-(4-tert-부틸-3-메톡시벤질)신코니듐플로라이드, N-(4-tert-부틸-3-메톡시벤질)신코니듐브로마이드, N-(4-tert-부틸-3-메톡시벤질)신코니듐p-메톡시페녹시드 등을 들 수 있다. 그 중에서도, N-(4-tert-부틸-3-메톡시벤질)신코니듐브로마이드가 신코니듐염으로서 바람직하다.
비대칭 유기 촉매의 사용량은, 식 [VIII]의 화합물 1몰에 대하여 0.005 내지 0.3몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.1몰, 특히 바람직하게는 0.05몰이다.
또한, 비대칭 유기 촉매는, 필요에 따라서 첨가제와 함께 사용한다. 해당 첨가제로서는, 예를 들어 나트륨페놀레이트, 나트륨tert-부틸알코올레이트 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 등몰량의 나트륨페놀레이트가 첨가제로서 바람직하다.
용매로서는, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류 등이 예시된다. 그 중에서도 톨루엔과 테트라히드로푸란의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 약 -78℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -55℃ 내지 약 -45℃이다.
반응 시간은 약 2시간 내지 약 8시간, 바람직하게는 약 5시간이다.
조작 2
조작 2는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서, 산의 존재 하에 행해지고, 식 [II]의 화합물을 포함하는 용액이 얻어진다.
용매로서는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류가 예시된다. 그 중에서도 메탄올이 바람직하다.
산으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 염산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산이다.
산의 사용량은, 식 [VIII]의 화합물 1몰에 대하여 0.2 내지 5.0몰, 바람직하게는 0.3 내지 2.0몰이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 약 1시간 내지 약 6시간, 바람직하게는 약 3시간이다.
조작 3
조작 3의 결정화는 함수 용매 중에서 행해지고, 식 [II]의 화합물이 용매화물(알코올화물(바람직하게는 메탄올화물))로서 얻어진다.
용매로서는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류가 예시된다. 바람직하게는 메탄올이다.
「식 [II]의 화합물의 메탄올화물」은 건조 조건 등에 따라서, 식 [II]의 화합물과 식 [II]의 화합물의 메탄올화물의 혼합물인 경우가 있다.
공정 6
Figure pct00036
공정 6에서는, 상기 공정 5에서 얻어지는 식 [II]의 화합물의 용매화물에 용매를 첨가하고, 가온하면서 현탁액을 교반 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 해당 용매로 재현탁시켜 교반 후, 여과, 세정 후, 건조시킴으로써, 식 [II]의 화합물의 결정이 얻어진다.
식 [II]의 화합물의 용매화물의 현탁액을 조제하기 위해 사용되는 용매로서는, 예를 들어 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류, 및/또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 그 중에서도 헵탄이 바람직하다.
교반 온도는 내온 약 60℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 내온 85℃ 이상이다.
교반 시간은 약 1시간 내지 약 6시간, 바람직하게는 약 3시간 내지 약 5시간이다.
공정 7
Figure pct00037
식 [II]의 화합물 또는 그의 메탄올화물을 식 [III]의 화합물과 금속 촉매 존재 하에서 커플링 반응시킴으로써, 식 [IV]의 화합물이 얻어진다. 당해 커플링 반응에는, 식 [II]의 화합물의 메탄올화물보다도 식 [II]의 화합물이 바람직하다.
본 반응은, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서, 카르복실산 및 염기의 존재 하에 행해진다.
용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 또는 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류를 들 수 있고, 그 중에서도 N,N-디메틸아세트아미드가 바람직하다.
금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 촉매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 부가물, 아세트산팔라듐과 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀, 아세트산팔라듐과 디시클로헥실(2,2-디페닐-1-메틸시클로프로필)포스핀 등이 바람직하다. 그 중에서도 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드가 금속 촉매로서 보다 바람직하다.
카르복실산으로서는, 예를 들어 피발산, 이소부티르산, 프로피온산, 벤조산 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 피발산 또는 이소부티르산이며, 보다 바람직하게는, 피발산이다.
염기로서는, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 아세트산염 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 탄산칼륨이다.
식 [III]의 화합물의 사용량은, 식 [II]의 화합물 1몰에 대하여 1.0 내지 5.0몰, 바람직하게는 1.6 내지 2.0몰이다.
금속 촉매의 사용량은, 식 [II]의 화합물 1몰에 대하여 0.005 내지 0.2몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.025몰이다.
카르복실산의 사용량은, 식 [II]의 화합물 1몰에 대하여 0.1 내지 1.0몰, 바람직하게는 0.2 내지 0.5몰이다.
