TW201725207A - 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種BTK激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法。具體地，本發明涉及(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒□-1-基)吡咯烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮(式(I)化合物)的I型結晶及其製備方法。本發明所得到式(I)化合物的I型結晶具備良好的晶型穩定性和化學穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。

Description

一種BTK激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法
本發明涉及一種BTK激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法，具體地涉及(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒-1-基)吡咯烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮的結晶形式及製備方法。根據本發明的方法製備獲得的式(I)化合物可用於B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病的治療。
免疫細胞通常可以分為T細胞與B細胞兩類，其中B細胞的主要職能是分泌各種抗體幫助人體抵禦各種外來的侵入。Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是酪胺酸蛋白激酶亞家族的成員之一，屬於Tec家族激酶，主要在B細胞中表現，分佈於淋巴系統、造血及血液系統。B細胞受體(BCR)對於包括慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和非霍奇金氏淋巴瘤的(NHL)亞型，外套細胞淋巴瘤(MCL)，和瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)在內的多種淋巴瘤的增殖及生存具有至關重要的調控作用，此外，B細胞在類風濕關節炎，系統性紅斑狼瘡，多發性硬化症，以及其他 免疫疾病的發病機制中的作用已被臨床證實。Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是BCR信號路徑中的一個關鍵的蛋白激酶。能夠調節正常B細胞的成熟、分化，也與多種B細胞淋巴組織失調疾病密切相關。因此，靶向小分子抑制劑BTK可對B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病的治療提供效益。
依魯替尼(Ibrutinib)是由Pharmacyclics和Janssen共同開發的第一代小分子BTK抑制劑，2013年11月被FDA首次批准用於治療外套細胞淋巴瘤(MCL)，隨後2014年2月又被批准用於治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)。Ibrutinib可以藉由它的邁克爾受體與BTK激酶上ATP結合區域的481號半胱胺酸不可逆地結合，進而抑制BTK對下游信號的傳遞，有效地控制腫瘤細胞的生長。
PCT/US14/61393涉及一種式(I)化合物，即(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒-1-基)吡咯烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮，該化合物為新型BTK激酶抑制劑，在激酶選擇性，臨床療效或適應症，及安全性等方面均有所改善。但該專利中未對該化合物的結晶形式進行任何研究。
藥用的活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其他缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定的新晶型。
本發明的目的是提供一種(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒-1-基)吡咯烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮的I型結晶以及製備該晶型的方法。
我們觀察了式(I)化合物在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-繞射及DSC檢測，發現在本發明的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為I型結晶。本申請中的I型結晶的 DSC圖譜顯示在236.23℃附近有熔融吸熱峰，使用Cu-Ka輻射，得到以2 θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末繞射圖譜，其中在以下2 θ±0.2處有特徵峰：9.91、12.20、17.24、17.64、21.48。
進一步的，該I型結晶在以下2 θ±0.2處有特徵峰：7.86、9.91、12.20、13.73、17.24、17.64、19.02、19.93、20.72、21.48、22.64、24.81、27.44、27.87。
進一步的，該I型結晶的X-射線粉末繞射圖譜如第3圖所示，其中2 θ±0.2在5.11(17.30)，7.86(11.24)，9.91(8.92)，12.20(7.25)，13.73(6.45)，15.44(5.73)，17.24(5.14)，17.64(5.02)，19.02(4.66)，19.93(4.45)，20.72(4.28)，21.48(4.13)，22.64(3.92)，23.12(3.84)，24.81(3.59)，25.43(3.50)，26.24(3.39)，27.44(3.25)，27.87(3.20)和29.03(3.07)有特徵峰。
