WO2024048615A1 - キノキサリン誘導体の製造方法 - Google Patents

キノキサリン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2024048615A1
WO2024048615A1 PCT/JP2023/031342 JP2023031342W WO2024048615A1 WO 2024048615 A1 WO2024048615 A1 WO 2024048615A1 JP 2023031342 W JP2023031342 W JP 2023031342W WO 2024048615 A1 WO2024048615 A1 WO 2024048615A1
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formula
compound represented
lower alkyl
compound
mixture
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PCT/JP2023/031342
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和修 竹村
真里子 新田
務 松村
裕一 福田
拓矢 山本
浩二 ▲萩▼原
Original Assignee
協和キリン株式会社
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a quinoxaline derivative, a crystal of the quinoxaline derivative, and the like.
  • the quinoxaline derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a kynurenine production suppressing effect and is useful, for example, in the treatment of cancer. More specifically, compounds represented by the following formulas (IA) and (IB) are known (Patent Document 1). (In the formula, R 1 represents lower alkyl which may be substituted with lower alkoxy or cycloalkyl, R 2 represents lower alkyl, and X represents N or CH)
  • IDO indoleamine 2,3-dihydrogenase
  • An object of the present invention is to provide an industrial method for producing a compound represented by formula (I). Another object of the present invention is to provide crystals of the compound represented by formula (IA).
  • the present invention relates to the following (1) to (16).
  • R 1 represents lower alkyl which may be substituted with lower alkoxy or cycloalkyl
  • R 2 represents lower alkyl
  • X represents N or CH
  • a step of obtaining a compound represented by formula (III) by simultaneous reduction The manufacturing method described in (2), including: (In the formula, R 2 represents lower alkyl, X represents N or CH, Y 1 represents halogen, M'Y 3 or B(OR 4 ) 2 , Y 2 represents halogen, Y 3 represents halogen , M' represents a metal species selected from zinc or magnesium, R 4 is the same or different and represents H or lower alkyl, or forms a ring structure together with boron) (4A) A process of reacting a compound represented by formula (VI) with a compound represented by formula (IV) to obtain a compound represented by formula (VIII).
  • a step of obtaining a compound represented by formula (III) by simultaneous reduction The manufacturing method according to (1), further comprising: (In the formula, R 2 represents lower alkyl, X represents N or CH, Y 1 represents halogen, M'Y 3 or B(OR 4 ) 2 , Y 2 represents halogen, Y 3 represents halogen , M' represents a metal species selected from zinc or magnesium, R 4 is the same or different and represents H or lower alkyl, or forms a ring structure together with boron) (5) further comprising the step of obtaining a compound represented by formula (III) from a compound represented by formula (VII), The manufacturing method according to (1), wherein the step is performed by the following three reactions.
  • Asymmetric reduction reaction of a trifluoroacetyl group Condensation reaction using a compound represented by formula (IV) (In the formula, R 2 represents lower alkyl, R 3 represents lower alkyl, X represents N or CH, Y 1 represents halogen, M'Y 3 or B(OR 4 ) 2 , Y 2 represents represents a halogen, Y 3 represents a halogen, M' represents a metal species selected from zinc or magnesium, R 4 is the same or different and represents H or lower alkyl, or together with boron, a ring structure form) (6) Any of (2) to (4), further comprising the step of reacting the compound represented by formula (VII) with a trifluoromethylating agent to obtain the compound represented by formula (VI).
  • any of (2) to (4) means any of (2), (3), (4), (3A), and (4A).
  • each item number (n) means that it also includes item numbers with alphabets. That is, for example, (5) also includes cases (5A) to (5E). (7) Process of reacting the compound represented by formula (VII) with the compound represented by formula (IV) to obtain the compound represented by formula (IX).
  • a step of reacting with a fluoromethylating agent to obtain a compound represented by formula (VIII) A step of asymmetric reduction of a compound represented by formula (VIII) to obtain a compound represented by formula (III)
  • the manufacturing method according to (1) further comprising: (In the formula, R 2 represents lower alkyl, R 3 represents lower alkyl, X represents N or CH, Y 1 represents halogen, M'Y 3 or B(OR 4 ) 2 , Y 2 represents represents a halogen, Y 3 represents a halogen, M' represents a metal species selected from zinc or magnesium, R 4 is the same or different and represents H or lower alkyl, or together with boron, a ring structure form)
  • R 2 represents lower alkyl, X represents N or CH, Y 1 represents halogen, M'Y 3 or B(OR 4 ) 2 , Y 2 represents halogen, Y 3 represents halogen , M' represents a metal species selected from zinc or magnesium, R 4 is the same or different and represents H or lower alkyl, or forms a ring structure together with boron)
  • the method according to (1) further comprising the step of asymmetrically reducing the compound represented by formula (VIII) to obtain a compound represented by formula (III).
  • R 2 represents lower alkyl and X represents N or CH
  • M represents an asymmetric reduction catalyst represented by formula (M) in the asymmetric reduction reaction.
  • M represents a metal species selected from ruthenium, rhodium, or iridium
  • R M1 represents p-toluenesulfonyl, methanesulfonyl, or benzylsulfonyl
  • R M2 represents mesitylene, cumene, or pentamethylcyclopentadienyl.
  • the asymmetric reduction catalyst represented by formula (M) is composed of (pentamethylcyclopentadienyl)iridium(III) dichloride (dimer) and (R,R)-N-(2-amino-1,2 -diphenylethyl)-p-toluenesulfonamide, which is an asymmetric reduction catalyst formed in a reaction system.
  • (20) A method for treating a disease associated with kynurenine production and/or indoleamine 2,3-dihydrogenase expression, by administering the crystal according to any one of (14) to (16) to a patient.
  • (21) Use of the crystal according to any one of (14) to (16) in the production of an indoleamine 2,3-dihydrogenase inhibitor.
  • the present invention provides a method for producing a compound represented by formula (I), a crystal of the compound represented by formula (IA), and the like.
  • the manufacturing method of the present invention is useful as an industrial manufacturing method for pharmaceutical active ingredients.
  • crystals of the compound represented by formula (IA) of the present invention are useful as drug substances for pharmaceuticals.
  • This figure shows a powder X-ray diffraction pattern of type II crystals of compound IA.
  • the vertical axis represents the diffraction intensity (Counts/sec), and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ , °).
  • This figure shows a powder X-ray diffraction pattern of type III crystals of compound IA.
  • the vertical axis represents the diffraction intensity (Counts/sec), and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ , °).
  • the compound represented by general formula (I) is also referred to as compound I.
  • Examples of lower alkyl and the lower alkyl moiety of lower alkoxy include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Examples include butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, more specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecanyl and the like.
  • Lower alkyl optionally substituted with lower alkoxy or cycloalkyl means lower alkyl optionally substituted with lower alkoxy or lower alkyl optionally substituted with cycloalkyl, such as methyl, ethyl.
  • propyl isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, cyclopropyl Examples include methyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and the like.
  • lower alkyl substituted with lower alkoxy or cycloalkyl means, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl etc.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • R 1 represents lower alkyl which may be substituted with lower alkoxy or cycloalkyl
  • R 2 represents lower alkyl
  • R 3 represents lower alkyl
  • X represents N or CH
  • Y 1 represents a halogen
  • Y 2 represents a halogen
  • Y 3 represents a halogen
  • M' represents a metal species selected from zinc or magnesium
  • R 4 are the same or, differently, represents H or lower alkyl or together with boron forms a ring structure
  • compounds II to IX may be used in the form of salts
  • Compound I may also be produced in the form of salts.
  • the method for producing Compound I of the present invention includes at least Step 4 of reacting Compound II and Compound III.
  • the method for producing compound I of the present invention may further include step 3 or step 8; in addition to step 4, step 2 and step 3, step 7 and step 8, or step 6 and It may further include step 8.
  • the method for producing compound I of the present invention may further include a step of obtaining compound III from compound VI.
  • the step of obtaining compound III from compound VI is carried out by two reactions: an asymmetric reduction reaction of a trifluoroacetyl group and a condensation reaction using compound IV.
  • the two reactions as steps for obtaining compound III from compound VI may be step 2 and step 3, or step 7 and step 8.
  • Step 2 Step 3, and Step 4 may be carried out sequentially, or Step 7, Step 8, and Step 4 may be carried out sequentially.
  • the method for producing compound I of the present invention further includes a step of obtaining compound III from compound VI, and may further include step 1.
  • Step 1, Step 2, Step 3, and Step 4 may be carried out sequentially, or Step 1, Step 7, Step 8, and Step 4 may be carried out sequentially.
  • the method for producing compound I of the present invention may further include a step of obtaining compound III from compound VII.
  • the process of obtaining Compound III from Compound VII includes a reaction to generate a trifluoroacetyl group using a trifluoromethylating agent on a carboxyester group, an asymmetric reduction reaction of the trifluoroacetyl group, and a condensation reaction using Compound IV. It is carried out through three reactions:
  • the three reactions as steps for obtaining compound III from compound VII may be step 1, step 2 and step 3, step 1, step 7 and step 8, or step 5, step 6 and step 8.
  • Step 1, Step 2, Step 3, and Step 4 may be carried out sequentially, or Step 1, Step 7, Step 8, and Step 4 may be carried out sequentially. 5, step 6, step 8, and step 4 may be performed sequentially.
  • the method for producing compound I of the present invention may be carried out through any step as long as it includes at least step 4, but a method including step 3 is preferable.
  • the method for producing compound I of the present invention includes step 3 and step 4, and may include step 2, step 3, and step 4, and step 1, step 2, step 3, and It may also include step 4.
  • Process 1 Compound VI can be obtained by reacting Compound VII with a trifluoromethylating agent in a suitable solvent in the presence of a carboxylate or fluoride salt.
  • the reaction in step 1 is a reaction for producing a trifluoroacetyl group using a trifluoromethylating agent with respect to the carboxyester group in compound VII.
  • the amount of each reagent to be used is not particularly limited, but for example, the trifluoromethylating agent is preferably 1.0 to 3.0 equivalents, more preferably 1.5 to 2.0 equivalents, and the carboxylate or fluoride salt is preferably is 0.01 to 0.20 equivalent, more preferably 0.05 to 0.10 equivalent.
  • Compound VII can be obtained and used as a commercial product.
  • the trifluoromethylating agent is not particularly limited, and examples thereof include (trifluoromethyl)trimethylsilane, (trifluoromethyl)triethylsilane, and potassium trimethoxy(trifluoromethyl)boronic acid.
  • carboxylate salts include, but are not limited to, cesium acetate, sodium acetate, potassium acetate, tetrabutylammonium acetate, cesium propionate, sodium propionate, potassium propionate, cesium pivalate, sodium pivalate, potassium pivalate, Examples include cesium octoate, sodium octoate, potassium octoate, cesium 2-ethylhexanoate, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, and cesium 2-ethylhexanoate is preferred.
  • Carboxylate salts may be present in the reaction system by adding both the appropriate carboxylic acid and base to the reaction system.
  • the fluoride salt include, but are not limited to, cesium fluoride, sodium fluoride, potassium hydrogen fluoride, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium difluorotriphenylsilicate, and the like, with cesium fluoride being preferred.
  • the carboxylate or fluoride salt it is preferable to use a carboxylate from the viewpoint of solubility.
  • the solvent examples include, but are not limited to, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (2-MeTHF), dioxane, methyl-tert-butyl ether, dimethylformamide, dimethylacetamide, toluene, etc. Used in combination. Preferably it is 2-MeTHF.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is, for example, 10 to 20 volume/weight (v/w) relative to compound VII.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between 0°C and 30°C, more preferably between 0°C and 15°C, usually for 30 minutes to 2 hours.
  • the obtained compound VI may be used in the next step without being isolated.
  • Process 2 Compound V can be obtained by treating Compound VI with a metal catalyst and optionally a ligand in the presence of a base and a hydrogen source in a suitable solvent.
  • the reaction in step 2 is an asymmetric reduction reaction of the trifluoroacetyl group in compound VI.
  • the amount of each reagent used is not particularly limited, but for example, the base is preferably 1.0 to 3.0 equivalents, more preferably 1.5 to 2.0 equivalents, and the hydrogen source is preferably 1.0 to 5.0 equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 equivalents, the metal catalyst preferably 0.01 to 0.20 equivalents, more preferably 0.02 to 0.10 equivalents, and the ligand preferably 0.01 to 0.20 equivalents, more preferably 0.02 to 0.10 equivalents.
  • Examples of the base include, but are not limited to, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, diazabicycloundecene, diazabicyclononene, and the like, with triethylamine being preferred.
  • Examples of the hydrogen source include, but are not limited to, formic acid, sodium formate, hydrogen, isopropanol, etc., preferably formic acid, sodium formate, and hydrogen, and more preferably formic acid.
  • the metal catalyst is not particularly limited as long as it can be used for asymmetric reduction, and examples thereof include compounds represented by the following formula (M).
  • M represents a metal species such as ruthenium, rhodium, iridium, etc.
  • R M1 represents a protecting group such as p-toluenesulfonyl, methanesulfonyl, benzylsulfonyl, etc.
  • R M2 represents, for example, mesitylene, cumene.
  • R M3 represents, for example, chloro, trifluoromethanesulfonate, etc., but does not need to be present
  • R M3 represents, for example, chloro, trifluoromethanesulfonate, etc., but does not need to be present
  • a metal catalyst [N-[(1R,2R)-2-(amino- ⁇ N)-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzenesulfonamide- ⁇ N]chloro[(1, 2,3,4,5- ⁇ )-1,2,3,4,5-pentamethyl-2,4-cyclopentadien-1-yl]iridium, and [N-[(1R,2R)-2-( Amino- ⁇ N)-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzenesulfonamido- ⁇ N]chloro[(1,2,3,4,5- ⁇ )-1,2,3,4,5-pentamethyl- 2,4-cyclopentadien-1-yl]rhodium,
  • [N-[(1R,2R)-2-(amino- ⁇ N)-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzenesulfonamide- ⁇ N]chloro[(1,2,3,4,5- ⁇ )-1,2,3,4,5-pentamethyl-2,4-cyclopentadien-1-yl]iridium or [N-[(1R,2R)-2-(amino- ⁇ N)-1,2- diphenylethyl]-4-methylbenzenesulfonamide- ⁇ N]chloro[(1,2,3,4,5- ⁇ )-1,2,3,4,5-pentamethyl-2,4-cyclopentadiene-1- yl]rhodium is (pentamethylcyclopentadienyl)iridium(III) dichloride (dimer) or (pentamethylcyclopentadienyl)rhodium(III) dichloride (dimer) and (R,R)-N-(2- It can be produced
  • the solvent examples include, but are not limited to, THF, 2-MeTHF, 2-propanol, ethanol, methanol, water, dichloroethane, chloroform, acetonitrile, methyl ethyl ketone, chlorobenzene, trifluoromethylbenzene, etc. Used in combination. Preferably it is 2-MeTHF.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is, for example, 10 to 20 volume/weight (v/w) relative to compound VII.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between 20°C and 60°C, more preferably between 20°C and 40°C, and usually for 3 to 10 hours.
  • metal species derived from metal catalysts such as ruthenium catalyst, rhodium catalyst, and iridium catalyst can be removed and decolorized.
