KR20190120786A - 디히드로오로테이트 옥시게나제 억제제로서의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체 - Google Patents

디히드로오로테이트 옥시게나제 억제제로서의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체 Download PDF

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시바 산제바 라오 투누군틀라
수브라마냐 호사할리
수닐 쿠마르 파니그라히
마티아스 슈바르츠
미카엘 알트
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 R1 내지 R3 및 'm'이 명세서에서 주어진 의미를 갖는 것인, DHODH 억제제로서 치료상 유용할 수 있는 화학식 (I)의 디히드로오로테이트 옥시게나제 억제제 화합물로서 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공하며, 이는 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 유용하고, 특히 DHODH를 억제함에 있어서 이점이 있는 질환 또는 장애에서의 그의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체를 합성하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 DHODH 억제제 화합물 중 적어도 1종을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.

Description

디히드로오로테이트 옥시게나제 억제제로서의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2017년 2월 24일에 출원된 인도 가출원 번호 201741006586을 우선권 주장하며, 그 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 디히드로오로테이트 데히드로게나제의 억제제인 화학식 (I)의 신규 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 그의 본 발명의 화합물의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 질환 또는 장애의 치료 및 예방을 위한 그의 용도, 특히 DHODH를 억제함에 있어서 이점이 있는, 연관된 질환 또는 장애에서의 그의 용도에 관한 것이다.
DHODH는 신생 피리미딘 뉴클레오티드 생합성 경로에서의 단계 중 하나를 촉매하는 단백질이다. (Greene et al. Biochem Pharmacol 1995, 50:861-7; Davis J.P et al. FASEB J 1996, 10(6): Abst C23). 그것은 플라빈 보조인자 및 전자 수용자의 도움으로 DHO (디히드로오로테이트)를 오로테이트로 전환시키는 단계인, 그 경로에서의 유일한 산화/환원 반응을 촉매한다. 디히드로오로테이트 데히드로게나제의 억제제는 화학요법제로서 보다 광범위하게 적용되는 것으로 밝혀졌다. (Kensler et al. 1989 in: Design of Enzyme Inhibitors as Drugs; Sandler, M., and Smith, H. J. Eds., pp 379-401 Oxford Univ Press, Oxford England; Cody et al. Am. J. Clin. Oncol. 16, 526-528 (1993)).
DHODH 억제제에 대한 예로서, 퀴놀린 유도체 브레퀴나르 (6-플루오로-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린카르복실산)는 L1210 뮤린 백혈병에 대한 항암 활성을 나타낸다. (Andreson LW. Et al. Cancer Commun. 1989;1(6):381-7 ; Chen SF. et al. Cancer Res. 1986 Oct;46(10):5014-9). 또한 브레퀴나르는 우리딘 뉴클레오티드 풀의 조직-특이적 조정에 의해 뮤린 모델 결장 38 종양에서 5-플루오로우라실 항종양 활성을 강화시키는 것으로 밝혀졌다. (G Pizzorno et al. Cancer Res. 1992 Apr 1; 52:1660-5).
DHODH 억제제는 또한 바이러스 매개 질환의 치료에 유용할 수 있다 (US 6,841,561 참조). 게다가, DHODH의 억제는 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선뿐만 아니라 자가면역 질환을 치료하기 위한 유망한 표적 중에 있는 것으로 알려져 있다 (Kovarik, J. M. et al. Expert Opin. Emerg. Drugs 2003, 8, 47; Allison, A.C. Transplantation Proc. (1993) 25(3) Suppl. 2, 8-18); Makowka, L., Immunolog Rev.(1993) 136, 51-70; Davis J.P et al. Biochemistry 1996, 35:1270-3).
널리 공지된 DHODH 억제제인 레플루노미드는 현재 시판되는, 이속사졸 부류의 저분자량 약물인 합성 약물이고 (EP0527736, JP 1993506425, JP 1999322700, JP 1999343285, US 5494911, US5532259, WO19991017748 참조), 류마티스 관절염의 치료에 사용되고, 또한 염증성 장 질환 및 만성 동종이식편 거부의 치료에 사용하기 위한 평가 하에 있다.
생체내에서, 레플루노미드는 완전히 이해되지 않은 메카니즘을 통해 그의 항염증, 항증식 및 면역억제 효과를 발휘하는 그의 활성 대사물 테리플루노미드로 빠르게 변환된다. 테리플루노미드는 생체내 단백질 티로신 키나제의 잠재적 억제제일 뿐만 아니라 DHODH의 100-1,000배 더 큰 억제제이다 (Davis J.P et al. FASEB J 1996, 10(6): Abst C23; Davis J.P et al. Biochemistry 1996, 35:1270-3).
자가면역 및 관련 질환에 의해 영향을 받은 환자의 수가 증가하면서, 이러한 질환을 보다 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 약물에 대한 미충족 필요가 존재한다. 추가로 전신 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증, 포도막염 및 다른 장애 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 수포성 유천포창, 사르코이드증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증, 아토피성 피부염 및 천식을 포함한 매우 다양한 자가면역 및 만성 염증성 질환에 유용한 면역억제제에 대한 중대한 필요가 여전히 존재한다. 이들은 또한 단독으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 널리 공지된 항종양 화합물과 조합하여, 암, 림프종 및 백혈병의 치료를 위한 화학치료 요법의 일부로서 유용할 수 있다.
본 발명은 디히드로오로테이트옥시게나제 억제제 (디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제로도 알려짐)로서의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체에 관한 것이다. 이들 유도체는 자가면역 및 염증성 장애 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 암과 같은 질환의 치료에서의 의약으로서 유용할 수 있다.