本發明還提供了式(I)化合物的I型結晶的製備方法。具體的，包括以下步驟：(1)將任意晶型或無定型的(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒-1-基)吡咯烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮固體加熱溶解於適量的有機溶劑中，冷卻析晶；(2)過濾、洗滌、乾燥。
步驟(1)中，該溶劑選自碳原子數小於等於4的醇類、酮類、腈類、醚類、酯類的任意一種或多種；或它們中的一種或多種與水的混合溶劑。較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、 丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃；或乙醇/水、N，N-二甲基甲醯胺/水、1，4-二氧六環/水。析晶時可以用單一溶劑，也可以用以上有機溶劑的混合溶劑。
進一步地，最佳的單一溶劑為乙醇。
重結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的重結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)化合物在有機溶劑加熱溶解後慢慢冷卻攪拌析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。需特別說明的是，所濾取的結晶體通常在減壓下，在30~100℃左右，較佳為40~60℃的加熱條件下進行真空乾燥，就能達到去除重結晶溶劑的效果。
藉由示差掃描熱析法(DSC)、X-繞射圖譜測定，對得到的結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
按照本發明的方法製備的式(I)化合物結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
經研究表明，本發明製備的式(I)化合物的I型結晶在光照、高溫、高濕的條件下穩定性顯著好於無定型樣品，且在研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩定性良好，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產技術穩定可重複可控，能夠適應於工業化生產。
第1圖係式(I)化合物的無定型固體的X-射線粉末繞射圖譜。
第2圖係式(I)化合物的無定型固體的DSC譜圖。
第3圖係式(I)化合物的I型結晶的X-射線粉末繞射圖譜。
第4圖係式(I)化合物的I型結晶的DSC譜圖。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用的測試儀器
1、DSC譜
儀器型號：Mettler Toledo DSC 1 Staree System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-350℃
2、X-射線繞射譜
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末繞射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40KV，電流：40mA
實施例1、(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒-1-基)吡咯 烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮的製備方法，包含以下三個部分：
第一部分：化合物1b的製備
將乙酸鈉的乙醇溶液(160ml，品質百分比為21%，0.49mmol)加入110ml的乙醇中，在冰浴條件下，加入(64ml，0.47mol)草酸二乙酯。混合物攪拌30分鐘。然後將(16g，0.15mmol)(E)-己-3-烯腈1a的(30ml)乙醇溶液加入到混合物中，在室溫條件下攪拌過夜。在冰浴中冷卻後，過濾懸浮液。固體用少量的乙醇洗滌，然後溶於380ml水中。將溶液用鹽酸酸化至pH為4，析出大量的固體，過濾，用水洗滌，乾燥，得到11.9g黃色固體1b。
第二部分：化合物2的製備
步驟A
將(3.0g，21.3mmol)2，6-二氟苯酚，(3.04g，23.4mmol)1-氟-4-硝基苯和(4.4g，32mmol)碳酸鉀加入到50ml乙腈中，回流16小時。冷卻至室溫後，除去溶劑。加入水，該 混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物用水、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到4.9g油狀物2a。
步驟B
將(4.9g，19.5mmol)1，3-二氟-2-(4-硝基苯氧基)苯2a，5ml飽和氯化銨溶液和(5.5g，97.5mmol)鐵粉加入到40ml甲醇中，回流3小時。將混合物過濾，在濾液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物用水、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到4.1g淺黃色油狀物2b。
MS(ESI)：m/z=222.1[M+H]+。
步驟C
0℃下，將(4.1g，18.5mmol)4-(2，6-二氟苯基)苯胺2b加入到2M的(50ml)硫酸溶液中，再加入(6.4g，92.7mmol)亞硝酸鈉的(20ml)水溶液。攪拌40分鐘，然後加入(5.3g，37mmol)溴化銅。將所得混合物回流16小時，冷卻至室溫後，用乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物用水、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到1.6g無色油狀物的2c。
步驟D