  • the optical purity of the obtained compound V can be improved by recrystallizing it using an appropriate solvent.
  • a free form of Compound V may be used, or a salt of Compound V may be used.
  • the solvent used in the recrystallization step of Compound V is not particularly limited, and examples thereof include toluene, heptane, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl tert-butyl ether, THF, etc., and these may be used alone or in combination. It is used as It is preferable to use toluene and heptane and recrystallize by taking advantage of their different solubility.
  • There is no particular restriction on the amount of solvent used but for example, 10 to 25 volumes/weight (v/w) is used for compound VII.
  • Compound V can also be obtained by treating compound VI with an enzyme kit for chiral alcohol synthesis.
  • An asymmetric reduction method using such an enzyme is preferable from the viewpoint that high optical purity can be obtained.
  • the enzyme kit for chiral alcohol synthesis is not particularly limited, and for example, commercially available products such as Chiralscreen (registered trademark) OH screening kit sold by Daicel Corporation can be used.
  • Compound V may optionally be obtained in the form of a salt such as a hydrochloride.
  • Process 3 Compound III can be obtained by subjecting Compound IV to a condensation reaction with Compound V in an appropriate solvent.
  • R 2 represents lower alkyl
  • X represents N or CH
  • Y 1 represents either halogen
  • Y 3 represents a halogen
  • M' represents a metal species selected from zinc or magnesium
  • R 4 is the same or different and represents H or lower alkyl, or forms a ring structure together with boron.
  • Y 1 in compound IV is either halogen, M'Y 3 or B(OR 4 ) 2 , but when Y 1 represents a halogen, Y 1 can be changed from halogen to M'Y 3 or B(OR 4 ) Compound IV converted into 2 may be used to perform a condensation reaction with compound V.
  • the method for introducing M'Y 3 or B(OR 4 ) 2 into Y 1 is not particularly limited, but for example, (i) reacting Compound IV with a Grignard reagent.
  • M'Y 3 (M ' represents magnesium, that is, Y 1 represents MgY 3 ) can be introduced into Y 1 in compound IV by (ii) By reacting zinc halide or organic diboron or boronic acid ester, Y 1 can be reacted with M'Y 3 (M' represents zinc, that is, Y 1 represents ZnY 3 ) or B(OR 4 ) 2 can be introduced.
  • Compound III can be further obtained by subjecting the reaction mixture obtained in (iii)(i) or (ii) to a condensation reaction with compound V in the presence of a metal catalyst.
  • Compound III can be obtained by (i) reacting Compound IV with zinc halide, organic diboron, or boronic acid ester, and (ii) adding the compound to the resulting reaction mixture in the presence of a metal catalyst. It can be obtained by subjecting V to a condensation reaction. Compound III may also be obtained by subjecting compound IV (Y 1 represents MgY 3 ) to a condensation reaction of compound V in the presence of a metal catalyst. When Y 1 represents MgY 3 , Y 3 preferably represents chlorine or bromine. When Y 1 represents ZnY 3 or B(OR 4 ) 2 , compound III can be obtained by subjecting compound IV to a condensation reaction with compound V in the presence of (i) a metal catalyst.
  • Y 1 represents ZnY 3 or B(OR 4 ) 2
  • it may be synthesized from compound IV (where Y 1 represents MgY 3 ), or it may be synthesized as Y 1 by a conventionally known method.
  • Compounds incorporating OR 4 ) 2 may also be prepared.
  • Y 3 in ZnY 3 and Y 3 in MgY 3 may be the same or different.
  • Y 3 preferably represents chlorine, bromine or iodine.
  • the amount of the reagent used is not particularly limited, but for example, relative to Compound V, Compound IV is preferably 1.0 to 2.0 equivalents, more preferably 1.5 to 2.0 equivalents, and Grignard reagent is preferably 1.0 to 2.0 equivalents, more preferably 1.5 to 2.0 equivalents, zinc halide preferably 1.0 to 3.0 equivalents, more preferably 1.0 to 2.0 equivalents, organic diboron or boronate ester preferably 1.0 to 5.0 equivalents, more preferably 1.5 to 4.0 equivalents, metal catalysts preferably is 0.05 to 0.20 equivalent, more preferably 0.05 to 0.10 equivalent.
  • Compound IV can be obtained as a commercial product or by synthesis according to the method described in known literature (eg, ORGANIC LETTERS, 2010, Vol. 12, No. 20, 4632-4635, etc.).
  • the Grignard reagent include, but are not limited to, isopropylmagnesium chloride, isopropylmagnesium bromide, isopropylmagnesium chloride/lithium chloride, isopropylmagnesium bromide/lithium chloride, and isopropylmagnesium chloride is preferred.
  • the zinc halide include, but are not limited to, zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, and the like, with zinc chloride being preferred.
  • Examples of the organic diboron include, but are not limited to, pinacol diboron, catechol diboron, neopentyl glycol diboron, and diboron N-methyliminodiacetate.
  • Examples of the boronic acid ester include, but are not limited to, trimethoxyboronic acid ester and 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane.
  • the obtained boronic acid ester derivative (Y 1 represents B(OR 4 ) 2 and R 4 is not H) is subjected to hydrolysis, etc. to form a boronic acid derivative (Y 1 represents B(OR 4 ) 2 and R 4 is not H). 4 represents H. That is, Y 1 may represent B(OH) 2 ).
  • Compound IV (Y 1 represents B(OR 4 ) 2 ) may be isolated and then subjected to a condensation reaction with Compound V.
  • Compound IV is not particularly limited, but includes, for example, a compound represented by the structure shown below.
  • the metal catalyst is not particularly limited as long as it is a metal catalyst used for cross-coupling, but examples include [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct, [1,1' -bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride, bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, [1,3-bis(2,6-di-3-pentylphenyl)imidazol-2-ylidene ](3-chloropyridyl)palladium(II) dichloride, chloro[[1,3-bis(2,6-di
  • the solvent examples include, but are not limited to, THF, methyl tert-butyl ether, dioxane, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc., and these may be used alone or in combination. Preferably it is THF.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but for example, in step (i), it is 4 to 10 volumes/weight (v/w) for compound IV, and in step (ii), it is 10 to 20 volumes for compound IV. /weight (v/w), 20-30 volume/weight (v/w) for compound V in step (iii).
  • the reaction in step (i) is preferably carried out at a temperature between 0°C and 40°C, more preferably between 10°C and 30°C, usually for 3 to 10 hours.
  • the reaction in step (ii) is preferably carried out at a temperature between 0°C and 40°C, more preferably between 10°C and 20°C, usually for 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction in step (iii) is preferably carried out at a temperature between 10°C and 50°C, more preferably between 20°C and 30°C, usually for 1 to 3 hours.
  • Step 3 Compound V is reacted with a Grignard reagent, then (ii) the resulting reaction mixture is reacted with zinc halide, organic diboron, or boronic acid ester, and (iii) (i
  • the reaction mixture obtained in step () or (ii) may be subjected to a condensation reaction with compound IV in the presence of a metal catalyst.
  • compound V may be read as compound IV
  • compound IV may be read as compound V.
  • Compound I can be obtained by reacting Compound II and Compound III in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the amount of each reagent to be used is not particularly limited, but for example, Compound II is preferably 1.0 to 1.5 equivalents, more preferably 1.0 to 1.2 equivalents, and base is preferably 1.0 to 3.0 equivalents, more preferably It is 1.5 to 2.5 equivalents.
  • Compound II can be obtained by synthesis according to methods described in known documents (eg, WO2011/142316, etc.).
  • Examples of the base include, but are not limited to, inorganic salts such as cesium carbonate, sodium hydroxide, a mixture of sodium hydroxide and potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydride, and potassium tert-butoxy, preferably cesium carbonate.
  • examples of the solvent include, but are not limited to, toluene, chlorobenzene, THF, 2-MeTHF, acetonitrile, ethyl acetate, etc., and these may be used alone or in combination. Preferably it is toluene.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is, for example, 10 to 30 volume/weight (v/w) relative to compound III.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between 50°C and 110°C, more preferably between 90°C and 110°C, and usually for 3 to 15 hours.
  • inorganic salts such as cesium salts, sodium salts, potassium salts, etc. can be removed and decolorized.
  • Process 5 Compound IX can be obtained by a condensation reaction using Compound VII and Compound IV in the same manner as in Step 3.
  • compound V may be read as compound VII.
  • Process 6 Compound VIII can be obtained in the same manner as in Step 1 by reacting the carboxyester group in Compound IX to generate a trifluoroacetyl group using a trifluoromethylating agent.
  • Compound VII may be replaced with Compound IX.
  • Process 7 Compound VIII can be obtained by a condensation reaction using Compound VI and Compound IV in the same manner as in Step 3.
  • compound V may be read as compound VI.
  • Process 8 Compound III can be obtained by an asymmetric reduction reaction of the trifluoroacetyl group in Compound VIII in the same manner as in Step 2.
  • Compound VI may be replaced with Compound VIII.
  • Steps 5 to 8 the solvents, reagents, reaction conditions, etc. described in Steps 1 to 3 can be changed as appropriate depending on the starting materials and reaction products.
  • the products and intermediates of each of the above steps can be isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. Can be done.
  • the products and intermediates of each step can also be subjected to the next reaction without being particularly purified.
  • the raw material compounds used in each step, the resulting intermediates, and products may be in the form of salts or solvates.
  • intermediates and products obtained in each step may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or base may be added to form a salt for isolation and purification.
  • the raw material compounds used in each step, the intermediates obtained, and the salts of the products include, for example, acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, oxalate, maleate, fumarate, citrate
  • the metal salts include organic acid salts such as benzoate and methanesulfonate.
  • Examples of the metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, and aluminum salts.
  • Examples of the ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • Examples of the organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine. Examples of addition salts include addition salts of lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid, and the like.
  • the intermediates obtained, and the solvates of the products may be obtained directly by the above production method, etc., but the raw material compounds used in each step, the intermediates obtained, or It can also be obtained by mixing the product with each solvent to form a solvate, followed by isolation and purification.
  • the salt of the compound may be a pharmacologically acceptable salt of the compound.
  • the above salts can be used as pharmacologically acceptable salts.
  • Compound I By the method for producing Compound I according to the above scheme, Compound I can be easily obtained in shorter steps and in higher yield than known methods (for example, Patent Document 1). In addition, this production method allows Compound I to be produced efficiently and reproducibly with constant quality, and is suitable as an industrial production method.
  • Compound I may exist not only in a free form but also as a salt thereof or a solvate thereof, and they may exist in a crystalline state. Polymorphisms and crystal habits may exist in the crystals of Compound I, its salts, or their solvates.
  • Compound I may include crystals of Compound I, crystals of salts of Compound I, crystals of solvates of Compound I, crystals of solvates of salts of Compound I, crystal polymorphs thereof, and various crystals thereof. Includes habits, etc. More specifically, for example, compound IA includes type III crystals of compound IA, type II crystals of compound IA, etc. shown in Examples below. These crystal forms can be identified, for example, by measuring powder X-ray diffraction, and the powder X-ray diffraction measurements described herein were measured by a transmission method. Powder X-ray diffraction measurements (2 ⁇ ) can vary within a range of ⁇ 0.2°.
  • type II crystals of compound IA may be obtained directly by the above method (step 4), they can be produced, for example, by the following method. After dissolving compound IA in toluene at a temperature between 40°C and 70°C, preferably between 55°C and 65°C, with stirring, heptane is added dropwise and the solution is dissolved at a temperature between 10°C and 30°C. By cooling to a temperature of 100°C, type II crystals of compound IA can be obtained in good yield and with good reproducibility. Toluene can be used, for example, at a concentration of 5 to 30 v/w, preferably 10 to 25 v/w, more preferably 10 to 15 v/w, relative to compound IA. w) Used.
  • heptane is used, for example, for compound IA at 5 to 30 volume/weight (v/w), preferably 10 to 25 volume/weight (v/w), more preferably 10 to 15 volume/weight (v/w). ) is used.
  • Compound IA as a raw material is not particularly limited and may be the compound obtained in step 4 above, but it is preferable to use one with high purity in order to maintain quality as a pharmaceutical product.
  • a separately produced seed crystal (type II crystal) may be added at the time of cooling, if necessary. Seed crystals (type II crystals) can be obtained by precipitation without using seed crystals according to the present method.
  • Type III crystals of compound IA can be produced, for example, by the following method.
  • Compound IA is dissolved in an alcoholic solvent (e.g. methanol) at a temperature between 20°C and 70°C, preferably between 30°C and 65°C, and then, with stirring, water is added dropwise to 20°C.
  • an alcoholic solvent e.g. methanol
  • examples of the form of compound IA include a mixture containing compound IA, an amorphous form of compound IA, a type II crystal of compound IA, and a type III crystal of compound IA.
  • alcoholic solvents include lower alcohols such as methanol and ethanol, ie, aliphatic alcohols having 1 to 10 carbon atoms.
  • the alcoholic solvent is used in an amount of, for example, 5 to 30 volume/weight (v/w), preferably volume/weight (v/w), more preferably volume/weight (v/w) for compound IA.
  • water is preferably 5 to 30 volume/weight (v/w), preferably 5 to 25 volume/weight (v/w), more preferably 10 to 20 volume/weight (v/w) for compound IA. ) is used.
  • Crystals that do not transform into other forms even under harsh conditions such as high temperature and high humidity are excellent from the viewpoint of pharmaceutical manufacturing, which requires a stable supply.
  • compound IA has multiple crystal forms such as type III crystal and type II crystal, but type III crystal has excellent stability (see Test Example 1 below) and has a certain level of stability. It is of high quality and can be stored for a long period of time, making it suitable as an active ingredient for pharmaceuticals.
  • Crystals of compound IA or crystals of salt of compound IA can be granulated by pulverization, etc., if necessary, and used as an active ingredient in pharmaceutical preparations, for example, for diseases involving kynurenine production and/or expression of indoleamine 2,3-dihydrogenase. It can be used as a therapeutic and/or preventive agent. Among these, it can be used, for example, as a therapeutic and/or preventive agent for cancer (tumor), immune diseases, neurodegenerative diseases, and infectious diseases.
  • the crystals of Compound IA or the crystals of the salt of Compound IA can be administered alone as they are, it is usually preferable to provide them as various pharmaceutical preparations. Pharmaceutical formulations are used in animals or humans.
  • the pharmaceutical formulation contains as active ingredient crystals of compound IA or crystals of a salt of compound IA, alone or in a mixture with any other therapeutically active ingredients.
  • Pharmaceutical formulations can be prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (e.g., diluents, solvents, excipients, etc.) and using any of the methods well known in the pharmaceutical art. It may be manufactured by the following method.
  • pharmaceutical formulations include kynurenine production inhibitors and indoleamine 2,3-dihydrogenase inhibitors.
  • Other examples of pharmaceutical formulations include agents for treating and/or preventing diseases associated with kynurenine production and/or indoleamine 2,3-dihydrogenase expression.
  • the dosage form is not particularly limited, but includes, for example, tablets, external preparations, injections, and the like.
  • tablets suitable for oral administration can be manufactured using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
  • external preparations suitable for parenteral administration include ointments, creams, liniments, lotions, poultices, plasters, and tapes. For example, ointments, creams, etc.