특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 수화물, 입체이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 N-옥시드에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서;
R1은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
R2는 임의로 치환된 Cb, 임의로 치환된 Het 또는 -O-(CH2)pCb'이며; 여기서 임의적인 치환기는 각 경우에 독립적으로 1개 이상의 경우의 R4로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -OR5이고;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -(CH2)pO(CH2)qR7, -(CH2)pS(=O)xR5, -C(R5)=NOR5, -(CH2)pHet' 및 -(CH2)pNR5(CH2)qR6으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 수소 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -(CO)Het, Cb', Het', -CF3, -C≡CR5, -N(R5)2, -S(=O)xR5 및 -OR5로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, Cb', Het', -CF3, -C≡CR5, -N(R5)2 또는 -S(=O)xR5로부터 선택되고;
Cb 및 Cb'는 독립적으로 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 융합된 또는 비-융합된 비시클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 고리계를 나타내며; 여기서 Cb 및 Cb'는 'n'개 경우의 R7로 임의로 치환되고;
Het 및 Het'는 독립적으로 N, O, S, CO, NH, SO 및 SO2로부터 선택되는 적어도 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3- 내지 14-원, 모노시클릭, 융합된 또는 비-융합된 비시클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계를 나타내며; 여기서 Het 및 Het'는 'n'개 경우의 R8로 임의로 치환되고;
R8은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
'm'은 0 내지 4이고; 'n', 'p' 및 'q'는 독립적으로 0 내지 3을 나타내고; 'x'는 0 내지 2이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 그것은 화학식 (I)의 신규 1,4,6 삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면에서, 그것은 화학식 (I)의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증과 같은 장애 및 다른 질환 예컨대 염증성 장애, 류마티스 관절염 및 암을 치료함에 있어서 디히드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제하는 것에 의한, 의약으로서의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체 (모든 비로의 그의 혼합물 포함)의 용도에 관한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본원의 대상이 속하는 관련 기술분야의 통상이 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 나타낸 의미를 갖는다.
단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있고, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우뿐만 아니라 그렇지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있는 것뿐만 아니라 알킬이 치환되지 않는 사건 또는 상황을 지칭한다.
용어 "임의로 치환된"은 모이어티가 백본의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 것을 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가를 따르고, 치환이 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 내포적인 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비-시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 1개 이상이고 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 카르보닐 (예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 경우에 치환기 그들 자신이 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. "비치환된"으로서 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 내포적으로 치환 및 비치환된 변이체를 둘 다 포함한다.
"알킬" 또는 "선형 또는 분지형 C1-C6 알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들어, C1-C6 알킬 기는 그 안에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C4 및 C1-C6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 이소헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알킬 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 적합한 기로 치환될 수 있다.
"아릴" 또는 "방향족 카르보시클릭 고리"는 약 6 내지 14개의 탄소 원자의 임의로 치환된 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. C6-C14 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐레닐 및 아세나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 적합한 기로 치환될 수 있다.
"Cb 및 Cb'"는 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 융합된 또는 비-융합된 비시클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 카르보시클릭 고리 기의 예는 아릴 및 시클로알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. Cb 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 적합한 기로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 비-방향족 포화 또는 불포화, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 데카히드로나프탈렌-1-일, 옥타히드로-1H-인덴-2-일 및 데카히드로-1H-벤조[7] 아눌렌-2-일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 적합한 기로 치환될 수 있다.
"할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CH2F, -CCl3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH(Br)CH3, -CH2 CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 및 -C(CH3)2(CH2Cl)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 적합한 기로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 포함한다.
"Het 및 Het'"는 N, O, S 원자 및/또는 기 CO, SO 또는 SO2로부터 선택되는 적어도 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3 내지 14원의 모노시클릭, 융합된 또는 비-융합된 비시클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클릭 고리 기의 예는 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. Het 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 적합한 기로 치환될 수 있다. 예시적인 Het 기는 아지티디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-온, 피페리디닐, 1-메틸 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴린 1,1-디옥시드, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 4,5-디메틸옥사졸릴, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 O, N, S, SO 또는 -SO2로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3 내지 10원의 비-방향족 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 추가적으로, 헤테로시클릴 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자 각각은 산소 원자에 의해 대체되어 옥소 (=O) 치환기를 형성할 수 있다. 예시적인 헤테로시클릴 기는 아지티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐 등을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 적합한 기로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "방향족 헤테로시클릭 고리"는 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. C1-C10 헤테로아릴 기의 예는 푸란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린을 포함한다. 비시클릭 C1-C9헤테로아릴 기는 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리다진 고리가 고리 내 1 또는 2개의 질소 원자 (1개의 질소 원자는 고리 내 1개의 산소 또는 1개의 황 원자와 함께임) 또는 1개의 O 또는 S 고리 원자를 갖는 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 헤테로아릴 고리에 융합되는 것들을 포함한다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 적합한 기로 치환될 수 있다.
"헤테로원자"는 황, 질소 또는 산소 원자를 지칭한다.
"히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-14-원 고리"는 고리 탄소 원자 중 1-4개가 독립적으로 N, O 또는 S 원자로 대체된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 비-방향족 시클릭 고리를 지칭한다. 3- 내지 8-원 고리의 대표적인 예는 모르폴린, 피롤, 시클로부틸, 페닐, 피리딘, 피리디논, 테트라히드로이소퀴놀린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 '화합물(들)'은 본 발명에 개시된 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 용어 '화합물(들)'은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 일반적으로 포함하다의 관점에서 사용되며, 다시 말해서 1종 이상의 특색 또는 성분의 존재를 허용하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포함한" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 및 "포함된"은 제한하는 것이 아니다.
본원에 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분의 명시된 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 수반되는 증상을 경감시키거나 없애는 방법을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 및/또는 그의 수반되는 증상의 발병을 예방하거나 또는 대상체가 질환을 획득하는 것을 막는 방법을 지칭한다. 본원에 사용된 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환 및/또는 그의 수반되는 증상의 발병을 지연시키고 대상체가 질환을 획득할 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료되는 상태 또는 장애의 증상 중 1종 이상의 발생을 예방하거나 또는 그를 어느 정도까지 완화시키기에 충분한, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 것을 의미하고, 수의학뿐만 아니라 인간 제약 용도로 허용되는 것을 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은, 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 이러한 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 함께 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠 술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르 술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록실 나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 함께 형성된 산 부가염을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 화학식 (I), (IA) 및 (IB)의 화합물의 임의의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체를 지칭한다 (이들이 키랄인 모든 경우 또는 이들이 1개 이상의 이중 결합을 보유하는 경우). 화학식 (I), (IA) 및 (IB) 및 관련된 화학식의 화합물이 키랄인 경우에, 이들은 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 d-이성질체 및 l-이성질체, 및 그의 혼합물을 포함한 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐 (E) 및 주잠멘 (Z) 이성질체뿐만 아니라 그의 적절한 혼합물을 포함한다.
본 발명은 디히드로오로테이트옥시게나제 억제제로서 유용한 화학식 (I)의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체를 제공한다.
본 발명은 치료제로서 상기 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 수화물, 입체이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 N-옥시드를 제공한다.