염기의 사용량은, 식 [II]의 화합물 1몰에 대하여 0.4 내지 4.0몰, 바람직하게는 0.6 내지 1.8몰이다.
반응 온도는, 약 80℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 140℃, 보다 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 110℃이다.
반응 시간은 약 1시간 내지 약 6시간, 바람직하게는 약 3시간이다.
공정 8
Figure pct00038
식 [IV]의 화합물을 가수 분해함으로써, 식 [V]의 화합물이 얻어진다.
본 반응은, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 행해진다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 물 등, 또는 그것들의 혼합물이 예시되지만, 그 중에서도 에탄올과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
염기로서는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있고, 그 중에서도 수산화나트륨이 바람직하다.
염기의 사용량은, 식 [IV]의 화합물 1몰에 대하여 7 내지 16몰, 바람직하게는 10 내지 13몰이다.
반응 온도는 내온 약 25℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 약 70℃이다.
반응 시간은 약 1시간 내지 약 8시간, 바람직하게는 약 1.5시간이다.
공정 9
Figure pct00039
식 [V]의 화합물을, 축합제 존재 하에 암모니아와 반응시키는 조작 1 후, 함수 용매에서 결정화하는 조작 2를 행함으로써, 식 [Ih]의 화합물이 얻어진다.
조작 1
조작 1의 반응은, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서, 축합제의 존재 하에 행해진다.
축합제로서는, 예를 들어 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로붕산염(TBTU), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU), 1,1'-카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염이 바람직하다. 이들은 단독으로 또는 첨가제(예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)·1수화물, N-히드록시숙신이미드(HOSu), 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸(Cl-HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물이다.)와 조합하여 사용할 수도 있다. 그 중에서도 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염과 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물의 조합이 특히 적합하게 사용된다.
축합제의 사용량은, 식 [V]의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰이며, 바람직하게는 1 내지 2몰이다.
첨가제의 사용량은, 식 [V]의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰이며, 바람직하게는 1 내지 2몰이다.
암모니아의 사용량은, 예를 들어 암모니아수를 사용하는 경우에는, 식 [V]의 화합물 1몰에 대하여 암모니아의 양으로 환산하여 1 내지 3몰이며, 바람직하게는 1 내지 2몰이다.
또한, 암모니아로서 염화암모늄과 염기(예를 들어, 트리알킬아민, 구체적으로는 트리에틸아민이나 디이소프로필에틸아민 등)를 사용할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 또는 그것들의 혼합물 등을 예시할 수 있고, 적절히 혼합해도 된다. 그 중에서도 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
반응 온도는 용매의 종류에 따라서 상이하지만, 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 30℃이고, 반응 시간은 약 0.5시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 1.5시간 내지 약 8시간이다.
조작 2
조작 2는, 상기 조작 1에서 얻어진 식 [I]의 화합물의 용액에, 용매로서 알코올류(예, 에탄올)를 첨가하고, 해당 용매의 일부를 감압 증류 제거하는 공비 조작을 반복한다. 또한 알코올류를 첨가하여 용액으로 한 후, 내온 약 40℃ 내지 약 50℃까지 승온 후, 동온에서 물을 적하하고, 교반 후, 현탁액을 내온 약 55℃ 내지 약 65℃까지 승온하고, 교반 후, 천천히 실온으로 되돌리고, 얻어진 혼합액을 더 교반함으로써, 식 [Ih]의 화합물을 결정으로서 석출시킬 수 있다.
교반 시간은 내온 약 40℃ 내지 약 50℃ 하에서 약 1시간 내지 약 7시간, 바람직하게는 약 2시간이며, 내온 약 55℃ 내지 약 65℃ 하에서 약 1시간 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 2시간이며, 실온에서 약 8시간에서 24시간, 바람직하게는 약 12시간이다.
본 조작 2에서는, 물의 적하 후에 식 [Ih]의 화합물의 종정(種晶)을 첨가하여 정석 조작을 행해도 된다.
공정 10
Figure pct00040
식 [IX]의 화합물을 식 [X]의 화합물과 반응시킴으로써, 식 [III]의 화합물이 얻어진다.
본 반응은, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 행해진다.
용매로서는, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 또는 그것들의 혼합물이 예시된다. 그 중에서도 테트라히드로푸란이 바람직하다.
염기로서는, 예를 들어 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 탄산세슘 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 수소화나트륨이다.