  • compositions suitable for parenteral administration can be prepared using diluents or solvents such as salt solutions, glucose solutions, or mixtures of salt water and glucose solutions.
  • the dosage and frequency of administration of Compound IA crystals or Compound IA salt crystals vary depending on the dosage form, age and weight of the patient, the nature or severity of the symptoms to be treated, etc.; , usually in the range of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 100 mg, once or several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration
  • the dose per adult is usually 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 200 mg, once or several times a day.
  • Compound IA has the effect of suppressing the production of kynurenine, and therefore has the effect of suppressing the increase in kynurenine (Patent Document 1). Therefore, crystals of Compound IA or crystals of a salt of Compound IA also have the effect of suppressing the production of kynurenine, and therefore have the effect of suppressing the increase in kynurenine. Crystals of Compound IA or crystals of a salt of Compound IA have an excellent inhibitory effect on kynurenine production. It is useful for the prevention or treatment of diseases associated with the expression of dihydrogenase. Further, crystals of Compound IA or crystals of a salt of Compound IA may be used as an indoleamine 2,3-dihydrogenase inhibitor.
  • diseases involving kynurenine production and/or expression of indoleamine 2,3-dihydrogenase include cancer (tumor), immune diseases, neurodegenerative diseases, infectious diseases, and the like.
  • Cancers include, for example, hematopoietic tumors, multiple myeloma, breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, Examples include colon cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, head and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, and brain tumor. Crystals of compound IA or crystals of salts of compound IA are particularly suitable for the prevention or treatment of cancers such as stomach cancer and breast cancer.
  • immune-related diseases include acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), bronchial asthma, hay fever, allergic rhinitis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, and muscular atrophy.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • bronchial asthma hay fever
  • allergic rhinitis atopic dermatitis
  • rheumatoid arthritis ulcerative colitis
  • Crohn's disease multiple sclerosis
  • muscular atrophy examples include lateral sclerosis and graft-versus-host disease.
  • neurodegenerative diseases include AIDS dementia, Alzheimer's disease, and depression.
  • infectious diseases include viral infections, bacterial infections, fungal infections, chlamydial infections, and rickettsial infections.
  • Example 1 Method for producing type III crystals of compound IA (Process 1) Methyl 6-chloronicotinate (30.0 g, 0.175 mol) was dissolved in 2-MeTHF (270 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. While stirring at room temperature, (trifluoromethyl)trimethylsilane (49.7 g, 0.350 mol) was added dropwise to the mixture, and 2-MeTHF (30 mL) was added.
  • a 10 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (approximately 90 mL) was added dropwise until the pH of the mixture reached 6.5, and the mixture was allowed to stand until the interface became clear and separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • 12 wt% brine (300 mL) was added dropwise to the obtained organic layer, and the mixture was stirred at room temperature. Thereafter, the mixture was allowed to stand until the interface became clear, and the mixture was separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure at 40°C or lower to 120 mL or lower.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure at 40°C or lower to 60 mL or lower, and toluene (300 mL) was added.
  • the obtained concentrated residue was concentrated under reduced pressure at 40°C or lower to 60 mL or lower, and toluene (300 mL) was added.
  • the concentrated residue was concentrated under reduced pressure at 40° C. or lower to 60 mL or lower, and toluene (300 mL) was added.
  • the concentrated residue was concentrated under reduced pressure below 40°C, and the volume was adjusted to 120 mL with toluene.
  • the mixture was heated to 50°C, and after confirming dissolution, it was cooled to 35°C over 1 hour or more, and after confirming crystal precipitation, it was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • a mixture of toluene (30 mL) and heptane (375 mL) was added to the suspension at 35°C to 40°C over 1 hour, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the suspension was cooled to 25°C over 1 hour and stirred at the same temperature for 12 hours.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with a mixed solution of toluene and heptane (mixing ratio 1:9, 90 mL).
  • step 1 (R)-1-(6-chloropyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethanol (20.0 g, 94.5 mmol) obtained in step 1 was added dropwise to the mixture.
  • THF 200 mL
  • An aqueous solution 300 mL of ammonium acetate (109 g, 1.42 mol) dissolved in 300 ml of water was added to the mixture, stirred at 15°C for 20 minutes, and allowed to stand at the same temperature until the interface became clear, and the organic layer was separated. and an aqueous layer.
  • toluene 300 mL was added to the concentrated residue, and concentrated under reduced pressure to a volume of 100 mL or lower.
  • the resulting mixture was stirred at 20°C, water (100 mL) was added, 6 mol/L hydrochloric acid (100 mL) was added, and the mixture was stirred at 5°C for 1 hour. The mixture was filtered to remove insoluble matter and washed with 0.5 mol/L hydrochloric acid (60 mL).
  • the filtrate was stirred at 20° C. for 10 minutes, allowed to stand at the same temperature until the interface became clear, and separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • a suspension of activated carbon (2.0 g) in water (20 mL) was added to the obtained aqueous layer, and the mixture was stirred at 20°C for 1 hour.
  • the mixture was filtered to remove insoluble matter and washed with 0.5 mol/L hydrochloric acid (60 mL).
  • the filtrate was stirred at 15°C, methanol (20 mL) was added, and 4 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (120 mL) was added dropwise at 20°C.
  • the temperature was raised to 37°C, the pH was adjusted to 1.5 by adding 4 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (approximately 23 mL), and (R)-2,2,2-trifluoro-1-[6 After confirming crystallization by adding -(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-3-yl)pyridin-3-yl]ethanol (20 mg), stir at the same temperature for 1 hour. did.
  • a 4 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (approximately 20 mL) was added to the mixture to adjust the pH to 3.5, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After slowly cooling to 32°C, the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Step 3 (R)-2,2,2-trifluoro-1-[6-(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-3-yl) obtained in step 2 at room temperature under nitrogen atmosphere.
  • pyridin-3-yl]ethanol 5.0 g, 19 mmol
  • N-(3-chloroquinoxalin-2-yl)propane-1-sulfonamide 5.8 g, 20 toluene (75 mL) was added to cesium carbonate (12.6 g, 38.7 mmol), and the suspension was stirred. The temperature was raised to 105°C and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the mixture was cooled to below 45°C, and 0.4 mol/L hydrochloric acid (about 60 mL) was added to adjust the pH to 7.5.
  • the mixture was stirred at 35° C. for 1 hour, the pH was confirmed to be 7.5, and the mixture was allowed to stand at the same temperature until the interface became clear, and the mixture was separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • 3 wt% brine 75 mL was added and stirred at 35°C, and the pH was adjusted to 7.0 by adding 0.4 mol/L hydrochloric acid (about 1 mL).
  • the mixture was stirred for 30 minutes, the pH was confirmed to be 7.0 at 35°C, and the mixture was allowed to stand at the same temperature until the interface became clear and separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • a suspension of activated carbon (0.5 g) in toluene (5 mL) was added to the obtained organic layer, and the mixture was stirred at 30°C for 1 hour.
  • the mixture was filtered to remove insoluble materials and washed with toluene (15 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure at 60°C or lower to 60 mL or less, and the volume was adjusted to 60 mL with toluene.
  • crystals of the target product may be precipitated without adding seed crystals.
  • crystals obtained by spontaneous crystallization were added as seed crystals.
  • Powder X-ray diffraction measurement results: Main peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) 10.5°, 12.0°, 14.3°, 15.8°, 16.3°, 16.7°, 18.0°, 20.1°, 20.5°, 22.5°, 22.8° (See Figure 1).
  • Step 4 Form II crystals (8.0 g, 15.8 mmol) of compound IA obtained in step 3 were suspended in methanol (80 mL) under a nitrogen atmosphere at room temperature. After heating the mixture to 35°C and confirming dissolution, a suspension of activated carbon (0.8 g) in methanol (8 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The mixture was filtered to remove insoluble matter and washed with methanol (32 mL). The filtrate was heated to 60°C, water (40 mL) was added, and dissolution was confirmed. After cooling to 50°C over 15 minutes and confirming crystallization, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the mixture was cooled to 40°C over 30 minutes and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Water (40 mL) was added dropwise to the mixture over 1 hour, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the internal temperature was again raised to 60°C over 30 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 hours or more.
  • the mixture was cooled to 25°C over 1 hour and stirred at the same temperature for 3 hours.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with a mixed solution of methanol and water (mixing ratio 6:4, 40 mL).
  • the obtained solid was dried under reduced pressure at 60° C. or lower to obtain type III crystals of compound IA (7.5 g, yield 94%, optical purity 100%ee).
  • Example 2A Alternative method 1 for steps 1 and 2 of Example 1 (Process 1) Methyl 6-chloronicotinate (10 g, 0.058 mol) was dissolved in 2-MeTHF (100 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. Cesium fluoride (0.9 g, 5.8 mmol) was added to the mixture under stirring at room temperature. Subsequently, (trifluoromethyl)trimethylsilane (16.6 g, 0.12 mol) was added dropwise to the mixture at 0°C to 5°C. After stirring the mixture at the same temperature for 4 hours, 6.0 mol/L hydrochloric acid (50 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours.
  • a 12 wt% brine (50 mL) was added to the obtained organic layer and stirred, and the mixture was stirred at room temperature and allowed to stand to separate into an organic layer and an aqueous layer.
  • a suspension of activated carbon (1 g) and magnesium sulfate (1 g) in ethyl acetate (10 mL) was added dropwise to the obtained organic layer, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the mixture was filtered to remove insoluble materials and washed with ethyl acetate (10 mL).
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure at 40°C or lower to 50 mL or lower, and the volume was adjusted to 50 mL with ethyl acetate.
  • Step 3 4-Bromo-2-methyl-2H-1,2,3-triazole obtained by a method known in the literature (ORGANIC LETTERS, 2010, Vol.12, No.20, 4632-4635) at room temperature under an argon atmosphere. (13.5 g, 83.2 mmol) was dissolved in THF (34 mL). The mixture was cooled to 0°C to 5°C, and a 2.0 mol/L THF solution of isopropylmagnesium chloride (54.1 mL, 108 mmol) was added dropwise at an internal temperature of 15°C or lower, and the mixture was stirred at 3°C for 4 hours.
  • [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct (2.43 g, 2.97 mmol) was added to 159 mL of the obtained solution at room temperature.
  • the previously obtained MTZ solution was added dropwise to the mixed solution at 40° C. or lower, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • Water (12.6 mL) was added to the mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure to 164 mL.
  • Toluene (126 mL, 10 v/w) was added to the concentrated residue, and 0.5 mol/L hydrochloric acid (113 mL) was added at room temperature.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to 63 mL, and the (R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-(2- After adding methyl-2H-1,2,3-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)ethanol (3.2 mg) as a seed crystal, the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was heated to 35°C, and n-heptane (101 mL) was added dropwise over about 6 hours. After cooling to an internal temperature of 15°C and stirring for over 1 hour, the precipitated solid was collected by filtration and washed with a mixed solvent of toluene and n-heptane (mixing ratio 1:3, 37 mL).
  • Example 2B Alternative method 2 for steps 1 and 2 of Example 1 (Process 1)
  • Half of the 2-MeTHF solution of 1-(6-chloropyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethane-1-one obtained in Step 1 of Example 2A was concentrated to obtain a concentrated residue. Obtained 8.1g. 3.8 g of the concentrated residue was purified by column chromatography to obtain 1-(6-chloropyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethane-1-one (1.1 g, yield 40%).
  • Step 3 Using (R)-1-(6-chloropyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethanol obtained in Step 2, (R)- 2,2,2-trifluoro-1-[6-(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-3-yl)pyridin-3-yl]ethanol is obtained.
  • Example 2C Alternative method 3 for steps 1 and 2 of Example 1 (Process 1) 1-(6-chloropyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethane-1-one (200 mg, 0.95 mmol) obtained in Step 1 of Example 2B under nitrogen atmosphere at room temperature. was dissolved in 2-MeTHF (4 mL). Formic acid (54 ⁇ L, 1.4 mmol), (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium(III) dichloride (dimer) (5.8 mg, 0.0094 mmol) and (R,R)-N-(2-amino) under stirring at room temperature.
  • Example 2D Alternative method 4 for steps 1 to 2 of Example 1 (Process 1) 1-(6-chloropyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethane-1-one (200 mg, 0.95 mmol) obtained in Step 1 of Example 2B under nitrogen atmosphere at room temperature. was dissolved in THF (2 mL).
  • Example 2E Alternative method 5 for steps 1 and 2 of Example 1 (Process 1) 1-(6-chloropyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethane-1-one (200 mg, 0.95 mmol) obtained in Step 1 of Example 2B under nitrogen atmosphere at room temperature. was dissolved in 2-propanol (4 mL). (Pentamethylcyclopentadienyl)iridium(III) dichloride (dimer) (7.6 mg, 0.0095 mmol) and (R,R)-N-(2-amino-1,2-diphenylethyl)- under stirring at room temperature. p-Toluenesulfonamide (14 mg, 0.038 mmol) was added.
  • Example 2F Alternative method 6 for steps 1 and 2 of Example 1 (Process 1)
  • the coenzymes found in the Chiralscreen® OH Screening Kit (Cat. No. 01005) sold by Daicel Corporation were dissolved in water (6 mL) under a nitrogen atmosphere at room temperature. 1 mL of the obtained solution was added to NADH-dependent enzyme E031 of the same kit. Then, 1-(6-chloropyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethane-1-one (5 mg, 0.024 mmol) obtained in Step 1 of Example 2B was added, and 25 Stirred at °C for 14 hours.
  • Step 3 [1,1'-bis(diphenyl) Phosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct (16 mg, 0.020 mmol) and potassium phosphate (100 mg, 0.049 mmol) were added. To this mixture, add 2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)-2H-1,2,3-triazole obtained in step 2. After adding a solution of the crude product (160 mg, 0.79 mmol) in dioxane (0.50 mL), the mixture was stirred at 80°C for 4 hours and left standing overnight.
  • Step 4 Performed using 2,2,2-trifluoro-1-[6-(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl]ethanone obtained in step 3. Similarly to Step 3A of Example 3, (R)-2,2,2-trifluoro-1-[6-(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-3-yl)pyridine-3 -yl]ethanol is obtained.
  • Step 3 6-[1-(pivaloyloxymethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]nicotinic acid (44 g, 140 mmol) obtained in step 2, toluene (132 mL) and trimethylsilyl Diazomethane (2 mol/L diethyl ether solution) (72 mL, 140 mmol) was mixed and the mixture was heated to 30°C. Methanol (22 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was stirred at 30°C for 0.5 hour.
  • a crude product of methyl (38 g) was obtained.
  • Step 5 To methyl 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)nicotinate (5 g, 25 mmol) obtained in step 4, diazabicycloundecene (25 mL) and ethyl acetate (25 mL) were added. ) was added and then cooled to 0°C. Methyl p-toluenesulfonate (17 mL, 110 mmol) was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • This suspension was cooled to room temperature and stirred for 1 hour, then acetonitrile (7 mL) was added, the temperature was raised to 50°C, and after stirring for 1 hour, it was cooled to room temperature and stirred for 1.5 hours.