Figure pct00002
여기서:
R1은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
R2는 임의로 치환된 Cb, 임의로 치환된 Het 또는 -O-(CH2)pCb'이며; 여기서 임의적인 치환기는 각 경우에 독립적으로 1개 이상의 경우의 R4로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -OR5이고;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -(CH2)pO(CH2)qR7, -(CH2)pS(=O)xR5, -C(R5)=NOR5, -(CH2)pHet' 및 -(CH2)pNR5(CH2)qR6으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 수소 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -(CO)Het, Cb', Het', -CF3, -C≡CR5, -N(R5)2, -S(=O)xR5 및 -OR5로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, Cb', Het', -CF3, -C≡CR5, -N(R5)2 또는 -S(=O)xR5로부터 선택되고;
Cb 및 Cb'는 독립적으로 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 융합된 또는 비-융합된 비시클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 고리계를 나타내며; 여기서 Cb 및 Cb'는 'n'개 경우의 R7로 임의로 치환되고;
Het 및 Het'는 독립적으로 N, O, S, CO, NH, SO 및 SO2로부터 선택되는 적어도 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3- 내지 14-원, 모노시클릭, 융합된 또는 비-융합된 비시클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계를 나타내며; 여기서 Het 및 Het'는 'n'개 경우의 R8로 임의로 치환되고;
R8은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
'm'은 0 내지 4이고; 'n', 'p' 및 'q'는 독립적으로 0 내지 3을 나타내고; 'x'는 0 내지 2이다.
하기 실시양태는 본 발명을 예시하며, 청구범위를 예시된 구체적 실시양태로 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체이다.
Figure pct00003
여기서 R1, R3, R4 및 'm'은 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체이다.
Figure pct00004
여기서 R1, R3, R4 및 'm'은 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하다.
특정한 실시양태에서, R1 기는 수소이고 나머지 기는 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하다.
R1이 수소인 본 발명의 화학식 (I)의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체는 또한 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 바람직한 호변이성질체 형태는 하기 화학식 (Ia 및 Ia')에 의해 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체이다.
Figure pct00005
여기서 R2, R3 및 'm'은 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하다.
특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 Cb를 나타내고, 나머지 기는 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하다.
특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 Het를 나타내고, 나머지 기는 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R2 기는 -O-(CH2)pCb를 나타내고, 나머지 기는 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하다.
또 다른 실시양태에서, Cb는 1개 이상의 경우의 R4로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 나머지 기는 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하다.
또 다른 실시양태에서, 상기 Het는 피롤, 피라졸, 피리딜 또는 이속사졸을 나타내며; 여기서 각각의 상기 기는 1개 이상의 경우의 R4로 임의로 치환되고, 나머지 기는 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하다.
또 다른 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -(CH2)pHet', -(CH2)pNR5(CH2)qR6, -(CH2)pO(CH2)qR7을 나타내며, 여기서 R5는 수소를 나타내고; R6 및 R7은 독립적으로 Cb' 및 Het'를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 상기 Cb'는 페닐, 시클로프로필을 나타내고, Het'는 피페리딘, 모르폴린, 3-플루오로 피롤리딘, 티오모르폴린 1,1-디옥시드를 나타내고, 나머지 기는 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 그것은 화학식 (I)의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체의 제조 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물을 위한 절차는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 수반되는 다양한 중간체의 일반적 합성을 포함하여 단계별로 하기 본원의 명세서에 상술된다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 (예컨대 제약상 허용되는 담체 또는 희석제)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 임의로 혼합된, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약 투여를 위해 개시된 화합물을 제제화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 데 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물 예컨대 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 동물, 예컨대 인간에게 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 예를 들어 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 수용액 예컨대 물 또는 생리학상 완충 염수 또는 다른 용매 또는 비히클 예컨대 글리콜, 글리세롤, 오일 예컨대 올리브 오일 또는 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 제약 조성물이 인간 투여, 특히 침습적 투여 경로 (즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 피하는 경로, 예컨대 주사 또는 이식)를 위한 것인 경우에, 수용액은 발열원-무함유이거나 또는 실질적으로 발열원-무함유이다. 부형제는 예를 들어, 작용제의 지연 방출이 일어나도록, 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 제약 조성물은 투여 단위 형태 예컨대 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성을 위한 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌제, 주사 등으로 존재할 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치로 제공될 수 있다. 조성물은 또한 국소 투여, 예컨대 점안제에 적합한 용액으로 제공될 수 있다.
제약상 허용되는 담체는, 예를 들어 화합물 예컨대 본 발명의 화합물을 안정화시키거나, 그의 용해도를 증가시키거나, 또는 그의 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리학상 허용되는 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학상 허용되는 작용제는, 예를 들어 탄수화물, 예컨대 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이트화제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학상 허용되는 작용제를 포함하는 제약상 허용되는 담체의 선택은, 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 따라 달라진다. 제약 조성물의 제제는 자기-유화 약물 전달 시스템 또는 자기-미세유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 제약 조성물 (제제)은 또한 그 안에, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 리포솜 또는 다른 중합체 매트릭스일 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 제조 및 투여가 상대적으로 간단한 비독성의 생리학상 허용되며 대사가능한 담체이다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충제 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성의 상용성 물질.
제약 조성물 (제제)은 다수의 투여 경로 중 임의의 것에 의해, 예컨대, 예를 들어, 경구로 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액 중의 드렌치, 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수 (예를 들어, 설하로); 항문으로, 직장으로 또는 질로 (예를 들어, 페사리, 크림 또는 폼으로서); 비경구로 (예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내로, 정맥내로, 피하로 또는 척수강내로 포함); 비강으로; 복강내로; 피하로; 경피로 (예를 들어 피부에 적용되는 패치로서); 및 국소로 (예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서, 또는 점안제로서) 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입을 위해 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물을 멸균수 중에 간단히 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 적절한 투여 경로 및 그에 적합한 조성물의 세부사항은, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 및 4,172,896, 뿐만 아니라 그 안에 인용된 특허에서 찾아볼 수 있다.