(1.6g，3.6mmol)2-(4-溴苯基)-1，3-二氟苯2c，(1.71g，6.7mmol)雙(頻那醇)二硼烷，(830mg，8.4mmol)KOAc和(126mg，0.18mmol)Pd(PPh3)2Cl2加入到40ml的1，4-二氧六環中，在氮氣保護、80℃條件下攪拌16小時。冷卻至室溫後，除去溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析純化， 得到1.6g無色油狀物2。
第三部分：(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒-1-基)吡咯烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮的製備
步驟A
將1.5g 1b加入到84ml乙酸乙酯中，溶液加熱到60℃，然後滴加1.41g(R)-1-第三丁氧羰基-3-胺基吡咯烷的(21ml)乙酸乙酯溶液。將混合物回流4小時。冷卻至室溫後，除去溶劑。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到0.686g 3a。
步驟B
在0℃條件下，將0.686g 3a加入到120ml二氯甲烷中，緩慢滴加(3.7g)Br2的(5ml)二氯甲烷溶液。將混合物攪拌1.5小時，然後用10%硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。將兩相分離，水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物用過量的Boc2O處理，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，得到0.342g 3b。
步驟C
在氮氣保護下，將(198mg，0.48mmol)3b，(160mg，0.48mmol)2和(188mg，0.72mmol)K3PO4．3H2O加入到(10ml/1ml)1，4-二氧六環/水中。接下來加入(22mg，0.024mmol)Pd2(dba)3和(14mg，0.048mmol)P(Cy)3。將得到的混合物在氮氣環境中回流16小時。冷卻至室溫後，過濾，將濾液濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到59mg白色固體狀3c。
MS(ESI)：m/z=538[M+H]+。
步驟D
將(72mg，0.13mmol)3c和1ml N2H4．H2O加入到5ml乙醇中，混合物回流16小時。冷卻至室溫後，除去溶劑。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到24mg白色固體3d。
MS(ESI)：m/z=524[M+H]+。
步驟E
將(40mg，0.08mmol)3d加入到5ml二氯甲烷中，再加入1ml三氟乙酸。將混合物在室溫下攪拌3小時並濃縮， 得到49mg油狀物3e。在49mg 3e的(5ml)二氯甲烷溶液中，加入(13mg，0.16mmol)丁基-2-炔酸，(31mg，0.16mmol)碳化二亞胺和(17mg，0.16mmol)三氟乙酸酐。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，得到20mg標題化合物3，為白色固體。該固體樣品的X-射線繞射譜圖見第1圖，顯示無晶型特徵吸收峰，DSC譜圖見第2圖，在350℃以下未見熔融吸熱峰，據此確定產物為無定型固體。
MS(ESI)：m/z=490[M+H]+。
實施例2
取(1.0g，2.04mmol)式(I)化合物(按實施例1製備)加入到50ml單口瓶中，加入15ml無水乙醇，加熱回流溶清，冷卻，有大量固體析出，抽濾，乾燥得固體805mg，產率為80.5%。該結晶樣品的X-射線繞射譜圖見第3圖。該結晶在約5.11(17.30)，7.86(11.24)，9.91(8.92)，12.20(7.25)，13.73(6.45)，15.44(5.73)，17.24(5.14)，17.64(5.02)，19.02(4.66)，19.93(4.45)，20.72(4.28)，21.48(4.13)，22.64(3.92)，23.12(3.84)，24.81(3.59)，25.43(3.50)，26.24(3.39)，27.44(3.25)，27.87(3.20)和29.03(3.07)處有特徵峰。DSC譜圖見第4圖，有尖銳熔融吸熱峰236.23℃，將此晶型定義為I晶型。
實施例3
取(1.0g，2.04mmol)式(I)化合物(按實施例1製備)加入到50ml單口瓶中，加入15ml無水甲醇，加熱回 流溶清，冷卻，有大量固體析出，抽濾，乾燥得固體765mg，產率為76.5%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC圖譜經研究對比，確定產物為I晶型。
實施例4
取(1.0g，2.04mmol)式(I)化合物(按實施例1製備)加入到50ml單口瓶中，加入15ml異丙醇，加熱回流溶清，冷卻，有大量固體析出，抽濾，乾燥得固體745mg，產率為74.5%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC圖譜經研究對比，確定產物為I晶型。
實施例5
取(1.0g，2.04mmol)式(I)化合物(按實施例1製備)加入到50ml單口瓶中，加入10ml乙酸乙酯，加熱回流溶清，冷卻，有大量固體析出，抽濾，乾燥得固體690mg，產率為69.0%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC圖譜經研究對比，確定產物為I晶型。
實施例6
取(1.0g，2.04mmol)式(I)化合物(按實施例1製備)加入到50ml單口瓶中，加入10ml丙酮，加熱回流溶清，冷卻，有大量固體析出，抽濾，乾燥得固體660mg，產率為66.0%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC圖譜經研究對比，確定產物為I晶型。
實施例7
取(1.0g，2.04mmol)式(I)化合物(按實施例1製備)加入到50ml單口瓶中，加入10ml乙腈，加熱回流溶 清，冷卻，有大量固體析出，抽濾，乾燥得固體810mg，產率為81.0%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC圖譜經研究對比，確定產物為I晶型。