  • the crystals were filtered under reduced pressure and then dried under reduced pressure at 60°C. After adding ethyl acetate (6 mL) and heptane (34 mL) to the obtained crystals, the mixture was heated to 50°C and stirred for 1 hour, then cooled to 5°C and stirred for 1.5 hours.
  • Example 1 Test to confirm that the type III crystal of the compound represented by formula (IA) is more stable than the type II crystal of the compound represented by formula (IA)
  • Example 1 (R)-N-(3- ⁇ 2,2,2-trifluoro-1-[6-(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl) obtained in step 3 of Type II crystals of pyridin-3-yl]ethoxy ⁇ quinoxalin-2-yl)propane-1-sulfonamide were allowed to stand for 8 weeks.
  • Powder X-ray diffraction measurement was performed again, and it was confirmed that the type III crystal obtained in step 4 of Example 1 and the type II crystal had transitioned to a mixed crystal.
  • the present invention can provide a method for producing a compound represented by formula (I), a crystal of a compound represented by formula (IA), and the like.
  • the manufacturing method of the present invention is useful as an industrial manufacturing method for pharmaceutical active ingredients.
  • crystals of the compound represented by formula (IA) of the present invention are useful as drug substances for pharmaceuticals.

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Abstract

本発明は、式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物とを反応させる工程を含む、式(I)で表される化合物の製造方法を提供する。

Description

キノキサリン誘導体の製造方法
　本発明は、キノキサリン誘導体の製造方法、及びキノキサリン誘導体の結晶等に関する。
　下記式(I)で表されるキノキサリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、キヌレニン産生抑制作用を有し、例えば癌の治療に有用であることが知られている。より具体的には、下記式(IA)及び式(IB)で表される化合物が知られている（特許文献1）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、R1は低級アルコキシ又はシクロアルキルで置換されていてもよい、低級アルキルを表し、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表す）
　また、インドールアミン 2,3-ジヒドロゲナーゼ（IDO）阻害剤によりキヌレニン産生が抑制されることが知られている。（例えば、非特許文献１）。
　これらキノキサリン誘導体のうち、例えば式(IA)で表される化合物の製造方法としては、下記の製造方法が知られている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
国際公開第2011/142316号
ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション(J Clin Invest.)、117巻、5号、1147～1154頁 (2007年)
　本発明の目的は、式(I)で表される化合物の工業的製造方法等を提供することである。また、式(IA)で表される化合物の結晶等を提供することである。
　本発明は、以下の(1)～(16)に関する。
(1)　式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物とを反応させる工程を含む、式(I)で表される化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、R1は低級アルコキシ又はシクロアルキルで置換されていてもよい、低級アルキルを表し、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表す）
(2)　式(VI)で表される化合物より式(III)で表される化合物を得る工程をさらに含み、
　当該工程は、以下の２つの反応により実施される、(1)に記載の製造方法。
トリフルオロアセチル基の不斉還元反応
式(IV)で表される化合物を用いた縮合反応
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(3)　式(VI)で表される化合物を不斉還元して式(V)で表される化合物を得る工程、
　式(V)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(III)で表される化合物を得る工程、
を含む、(2)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(3A)　式(VI)で表される化合物を不斉還元して式(V)で表される化合物を得る工程、
　式(V)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(III)で表される化合物を得る工程、
をさらに含む、(1)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(4)　式(VI)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(VIII)で表される化合物を得る工程
　式(VIII)で表される化合物を不斉還元して式(III)で表される化合物を得る工程、
を含む、(2)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(4A)　式(VI)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(VIII)で表される化合物を得る工程
　式(VIII)で表される化合物を不斉還元して式(III)で表される化合物を得る工程、
をさらに含む、(1)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(5)　式(VII)で表される化合物より式(III)で表される化合物を得る工程をさらに含み、
　当該工程は、以下の３つの反応により実施される、(1)に記載の製造方法。
カルボキシエステル基に対してトリフルオロメチル化剤を用いたトリフルオロアセチル基の生成反応
トリフルオロアセチル基の不斉還元反応
式(IV)で表される化合物を用いた縮合反応
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、R2は低級アルキルを表し、R3は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(6)　式(VII)で表される化合物とトリフルオロメチル化剤とを反応させて、式(VI)で表される化合物を得る工程、をさらに含む、(2)から(4)のいずれかに記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、R3は低級アルキルを表し、Y2はハロゲンを表す）
　ここで、(2)から（4）のいずれかとは、(2)、(3)、(4)、(3A)及び(4A)のいずれかであることを意味する。以下、本段落においては、各項番(n)は、アルファベットを付した項番も包含することを意味する。すなわち、例えば、(5)は、(5A)から(5E)である場合も含む。
(7)　式(VII)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(IX)で表される化合物を得る工程
　式(IX)で表される化合物とトリフルオロメチル化剤とを反応させて式(VIII)で表される化合物を得る工程
　式(VIII)で表される化合物を不斉還元して式(III)で表される化合物を得る工程、をさらに含む、(1)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、R2は低級アルキルを表し、R3は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(5A)　式(VII)で表される化合物とトリフルオロメチル化剤とを反応させて、式(VI)で表される化合物を得る工程、
　式(VI)で表される化合物を不斉還元して式(V)で表される化合物を得る工程、
　式(V)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(III)で表される化合物を得る工程、
を含む、(5)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、R2は低級アルキルを表し、R3は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(5B)　式(VII)で表される化合物とトリフルオロメチル化剤とを反応させて、式(VI)で表される化合物を得る工程、
　式(VI)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(VIII)で表される化合物を得る工程
　式(VIII)で表される化合物を不斉還元して式(III)で表される化合物を得る工程、
を含む、(5)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、R2は低級アルキルを表し、R3は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(5C)　式(VII)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(IX)で表される化合物を得る工程
　式(IX)で表される化合物とトリフルオロメチル化剤とを反応させて式(VIII)で表される化合物を得る工程
　式(VIII)で表される化合物を不斉還元して式(III)で表される化合物を得る工程、
を含む、(5)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、R2は低級アルキルを表し、R3は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(5D)　式(VII)で表される化合物とトリフルオロメチル化剤とを反応させて、式(VI)で表される化合物を得る工程、
　式(VI)で表される化合物を不斉還元して式(V)で表される化合物を得る工程、
　式(V)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(III)で表される化合物を得る工程、
をさらに含む、(1)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、R2は低級アルキルを表し、R3は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(5E)　式(VII)で表される化合物とトリフルオロメチル化剤とを反応させて、式(VI)で表される化合物を得る工程、
　式(VI)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(VIII)で表される化合物を得る工程
　式(VIII)で表される化合物を不斉還元して式(III)で表される化合物を得る工程、
をさらに含む、(1)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、R2は低級アルキルを表し、R3は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(8)　式(V)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(III)で表される化合物を得る工程、をさらに含む、(1)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
(9)　式(VIII)で表される化合物を不斉還元して式(III)で表される化合物を得る工程、をさらに含む、(1)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表す）
(10)　不斉還元反応において、式(M)で表される不斉還元触媒を用いる、(2)から(7)及び(9)のいずれかに記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Mはルテニウム、ロジウム又はイリジウムから選ばれる金属種を表し、RM1は、p-トルエンスルホニル、メタンスルホニル又はベンジルスルホニルを表し、RM2は、メシチレン、クメン又はペンタメチルシクロペンタジエニルを表し、RM3は、存在しないか、クロロ又はトリフルオロメタンスルホナートを表す）
(11)　式(M)で表される不斉還元触媒が、(ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)ジクロリド (ダイマー)及び(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミドから反応系中で形成される不斉還元触媒である、(10)に記載の製造方法。
(12)　R1がプロピルであり、R2がメチルであり、XがNである、(1)から(11)のいずれかに記載の製造方法。
(13)　式(I)で表される化合物をアルコール系溶媒と水により再結晶する工程をさらに含む、(12)に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、R1は低級アルコキシ又はシクロアルキルで置換されていてもよい、低級アルキルを表し、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表す）
(14)　粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°) 23.1°、24.4°及び25.6°にピークを有する、式(IA)で表される化合物の結晶。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 (15)　粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°) 17.0°、21.0°、23.1°、24.4°及び25.6°にピークを有する、(14)に記載の結晶。
(16)　粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°) 10.5°、12.0°、14.3°、15.8°、16.3°、17.0°、18.0°、18.9°、20.2°、21.0°、22.4°、22.8°、23.1°、24.4°及び25.6°にピークを有する、(14)に記載の結晶。
(17)　(14)～(16)のいずれかに記載の結晶を含む、医薬製剤。
(18)　(14)～(16)のいずれかに記載の結晶を含む、インドールアミン 2,3-ジヒドロゲナーゼ阻害剤。
(19)　インドールアミン 2,3-ジヒドロゲナーゼを阻害するための、(14)～(16)のいずれかに記載の結晶。
(20)　(14)～(16)のいずれかに記載の結晶を患者に投与することによる、キヌレニン産生及び／又はインドールアミン 2,3-ジヒドロゲナーゼ発現に関連する疾患の治療方法。
(21)　インドールアミン 2,3-ジヒドロゲナーゼ阻害剤の製造における、(14)～(16)のいずれかに記載の結晶の使用。
　本発明により、式(I)で表される化合物の製造方法及び式(IA)で表される化合物の結晶等が提供される。本発明の製造方法は、医薬品原薬の工業的製法として有用である。また、本発明の式(IA)で表される化合物の結晶は医薬品の原薬として有用である。
化合物IAのII型結晶の粉末X線回折パターンを示したものである。縦軸は回折強度（Counts/秒）、横軸は回折角度（2θ、°）を表す。 化合物IAのIII型結晶の粉末X線回折パターンを示したものである。縦軸は回折強度（Counts/秒）、横軸は回折角度（2θ、°）を表す。
　本明細書において、一般式(I)で表される化合物を化合物Iともいう。他の式番号の化合物についても同様である。
　一般式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)及び(IX)の各基の定義において、
　低級アルキル、及び低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖又は分岐状の炭素数1～10のアルキルが挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
　シクロアルキルとしては、例えば炭素数3～10のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニル等が挙げられる。
　低級アルコキシ又はシクロアルキルで置換されていてもよい、低級アルキルとは、低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル又はシクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル等が挙げられる。
　ここで、低級アルコキシ又はシクロアルキルで置換されている、低級アルキルとは、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル等が挙げられる。
　ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
　次に化合物Iの製造方法（下記スキーム）について具体的に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、R1は低級アルコキシ又はシクロアルキルで置換されていてもよい、低級アルキルを表し、R2は低級アルキルを表し、R3は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
　なお、本発明において、化合物Iの製造方法においては、化合物IIから化合物IXとして、塩の形態であるものを用いてもよく、化合物Iも塩の形態として製造されてもよい。
　本発明の化合物Iの製造方法としては、化合物IIと化合物IIIとを反応させる工程4を少なくとも含む。
　本発明の化合物Iの製造方法においては、工程4に加え、工程3又は工程8をさらに含んでいてもよく、工程4に加え、工程2及び工程3、工程7及び工程8、又は工程6及び工程8をさらに含んでいてもよい。
　本発明の化合物Iの製造方法においては、工程4に加え、化合物VIより化合物IIIを得る工程をさらに含んでいてもよい。化合物VIより化合物IIIを得る工程としては、トリフルオロアセチル基の不斉還元反応及び化合物IVを用いた縮合反応という２つの反応により実施される。
　化合物VIより化合物IIIを得る工程としての、２つの反応は、工程2及び工程3、あるいは、工程7及び工程8であってよい。
　本発明の化合物Iの製造方法においては、工程2、工程3及び工程4と順次実施されてもよく、工程7、工程8及び工程4と順次実施されてもよい。
　本発明の化合物Iの製造方法においては、工程4に加え、化合物VIより化合物IIIを得る工程をさらに含み、工程1をさらに含んでいてもよい。
　本発明の化合物Iの製造方法においては、工程1、工程2、工程3及び工程4と順次実施されてもよく、工程1、工程7、工程8及び工程4と順次実施されてもよい。
　本発明の化合物Iの製造方法においては、工程4に加え、化合物VIIより化合物IIIを得る工程をさらに含んでいてもよい。化合物VIIより化合物IIIを得る工程としては、カルボキシエステル基に対してトリフルオロメチル化剤を用いたトリフルオロアセチル基の生成反応、トリフルオロアセチル基の不斉還元反応及び化合物IVを用いた縮合反応という３つの反応により実施される。
　化合物VIIより化合物IIIを得る工程としての、３つの反応は、工程1、工程2及び工程3、工程1、工程7及び工程8、あるいは、工程5、工程6及び工程8であってよい。
　本発明の化合物Iの製造方法においては、工程1、工程2、工程3及び工程4と順次実施されてもよく、工程1、工程7、工程8及び工程4と順次実施されてもよく、工程5、工程6、工程8及び工程4と順次実施されてもよい。