제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중, 이 양은 활성 성분 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로, 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카쉐, 환제, 정제, 로렌지 (향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조물, 분말, 과립 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태 (캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)를 제조하기 위해, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물; (10) 착물화제, 예컨대, 변형 및 비변형된 시클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은, 임의로 스코어링될 수 있거나 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과 또는 멸균제의 혼입에 의해 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 단지 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우에, 상기 기재된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 재구성을 위한 동결건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여를 위해 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 1종 이상의 활성 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
구강으로의 투여를 위한 제약 조성물의 제제는 구강세정제 또는 구강 스프레이 또는 구강 연고로 제공될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어 또는 다른 관내 장치를 통한 전달을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장 또는 장으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 또한 적절한 것으로 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 이러한 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제를 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물에 더하여 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 활성 화합물에 더하여, 부형제 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 예시적인 안과용 제제는 미국 공개 번호 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 및 2005/004074 및 미국 특허 번호 6,583,124에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다. 원하는 경우에, 액체 안과용 제제는 누액, 방수 또는 유리체액의 특성과 유사한 특성을 갖거나, 또는 이러한 유체와 상용성이다. 바람직한 투여 경로는 국부 투여 (예를 들어, 국소 투여, 예컨대 점안제, 또는 이식물을 통한 투여)이다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 통상적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물은 1종 이상의 활성 화합물을, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼; 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한, 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 내로 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 제공될 수 있거나 또는 예를 들어 0.1 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 또한 재충전가능한 장치 또는 생분해성 장치로 제공될 수 있다. 다양한 느린 방출 중합체 장치가 최근 수년간 단백질성 생물제약을 포함한 약물의 제어된 전달을 위해 개발 및 생체내 시험되었다. 생분해성 및 비-분해성 중합체를 둘 다 포함하는 다양한 생체적합성 중합체 (히드로겔 포함)는 특정한 표적 부위에서의 화합물의 지속 방출을 위한 이식물을 형성하는 데 사용될 수 있다.
제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 특정한 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물(들)의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 화합물(들)과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 치료 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물 또는 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 시작하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. "치료 유효량"은 목적하는 치료 효과를 도출하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 의료 병력에 따라 달라질 것임이 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 인자는 환자의 상태의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 원하는 경우에, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 또 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 보다 많은 총 용량은 작용제의 다중 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (본원에 참조로 포함된 문헌 [Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882]).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 2 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.
이러한 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간 및 다른 포유동물 예컨대 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 애완동물을 포함한, 치료를 필요로 하는 임의의 동물이다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 자가면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 의약으로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 염증성 장애 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염; 및 또한 암과 같은 질환의 치료를 위한 의약으로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 실시양태는 다발성 경화증과 같은 장애 및 다른 질환 예컨대 염증성 장애, 류마티스 관절염 및 암을 치료함에 있어서 디히드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제하는 것에 의한, 의약으로서의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비로의 그의 혼합물 포함)의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 디히드로오로테이트 데히드로게나제 (DHODH 또는 DHOD) 효소에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 디히드로오로테이트 데히드로게나제 (DHODH 또는 DHOD)에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 전신 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증, 포도막염 및 다른 장애 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 수포성 유천포창, 사르코이드증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증, 아토피성 피부염 및 천식을 포함한 자가면역 및 만성 염증성 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I) 및 관련된 화학식의 화합물은 또한 단독으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 널리 공지된 전형적 항종양 화합물과 조합하여 암, 림프종 및 백혈병을 치료하기 위한 화학치료 요법의 일부로서 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물에 의해 치료되는 상태는 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 여포성 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종 또는 DLBCL (c-MYC 및 BCL2에서의 유전자 변경; c-MYC 및 BCL6에서의 유전자 변경; 및 c-MYC, BCL2 및 BCL6에서의 유전자 변경을 특징으로 하는 DLBCL 형태 포함), 역형성 대세포 림프종, 외투 세포 림프종, 원발성 CNS 림프종, 림프구성 림프종, 및 T-세포 림프종으로부터 선택되는 림프종이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물에 의해 치료되는 림프종은 미만성 혼합 세포 림프종 및 원발성 삼출 림프종으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물에 의해 치료되는 상태는 급성 골수성 백혈병, B-전림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택되는 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물에 의해 치료되는 백혈병은 급성 단핵구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 적백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 단핵구성 백혈병으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물에 의해 치료되는 상태는 다발성 골수종이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물에 의해 치료되는 상태는 골수이형성 증후군이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물에 의해 치료되는 상태는 폐암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 흑색종, 교모세포종, 전립선암, 결장암, 췌장암, 골암, 두경부암, 피부암, 피부 또는 안내 악성 자궁내막, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 환경적으로 유발된 암, 및 PTEN 돌연변이체 암으로부터 선택되는 고형 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물에 의해 치료되는 고형 종양은 육종양 암종, 담도암 또는 바터 팽대부암, 비소세포 폐암, 기관지폐포 암종, 간암, 난소암, 및 상부 호흡 소화관암으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애 및 자가면역 질환 또는 과다활성 면역 반응의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 이식 거부의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
디히드로오로테이트 데히드로게나제 연관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기와 같은 화합물 및 그의 제약상 사용가능한 유도체, 염, 호변이성질체, 용매화물 및 입체이성질체 (모든 비로의 그의 혼합물 포함)의 용도.
디히드로오로테이트 데히드로게나제 연관 장애가 과다활성 면역 반응과 연관된 자가면역 장애 또는 상태인 상기와 같은 화합물의 용도.
면역조절 이상의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기와 같은 화합물 및 그의 제약상 사용가능한 유도체, 염, 호변이성질체, 용매화물 및 입체이성질체 (모든 비로의 그의 혼합물 포함)의 용도.
면역조절 이상이 다발성 경화증 또는 류마티스 관절염인 상기와 같은 화합물의 용도.
암 질환, 염증성 장 질환 또는 류마티스 관절염의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기와 같은 화합물의 용도.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증, 포도막염 및 다른 장애 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 수포성 유천포창, 사르코이드증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증, 아토피성 피부염 및 천식을 포함한 자가면역 및 만성 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
용어 "디히드로오로테이트옥시게나제 억제제가 지시되는 질환 또는 상태"는 각각의 또는 모든 상기 질환 상태를 포함하는 것으로 의도된다.
요법에 사용하기 위해 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하나, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 통상적이다.
본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 완화에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물에 더하여 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 또한 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 경구 투여일 수 있는 그의 의도된 투여 경로와 상용성인 것으로서 제제화될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 제약 조성물은 흡입에 의한 투여를 위한 것, 예컨대 에어로졸 또는 건조 분말; 경구 투여를 위한 것, 예컨대 정제, 캡슐, 겔, 시럽, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 용액, 분말 또는 과립의 형태; 직장 또는 질 투여를 위한 것, 예컨대 좌제; 또는 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 또는 주입 포함)를 위한 것 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸 셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)에 따른 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제는 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰, 용매 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한 다른 실험 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용 최적화 절차를 사용하여 결정될 수 있다. 더욱이, 상술된 절차를 이용함으로써, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 청구된 본 발명의 추가의 화합물을 제조할 수 있다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도 (℃)이다.
추가 측면에서, 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 원자에 대해 통상적으로 자연에서 발견되는 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 화합물의 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는 본원에 열거된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 변이체를 포괄한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정한 원자 또는 요소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그의 용도의 범주 내인 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H ("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
전체 명세서에 사용된 약어가 그의 특정한 의미와 함께 하기 본원에서 요약될 수 있다.