염기의 사용량은, 식 [IX]의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 2몰, 바람직하게는 1 내지 1.5몰이다.
식 [X]의 화합물의 사용량은, 식 [IX]의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 1.5몰, 바람직하게는 1 내지 1.2몰이다.
반응 온도는 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 65℃이다.
반응 시간은 약 1시간 내지 약 24시간이다.
본 제법의 특징으로서, 이하를 들 수 있다.
1. 화합물 (2) 또는 화합물 (2m)에 대하여
1-1.
화합물 (2)는, 양호한 결정성을 갖는 메탄올화물(화합물 (2m))로 변환함으로써, 1회의 조작에 의해, 양호한 화학 순도와 양호한 광학 순도(예를 들어, 95％e.e. 이상)를 갖는 화합물로 정제할 수 있었다.
2. 화합물 (3)에 대하여
2-1.
화합물 (3)은 증류에 의해 90％ 이상(증류 조건에 의해 99％ 이상)의 순도로 정제할 수 있었다.
Figure pct00041
3. 커플링 반응에 대하여
3-1.
특정한 커플링 반응 조건 하에, 화합물 (2)와 화합물 (3)을 사용한 경우, 화합물 (2)와 하기 화합물 (101)을 사용한 경우보다도, 커플링 반응의 부반응을 억제할 수 있었다.
Figure pct00042
3-2.
특정한 커플링 반응 조건 하에 화합물 (3)과 화합물 (2)를 사용한 경우, 화합물 (3)과 화합물 (102)(하기 클로로 화합물 (라세미체))를 사용한 경우보다도 높은 수율로 목적으로 하는 커플링체를 얻을 수 있었다.
Figure pct00043
실시예
이하에 실시예를 들어, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
이하 실시예의 제법에 기재는 없어도, 필요에 따라서 관능기에 보호기를 도입하고, 후속 공정에서 탈보호를 행한다; 관능기를 전구체로 하여 각 공정으로 처리하고, 적당한 단계에서 원하는 관능기로 변환한다; 각 제법 및 공정의 순서를 교체하거나 하는 고안에 의해 높은 효율로 제조를 실시해도 된다.
또한, 각 공정에 있어서, 반응 후의 처리는, 통상 행해지는 방법으로 행하면 되고, 단리 정제는, 필요에 따라서 결정화, 재결정, 증류, 분액, 실리카겔 크로마토그래피, 분취 HPLC 등의 관용의 방법을 적절히 선택하고, 또한 조합하여 행하면 된다. 모든 시약 및 용매는 시판용의 품질을 구비하고 있고, 정제하지 않고 사용하였다.
％는 수율에 대해서는 mol/mol％를 나타내고, 기타에 대해서는 특별히 기재하지 않는 한, 중량％를 나타낸다. 또한, 실온이란, 특기하지 않는 한, 15 내지 30℃의 온도를 나타낸다. 기타 본문 중에서 사용되고 있는 약호는 하기 의미를 나타낸다.
s: 싱글렛
d: 더블렛
t: 트리플렛
q: 콰르텟
m: 멀티플렛
br: 브로드
dd: 더블 더블렛
ddd: 더블 더블 더블렛
dddd: 더블 더블 더블 더블렛
J: 커플링 상수
MeOH: 메탄올
DMSO-D6: 중디메틸술폭시드
1H-NMR: 프로톤 핵자기 공명
HPLC: 고속 액체 크로마토그래피
1H-NMR 스펙트럼은 DMSO-D6 중, 테트라메틸실란을 내부 표준으로서 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
(인산염 완충액(pH 2.0))
인산2수소나트륨·2수화물(4.68g)을 물(3000mL)에 용해시키고, 인산(5mL)을 첨가하여 표제 완충액을 얻었다.
HPLC 분석 조건
하기 분석 조건 중, 「％」란 체적％를 나타낸다. 또한, 구배는 A액 및 B액의 혼합비를 직선적으로 변화시킨다.
분석 조건 1
측정 기기: HPLC 시스템 Waters Alliance
칼럼: Waters SunFire C18 3.5㎛ 4.6mmφ×150mm
칼럼 온도: 40℃
이동상: (A액) 인산염 완충액(pH 2.0), (B액) 아세토니트릴
Figure pct00044
분석 시간: 45분
유속: 1.0mL/분
검출: UV(220nm)
분석 조건 2
측정 기기: HPLC 시스템 Waters Alliance
칼럼: Waters SunFire C8 3.5㎛ 4.6mmφ×150mm
칼럼 온도: 40℃
이동상: (A액) 증류수, (B액) 아세토니트릴
Figure pct00045
분석 시간: 40분
유속: 1.0mL/분
검출: UV(220nm)
분석 조건 3
측정 기기: HPLC 시스템 Waters Alliance
칼럼: 다이셀 CHIRALCEL OD-3R 3㎛ 4.6mmφ×150mm
칼럼 온도: 40℃
이동상: (A액) 인산염 완충액(pH 2.0), (B액) 아세토니트릴
Figure pct00046
분석 시간: 45분
유속: 0.5mL/분
검출: UV(254nm)
분석 조건 4
측정 기기: HPLC 시스템 Waters Alliance
칼럼: 다이셀 CHIRALCEL OJ-3R 3㎛ 4.6mmφ×150mm
칼럼 온도: 40℃
이동상: (A액) 인산염 완충액(pH 2.0), (B액) 아세토니트릴
이동상의 조성: A액: B액=70:30
분석 시간: 15분
유속: 1.0mL/분
검출: UV(220nm)
실시예 1
2-{4-[(9R)-9-히드록시-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-4-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로판아미드·1수화물(화합물 (1h))의 합성
공정 1
(2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)(페닐)메타논(화합물 (12))
Figure pct00047