　本発明の化合物Iの製造方法においては、工程4を少なくとも含めば、いずれの工程を経て実施してもよいが、工程3を含む方法であることが好ましい。工程3を含む方法である場合は、本発明の化合物Iの製造方法は、工程3及び工程4を含み、工程2、工程3及び工程4を含んでもよく、工程1、工程2、工程3及び工程4を含んでもよい。
工程1
　化合物VIは、適当な溶媒中、カルボン酸塩又はフッ化物塩の存在下、化合物VIIとトリフルオロメチル化剤とを反応させることにより得ることができる。つまり、本工程1の反応は、化合物VIIにおけるカルボキシエステル基に対してトリフルオロメチル化剤を用いたトリフルオロアセチル基の生成反応である。
　各試薬の使用量は、特に限定されないが、例えば化合物VIIに対し、 それぞれ、トリフルオロメチル化剤は好ましくは1.0～3.0当量、より好ましくは1.5～2.0当量、カルボン酸塩又はフッ化物塩は好ましくは0.01～0.20当量、より好ましくは0.05～0.10当量である。
　化合物VIIは、市販品として、入手して用いることができる。
　トリフルオロメチル化剤としては、特に限定されないが、例えば(トリフルオロメチル)トリメチルシラン、（トリフルオロメチル）トリエチルシラン又はトリメトキシ（トリフルオロメチル）ボロン酸カリウム等が挙げられる。
　カルボン酸塩としては、特に限定されないが、例えば酢酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸テトラブチルアンモニウム、プロピオン酸セシウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、ピバル酸セシウム、ピバル酸ナトリウム、ピバル酸カリウム、オクタン酸セシウム、オクタン酸ナトリウム、オクタン酸カリウム、2-エチルヘキサン酸セシウム、2-エチルヘキサン酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸カリウム等が挙げられ、好ましくは2-エチルヘキサン酸セシウムである。
　カルボン酸塩は、適切なカルボン酸及び塩基をどちらも反応系に加えることで、反応系中で存在させてもよい。例えば、2-エチルヘキサン酸セシウムであれば、2-エチルヘキサン酸及び炭酸セシウムを用いることが好ましい。
　フッ化物塩としては、特に限定されないが、例えばフッ化セシウム、フッ化ナトリウム、フッ化水素カリウム、テトラブチルアンモニウムフロリド、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート等が挙げられ、好ましくはフッ化セシウムである。
　カルボン酸塩又はフッ化物塩としては、溶解性の観点でカルボン酸塩を用いることが好ましい。
　溶媒としては、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン(2-MeTHF)、ジオキサン、メチル-tert-ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン等が挙げられ、これらを単独で又は混合して用いられる。好ましくは2-MeTHFである。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば化合物VIIに対し、10～20容量／重量（v/w）である。
　反応は、好ましくは0℃と30℃の間の温度で、より好ましくは0℃と15℃の間の温度で、通常30分間～2時間行われる。
　得られた化合物VIは単離せずに次工程に用いてもよい。
工程2
　化合物Vは、適当な溶媒中、塩基及び水素源存在下、化合物VIを金属触媒及び必要に応じリガンドで処理することにより得ることができる。つまり、本工程2の反応は、化合物VIにおけるトリフルオロアセチル基の不斉還元反応である。
　各試薬の使用量は、特に限定されないが、例えば化合物VIに対し、それぞれ、塩基は好ましくは1.0～3.0当量、より好ましくは1.5～2.0当量、水素源は好ましくは1.0～5.0当量、より好ましくは1.0～1.5当量、金属触媒は好ましくは0.01～0.20当量、より好ましくは0.02～0.10当量、リガンドは好ましくは0.01～0.20当量、より好ましくは0.02～0.10当量である。
　塩基としては、特に限定されないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
　水素源としては、特に限定されないが、例えばギ酸、ギ酸ナトリウム、水素、イソプロパノール等が挙げられ、好ましくはギ酸、ギ酸ナトリウム、水素であり、より好ましくはギ酸である。
　金属触媒としては、不斉還元に用いることができる金属触媒であれば特に限定されないが、例えば以下式(M)で表される化合物等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Mは、例えばルテニウム、ロジウム、イリジウム等の金属種を表し、RM1は、例えばp-トルエンスルホニル、メタンスルホニル、ベンジルスルホニル等の保護基を表し、RM2は、例えばメシチレン、クメン、ペンタメチルシクロペンタジエニル等を表し、RM3は、例えばクロロ、トリフルオロメタンスルホナート等を表すが存在しなくてもよい）
　金属触媒として、より具体的には、[N-[(1R,2R)-2-(アミノ-κN)-1,2-ジフェニルエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド-κN]クロロ[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-ペンタメチル-2,4-シクロペンタジエン-1-イル]イリジウム、及び[N-[(1R,2R)-2-(アミノ-κN)-1,2-ジフェニルエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド-κN]クロロ[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-ペンタメチル-2,4-シクロペンタジエン-1-イル]ロジウム、[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド]クロロ(メシチレン)ルテニウム(II)、[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド]クロロ(クメン)ルテニウム(II)、[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド]トリフラート(メシチレン)ルテニウム(II)、[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド](メシチレン)ルテニウム(II)等が挙げられ、好ましくは[N-[(1R,2R)-2-(アミノ-κN)-1,2-ジフェニルエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド-κN]クロロ[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-ペンタメチル-2,4-シクロペンタジエン-1-イル]イリジウムである。なお，[N-[(1R,2R)-2-(アミノ-κN)-1,2-ジフェニルエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド-κN]クロロ[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-ペンタメチル-2,4-シクロペンタジエン-1-イル]イリジウム若しくは[N-[(1R,2R)-2-(アミノ-κN)-1,2-ジフェニルエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド-κN]クロロ[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-ペンタメチル-2,4-シクロペンタジエン-1-イル]ロジウムは、(ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)ジクロリド (ダイマー)若しくは(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ジクロリド (ダイマー)及び(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミドを反応させることで、反応系中で生じさせることができる。
　リガンドとしては、(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド、(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド、(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-メタンスルホンアミド、(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-ベンジルスルホンアミド等が挙げられ、好ましくは(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミドである。
　溶媒としては、特に限定されないが、例えばTHF、2-MeTHF、2-プロパノール、エタノール、メタノール、水、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、メチルエチルケトン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等が挙げられ、これらを単独で又は混合して用いられる。好ましくは2-MeTHFである。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば化合物VIIに対し、10～20容量／重量（v/w）である。
　反応は、好ましくは20℃と60℃の間の温度で、より好ましくは20℃と40℃の間の温度で、通常3時間～10時間行われる。
　反応後の後処理に活性炭を用いることで、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒等の金属触媒由来の金属種等の除去及び脱色することができる。
　得られた化合物Vは、適当な溶媒を用いて再結晶することにより、光学純度を向上させることができる。化合物Vの再結晶工程においては、遊離の形態である化合物Vのフリー体を用いても、塩形態である化合物Vの塩を用いてもよい。
　化合物Vの再結晶工程に用いる溶媒としては、特に限定されないが、例えばトルエン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メチル-tert-ブチルエーテル、THF等が挙げられ、これらを単独で又は混合して用いられる。好ましくはトルエン及びヘプタンを用い、その溶解性の違いを利用して再結晶することが好ましい。
　溶媒の使用量には特に制限はないが、例えば化合物VIIに対して10～25容量／重量（v/w）用いられる。
　化合物Vは、化合物VIをキラルアルコール合成用酵素キットで処理することにより得ることもできる。このような酵素を用いた不斉還元方法は、高い光学純度を得ることができるという観点で好ましい。
　キラルアルコール合成用酵素キットとしては、特に限定されないが、例えば株式会社ダイセルから販売されているChiralscreen（登録商標） OHスクリーニングキット等の市販品を用いることができる。
　化合物Vは、場合によっては塩酸塩等の塩の形態として得てもよい。
工程3
　化合物IIIは、適当な溶媒中、化合物IVを用いて、化合物Vと縮合反応させることにより得ることができる。以下、工程3の説明において、化合物IVにおける、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2のいずれかを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する。
　化合物IVにおけるY1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2のいずれかであるが、Y1がハロゲンを表す場合、Y1を、ハロゲンからM’Y3又はB(OR4)2に変換した化合物IVを用いて、化合物Vと縮合反応を行えばよい。
　化合物IV（Y1はハロゲンを表す）において、Y1にM’Y3又はB(OR4)2を導入する方法としては、特に限定されないが、例えば、(i)化合物IVにグリニャール試薬を反応させることで化合物IVにおいて、Y1にM’Y3（M’がマグネシウムを表す。すなわち、Y1がMgY3を表す）を導入することができ、次いで、(ii)得られた反応混合物にハロゲン化亜鉛又は有機ジボロン若しくはボロン酸エステルを反応させることで、化合物IVにおいて、Y1にM’Y3（M’が亜鉛を表す。すなわち、Y1がZnY3を表す）又はB(OR4)2を導入することができる。化合物IIIは、さらに、(iii)(i)又は(ii)で得られた反応混合物に金属触媒存在下で化合物Vを縮合反応させることにより得ることができる。
　Y1がMgY3を表す場合、化合物IIIは、(i)化合物IVにハロゲン化亜鉛又は有機ジボロン若しくはボロン酸エステルを反応させ、さらに、(ii)得られた反応混合物に金属触媒存在下で化合物Vを縮合反応させることにより得ることができる。また、化合物IIIは、化合物IV（Y1はMgY3を表す）に金属触媒存在下で化合物Vを縮合反応させることにより得てもよい。
　Y1がMgY3を表す場合、Y3は塩素又は臭素を表すことが好ましい。
　Y1がZnY3又はB(OR4)2を表す場合、化合物IIIは、化合物IVに、(i)金属触媒存在下で化合物Vを縮合反応させることにより得ることができる。
　Y1がZnY3又はB(OR4)2を表す場合、化合物IV（Y1がMgY3を表す）から合成してもよいし、別途従来公知の方法によりY1として、ZnY3又はB(OR4)2を導入した化合物を調製してもよい。ここで、ZnY3におけるY3と、MgY3におけるY3とは、同一であっても異なっていてもよい。
　Y1がZnY3を表す場合、Y3は塩素、臭素又はヨウ素を表すことが好ましい。
　試薬の使用量は、特に限定されないが、例えば化合物Vに対し、それぞれ、化合物IVは好ましくは1.0～2.0当量、より好ましくは1.5～2.0当量、グリニャール試薬は好ましくは1.0～2.0当量、より好ましくは1.5～2.0当量、ハロゲン化亜鉛は好ましくは1.0～3.0当量、より好ましくは1.0～2.0当量、有機ジボロン若しくはボロン酸エステルは好ましくは1.0～5.0当量、より好ましくは1.5～4.0当量、金属触媒は好ましくは0.05～0.20当量、より好ましくは0.05～0.10当量である。
　化合物IVは、市販品として、又は公知文献(例えばORGANIC LETTERS, 2010, Vol.12, No.20, 4632-4635等)記載の方法に準じて合成することにより入手可能である。
　グリニャール試薬としては、特に限定されないが、例えばイソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド・リチウムクロリド等が挙げられ、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリドである。
　ハロゲン化亜鉛としては、特に限定されないが、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等が挙げられ、好ましくは塩化亜鉛である。
　有機ジボロンとしては、特に限定されないが、例えばピナコールジボロン、カテコールジボロン、ネオペンチルグリコールジボロン、N-メチルイミノ二酢酸ジボロンが挙げられる。
　ボロン酸エステルとしては、特に限定されないが、例えば、トリメトキシボロン酸エステルや2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボランが挙げられる。
　得られるボロン酸エステル誘導体（Y1がB(OR4)2を表し、R4がHではない）の加水分解等を行い、ボロン酸誘導体（Y1がB(OR4)2を表し、R4がHを表す。すなわち、Y1がB(OH)2を表す）としてもよい。
　なお、化合物IV（Y1がB(OR4)2を表す）は単離してから、化合物Vと縮合反応させてもよい。
　化合物IVとしては、特に限定されないが、例えば、以下に示す構造で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　金属触媒としては、クロスカップリングに用いられる金属触媒であれば特に限定されないが、例えば[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド、[1, 3-ビス（2,6-ジ-3-ペンチルフェニル）イミダゾール-2-イリデン]（3-クロロピリジル）パラジウム（II)ジクロリド、クロロ[[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](4'-メトキシアセトアニリド)パラジウム(II)]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ニッケルブロミド・ジグリム塩等が挙げられ、好ましくは[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。
　溶媒としては、特に限定されないが、例えばTHF、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられ、これらを単独で又は混合して用いられる。好ましくはTHFである。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば(i)の段階では化合物IVに対して4～10容量／重量（v/w）、(ii)の段階では化合物IVに対して10～20容量／重量（v/w）、(iii)の段階では化合物Vに対して20～30容量／重量（v/w）である。
　(i)の段階の反応は、好ましくは0℃と40℃の間の温度で、より好ましくは10℃と30℃の間の温度で、通常3時間～10時間行われる。
　(ii)の段階の反応は、好ましくは0℃と40℃の間の温度で、より好ましくは10℃と20℃の間の温度で、通常30分間～2時間行われる。
　(iii)の段階の反応は、好ましくは10℃と50℃の間の温度で、より好ましくは20℃と30℃の間の温度で、通常1時間～3時間行われる。
　(iii)の反応後の後処理に活性炭を用いることで、パラジウム触媒等の金属触媒由来の金属種等の除去及び脱色することができる。
　なお、工程3において、(i)化合物Vにグリニャール試薬を反応させ、次いで、(ii)得られた反応混合物にハロゲン化亜鉛又は有機ジボロン若しくはボロン酸エステルを反応させ、さらに、(iii) (i)又は(ii)で得られた反応混合物に金属触媒存在下で化合物IVを縮合反応させてもよい。この場合、工程3の説明のうち、化合物Vを化合物IVと読み替え、化合物IVを化合物Vと読み替えてよい。
工程4
　化合物Iは、適当な溶媒中、塩基の存在下、化合物IIと化合物IIIとを反応させることにより得ることができる。
　各試薬の使用量は、特に限定されないが、例えば化合物IIIに対し、それぞれ、化合物IIは好ましくは1.0～1.5当量、より好ましくは1.0～1.2当量、塩基は好ましくは1.0～3.0当量、より好ましくは1.5～2.5当量である。
　化合物IIは、公知文献(例えばWO2011/142316等)記載の方法に準じて合成することにより入手可能である。
　塩基としては、特に限定されないが、例えば炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウムと炭酸カリウムの混合物、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等の無機塩が挙げられ、好ましくは炭酸セシウムである。
　溶媒としては、特に限定されないが、例えばトルエン、クロロベンゼン、THF、2-MeTHF、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、これらを単独で又は混合して用いられる。好ましくはトルエンである。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば化合物IIIに対して10～30容量／重量（v/w）である。
　反応は、好ましくは50℃と110℃の間の温度で、より好ましくは90℃と110℃の間の温度で、通常3時間～15時間行われる。
　反応後の後処理に活性炭を用いることで、セシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩等の除去及び脱色することができる。
工程5
　化合物IXは、工程3と同様の方法で、化合物VII及び化合物IVを用いた縮合反応により得ることができる。ここで、工程3についての説明のうち、化合物Vを化合物VIIと読み替えてよい。
工程6
　化合物VIIIは、工程1と同様の方法で、化合物IXにおけるカルボキシエステル基に対してトリフルオロメチル化剤を用いたトリフルオロアセチル基の生成反応により得ることができる。ここで、工程1についての説明のうち、化合物VIIを化合物IXと読み替えてよい。
工程7
　化合物VIIIは、工程3と同様の方法で、化合物VI及び化合物IVを用いた縮合反応により得ることができる。ここで、工程3についての説明のうち、化合物Vを化合物VIと読み替えてよい。
工程8
　化合物IIIは、工程2と同様の方法で、化合物VIIIにおけるトリフルオロアセチル基の不斉還元反応により得ることができる。ここで、工程2についての説明のうち、化合物VIを化合物VIIIと読み替えてよい。