AcNH2 (아세트아미드), AcOH (아세트산), ATP (아데노시드 트리포스페이트), BSA (소 혈청 알부민), Bu4NOH (테트라부틸암모늄 히드록시드), CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸), CHCl3 (클로로포름), Cs2CO3 (탄산세슘), cHex (시클로헥산), CH3NO2 (니트로메탄), DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔), DCM (디클로로메탄), DIPEA (디-이소프로필 에틸아민), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DMSO (디메틸 술폭시드), DMF (N,N-디메틸포름아미드), Et3N (트리에틸아민), EtOAc (에틸 아세테이트), EtOH (에탄올), FC (실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피), g (그램), HCl (염화수소), HATU (2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)--1,1,3,3-테트라메틸 우로늄헥사플루오로포스페이트메탄아미늄), h (시간), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), K2CO3 (탄산칼륨), min (분), MHz (메가헤르츠), mL (밀리리터), mmol (밀리몰), mM (밀리몰), MeOH (메탄올), MgSO4 (황산마그네슘), MS (질량 분광측정법), NH4Cl (염화암모늄), NH4(CO3)2 (탄산암모늄), NaI (나트륨 아이오딘), NaH (수소화나트륨), NaHCO3 (중탄산나트륨), NMR (핵 자기 공명), PdCl2 (팔라듐 디클로라이드), PetEther (석유 에테르), PtO2 (산화백금), PBS (포스페이트 완충 염수), RT (실온), TEA (트리에틸 아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), tBuOK (칼륨 tert-부톡시드), TBME (tert-부틸 메틸 에테르), TMSI (트리메틸실릴 아이오다이드), TLC (박층 크로마토그래피), UV (자외선), Zn (아연 분말).
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 실시예에 제시되고 반응식 1 및 II에 일반화된, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 유용한 방법을 제공한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응식 1 및 II가 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 데 적합화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 여기서 모든 기호/가변기는 달리 언급되지 않는 한 이전에 정의된 바와 같다. 과정은 반응식 1 및 II에 의해 나타내어진다.
반응식-1
Figure pct00020
단계 a에서, 상업적으로 입수가능한 5-브로모-1H-인돌-2,3-디온은 제조예 #1에 기재된 절차에 따라 니트로화 혼합물과 반응하여 5-브로모-7-니트로-1H-인돌-2,3-디온을 제공한다. 단계 b에서, 5-브로모-7-니트로-1H-인돌-2,3-디온은 제조예 #2에 기재된 절차에 따라 과산화수소와 반응하여 2-아미노-5-브로모-3-니트로-벤조산을 제공하며, 이는 추가로 제조예 #3에 기재된 절차에 따라 메탄올 및 진한 H2SO4와 반응하여 2-아미노-5-브로모-3-니트로벤조에이트를 제공한다. 단계 d에서, 2-아미노-5-브로모-3-니트로벤조에이트는 제조예 #4에 기재된 절차에 따라 아연 분진/염화암모늄으로 환원되어 메틸 2,3-디아미노-5-브로모벤조에이트를 제공한다. 단계 e에서, 메틸 2,3-디아미노-5-브로모벤조에이트는 제조예 #5에 기재된 절차에 따라 아세트산으로 고리화되어 메틸 6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트를 제공한다. 단계 f에서, 6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트는 적절한 팔라듐 촉매를 사용하고 제조예 #6에 기재된 절차에 따라 (4-(벤질옥시)페닐)보론산과 커플링되어 메틸 6-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트를 제공한다. 단계 g에서, 메틸 6-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트는 제조예 #7에 기재된 절차에 따라 Boc 무수물로 보호되어 1-tert-부틸 4-메틸 6-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트를 제공하고, 추가로 단계 h에서, 이는 제조예 #8에 기재된 절차에 따라 수소화를 사용하여 탈-벤질화되어 1-tert-부틸 4-메틸 6-(4-히드록시페닐)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트를 제공한다. 단계 i에서, 1-tert-부틸 4-메틸 6-(4-히드록시페닐)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트는 제조예 #9에 기재된 절차에 따라 트리플루오로 메탄 술폰산 무수물과 반응하여 1-tert-부틸 4-메틸 2-메틸-6-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트를 제공한다. 단계 j에서, 1-tert-부틸 4-메틸 2-메틸-6-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트는 일반적 절차 #A를 사용하여 팔라듐 촉매의 존재 하에 적합한 페닐 보론산과 커플링되어 화합물 #11을 제공하며, 이는 추가로 일반적 절차 #E에 기재된 절차에 따라 염기 가수분해에 적용되어 본 발명의 화합물을 제공한다.
반응식-II
Figure pct00021
단계 l에서, 메틸 6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트는 제조예 #10에 기재된 절차에 따라 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 비스 (피나콜레이토)디보론으로 처리되어 메틸 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트를 제공하며, 이는 추가로 일반적 절차 A에 기재된 절차에 따라 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 적절한 할로 비-페닐 유도체로 처리되어 화합물 #14를 제공한다. 단계 n에서, 화합물 #14는 일반적 절차 #E에 기재된 절차에 따라 염기 가수분해에 적용되어 본 발명의 화합물을 제공한다.
상기 세트의 일반적 합성 방법이 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 합성에 필요한 중간체를 수득하는 데 적용가능하지 않은 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 제조 방법이 사용되어야 한다. 일반적으로, 임의의 개별 화학식 (I)의 화합물에 대한 합성 경로는 각각의 분자의 특정 치환기 및 필요한 중간체의 용이한 이용가능성에 따라 달라질 것이며; 다시 이러한 인자는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지된다.
본 발명의 화합물은 적절한 용매의 증발로부터의 결정화에 의해 용매 분자와 회합되어 단리될 수 있다. 염기성 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기의 용액은 순수하게 또는 적합한 용액 중에서 적합한 산으로 처리될 수 있고, 생성된 염은 반응 용매의 진공 하에 여과 또는 증발에 의해 단리될 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물의 용액을 적합한 염기로 처리함으로써 유사한 방식으로 수득될 수 있다. 두 유형의 염은 이온-교환 수지 기술을 사용하여 형성되거나 또는 상호전환될 수 있다.
실시예
본 발명이 특정의 상기 실시예에 의해 예시되었지만, 그에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되고; 오히려, 본 발명은 상기에 개시된 바과 같은 일반적인 영역을 포괄한다. 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 다양한 변형 및 실시양태가 만들어질 수 있다.