實施例8
取(1.0g，2.04mmol)式(I)化合物(按實施例1製備)加入到25ml單口瓶中，加入3ml四氫呋喃，加熱回流溶清，冷卻，有大量固體析出，抽濾，乾燥得固體587mg，產率為58.7%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC圖譜經研究對比，確定產物為I晶型。
實施例9
取(1.0g，2.04mmol)式(I)化合物(按實施例1製備)加入到25ml單口瓶中，加入7ml乙醇/水(V：V=1：1)，加熱回流溶清，冷卻，有大量固體析出，抽濾，乾燥得固體657mg，產率為65.7%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC圖譜經研究對比，確定產物為I晶型。
實施例10
取(1.0g，2.04mmol)式(I)化合物(按實施例1製備)加入到25ml單口瓶中，加入7ml N，N-二甲基甲醯胺/水(V：V=1：1)，加熱回流溶清，冷卻，有大量固體析出，抽濾，乾燥得固體600mg，產率為60.0%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC圖譜經研究對比，確定產物為I晶型。
實施例11
取(1.0g，2.04mmol)式(I)化合物(按實施例1製 備)加入到25ml單口瓶中，加入10ml 1，4-二氧六環/水(V：V=1：2)，加熱回流溶清，冷卻，有大量固體析出，抽濾，乾燥得固體793mg，產率為79.3%。該結晶樣品的X-射線繞射圖譜和DSC圖譜經研究對比，確定產物為I晶型。
實施例12
將實施例1所得的無定型和實施例2製得的I型結晶的樣品分別敞口平攤放置，觀察在光照(4500Lux)，加熱(40℃，60℃)，高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的穩定性。觀察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
穩定性觀察結果表明，I型結晶和無定型樣品在敞口放置的條件下，經光照、高溫和高濕條件下的穩定性比較 發現，在光照、高溫和高濕的條件下，I型結晶的穩定性顯著好於無定型樣品。
實施例13
將按實施例2方法製得式(I)化合物的I型結晶進行研磨、加熱及壓片處理，研究結果表明晶型穩定，詳細的實驗資料參見下表2。

Claims (9)

  1. 一種(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒-1-基)吡咯烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮的I晶型，其中，使用Cu-Ka輻射，得到以2 θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末繞射圖譜，該晶型在以下2 θ±0.2處有特徵峰：9.91、12.20、17.24、17.64、21.48。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的I晶型，該晶型在以下2 θ±0.2處有特徵峰：7.86、9.91、12.20、13.73、17.24、17.64、19.02、19.93、20.72、21.48、22.64、24.81、27.44、27.87。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的I晶型，該晶型具有如第3圖所示的X-射線粉末繞射圖譜，其中，在2 θ±0.2為約5.11、7.86、9.91、12.20、13.73、15.44、17.24、17.64、19.02、19.93、20.72、21.48、22.64、23.12、24.81、25.43、26.24、27.44、27.87和29.03處有特徵峰。
  4. 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒-1-基)吡咯烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮的I晶型的方法，該方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒-1-基)吡咯烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮固體加熱溶解於適量的有機溶劑中，冷卻、析晶，該溶劑係選自 碳原子數小於等於4的醇類、酮類、腈類、醚類、酯類的任意一種或多種；或它們中的一種或多種與水的混合溶劑；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，在步驟1)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃；或乙醇/水、N，N-二甲基甲醯胺/水、1，4-二氧六環/水。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中，該單一溶劑為乙醇。
  7. 一種藥物組成物，其含有如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羥基-1H-吡咯并[2，3-d]嗒-1-基)吡咯烷-1-基)丁基-2-炔-1-酮的I晶型以及藥學上可接受的載體。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的I晶型或如申請專利範圍第7項所述的藥物組成物在製備治療與BTK激酶有關的疾病的藥物中的用途。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的I晶型或如申請專利範圍第7項所述的藥物組成物在製備B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病藥物中的用途。
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