　工程5から工程8においては、工程1から工程3において記載する溶媒、試薬、反応条件等を、出発原料及び反応生成物に応じて適宜読み替えて実施可能である。
　上記各工程の生成物や中間体は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。各工程の生成物や中間体は特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　また、各工程で用いられる原料化合物、得られる中間体及び生成物は、塩や溶媒和物の形態であってもよい。
　各工程で得られる中間体及び生成物の塩を取得したいとき、各工程で得られる中間体及び生成物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、各工程で得られる中間体及び生成物を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、酸又は塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
　各工程で用いられる原料化合物、得られる中間体及び生成物の塩は、例えば酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、該金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、該アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、該有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、該アミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
　各工程で用いられる原料化合物、得られる中間体及び生成物の溶媒和物を取得したいとき、上記製造方法等により直接得られることもあるが、各工程で用いられる原料化合物、得られる中間体又は生成物を各溶媒と混合し、溶媒和物を形成させ単離精製することにより得ることもできる。
　また、原料化合物、中間体及び生成物といった化合物が塩形態である場合には、化合物の塩としては、化合物の薬理学的に許容される塩であってもよい。上記する塩は、薬理学的に許容される塩として用いることのできるものである。
　上記スキームによる化合物Iの製造方法により、化合物Iを公知の方法（例えば、特許文献１）より短工程かつ高収率で簡便に得ることができる。また、該製造方法は化合物Iを一定の品質で効率的に再現性よく製造することができ、工業的製造方法として好適である。
　上述したように化合物Iは、フリー体だけでなく、その塩又はそれらの溶媒和物として存在することもあり、それらは結晶状態で存在し得る。これら化合物I若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の結晶には、多形や晶癖が存在することもある。例えば、化合物Iは、化合物Iの結晶、化合物Iの塩の結晶、化合物Iの溶媒和物の結晶、化合物Iの塩の溶媒和物の結晶、及びこれらの結晶多形、ならびにこれらの各種晶癖等を包含する。より具体的には、例えば化合物IAでは、後述の実施例で示す、化合物IAのIII型結晶、化合物IAのII型結晶等が挙げられる。これらの結晶形は、例えば粉末X線回折を測定することにより同定できるが、本明細書に記載の粉末X線回折の測定値は透過法により測定されたものである。粉末X線回折の測定値（2θ）は、±0.2°の範囲で変動することがある。
　化合物IAのII型結晶は、上記の方法（工程4）により直接得られることもあるが、例えば以下の方法によって製造することができる。
　化合物IAをトルエンに40℃と70℃の間の温度で、好ましくは55℃と65℃の間の温度で溶解した後、攪拌しながら、ヘプタンを滴下し、10℃と30℃の間の温度まで冷却することにより、化合物IAのII型結晶を収率よくかつ再現性よく得ることができる。
　トルエンは、例えば化合物IAに対し、5～30容量／重量（v/w）、好ましくは10～25 v/w容量／重量（v/w）、より好ましくは10～15容量／重量（v/w）用いられる。また、ヘプタンは、例えば化合物IAに対し、5～30容量／重量（v/w）、好ましくは10～25容量／重量（v/w）、より好ましくは10～15容量／重量（v/w）用いられる。
　原料の化合物IAは、特に限定されず、上記工程4で得られる化合物であってもよいが、医薬品としての品質を保つために純度の高いものを用いることが好ましい。また、冷却時に必要により別途製造した種晶（II型結晶）を加えてもよい。種晶（II型結晶）は、本方法に従い、種晶を使わずに析出させることで得ることができる。
　化合物IAのIII型結晶は、例えば以下の方法によって製造することができる。
　化合物IAをアルコール系溶媒（例えば、メタノール）に20℃と70℃の間の温度で、好ましくは30℃と65℃の間の温度で溶解した後、攪拌しながら、水を滴下し、20℃と30℃の間の温度まで冷却することにより、化合物IAのIII型結晶を収率よくかつ再現性よく得ることができる。
　ここで、用いる化合物IAの形態に特に制限はなく、化合物IAの形態としては、例えば、化合物IAを含む混合物、化合物IAのアモルファス、化合物IAのII型結晶、化合物IAのIII型結晶が挙げられる。
　アルコール系溶媒としては、例えばメタノールやエタノール等の低級アルコール、すなわち炭素数1～10の脂肪族アルコールが挙げられる。
アルコール系溶媒は、例えば化合物IAに対し、5～30容量／重量（v/w）、好ましくは容量／重量（v/w）、より好ましくは容量／重量（v/w）用いられる。また、水は、例えば化合物IAに対し、5～30容量／重量（v/w）、好ましくは5～25容量／重量（v/w）、より好ましくは10～20容量／重量（v/w）用いられる。
　高温、高湿度等の過酷な条件でも他の形態へ転移しない結晶は安定供給を要する医薬品製造の面から優れている。
　上記の通り、化合物IAには、III型結晶、II型結晶等の複数の結晶形が存在するが、中でも、III型結晶は安定性に優れており（後述の試験例1参照）、一定の品質で長期にわたり保存可能であり、医薬品の原薬として好適である。
　化合物IAの結晶又は化合物IAの塩の結晶は、必要により粉砕等により製粒して医薬製剤の有効成分として、例えば、キヌレニン産生及び／又はインドールアミン2,3-ジヒドロゲナーゼの発現に関与する疾患の治療及び／又は予防剤として利用できる。中でも、例えば、癌（腫瘍）、免疫性疾患、神経変性疾患、感染症の治療及び／又は予防剤として利用できる。
　化合物IAの結晶又は化合物IAの塩の結晶は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。医薬製剤は、動物又はヒトに使用される。
　医薬製剤は、活性成分として化合物IAの結晶又は化合物IAの塩の結晶を単独で又は任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有する。
　医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種又はそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造してもよい。医薬製剤の例としては、キヌレニン産生抑制剤、及びインドールアミン2,3-ジヒドロゲナーゼ阻害剤が挙げられる。医薬製剤の別の例としては、キヌレニン産生及び／又はインドールアミン 2,3-ジヒドロゲナーゼ発現に関連する疾患の治療及び／又は予防剤が挙げられる。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口又は、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
　投与形態としては、特に限定されないが、例えば錠剤、外用剤、注射剤等が挙げられる。
　経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
　非経口投与に適当な、例えば外用剤等としては、例えば軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤等が挙げられる。例えば軟膏剤、クリーム剤等は、例えば白色ワセリン等の基剤に活性成分を溶解又は混合分散して製造できる。
　非経口投与に適当な、例えば注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液又は塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤又は溶剤等を用いて製造できる。
　化合物IAの結晶又は化合物IAの塩の結晶の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質若しくは重篤度等により異なるが、経口の場合、成人一人あたり、通常0.01～1000 mg、好ましくは0.05～100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり、通常0.001～1000 mg、好ましくは0.01～200 mgを1日1回ないし数回投与する。これら投与量及び投与回数は、上記範囲により限定されることはなく、前述の種々の条件により変動してよい。
　化合物IAは、キヌレニンの産生を抑制する作用を有し、従ってキヌレニンの上昇を抑制する作用を有する（特許文献１）。よって、化合物IAの結晶又は化合物IAの塩の結晶も、キヌレニンの産生を抑制する作用を有し、従ってキヌレニンの上昇を抑制する作用を有する。化合物IAの結晶又は化合物IAの塩の結晶は、優れたキヌレニン産生抑制作用を有することから、化合物IAの結晶又は化合物IAの塩の結晶は、例えば、キヌレニン産生及び／又はインドールアミン2,3-ジヒドロゲナーゼの発現に関与する疾患の予防又は治療に有用である。
　また、化合物IAの結晶又は化合物IAの塩の結晶は、インドールアミン 2,3-ジヒドロゲナーゼ阻害剤として用いてもよい。
　キヌレニン産生及び／又はインドールアミン2,3-ジヒドロゲナーゼの発現に関与する疾患としては、例えば、癌（腫瘍）、免疫性疾患、神経変性疾患、感染症等が挙げられる。
　癌（腫瘍）としては、例えば、造血器腫瘍、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍等が挙げられる。化合物IAの結晶又は化合物IAの塩の結晶は、中でも、胃癌、乳癌等の癌の予防又は治療に好適である。
　免疫性疾患としては、例えば、後天性免疫不全症候群（AIDS）、気管支喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、移植片対宿主病等が挙げられる。
　神経変性疾患としては、例えば、AIDS認知症、アルツハイマー病、うつ病等が挙げられる。
　感染症としては、例えば、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、クラミジア感染症、リケッチア感染症等が挙げられる。
　以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
　なお、実施例及び参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は、300 MHz、400 MHz又は500 MHzで測定されたものであり、化合物及び測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
　また、粉末X線回折（反射法）の測定は、試料をメノウ乳鉢で粉砕し、適量を試料板に取り、回折角2θが5°から40°の範囲を含むように回折ピークを測定することにより行った。照射するX線には銅のＫα線（CuKα線）を使用し、管球電圧 50 kV、管球電流 1 mA、ステップ時間120秒に設定した。熱分析は、試料の2 mgをアルミニウムパンにとり、昇温速度5 ℃/分の条件で示差走査熱量（DSC）を測定することにより行った。なお、粉末X線回折（反射法）の測定には、ブルカー・エイエックスエス社製 D8 DISCOVERを使用した。
[実施例1] 化合物IAのIII型結晶の製造方法
(工程1)
　窒素雰囲気下、室温で、6-クロロニコチン酸メチル(30.0 g、0.175 mol)を2-MeTHF(270 mL)に溶解した。室温で撹拌下、混合物に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(49.7 g、0.350 mol)を滴下し、2-MeTHF(30 mL)を加えた。続いて、0℃～5℃で、混合物に2-エチルヘキサン酸(0.63 g、4.37 mmol)及び炭酸セシウム(3.99 g、12.2 mmol)の2-MeTHF(3 mL)懸濁液を滴下し、2-MeTHF(6 mL)を加えた。同温度で混合物を0.5時間撹拌した後、6.0 mol/L 塩酸(150 mL)を滴下し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物のpHが6.5になるまで、10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(約90 mL)を滴下した後、界面がはっきりするまで静置し、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に12 wt%. 食塩水(300 mL)を滴下し、室温にて撹拌した。その後、界面がはっきりするまで静置し、有機層と水層とに分けた。得られた有機層を40℃以下で、120 mL以下まで減圧濃縮した。
　残渣を2-MeTHFで270 mLに調製し、室温で撹拌下、トリエチルアミン(35 g、 0.35 mol)及びギ酸(9.7 g、0.21 mol)を滴下し、2-MeTHF(24 mL)を加えた。続いて、30℃で、混合物に(ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)ジクロリド (ダイマー) (17 mg、0.022 mmol)及び(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド (17 mg、0.046 mmol)のTHF(3 mL)溶液を滴下し、2-MeTHF(6 mL)を加えた。同温度で3時間撹拌後(反応液のHPLCより光学純度97.9%ee)、混合物に水(300 mL)を加えた。その後、混合物のpHが6.5になるまで、6.0 mol/L 塩酸(約47 mL)を滴下し、室温にて30分間撹拌後、界面がはっきりするまで静置し、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に活性炭(3 g)の2-MeTHF(30 mL)懸濁液を滴下し、2-MeTHF(15 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、2-MeTHF(60 mL)で洗浄した。ろ液を40℃以下で、60 mL以下まで減圧濃縮し、トルエン(300 mL)を加えた。得られた濃縮残渣を40℃以下で、60 mL以下まで減圧濃縮し、トルエン(300 mL)を加えた。再度、濃縮残渣を40℃以下で、60 mL以下まで減圧濃縮し、トルエン(300 mL)を加えた。その濃縮残渣を40℃以下で、減圧濃縮し、トルエンで120 mLに調製した。50℃に加温し、溶解を確認後、1時間以上かけて35℃まで冷却し、結晶析出を確認後、同温で1時間撹拌した。懸濁液に、35℃～40℃でトルエン(30 mL)及びヘプタン(375 mL)の混合液を1時間かけて添加し、同温で1時間撹拌した。懸濁液を1時間かけて25℃まで冷却し、同温度で12時間撹拌した。析出した固体をろ取し、トルエン及びヘプタンの混合溶液(混合比1:9、90 mL)で洗浄した。得られた固体を30℃以下で減圧乾燥して、(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(33.14 g、収率90%、光学純度100%ee)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 5.4 (m, 1H), 7.19 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d of doublets, J =2.4, 8.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
(工程2)
　窒素雰囲気下、室温で、文献既知の方法（ORGANIC LETTERS, 2010, Vol.12, No.20, 4632-4635）で得られる4-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(21.4 g、0.132 mmol)をTHF(60 mL)に溶解した。混合物を0℃～5℃まで冷却し、2.0 mol/LのイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(86 mL、0.17 mmol)を、内温20℃以下で滴下し、15℃で3時間撹拌した。得られた混合物に、塩化亜鉛(15.5 g、0.113 mmol)のTHF(172 mL)懸濁液を内温20℃以下で滴下し、15℃で1時間撹拌した。25℃に加温して、混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(3.86 g、4.73 mmol)を加え、THF(80 mL)を加えた。同温度にて、混合物に、工程1で得られた(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(20.0 g、94.5 mmol)を滴下し、THF(200 mL)を加え、1時間撹拌した。混合物に酢酸アンモニウム(109 g、1.42 mol)を水　300 mlに溶かした水溶液(300 mL)を添加し、15℃にて20分間撹拌し、同温度で界面がはっきりするまで静置し、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に2 mol/L 塩酸(20 mL)を加え、15℃で10分間撹拌し、活性炭(2.0 g)を添加し、15℃にて15時間撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、THF(60 mL)で洗浄した。ろ液に塩化アンモニウム(76 g、1.42 mol)を水　300 mlに溶かした水溶液(300 mL)を添加し、20℃にて30分間撹拌し、同温度で界面がはっきりするまで静置し、有機層と水層とに分けた。得られた有機層を45℃以下で100 mL 以下まで減圧濃縮し、濃縮残渣にトルエン(300 mL)を添加し、100 mL 以下まで減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン(300 mL)を添加し、100 mL以下まで減圧濃縮し、トルエンを添加し、200 mLに調整した。得られた混合物を20℃で撹拌し、水(100 mL)を添加し、6 mol/L 塩酸(100 mL)を加え、5℃で1時間撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、0.5 mol/L 塩酸(60 mL)で洗浄した。ろ液を20℃にて10分間撹拌し、同温度で界面がはっきりするまで静置し、有機層と水層とに分けた。得られた水層に、活性炭(2.0 g)の水(20 mL)懸濁液を添加し、20℃にて1時間撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、0.5 mol/L 塩酸(60 mL)で洗浄した。ろ液を15℃で撹拌し、メタノール(20 mL)を添加し、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(120 mL)を20℃で滴下した。37℃に昇温し、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(約23 mL)を添加してpH 1.5に調整し、種晶として(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノール（20 mg）を添加することで、起晶を確認後、同温度にて1時間撹拌した。混合物に4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(約20 mL)を添加してpH 3.5に調整し、同温度にて1時間撹拌した。32℃に徐冷後、同温度で2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水(60 mL)で洗浄した。得られた固体を40℃以下で減圧乾燥して、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノール (20.3 g、収率90%、光学純度100%ee)を得た。なお、本工程では種晶を添加せずに目的物の結晶が析出する場合がある。上記製法では自然起晶して得られた結晶を種晶として添加した。
1H NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 4.25 (s, 3H), 5.4 (m, 1H), 7.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d of doublets, J =0.7, 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d of doublets, J =2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.72 (d, J =1.6 Hz, 1H).