일반사항:
하기 기재된 실시예에 제공된 HPLC 데이터는 하기와 같이 수득하였다.
조건 A: 칼럼 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge)™ C8 50 mm x 4.6 mm, 2 mL/분의 유량; H2O 중 0.1 % TFA에서 CH3CN 중 0.07 % TFA로의 8분 구배.
조건 B: C18 BDS (4.6X250) mm, SC＼244, 0.7 mL/분의 유량; H2O 중 0.1 % TFA에서 CH3CN으로의 10분 구배.
정제용 HPLC 조건:
칼럼: 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB C18 PrepHT (150 X 21.2mm, 5μ)
이동상: (A) 0.01%TFA 또는 0.1%TFA
(B) ACN 또는 ACN: MeOH (1:1)
유량: 20ml/분
하기 기재된 실시예에 제공된 MS 데이터는 하기와 같이 수득하였다: 질량 스펙트럼: LC/MS 워터스 ZMD (ESI) 또는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) SQD (ESI).
하기 기재된 실시예에 제공된 NMR 데이터는 하기와 같이 수득하였다: 1H NMR: 브루커(Bruker) DPX-300MHz 또는 브루커 DPX 400 MHz.
마이크로웨이브 화학은 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)로부터의 단일 모드 마이크로웨이브 반응기 엠리스(Emrys)™ 옵티마이저 상에서 수행하였다.
정제용 HPLC 정제는 달리 보고되지 않는 한 선파이어(Sunfire) 정제용 C18 OBD 칼럼 19x100 mm 5 μm가 장착된 워터스로부터의 질량 지정 자동정제 프랙션링스로 수행하였다. 모든 HPLC 정제는 ACN/H2O 또는 ACN/H2O/HCOOH (0.1%)의 구배로 수행하였다.
본 발명의 화합물은 "어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development Inc.), ACD/랩스 (7.00 방출)"로부터의 프로그램ACD/네임 배치에 사용된 표준에 따라 명명되었다. 생성물 버전: 7.10 빌드: 2003년 9월 15일.
화학식 (I)의 화합물을 위한 절차는 본원에서 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 수반되는 다양한 중간체의 일반적 합성을 포함한 하기 일반적 절차의 목록에 상술된다.
일반적 절차의 목록
일반적 절차 A: 스즈키 반응
일반적 절차 B: 환원성 아미노화
일반적 절차 C: 술피드 기의 산화
일반적 절차 D: O-알킬화
일반적 절차 E: 메틸 에스테르로부터의 산의 형성
일반적 절차 F: 아미드 형성
일반적 절차 G: 2,2,2-트리플루오로아세트산 염의 제조
제조예 #1: 5-브로모-7-니트로-1H-인돌-2,3-디온
Figure pct00022
진한 H2SO4 (22.5 mL) 중 5-브로모-1H-인돌-2,3-디온 (5 g, 22.1 mmol)의 교반 용액을 -5℃로 냉각시키고, 진한 질산 (1.45 mL)을 30분에 걸쳐 적가하고, 교반을 동일한 온도에서 30분 동안 계속하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 천천히 부었다. 형성된 황색 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (5.5 g, 91.8%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H).
제조예 #2: 2-아미노-5-브로모-3-니트로-벤조산
Figure pct00023
2N NaOH의 수용액 (23.2 mL) 중 5-브로모-7-니트로-1H-인돌-2,3-디온 (5.5 g, 20.3 mmol)의 교반 용액에 물 중 H2O2의 50% 용액 (4.96 mL)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 시트르산으로 pH~4로 산성화시켰다. 형성된 황색 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.0 g, 96.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (bs, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
제조예 #3: 2-아미노-5-브로모-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00024
0℃에서 메탄올 (250 mL) 중 2-아미노-5-브로모-3-니트로-벤조산 (5.0 g, 19.2 mmol)의 교반 용액에 진한 H2SO4 (50 mL)를 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 메탄올을 진공 하에 증류시키고, 생성된 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물을 황색 고체 (5.0 g, 96.1%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 8.35 (bs, 2H), 8.25 (s, 1H), 3.9 (s, 3H).
제조예 #4: 2,3-디아미노-5-브로모 벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00025
THF/물 (300/100 mL) 중 2-아미노-5-브로모-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (5.0 g, 18.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아연 분진 (8.12 g, 12.5 mmol)에 이어서 염화암모늄 (13.25 g, 25.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 애쉬색 고체 (3.8 g, 85.4%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.2 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.4 (bs, 2H), 5.2 (bs, 2H), 3.9 (s, 3H).
제조예 #5: 6-브로모-2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00026
아세트산 (20 mL) 중 2,3-디아미노-5-브로모-벤조산 메틸 에스테르 (3.8 g, 15.5 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 아세트산을 감압 하에 완전히 증류시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (3.25 g, 79.2%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.4 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
제조예 #6: 6-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00027
톨루엔 (120 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 탄산나트륨 (5.9 g, 55.76 mmol)을 첨가하고, 이어서 6-브로모-2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (5.0 g, 18.58 mmol) 및 4-벤질옥시 페닐 보론산 (4.23 g, 18.58 mmol)을 첨가하고, 다시 15분 동안 탈기시켰다. 최종적으로, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.15 g, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 회백색 고체 (3.6 g, 52%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.2 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 3H), 7.12-7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
제조예 #7: 6-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-벤조이미다졸-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure pct00028
THF (100 mL) 중 6-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (17.0 g, 45.64 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (13.9 g, 136.94 mmol) 및 DMAP (6.16 g, 45.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸디카르보네이트 (19.9 g, 91.29 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 농축 건조시킨 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (20.0 g, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33-8.32 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.16-7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), ), 5.2 (s, 2H), 4.0 (s, 3H) 2.8 (s, 3H), 1.7 (s, 9H).
제조예 #8: 6-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-벤조이미다졸-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure pct00029
메탄올 (80 mL) 중 6-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-벤조이미다졸-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (9.0 g, 19.05 mmol)의 교반 용액에 메탄올 (10 mL) 중 Pd/C (0.9 g, 10%)의 슬러리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 수소 풍선으로 수소화시켰다. 이어서, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (6.5 g, 89%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.7 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 1.8 (s, 9H).
제조예 #9: 2-메틸-6-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-벤조이미다졸-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure pct00030
DCM (100 mL) 중 6-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-벤조이미다졸-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (13.0 g, 33.81 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (21.8 g, 169.05 mmol)를 첨가하고, -70℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (10.49 g, 37.2 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (16.0 g, 92%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.19-8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74-7.73 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.39-7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 1.8 (s, 9H).