(2-아미노-5-플루오로페닐)(페닐)메타논(화합물 (11))(50.0g)의 아세트산(400mL) 현탁액에, 내온 21 내지 30℃에서 브롬(40.8g)/아세트산(90mL) 용액을 전체 중량의 약 65％ 적하하였다. 적하 종료 후에 (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)(페닐)메타논(화합물 (12))브롬화수소산염의 종정(5mg)을 첨가하여 눈으로 보아 결정의 석출을 확인하였다. 얻어진 현탁액을 내온 41℃로 가온하고, 내온 41 내지 45℃에서 브롬(40.8g)/아세트산(90mL) 용액의 나머지 전체량(약 35％)을 적하하고, 적하 깔때기를 아세트산(10mL)으로 세정 후, 내온 45 내지 46℃에서 17분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 내온 41 내지 45℃에서 아황산나트륨(4.39g)/물(45mL) 용액을 적하하고, 적하 깔때기를 물(5mL)로 세정 후, 내온 41 내지 46℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 내온 43 내지 46℃에서 물(50mL)을 적하한 후, (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)(페닐)메타논(화합물 (12))의 종정(5mg)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 눈으로 보아 결정의 석출을 확인한 후, 내온 47 내지 51℃에서 물(350mL)을 적하하고, 내온 50 내지 55℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 실온까지 냉각시켜 철야 교반하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 여과물을 물(100mL)로 세정 후, 감압 건조시켜, 표제 화합물(65.2g)을 얻었다.
Figure pct00048
공정 1에서 사용한 (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)(페닐)메타논(화합물 (12))브롬화수소산염의 종정의 합성:
(2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)(페닐)메타논(화합물 (12))(1.00g)의 톨루엔(25mL) 용액에, 실온에서 25％ 브롬화수소산의 아세트산 용액(0.87mL)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 여과물을 톨루엔으로 세정하고, 얻어진 고체를 감압 건조시켜, (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)(페닐)메타논(화합물 (12))브롬화수소산염의 종정(1.21g)을 얻었다.
공정 1에서 사용한 (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)(페닐)메타논(화합물 (12))의 종정의 합성:
표제 화합물인 (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)(페닐)메타논(화합물 (12))의 종정은, 상기 공정 1에 있어서 종정을 첨가하지 않은 동일한 방법으로 얻었다.
공정 2
4-브로모-2-플루오로-9H-플루오렌-9-온(화합물 (6))
Figure pct00049
질소 분위기 하에 (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)(페닐)메타논(화합물 (12))(25.0g), 산화제1구리(7.30g) 및 아세트산(150mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하면서 64％ 황산(150mL)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 내온 65℃로 가온하고, 아질산나트륨(8.80g)/물(87.5mL) 용액을 내온 66 내지 68℃에서 적하하고, 적하 깔때기를 물(13mL)로 씻어낸 후, 내온 65 내지 70℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아황산나트륨(8.57g)/물(62.5mL) 용액을 내온 23 내지 24℃에서 적하하고, 적하 깔때기를 물(13mL)로 씻어낸 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 톨루엔(375mL)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과하고, 여과물을 톨루엔(75mL)으로 세정하였다. 얻어진 여과 세정액을 분액하여 수층을 제거하고, 유기층을 물(125mL×2회), 5％ 탄산수소나트륨 수용액(125mL) 및 1％ 식염수(125mL)로 순차로 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축시키고, 톨루엔(약 375mL)을 증류 제거하였다. 잔사에 2-프로판올(250mL)을 첨가하여, 중량이 약 90g이 될 때까지 감압 농축시켰다. 동일한 조작을 2회 더 실시한 후, 2-프로판올(150mL)을 첨가하여, 중량을 207g으로 조정하였다. 얻어진 현탁액을 30분간 가열 환류하고, 계속해서 외온 75℃에서 1시간 및 외온 60℃에서 1시간 교반한 후, 실온까지 냉각시켜 교반을 정지하였다. 실온에서 철야 정치 후, 석출된 고체를 여과하고, 2-프로판올(50mL)로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시켜, 표제 화합물(15.6g)을 얻었다.
Figure pct00050
공정 3
N-(4-tert-부틸-3-메톡시벤질)신코니듐브로마이드(화합물 (15))의 합성
Figure pct00051
질소 분위기 하에 신코니딘(화합물 (13))(2.50g), 테트라히드로푸란(43mL) 및 4-tert-부틸-3-메톡시벤질브로마이드(화합물 (14))(2.29g)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 61 내지 62℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 고체를 여과 취출하고, 테트라히드로푸란(10mL)으로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시켜, 표제 화합물(4.41g)을 얻었다.
Figure pct00052
공정 4
4-브로모-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9H-플루오렌-9-온(화합물 (8))
Figure pct00053