(工程3)
　窒素雰囲気下、室温で、工程2で得られた(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノール(5.0 g、19 mmol)、文献既知の方法（WO2011/142316）で得られるN-(3-クロロキノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(5.8 g、20 mmol)、及び炭酸セシウム(12.6 g、38.7 mmol)に、トルエン(75 mL)を添加し、懸濁液を撹拌した。105℃に昇温し、混合物を2時間撹拌した。混合物を45℃以下まで冷却し、0.4 mol/L 塩酸(約60 mL)を添加し、pH 7.5に調整した。混合物を35℃で1時間撹拌し、pH 7.5を確認し、同温度で界面がはっきりするまで静置し、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に35℃で3 wt%.食塩水(75 mL)を加えて撹拌し、0.4 mol/L 塩酸(約1 mL)を加えてpH 7.0に調整した。混合物を30分間撹拌し、35℃でpH 7.0であることを確認し、同温度で界面がはっきりするまで静置し、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に、活性炭(0.5 g)のトルエン(5 mL)懸濁液を添加し、30℃で1時間撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、トルエン(15 mL)で洗浄した。ろ液を60℃以下で60 mL 以下まで減圧濃縮し、トルエンで60 mLに調整した。濃縮残差を60℃に昇温し、溶解を確認した後、同温にてヘプタン(50 mL)を30分間以上かけて滴下した。種晶として(R)-N-(3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]エトキシ}キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(10 mg) を添加することで、起晶を確認後、同温度で1時間以上撹拌した。同温度でヘプタン(90 mL)を3時間かけて滴下し、同温度で1時間以上撹拌した。内温25℃まで3時間かけて冷却し、同温度で3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、トルエン及びヘプタンの混合液(混合比1:2、45 mL)で洗浄した。得られた固体を60℃以下で減圧乾燥して、(R)-N-(3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]エトキシ}キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(化合物IA)のII型結晶(8.8 g、収率90%、光学純度100%ee)を得た。なお、本工程では種晶を添加せずに目的物の結晶が析出する場合がある。上記製法では自然起晶して得られた結晶を種晶として添加した。
粉末X線回折測定結果：回折角度(2θ)=10.5°、12.0°、14.3°、15.8°、16.3°、16.7°、18.0°、20.1°、20.5°、22.5°、22.8°に主なピークを示した(図1参照)。
熱分析(DSC)測定結果：約137℃に吸熱ピークを示した。
(工程4)
　窒素雰囲気下、室温で、工程3で得られた化合物IAのII型結晶(8.0 g、15.8 mmol)を、メタノール(80 mL)に懸濁させた。混合物を35℃まで昇温し、溶解を確認した後、活性炭(0.8 g)のメタノール(8 mL)懸濁液を添加し、同温度にて1時間撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、メタノール(32 mL)で洗浄した。ろ液を60℃まで昇温し、水(40 mL)を添加し、溶解を確認した。15分間かけて50℃まで冷却した後、起晶を確認後、同温度で1時間撹拌した。30分間かけて40℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。混合物に水(40 mL)を1時間かけて滴下し、同温度にて1時間撹拌した。再度、30分間かけて内温60℃まで昇温し、同温にて15時間以上撹拌した。1時間かけて25℃まで冷却し、同温度で3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、メタノール及び水の混合溶液(混合比6:4、40 mL)で洗浄した。得られた固体を60℃以下で減圧乾燥して、化合物IAのIII型結晶(7.5 g、収率94%、光学純度100%ee)を得た。
1H  NMR (DMSO-d6, δ, ppm): 1.07 (t,J =7.5 Hz, 3H), 1.90 (d of sextet, J =3.0, 7.5 Hz,  2H), 3.8 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.78 (d, J =6.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.51 (d, J =8.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H). 11.47 (s, 1H).
粉末X線回折測定結果：回折角度(2θ)=10.5°、12.0°、14.3°、15.8°、16.3°、17.0°、18.0°、18.9°、20.2°、21.0°、22.4°、22.8°、23.1°、24.4°、25.6°に主なピークを示した(図2参照)。
熱分析(DSC)測定結果：約139℃に吸熱ピークを示した。
[実施例2A] 実施例1の工程1～2の代替方法1
(工程1)
　窒素雰囲気下、室温で、6-クロロニコチン酸メチル(10 g、0.058 mol)を2-MeTHF(100 mL)に溶解した。室温で撹拌下、混合物にフッ化セシウム(0.9 g、5.8 mmol)を加えた。続いて、0℃～5℃で、混合物に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(16.6 g、0.12 mol)を滴下した。同温度で混合物を4時間撹拌した後、6.0 mol/L 塩酸(50 mL)を滴下し、混合物を室温で19時間撹拌した。混合物に2-MeTHF(80 mL)を加えた後、混合物のpHが6.6になるまで、10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(約 16 mL)を滴下した。その後、界面がはっきりするまで静置し、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に10 wt%. 食塩水 (100 mL)を滴下し、室温にて撹拌した。その後、界面がはっきりするまで静置し、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に硫酸マグネシウム(4 g)を加え、室温にて撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、2-MeTHF(10 mL)で洗浄し、1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オンの2-MeTHF溶液を得た。
(工程2)
　工程1で得られた1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オンの2-MeTHF溶液の半分量を用い、2-MeTHFで200 mLに調製した。室温で撹拌下、[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド]クロロ(メシチレン)ルテニウム(II) (91 mg、0.15 mmol)及びギ酸(2.0 g、0.044 mol)を滴下した。続いて、0℃に冷却し、トリエチルアミン(3.2 g、0.032 mol)を加え、20℃で16時間撹拌後（反応液のHPLCより光学純度92.0%ee）、混合物を濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル(100 mL)及び水(50 mL)を加え、混合物のpHが6.3になるまで、3.0 mol/L 塩酸(約0.4 mL)を滴下し、室温にて撹拌後、静置して、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に12 wt%.食塩水(50 mL)を加えて撹拌し、混合物を撹拌し、室温にて撹拌後、静置して、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に活性炭(1 g)及び硫酸マグネシウム(1 g)の酢酸エチル(10 mL)懸濁液を滴下し、室温で1時間撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、酢酸エチル(10 mL)で洗浄した。ろ液を40℃以下で、50 mL以下まで減圧濃縮し、酢酸エチルで50 mLに調製した。室温にて、4.0 mol/L 塩酸の酢酸エチル溶液(約14 mL)を滴下し、結晶析出を確認後、同温で19時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチル及びヘプタンの混合液(混合比1:1、10 mL)で洗浄した。得られた固体を30℃以下で減圧乾燥して、(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール塩酸塩 (5.73 g、2工程トータル収率79%、光学純度96.8%ee)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ, ppm) :  5.1 (m, 1H), 7.45 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
(工程3)
　アルゴン雰囲気下、室温で、文献既知の方法(ORGANIC LETTERS, 2010, Vol.12, No.20, 4632-4635)で得られた4-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(13.5 g、83.2 mmol)をTHF(34 mL)に溶解した。混合物を0℃～5℃まで冷却し、2.0 mol/LのイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(54.1 mL、108 mmol)を、内温15℃以下で滴下し、3℃で4時間撹拌した。得られた混合物に、塩化亜鉛(14.7 g、108 mmol)のTHF(108 mL)懸濁液を内温25℃以下で滴下し、16℃で1時間撹拌した。得られた混合物をMTZ液と呼ぶ。工程2で得られた(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール塩酸塩 (15.0 g, 60.48 mmol)をメチルtert-ブチルエーテル(105 mL)及び水(22.5 mL)の混合溶媒に溶解した。室温で撹拌下、混合物のpHが7.5になるまで4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(約15 mL)を滴下し、室温にて撹拌後、静置して、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に食塩水 (200 mL) を添加し、室温にて撹拌、静置して、有機層と水層とに分けた。得られた有機層を30 mL以下まで減圧濃縮した。得られた残渣にTHF (75 mL) を加え、30 mL 以下まで減圧濃縮し、THFで189 mLに調製した。得られた溶液の159 mLを用い、室温にて、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(2.43 g、2.97 mmol)を加えた。混合液に40℃以下にて、先に得られたMTZ液を滴下し、室温にて3.5時間攪拌した。混合物に水(12.6 mL)を添加し、164 mLまで減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン(126  mL、10 v/w)を添加し、室温にて0.5 mol/L 塩酸(113 mL)を添加した。室温で撹拌下、混合物のpHが3.5になるまで12 mol/L 塩酸(1 mL)を滴下し、室温にて撹拌後、静置して、有機層と水層とに分けた。得られた有機層に水(37 mL)及び6 mol/L 塩酸(88 mL)を加え、氷冷下、1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、0.5 mol/L 塩酸(37 mL)で洗浄した。得られたろ液を室温にて撹拌後、静置して、有機層と水層とに分けた。得られた水層にトルエン(126 mL)を加え、混合物のpHが3.5になるまで10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(約50 mL)を内温30℃以下で滴下した。室温にて撹拌後、静置して、有機層と水層とに分け、有機層に12 wt% 水酸化ナトリウム水溶液(38 mL)及び活性炭(2.52 g)を添加し、室温にて1時間撹拌した。活性炭をろ取し、酢酸エチル(400 mL)で洗浄し、ろ液を室温にて静置し、有機層と水層とに分けた。得られた有機層を63 mLまで減圧濃縮し、内温30℃にて実施例1の工程2で得られた(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エタノール(3.2 mg)を種晶として添加した後、室温にて終夜撹拌した。混合物を35°Cに昇温し、n-ヘプタン(101 mL)を約6時間かけて滴下した。内温15℃まで冷却し、1時間以上撹拌した後、析出した固体をろ取し、トルエン及びn-ヘプタンの混合溶媒(混合比1:3, 37 mL)で洗浄した。得られた固体を50℃以下で減圧乾燥して、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノール(12.9 g、収率84%、光学純度99.6%ee)を得た。
[実施例2B] 実施例1の工程1～2の代替方法2
(工程1) 
　実施例2Aの工程1で得られた1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オンの2-MeTHF溶液の半分量を濃縮し、濃縮残渣8.1gを得た。濃縮残渣3.8gをカラムクロマトグラフィーにて精製し、1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(1.1 g,収率40%)を得た。
 1H NMR (CDCl3, δ, ppm) : 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).
(工程2)
　窒素雰囲気下、室温で、工程1で得られた1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(200 mg、0.95 mmol)を2-MeTHF(4 mL)に溶解した。室温で撹拌下、ギ酸(54 μL、1.4 mmol)、(ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)ジクロリド (ダイマー) (7.6 mg、0.0095 mmol）及び(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド (14 mg、0.038 mmol)を添加した。続いて、0℃に冷却し、トリエチルアミン(146 μL、1.0 mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。得られた溶液のHPLC分析の結果、実施例1の工程1で得られた(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールと保持時間が一致したピークが99.0 area％（99.7％ee）であった。
(工程3)
　工程2で得られる(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールを用いて、実施例1の工程2と同様にして、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノールが得られる。
[実施例2C] 実施例1の工程1～2の代替方法3
(工程1)
　窒素雰囲気下、室温で、実施例2Bの工程１で得られた1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(200 mg、0.95 mmol)を2-MeTHF(4 mL)に溶解した。室温で撹拌下、ギ酸(54 μL、1.4 mmol)、(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ジクロリド (ダイマー) (5.8 mg、0.0094 mmol）及び(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド (14 mg、0.038 mmol)を添加した。続いて、0℃に冷却し、トリエチルアミン(146 μL、1.0 mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。得られた溶液のHPLC分析の結果、実施例1の工程1で得られた(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールと保持時間が一致したピークが98.4 area％（99.6％ee）であった。
(工程2)
　工程1で得られる(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールを用いて、実施例1の工程2と同様にして、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノールが得られる。
[実施例2D] 実施例1の工程1～2の代替方法4
(工程1)
　窒素雰囲気下、室温で、実施例2Bの工程１で得られた1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(200 mg、0.95 mmol)をTHF(2 mL)に溶解した。0℃に冷却し、ギ酸ナトリウム(195 mg、2.9 mmol)及び文献既知(Chemistry Letters, 1998, 1199-1200)の方法で得られた[N-[(1R,2R)-2-(アミノ-κN)-1,2-ジフェニルエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド-κN]クロロ[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-ペンタメチル-2,4-シクロペンタジエン-1-イル]イリジウム(7.1 mg、0.0095 mmol)を加え、同温で1時間撹拌後、30℃で3時間撹拌した。得られた溶液のHPLC分析の結果、実施例1の工程1で得られた(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールと保持時間が一致したピークが98.9 area％（98.7％ee）であった。
(工程2)
　工程1で得られる(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールを用いて、実施例1の工程2と同様にして、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノールが得られる。
[実施例2E] 実施例1の工程1～2の代替方法5
(工程1)
　窒素雰囲気下、室温で、実施例2Bの工程１で得られた1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(200 mg、0.95 mmol)を2-プロパノール(4 mL)に溶解した。室温で撹拌下、(ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)ジクロリド (ダイマー) (7.6 mg、0.0095 mmol)及び(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド (14 mg、0.038 mmol)を添加した。続いて、0℃に冷却し、ジアザビシクロウンデセン(157 μL、1.0 mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。得られた溶液のHPLC分析の結果、実施例1の工程1で得られた(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールと保持時間が一致したピークが97.0 area％（98.4％ee）であった。
(工程2)
　工程1で得られる(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールを用いて、実施例1の工程2と同様にして、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノールが得られる。
[実施例2F] 実施例1の工程1～2の代替方法6 
(工程1)
　窒素雰囲気下、室温で、株式会社ダイセルから販売されているChiralscreen（登録商標） OHスクリーニングキット(カタログ番号：01005)にある補酵素を水(6 mL)に溶解した。得られた溶液　1 mLを同キットのNADH依存的酵素E031に添加した。その後、実施例2Bの工程１で得られた1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(5 mg、0.024 mmol)を添加し、25℃で14時間撹拌した。得られた溶液のHPLC分析の結果、実施例1の工程1で得られた(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールと保持時間が一致したピークが99.7 area％（99.7％ee）であった。
(工程2)
　工程1で得られる(R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールを用いて、実施例1の工程2と同様にして、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノールが得られる。
[実施例3] 実施例1の工程1～2の代替方法7
(工程1)
　4-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(0.39 mol/L THF溶液)(2.4 mL、0.93 mmol)を氷冷後、イソプロピルマグネシウムクロリド-リチウムクロリド(1.3 mol/L THF溶液)(2.8 mL、3.7 mmol)を添加し、氷冷下で1時間撹拌した。混合液に塩化亜鉛(250 mg、1.9 mmol)を添加後、室温で2時間撹拌した。この混合液に6-ブロモニコチン酸メチル(50 mg、0.23 mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(19 mg、0.023 mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。混合液を50mLに希釈後、参考例1の工程5で得られた6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ニコチン酸メチルを標品として用いてHPLCにて定量することにより、本工程で6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ニコチン酸メチルが82%生成したことを確認した。
(工程2)
　工程1で得られた6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ニコチン酸メチル(500 mg、2.3 mmol)に、THF(10 mL)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.51 mL、3.4 mmol)及びフッ化セシウム(35 mg、0.23 mmol)を加えて、30℃で1時間撹拌した。混合液に、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.17 mL、1.2 mmol)及びフッ化セシウム(18 mg, 0.12 mmol)を加えて、30℃で0.5時間撹拌した。得られた混合液に6 mol/L 塩酸水溶液(10 mL)及びTHF(5 mL)を加えて1.5時間撹拌後、終夜静置した。この混合液に、酢酸エチル(10 mL)を加えた後、6 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.4に調整し、分液した。水層を酢酸エチル(10 mL)で抽出した後、全ての有機層を合併し、飽和食塩水(10 mL)を加えて分液した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル及びヘプタンの混合溶液(混合比2:8)(5 mL)を加え、50℃で1時間撹拌後、室温まで冷却し、終夜静置した。終夜静置後、室温で0.5時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥して、2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]エタノン(450 mg、収率76%)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ, ppm) :  4.31 (s, 3H), 8.09 (d, J =8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H).