제조예 #10: 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00031
1,4-디옥산 중 아세트산칼륨 (3.26 g, 33.3 mmol)의 슬러리를 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 6-브로모-2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (3 g, 11.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 비스(피나콜레이토)디보론 (3.12 g, 12.3 mmol)을 첨가하고, 다시 15분 동안 탈기시켰다. 최종적으로, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.452 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 1,4-디옥산을 진공 하에 제거하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 흑색 유성 액체 (3 g, 조 물질)로서 수득하였다. 조 화합물을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.1 (bs, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (s, 12H).
제조예 #11: (4'-브로모-2',3',5',6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(메틸)술판
Figure pct00032
톨루엔 (150 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 탄산세슘 (4.23 g, 12.98 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,4-디브로모-2,3,5,6-테트라플루오로벤젠 (2.0 g, 6.49 mmol) 및 (4-(메틸티오)페닐)보론산 (0.545 g, 3.24 mmol)을 첨가하고, 다시 15분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.529 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.4 g, 17%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.22-7.40 (m, 4H), 2.6 (s, 3H).
일반적 절차 A: 스즈키 반응
방법 1:
톨루엔 및 물의 혼합물 (8:2 혼합물)을 질소로 약 10 내지 15분 동안 탈기시킨 다음, 적합한 염기 (예컨대 Na2CO3 또는 K2CO3 또는 Cs2CO3 바람직하게는 Na2CO3)에 이어서 2-메틸-6-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-벤조이미다졸-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르 4-메틸에스테르 (1.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.0 당량) 및 적절한 보론산 (1.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 15분 동안 탈기시키고, 최종적으로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.001 내지 0.010 당량, 바람직하게는 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 질소 하에 약 3시간 내지 12시간 (바람직하게는 약 4시간) 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 연속적으로 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 적절한 용매 또는 용매들로부터의 결정화 또는 연화처리에 의해, 또는 정제용 HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법 2:
톨루엔 및 물의 혼합물 (8:2 혼합물)을 질소로 약 10 내지 15분 동안 탈기시킨 다음, 적합한 염기 (예컨대 Na2CO3 또는 K2CO3 또는 Cs2CO3 바람직하게는 Cs2CO3)에 이어서 적절한 아릴 할로 화합물 (1.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.0 당량) 및 2-메틸-6-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-벤조이미다졸-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (1.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 15분 동안 탈기시키고, 최종적으로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.001 내지 0.010 당량, 바람직하게는 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 질소 하에 약 3시간 내지 12시간 (바람직하게는 약 4시간) 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 연속적으로 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 적절한 용매 또는 용매들로부터의 결정화 또는 연화처리에 의해, 또는 정제용 HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 #A의 예시
제조예 #12: 방법 1: 1-(tert-부틸) 4-메틸 6-(3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00033
톨루엔 (80 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 탄산나트륨 (0.927 g, 8.748 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-메틸-6-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)벤조이미다졸-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (1.5 g, 2.916 mmol) 및 (3-포르밀페닐)보론산 (0.656 g, 4.374 mmol, 알드리치(Aldrich))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 15분 동안 탈기시켰다. 최종적으로, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.119 g, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 연속적으로 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 목적 화합물 (0.8 g, 61.0%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.10 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.76-7.88 (m, 6H), 4.0 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 1.8 (s, 9H),
일반적 절차 #A의 예시: 방법-2:
제조예 #13: 메틸 2-메틸-6-(2,3,5,6-테트라플루오로-4'-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00034
톨루엔 (150 mL) 및 물 (40 mL)의 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 탄산세슘 (0.736 g, 4.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 (4'-브로모-2',3',5',6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(메틸)술판 (0.4 g, 1.13 mmol) 및 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.357 g, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 15분 동안 탈기시켰다. 최종적으로, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.93 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 연속적으로 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 고체 (0.3 g, 57%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.6 (bs, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 6.77-7.52 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
일반적 절차 B: 환원성 아미노화
유기 용매 (예컨대 DCM, THF, ACN, DMF, 또는 디옥산) 중 적절한 알데히드 및 아민의 혼합물을 실온에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 환원제 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2-4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수성 용액으로 켄칭하였다. 추가로 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
일반적 절차 # B의 예시
제조예 #14 2-메틸-6-(3'-피페리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-벤조이미다졸-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 & 1-tert-부틸 4-메틸 6-(3'-(히드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00035
THF (15 mL) 중 6-(3'-포르밀-비페닐-4-일)-2-메틸-벤조이미다졸-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (0.35 g, 0.744 mmol) 및 피페리딘 (0.063 g, 0.744 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.946 g, 4.464 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물 (0.15 g, 37.4%)을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
일반적 절차 C: 술피드 기의 산화
아세트산 중 메틸 티오 화합물이 들은 플라스크에 텅스텐산나트륨 (0.1- 0.05 당량, 바람직하게는 0.05 당량)에 이어서 퍼옥시드 (예컨대 과산화수소, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 바람직하게는 과산화수소)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2-4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 아황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
일반적 절차 #C의 예시
제조예 #15: 메틸 2-메틸-6-(2,3,5,6-테트라플루오로-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00036
아세트산 (10 mL) 중 메틸 2-메틸-6-(2,3,5,6-테트라플루오로-4'-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (0.150 g, 0.32 mmol)의 교반 용액에 텅스텐산나트륨 (0.021 g 0.065 mmol), 및 물 중 H2O2의 50% 용액 (0.2 mL)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 수성 아황산나트륨 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물 (0.180 g)을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
일반적 절차 D: O-알킬화
유기 용매 (예컨대 DMF, DCM, THF, CHCl3, 바람직하게는 DMF) 중 페놀계 유도체가 들은 플라스크에 무기 염기, 예컨대 (탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 바람직하게는 탄산칼륨, 1-3 당량)을 첨가하였다. 실온에서 약 10분 동안 교반한 후, 적절한 메실 유도체 (1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 8-12시간, 바람직하게는 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
일반적 절차 # D의 예시
제조예 #16: 2-메틸-6-(3'-(2-모르폴리노에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산.