질소 분위기 하에 4-브로모-2-플루오로-9H-플루오렌-9-온(화합물 (6))(25.0g)에, 3-메틸-1,3-부탄디올(18.8g)(화합물 (7)), 톨루엔(188mL) 및 테트라히드로푸란(25mL)을 첨가하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 얻어진 혼합물에, 내온 3.6 내지 7.9℃에서 55％ 수산화테트라n-부틸암모늄 수용액(27.5mL), 40％ 수산화나트륨 수용액(100mL) 및 물(10mL)을 적하하고, 실온에서 9시간 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 내온 18 내지 24℃에서 물(125mL)을 적하하고, 톨루엔(188mL)으로 추출하여 수층을 제거하였다. 유기층을 물(125mL), 5％ 식염수(125mL×3회), 1M 염산(125mL) 및 물(125mL)로 순차로 세정한 후, 중량이 75g 이하로 될 때까지 감압 농축시켰다. 잔사에 톨루엔(188mL)을 첨가하여 다시 감압 농축시키고, 톨루엔(약 500mL)을 첨가하여 표제 화합물의 톨루엔 용액(481g)을 얻었다. 얻어진 톨루엔 용액은 수율 100％로 하여 전체량을 이하의 공정 5에서 사용하였다.
Figure pct00054
공정 5
(9R)-4-브로모-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-9-올·0.5메탄올화물(화합물 (2m))
Figure pct00055
질소 분위기 하에 전공정에서 얻어진 4-브로모-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9H-플루오렌-9-온(화합물 (8))의 톨루엔 용액(481g)에, N-(4-tert-부틸-3-메톡시벤질)신코니듐브로마이드(화합물 (15))(2.49g), 나트륨페놀레이트(524mg) 및 테트라히드로푸란(130mL)을 첨가하여 냉각시키고, 내온 -52 내지 -51℃에서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(11.4g)을 3분간에 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을 내온 -52 내지 -48℃에서 30분간 교반한 후, 약 0℃까지 1시간에 걸쳐 승온하고, 내온 -53℃까지 다시 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 내온 -53 내지 -47℃에서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(19.2g)을 2시간에 걸쳐 적하하고, 내온 약 -50℃에서 10분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 승온하여, 중량이 81.5g 이하로 될 때까지 감압 농축시키고, 메탄올(130mL)을 첨가하였다. 얻어진 메탄올 용액에, 1M 염산(32.6mL)을 실온에서 적하하여 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을, 중량이 97.8g 이하로 될 때까지 감압 농축시키고, 톨루엔(293mL) 및 10％ 식염수(163mL)를 첨가하여 분액하고, 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층을 물(163mL)로 세정하고, 중량이 97.8g 이하로 될 때까지 감압 농축시켰다. 얻어진 농축물에 메탄올(163mL)을 첨가하여, 중량이 97.8g 이하로 될 때까지 다시 감압 농축시키고, 메탄올(163mL) 및 활성탄(4.89g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후에 여과하고, 여과물을 메탄올(98mL)로 세정하였다. 얻어진 여과 세정액을, 중량이 97.8g 이하로 될 때까지 감압 농축시키고, 메탄올을 첨가하여 130g의 메탄올 용액으로 하였다. 얻어진 메탄올 용액에, 내온 약 50℃에서 물(57mL)을 첨가한 후, 내온 45℃에서 (9R)-4-브로모-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-9-올·0.5메탄올화물(화합물 (2m))의 종정(33mg)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 내온 약 45℃에서 2시간 교반하고, 실온까지 냉각 후 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 여과물을 10℃ 이하로 냉각시킨 메탄올/물(1.3v/0.7v) 혼합 용액(65mL)으로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시켜, 표제 화합물(23.9g)을 얻었다.
Figure pct00056
(열중량 분석)
열중량 분석에 의한 중량 감소는, 화합물 (2m)(화합물 (2)의 0.5메탄올화물)의 이론값과 잘 일치하였다.
이론값: 3.58％(0.5메탄올화물로서의 계산값)
실측값: 3.56％
화합물 (2m)의 종정의 합성:
공정 5의 1M 염산 처리 후, 감압 농축, 톨루엔-10％ 식염수 분액 및 물 세정을 거쳐 얻어진 톨루엔 용액을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸(3v/2v)로부터 (5v/4v))로 화합물 (2)를 단리하였다(광학 순도 70.5％e.e.). 단리된 화합물 (2)를, MeOH/물(3v/1.7v) 혼합 용액으로부터 결정화하여 화합물 (2m)의 종정을 얻을 수 있다(광학 순도 98.9％e.e.). 광학 순도는 HPLC 분석 조건 3에서 결정하였다. (R)체의 유지 시간 24.5분, (S)체의 유지 시간 23.2분.
공정 6
(9R)-4-브로모-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-9-올(화합물 (2))
Figure pct00057
질소 분위기 하에 전공정에서 얻어진 (9R)-4-브로모-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-9-올·0.5메탄올화물(화합물 (2m))(23.9g)에 n-헵탄(120mL)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 내온 85℃ 이상으로 유지하여 1시간 교반한 후, 내온을 약 70℃로 유지하면서 약 25mL의 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 현탁액에 내온 약 70℃에서 n-헵탄(25mL)을 첨가하고, 내온을 약 70℃로 유지하면서 약 25mL의 용매를 다시 감압 증류 제거하였다. 얻어진 현탁액에 내온 약 70℃에서 n-헵탄 25mL를 첨가하고, 실온까지 냉각 후, 약 2시간 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 n-헵탄으로 세정하였다. 얻어진 고체를 외온 60℃에서 감압 건조시켜 표제 화합물(22.2g, 광학 순도 99.1％e.e.)을 얻었다. 광학 순도는 HPLC 분석 조건 3에서 결정하였다. (R)체의 유지 시간 24.5분, (S)체의 유지 시간 23.2분.