(工程3A)
　窒素雰囲気下、室温で、工程2で得られた2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]エタノン(200 mg、0.78 mmol)を2-MeTHF(4 mL)に溶解した。室温で撹拌下、ギ酸(66 μL、1.2 mmol)、(ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)ジクロリド (ダイマー) (7.6 mg、0.0095 mmol)及び[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド] (14 mg、0.038 mmol)を添加した。続いて、0℃に冷却し、トリエチルアミン(179 μL、0.86 mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。得られた溶液のHPLC分析の結果、実施例1の工程2で得られた(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)エタノールと保持時間が一致したピークが98.9 area％（97.9％ee）であった。
(工程3B)
　窒素雰囲気下、室温で、工程2で得られた2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]エタノン(200 mg、0.78 mmol)を2-MeTHF(4 mL)に溶解した。室温で撹拌下、ギ酸(66 μl、1.2 mmol)、(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ジクロリド (ダイマー) (5.8 mg、0.0094 mmol)及び[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド] (14 mg、0.038 mmol)を添加した。続いて、0℃に冷却し、トリエチルアミン(179 μL、0.86 mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。得られた溶液のHPLC分析の結果、実施例1の工程2で得られた(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノールと保持時間が一致したピークが98.0 area％（96.7％ee）であった。
(工程3C)
　窒素雰囲気下、室温で、株式会社ダイセルから販売されているChiralscreen（登録商標） OHスクリーニングキットにある補酵素を6 mLの水に溶かし、そのうちの1 mLをNADH依存的酵素E031が入っている容器に入れた。その後、工程2で得られる2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]エタノン(5 mg、0.020 mmol)を添加し、25℃で14時間撹拌した。得られた溶液のHPLC分析の結果、実施例1の工程2で得られた(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノールと保持時間が一致したピークが99.7 area％（99.8％ee）であった。
[実施例4] 実施例1の工程1～2の代替方法8
(工程1)
　6-ブロモニコチン酸メチル(1.0 g、4.6 mmol)に、THF(10 mL)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.86 mL, 5.8 mmol)及びフッ化セシウム(70 mg、0.46 mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌した。混合液に、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.17 mL、1.2 mmol)及びフッ化セシウム(70 mg、0.46 mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌した。得られた混合液に6 mol/L 塩酸水溶液(10 mL)を加えて0.5時間撹拌後、終夜静置した。この混合液に、THF(10 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌し、酢酸エチル(20 mL)を加えた後、6 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.5に調整し、分液した。有機層に飽和食塩水を水で1.5倍に希釈した混合液(15 mL)を加えて分液した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(800mg, 収率68%)を得た。
　1H NMR (CDCl3, δ, ppm)のNMR測定条件では、1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン（ケトン体）と1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1,1-ジオール（ジオール体）の混合物として観測された。
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オンの1H NMR (CDCl3, δ, ppm) : 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.19 (m, 1H), 9.00 - 9.01 (m, 1H).
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1,1-ジオールの1H NMR (CDCl3, δ, ppm) : 4.46 (s,br, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
(工程2)
　4-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(670 mg、4.2 mmol)のTHF溶液を氷冷後、イソプロピルマグネシウムクロリド-リチウムクロリド(1.3 mol/L THF溶液)(4.8 mL、6.2 mmol)を添加し、氷冷下で0.5時間撹拌した。この混合液に、イソプロピルマグネシウムクロリド-リチウムクロリド(1.3 mol/L THF溶液)(1.6 mL、2.1 mmol)を添加し、氷冷下で1時間撹拌した。この混合液に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(1.3 mL、6.2 mmol)を加えて氷冷下で1時間撹拌した。この混合液に、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(1.9 mL、9.3 mmol)を追加し、氷冷下で0.5時間撹拌した。この混合液に水(5 mL)及びトルエン(10 mL)を加えた後、6 mol/L塩酸水溶液にてpH 7.5に調整した。この混合液を分液後、有機層に飽和食塩水(3 mL)を加え、分液した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、終夜静置した。濃縮物にヘプタン(20 mL)を加えた後、0℃で2時間撹拌し、析出した結晶を濾別した。得られた濾洗液を減圧濃縮して2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾールの粗生成物(1.6 g)を得た。
(工程3)
　工程1で得られた1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(50 mg, 0.20 mmol)に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(16 mg, 0.020 mmol)及びリン酸カリウム(100 mg, 0.049 mmol)を加えた。この混合物に対し、工程2で取得した2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール(160 mg, 0.79 mmol)の粗生成物のジオキサン(0.50 mL)溶液を加えた後、80℃で4時間撹拌し、終夜静置した。混合液を50mLに希釈後、実施例3の工程2で得られた2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]エタノンを標品として用いてHPLCにて定量することにより、本工程で2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]エタノンが87%生成したことを確認した。
(工程4)
　工程3で得られる2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]エタノンを用いて、実施例3の工程3Aと同様にして、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]エタノールが得られる。
[参考例1] 実施例3の工程1で使用する標品の合成方法
(工程1)
　文献既知の方法(WO2011/142316)で得られた{4-[5-(ジエトキシメチル)ピリジン-2-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}メチルピバレート(70g、0.19 mol)、及びアセトニトリル(700 mL)を混合し、室温で6 mol/L塩酸水溶液(23 mL)及び水(140 mL)を滴下した。混合液を30℃で2時間撹拌した後、6 mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.0に調整し、酢酸エチル(700 mL)を加えて分液した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾洗液に活性炭(70 g)を加え、室温で1時間撹拌後、濾過し、濾洗液を70 mLまで濃縮した。濃縮液に、ヘプタン(70 mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した後、5℃まで冷却後し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘプタン(70 mL)で洗浄後、60℃で減圧乾燥して、[4-(5-ホルミルピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチルピバレート(45g、収率81%)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ, ppm) : 1.21 (s, 9H), 6.33 (s, 2H), 8.27 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H).
(工程2)
　工程1で得られた[4-(5-ホルミルピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチルピバレート(45 g、0.16 mol)、ジクロロメタン(135 mL)、水(45 mL)、2,2,6,6- テトラメチルピペリジン 1-オキシル(4.9 g、31 mmol)及びビスアセトキシヨードベンゼン(50 g、0.16 mol)を混合し、40℃で1時間撹拌した。混合液に2,2,6,6- テトラメチルピペリジン 1-オキシル(2.5 g、16 mmol)及びビスアセトキシヨードベンゼン(25 g、78 mmol)を添加し、40℃で1時間撹拌した。混合液を室温まで冷却して1時間撹拌後、5℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジクロロメタン(70 mL)で洗浄後、50℃で減圧乾燥して、6-[1-(ピバロイルオキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ニコチン酸(44 g,収率93%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6,δ, ppm) : 1.13 (s, 9H), 6.40 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.1 Hz).
(工程3）
　工程2で得られた6-[1-(ピバロイルオキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ニコチン酸(44 g、140 mmol)、トルエン(132 mL)及びトリメチルシリルジアゾメタン(2 mol/L ジエチルエーテル溶液)(72 mL, 140 mmol)を混合し、30℃まで昇温した。混合液に、メタノール(22 mL)を滴下し、30℃で0.5時間撹拌した。混合液に、トリメチルシリルジアゾメタン(2 mol/L ジエチルエーテル溶液)(15 mL,28 mmol)及びメタノール(22 mL)を滴下後、30℃で15分間撹拌し、さらに50℃で15分間撹拌した。混合液を30℃まで冷却した後、混合液にヘプタン(440 mL)を滴下し、15℃で1.5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘプタン(80 mL)で洗浄後、減圧乾燥して6-[1-(ピバロイルオキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ニコチン酸メチル(38 g)の粗生成物を取得した。得られた6-[1-(ピバロイルオキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ニコチン酸メチル(38 g)の粗生成物に、トルエン(150 mL)、ヘプタン(150 mL)及びメタノール(38 mL)を加え、50℃で0.5時間撹拌した。混合液に、メタノール(38 mL)を滴下し、35℃で3時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を50℃で減圧乾燥して、6-[1-(ピバロイルオキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ニコチン酸メチル(17 g、収率37%)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ, ppm) : 1.21 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 6.32 (s, 2 H), 8.26 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.20 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H).
(工程4)
　工程3で得られた6-[1-(ピバロイルオキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ニコチン酸メチル(10 g、31 mmol)、及びメタノール(100 mL)を混合し、50℃に加熱した。この混合液に、ナトリウムメトキシド(5.1 g、94 mmol)を加えて、50℃で1時間撹拌した。混合液を30℃まで冷却した後、メタノール及び硫酸の混合溶液(混合比=4:1)を滴下してpH 7.0に調整した後、6 mol/L 塩酸水溶液(150 mL)を加えた。この混合液を50℃に昇温して4時間撹拌後、室温まで冷却して終夜静置した。混合液に6 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH 6.5へ調整した後、室温で1時間撹拌した。この懸濁液を5℃で3時間撹拌し、析出した結晶を濾取し、水(10 mL)で洗浄後、得られた結晶を60℃で減圧乾燥し、6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ニコチン酸メチル(8 g)の粗生成物を得た。
　得られた6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ニコチン酸メチル(8 g)の粗生成物に酢酸エチル(80 mL)を加え、50℃で1時間撹拌し、さらに30℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル(40 mL)で洗浄後、得られた結晶を50℃で減圧乾燥して、6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ニコチン酸メチル(6.1 g、収率95%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ, ppm) : 3.90 (s, 3H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
(工程5)
　工程4で得られた6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ニコチン酸メチル(5 g、25 mmol)に、ジアザビシクロウンデセン(25 mL)及び酢酸エチル(25 mL)を加えた後、0℃まで冷却した。この混合液に、p-トルエンスルホン酸メチル(17 mL、110 mmol)を添加し、室温で2.5時間撹拌した。混合液に酢酸エチル(15 mL)、水(40 mL)、6 mol/L HCl水溶液を加えてpH 6.5に調整し、アセトニトリル(20 mL)を加えた後、45℃に加熱し、分液した。水層を酢酸エチル(25 mL)で2回抽出し、有機層を全て混合した後、飽和食塩水(25 mL)を加えて分液した。得られた有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣に、アセトニトリル(15 mL)及び水(15 mL)を加えて、50℃に昇温して1時間スラリーした。この懸濁液を室温まで冷却して1時間撹拌した後、アセトニトリル(7 mL)を加えて50℃まで昇温し、1時間撹拌後、室温まで冷却して1.5時間撹拌した。結晶を減圧濾過した後、60℃で減圧乾燥した。
　得られた結晶に、酢酸エチル(6 mL)及びヘプタン(34 mL)を加えた後、混合液を50℃まで昇温して1時間撹拌後、5℃まで冷却して1.5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶液(混合比=3:17)(10 mL)で洗浄後、得られた結晶を60℃で減圧乾燥して、6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ニコチン酸メチル(2 g, 収率37%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ, ppm) : 3.91 (s, 3H), 4.26 (s, 3H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
[試験例1] 式(IA)で表される化合物のIII型結晶が式(IA)で表される化合物のII型結晶よりも安定晶であることを確認する試験
　室温にて、実施例1の工程3で得られた(R)-N-(3-{2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]エトキシ}キノキサリン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミドのII型結晶を、8週間静置した。粉末X線回折測定を再度したところ、実施例1の工程4で得られるIII型結晶とII型結晶との混晶への転移を確認した。
　なお、式(IA)で表される化合物のIII型結晶について25℃、60%RHでの5年間の安定性を評価したところ、性状、類縁物質、光学異性体、含量、粉末X線回折像に変化がなく、安定であった。
　本発明により、式(I)で表される化合物の製造方法及び式(IA)で表される化合物の結晶等を提供することができる。本発明の製造方法は、医薬品原薬の工業的製法として有用である。また、本発明の式(IA)で表される化合物の結晶は医薬品の原薬として有用である。
 

Claims (14)

  1. 　式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物とを反応させる工程を含む、式(I)で表される化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、R1は低級アルコキシ又はシクロアルキルで置換されていてもよい、低級アルキルを表し、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表す）
  2. 　式(VI)で表される化合物より式(III)で表される化合物を得る工程をさらに含み、
    　当該工程は、以下の２つの反応により実施される、請求項１に記載の製造方法。
    トリフルオロアセチル基の不斉還元反応
    式(IV)で表される化合物を用いた縮合反応
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
  3. 　式(VI)で表される化合物を不斉還元して式(V)で表される化合物を得る工程、
    　式(V)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(III)で表される化合物を得る工程、
    を含む、請求項２に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
  4. 　式(VI)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(VIII)で表される化合物を得る工程
    　式(VIII)で表される化合物を不斉還元して式(III)で表される化合物を得る工程、
    を含む、請求項２に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
  5. 　式(VII)で表される化合物より式(III)で表される化合物を得る工程をさらに含み、
    　当該工程は、以下の３つの反応により実施される、請求項１に記載の製造方法。
    カルボキシエステル基に対してトリフルオロメチル化剤を用いたトリフルオロアセチル基の生成反応
    トリフルオロアセチル基の不斉還元反応
    式(IV)で表される化合物を用いた縮合反応
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、R2は低級アルキルを表し、R3は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
  6. 　式(VII)で表される化合物とトリフルオロメチル化剤とを反応させて、式(VI)で表される化合物を得る工程、をさらに含む、請求項２から４のいずれか一項に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、R3は低級アルキルを表し、Y2はハロゲンを表す）
  7. 　式(VII)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(IX)で表される化合物を得る工程
    　式(IX)で表される化合物とトリフルオロメチル化剤とを反応させて式(VIII)で表される化合物を得る工程
    　式(VIII)で表される化合物を不斉還元して式(III)で表される化合物を得る工程、をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、R2は低級アルキルを表し、R3は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
  8. 　式(V)で表される化合物と式(IV)で表される化合物とを反応させて式(III)で表される化合物を得る工程、をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表し、Y1はハロゲン、M’Y3又はB(OR4)2を表し、Y2はハロゲンを表し、Y3はハロゲンを表し、M’は亜鉛又はマグネシウムから選ばれる金属種を表し、R4は同一又は異なって、H又は低級アルキルを表すか、ホウ素と一緒になって、環構造を形成する）
  9. 　式(VIII)で表される化合物を不斉還元して式(III)で表される化合物を得る工程、をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表す）
  10. 　不斉還元反応において、式(M)で表される不斉還元触媒を用いる、請求項２から７及び９のいずれか一項に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Mはルテニウム、ロジウム又はイリジウムから選ばれる金属種を表し、RM1は、p-トルエンスルホニル、メタンスルホニル又はベンジルスルホニルを表し、RM2は、メシチレン、クメン又はペンタメチルシクロペンタジエニルを表し、RM3は、存在しないか、クロロ又はトリフルオロメタンスルホナートを表す）
  11. 　式(M)で表される不斉還元触媒が、(ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)ジクロリド (ダイマー)及び[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-p-トルエンスルホンアミド]から反応系中で形成される不斉還元触媒である、請求項１０に記載の製造方法。
  12. 　R1がプロピルであり、R2がメチルであり、XがNである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製造方法。
  13. 　式(I)で表される化合物をアルコール系溶媒と水により再結晶する工程をさらに含む、請求項１２に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、R1は低級アルコキシ又はシクロアルキルで置換されていてもよい、低級アルキルを表し、R2は低級アルキルを表し、XはN又はCHを表す）
  14. 　粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°) 23.1°、24.4°及び25.6°にピークを有する、式(IA)で表される化合物の結晶。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
      
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