Figure pct00058
또한, 헵탄을 사용한 재결정에 의해 얻어진 화합물 (2)의 단결정에 대하여, 단결정 X선 결정 해석에 의해 절대 배치를 결정하였다.
또한, 화합물 (2)를 사용하여, 후술하는 화합물 (1h)까지 유도하고, 그 비선광도를 측정하였다. 그 결과, 국제 공개 제2014/142290호에 기재되는 화합물(2-{4-[(9R)-9-히드록시-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-4-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로판아미드·1수화물(국제 공개 제2014/142290호 기재된 화합물 (2h)))과 동등한 비선광도를 나타냈다.
공정 7
2-{4-[(9R)-9-히드록시-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-4-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로피온산tert-부틸(화합물 (4))
Figure pct00059
질소 분위기 하에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(2.44g)에 N,N-디메틸아세트아미드(420mL), 피발산(3.55g) 및 탄산칼륨(15.4g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 (9R)-4-브로모-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-9-올(화합물 (2))(60.0g), 2-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)프로판산tert-부틸(화합물 (3))(46.8g) 및 N,N-디메틸아세트아미드(60mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 104 내지 107℃에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축시켜 N,N-디메틸아세트아미드를 약 440mL 증류 제거하였다. 얻어진 표제 화합물을 포함하는 농축물은, 수율 100％로 하여 다음 공정에 사용하였다.
Figure pct00060
공정 8
2-{4-[(9R)-9-히드록시-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-4-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로피온산(화합물 (5))
Figure pct00061
질소 분위기 하에, 공정 7에서 얻어진 2-{4-[(9R)-9-히드록시-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-4-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로피온산tert-부틸(화합물 (4))의 농축물에, 활성탄(6.00g), 40％ 수산화나트륨 수용액(120mL) 및 에탄올(180mL)을 첨가하고, 내온 70 내지 73℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물(120mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과물을 에탄올/물(1v/1v) 혼합 용액(180mL)으로 세정하였다. 얻어진 여과액을, 중량이 428g이 될 때까지 감압 농축시키고, 톨루엔(480mL) 및 물(180mL)을 첨가하고, 내온 40 내지 50℃에서 분액하였다. 다른 용기에 85％ 인산(228g)과 물(180mL)을 첨가하고, 얻어진 인산 수용액을 냉각시키고, 내온 약 0℃에서 아세트산에틸(360mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에, 앞의 분액으로 얻어진 수층을 내온 -7 내지 14℃에서 적하 후, 분액하여 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층을 물(300mL)로 4회 세정하고, 중량이 135g이 될 때까지 감압 농축시킨 후, 아세트산에틸(300mL)을 첨가하고, 액량이 138g이 될 때까지 다시 감압 농축시켰다. 얻어진 농축액에, 아세트산에틸(420mL)과 활성탄(3.00g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 내온 23 내지 26℃에서 2시간 20분간 교반한 후에 여과하고, 여과물을 아세트산에틸(120mL)로 세정하였다. 얻어진 여과 세정액을 외온 50℃에서, 중량이 150g이 될 때까지 감압 농축시킨 후, 아세트산에틸(300mL)을 첨가하고, 외온 50℃에서 액량이 150g이 될 때까지 다시 감압 농축시켰다. 얻어진 용액을 내온 45 내지 50℃에서 1시간 30분간 교반하여 결정의 석출을 확인하였다. 얻어진 현탁액에 내온 46 내지 49℃에서 톨루엔(390mL)을 적하하고, 내온 47 내지 52℃에서 1시간 10분간 교반 후, 실온까지 냉각시켜 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 여과물을 톨루엔/아세트산에틸(7v/1v) 혼합 용액(120mL)으로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시켜, 표제 화합물(58.9g)을 얻었다.
Figure pct00062
공정 9
2-{4-[(9R)-9-히드록시-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-4-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로판아미드·1수화물(화합물 (1h))
Figure pct00063
질소 분위기 하에, 2-{4-[(9R)-9-히드록시-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-4-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로피온산(화합물 (5))(58.0g) 및 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(17.6g)을 N,N-디메틸포름아미드(174mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 4℃로 냉각시키고, 내온을 15℃ 미만으로 유지하면서 28％ 암모니아 수용액(11.6mL)을 적하하였다. 얻어진 용액에 실온 하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(6.60g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 40분간 교반하였다. 계속해서 실온 하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(6.60g)을 첨가하여 실온에서 약 1시간 30분간 교반하는 조작을 3회 반복하였다. 얻어진 반응 혼합물에 아세트산에틸(580mL), 20％ 식염수(232mL) 및 물(58mL)을 첨가하고, 분액하여 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층에 아세트산에틸(116mL)과 5％ 탄산수소나트륨 수용액(290mL)을 첨가하여 세정하였다. 계속해서, 이 유기층을 물(116mL), 1M 염산(290mL), 5％ 식염수(290mL) 및 물(290mL)로 순차로 세정하고, 얻어진 유기층을, 중량이 121g이 될 때까지 감압 농축시켰다. 얻어진 농축물에 에탄올(174mL)을 첨가하여, 중량이 109g이 될 때까지 감압 농축시킨 후, 에탄올(174mL)을 첨가하고, 중량이 112g이 될 때까지 다시 감압 농축시켰다. 얻어진 농축액에 에탄올(93mL)을 첨가하여 액량이 200mL가 되게 조정하였다. 얻어진 용액을 제진 여과하고, 여과물을 에탄올(116mL)로 세정하였다. 얻어진 여과 세정액을 가열하고, 내온 46 내지 50℃에서 물(348mL)을 적하하고, 종정(12mg)을 첨가한 후, 내온 46 내지 51℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 내온 55 내지 62℃에서 1시간 10분간 더 교반한 후, 약 4시간에 걸쳐 30℃까지 냉각시키고, 실온에서 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 에탄올/물(5v/7v) 혼합 용액(116mL), 물(116mL)의 순서로 세정하였다. 얻어진 고체를 외온 30℃, 1.3kPa에서 감압 건조시켜, 표제 화합물(54.6g, 광학 순도>99.9％e.e.)을 얻었다. 광학 순도는 HPLC 분석 조건 4에서 결정하였다. (R)체의 유지 시간 6.4분, (S)체의 유지 시간 9.2분.
Figure pct00064
(수분 정량)
Karl Fischer 적정법(전량(電量) 적정)에 의한 수분 정량값은, 화합물 (1h)(화합물 (1)의 1수화물)의 이론값과 잘 일치하였다.
이론값: 3.45％(1수화물로서의 계산값)
실측값: 3.48％
화합물 (1h)의 종정의 합성:
공정 9에서 사용한 종정은, 국제 공개 제2014/142290호 기재된 실시예(2-{4-[(9R)-9-히드록시-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-4-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로판아미드·1수화물/화합물 (2h))에 준하여 얻어진 고체를 사용하여, 에탄올과 물의 혼합 용매로부터 제조하였다.
공정 9의 다른 방법:
본 공정 9에 준한 방법을 사용하여, 정석 시에 종정을 첨가하지 않은 경우에도, 목적으로 하는 화합물 (1h)의 결정이 얻어졌다.
공정 10
2-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)프로판산tert-부틸(화합물 (3))의 합성
Figure pct00065
질소 분위기 하에 테트라히드로푸란(1250mL)과 60％ 수소화나트륨(58.5g)을 첨가하고, 내온 -9℃로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액에, 내온 -9 내지 5℃에서 피라졸(화합물 (9))(100g)/테트라히드로푸란(250mL) 용액을 적하한 후, -5 내지 0℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 내온 14℃로 승온하고, 내온 14 내지 16℃에서 2-브로모-2-메틸프로피온산tert-부틸(화합물 (10))(377g)을 첨가하고, 내온 18℃에서 15분간 교반한 후, 내온 47 내지 51℃에서 11시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 내온 1℃로 냉각시키고, 내온 1 내지 7℃에서 칼륨tert-부톡시드(82.3g)/테트라히드로푸란(300mL) 용액을 적하하고, 10 내지 12℃에서 5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 실온에서 톨루엔(800mL) 및 물(800mL)을 첨가하여 분액하고, 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층을 1M 염산(800mL), 물(400mL×2회)로 세정한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 농축액을 외온 약 110℃, 감압도 약 0.6kPa에서 감압 증류하여, 표제 화합물(229g)을 얻었다.
Figure pct00066
본 발명은, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물을 양호한 수율로 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 식 [II], 식 [IIm], 식 [III] 및 식 [IV]의 화합물은, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물을 제조하기 위한 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 본 발명의 제조 방법은, 취급이 용이한 화합물을 경유하여, 간편한 조작으로 행할 수 있는 점에서, 공업적인 대량 합성법으로서 유용하다.

Claims (18)

  1. 식 [I]:
    Figure pct00067

    로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물의 제조 방법으로서,
    식 [II]:
    Figure pct00068

    로 표시되는 화합물 또는 그의 메탄올화물을, 금속 촉매, 염기 및 카르복실산 존재 하에
    식 [III]:
    Figure pct00069

    으로 표시되는 화합물과의 커플링 반응에 의해, 식 [IV]:
    Figure pct00070

    로 표시되는 화합물로 변환하는 공정을 포함하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 금속 촉매가 팔라듐 촉매인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 아세트산염인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 카르복실산이 피발산, 이소부티르산, 프로피온산 또는 벤조산인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링 반응의 반응 온도가 80 내지 150℃인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [IV]의 화합물을 가수 분해함으로써, 식 [V]:
    Figure pct00071

    로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 변환하는 공정을 더 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 식 [V]의 화합물 또는 그의 염을, 축합제 존재 하에 암모니아와 반응시킴으로써, 상기 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물로 변환하는 공정을 더 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [II]의 화합물이 식 [VI]:
    Figure pct00072

    으로 표시되는 화합물을, 염기 존재 하에 식 [VII]:
    Figure pct00073

    로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 식 [VIII]:
    Figure pct00074

    로 표시되는 화합물로 변환하는 공정, 및
    식 [VIII]의 화합물을, 비대칭 유기 촉매의 존재 하에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란과 반응 후, 산 처리하는 공정
    을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 비대칭 유기 촉매가 신코니듐염인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 신코니듐염이 N-(4-tert-부틸-3-메톡시벤질)신코니듐브로마이드인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [III]의 화합물이 식 [IX]:
    Figure pct00075

    로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 염기 존재 하에 식 [X]:
    Figure pct00076

    으로 표시되는 화합물과의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 식 [I]:
    Figure pct00077

    로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혹은 그의 수화물의 제조 방법으로서,
    식 [VI]:
    Figure pct00078

    으로 표시되는 화합물을, 염기 존재 하에 식 [VII]:
    Figure pct00079

    로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 식 [VIII]:
    Figure pct00080

    로 표시되는 화합물로 변환하는 공정,
    식 [VIII]의 화합물을, 비대칭 유기 촉매의 존재 하에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란과 반응 후, 산 처리하고, 식 [II]:
    Figure pct00081

    로 표시되는 화합물 또는 그의 메탄올화물을 얻는 공정,
    식 [IX]:
    Figure pct00082

    로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 염기 존재 하에 식 [X]:
    Figure pct00083

    으로 표시되는 화합물과의 반응에 의해, 식 [III]:
    Figure pct00084

    으로 표시되는 화합물을 얻는 공정,
    상기 식 [III]의 화합물을, 금속 촉매, 염기 및 카르복실산 존재 하에 상기 식 [II]의 화합물 또는 그의 메탄올화물과의 커플링 반응에 의해, 식 [IV]:
    Figure pct00085

    로 표시되는 화합물로 변환하는 공정,
    상기 식 [IV]의 화합물을 가수 분해함으로써, 식 [V]:
    Figure pct00086

    로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 변환하는 공정, 그리고
    상기 식 [V]의 화합물 또는 그의 염을, 축합제 존재 하에 암모니아와 반응시킴으로써 아미드화하는 공정을 포함하는 제조 방법.
  13. 식 [II]:
    Figure pct00087

    로 표시되는 화합물 또는 그의 메탄올화물을, 금속 촉매, 염기 및 카르복실산 존재 하에
    식 [III]:
    Figure pct00088

    으로 표시되는 화합물과 커플링 반응하는 것에 의한, 식 [IV]:
    Figure pct00089

    로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 방법으로 제조된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 식 [IV]:
    Figure pct00090

    로 표시되는 화합물.
  16. 식 [II]:
    Figure pct00091

    로 표시되는 화합물 또는 그의 메탄올화물.
  17. 식 [II]:
    Figure pct00092

    또는
    식 [IIm]:
    Figure pct00093

    으로 표시되는 화합물.
  18. 식 [III]:
    Figure pct00094

    으로 표시되는 화합물.
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