Figure pct00037
DMF (10 mL) 중 메틸 6-(3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (0.5 g, 1.09 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.45 g, 3.27 mmol)에 이어서 2-모르폴리노에틸 메탄술포네이트 (0.274 g, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 약 12시간 동안 교반하고, 빙냉수 (30 mL)에 부었다. 생성물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물 (0.4 g)을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
일반적 절차 E: 메틸 에스테르로부터의 산의 형성
수성 유기 용매 (예컨대 THF 또는 메탄올) 중 적절한 알킬 에스테르가 들은 플라스크에 1.5 당량의 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 잉여량의 용매를 진공 하에 제거하고, 용액을 10% HCl 용액으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표적 카르복실산 유도체를 수득하였다. 조 물질을 적절한 용매 또는 용매들로부터의 침전, 결정화 또는 연화처리에 의해, 또는 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 임의로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 #E의 예시: 6-비페닐-4-일-2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00038
THF / 물의 혼합물 (24/8 mL) 중 6-비페닐-4-일-2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.650 g, 1.89 mmol)의 용액에 수성 5N NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 층을 냉각시키고, 2N HCl을 사용하여 pH~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 적벽돌색 고체 (0.550 g, 88.7%)로서 수득하였다.
HPLC 순도: 95.80%, LCMS m/e (M+1): 99.78%.
일반적 절차 F: 아미드 형성
유기 용매 (예컨대 DMF, DMA 또는 CH2Cl2) 중 적절한 카르복실산 유도체 (1.0 당량)가 들은 플라스크에 HATU (1.2당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.2당량)을 첨가하였다. 대략 25℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 적절한 아민 (1.2당량)을 첨가하고, 반응물을 추가로 8-12시간, 바람직하게는 12시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 아미드 유도체를 수득하였다.
일반적 절차 F의 예시:
제조예 #17: 1-tert-부틸 4-메틸 6-(3'-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00039
DMF (10 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (0.117g, 5.4 mmol)이 들은 플라스크에 HATU (0.311g, 8.1 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 10분 동안 교반하고, 1-tert-부틸 4-메틸 6-(3'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트 (0.250 g,5.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 약 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 회백색 고체 (0.230 g, 64%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.81 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.49-7.37 (m, 3H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.75 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).
일반적 절차 G: 벤조이미다졸 카르복실산 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
(일반적 절차 E로부터 수득된 것)의 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제할 수 있다.
칼럼: 조르박스 이클립스 XDB C18 PrepHT (150 X 21.2mm, 5μ).
이동상: (A) 0.1%TFA. (B) ACN: MeOH (1:1),
유량: 20ml/분.
화합물 분획을 농축시켜 목적 벤조이미다졸 카르복실산 2,2,2-트리플루오로아세트산 염 화합물을 수득하였다.
표-II
하기 실시예는 일반적 절차 A 내지 G를 사용하여 제조된다 (A-1(방법-1 & A-2(방법-2), 적절한 보론산/보론산 에스테르가 스즈키 반응에 사용되고 적절한 염기성 아민이 환원성 아미노화에 사용됨).
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
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Figure pct00060
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Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
DHODH 억제 효소 활성의 측정 (시험관내 검정)
DHODH 활성 검정은 DHO의 산화 및 후속적인 유비퀴논의 환원이 DCIP (2,6-디클로로페놀)의 환원과 화학량론적으로 동등한 커플링된 효소 검정이다. DCIP의 환원은 610nm에서의 흡광도의 손실을 동반한다.
사용된 시약: L-디히드로오로트산, 시그마(Sigma), D7128, 2,6-디클로로인도페놀 나트륨 염 수화물, 시그마, D1878 디메틸 술폭시드 (DMSO), 분광학적 등급, 스펙트로켐(Spectrochem)으로부터 구입함, cat no.0704209, B. no. - 3183650 데실유비퀴논, 시그마, D7911.
용액/시약의 제조:
완충제 제제: 50 mM 트리스 HCl, 150 mM KCl 및 pH 8.0, 0.8% 트리톤.
완충제 중 20 mM의 L-디히드로오로트산 원액.
완충제 중 20mM의 2,6-디클로로인도페놀 나트륨 염 수화물 원액.
완충제 중 20 mM의 데실유비퀴논 원액.
비히클로서 사용된 DMSO.
절차:
DMSO 용액 중 5 μL의 디메틸 술폭시드 또는 화학식 (I)의 화합물을 96 웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 화학식 (I)의 화합물은 10 μM에서 측정되었다.
단백질을 완충제와 함께 첨가하여, DMSO를 포함한 총 부피가 87 μL가 되게 하였다. 화합물 및 단백질을 혼합 후에 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. L-디히드로오로트산의 20 mM 용액 5 μL, 데사이루비퀴논의 2 mM 용액 5 μL 및 2,6-디클로로인도페놀 나트륨 염 수화물의 2 mM 용액 3 μL를 상기 용액에 첨가하였다 (총 검정 부피 100 μL). 혼합물을 2분 동안 교반하고, 흡광도를 610 나노미터에서 10분마다 기록하였다.
퍼센트 억제는 하기와 같이 계산된다
100*{(화합물을 함유하는 반응물에 대한 Abs610) - (양성 대조군에 대한 Abs610)}/{(무효소 반응물에 대한 Abs610)- (양성 대조군에 대한 Abs610)}
화합물을 함유하는 반응물은 화합물, 완충제, 효소 및 기질을 갖는다
양성 대조군은 DMSO, 완충제, 효소 및 기질을 함유한다
무효소 반응물은 DMSO, 완충제 및 기질을 함유한다
IC50 결정: 검사될 본 발명의 화학식 (I)의 선택된 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체의 2 mM DMSO 원액을 제조하였다. 후속적 1/3 희석물은 하기와 같이 제조하였다:
Figure pct00068
화학식 (I)의 화합물의 각각의 원액 5 μL (표의 제4열에 표시된 용액)를 각각의 100 μL 검정에 사용하였다. 따라서, 완충제, 단백질 및 기질로 이루어진 경우 2 mM 원액 5 μL는 화학식 (I)의 화합물의 100 μM 용액 100 μL를 제공하였다. 또한 문헌 [Ulrich et al. (2001) Eur. J. Biochem. 268, 1861-1868]을 참조한다.
세포 증식 활성의 측정 (Jurkat 세포)
Jurkat 세포는 급성 T 세포 백혈병, T 세포 신호전달, 및 바이러스 진입, 특히 HIV에 감수성인 다양한 케모카인 수용체의 발현을 연구하는 데 사용되는 T 림프구 세포의 불멸화 세포주이다. Jurkat 세포는 또한 인터류킨 2를 생산하는 그의 능력 때문에 과학에서 유용하다. 그러나, 그의 주요 용도는 약물 및 방사선에 대한 암의 차별적 감수성의 메카니즘을 결정하는 것이다.
프로토콜
Jurkat 세포를 10% FBS를 갖는 RPMI 배지에서 배양하고, 96 웰 플레이트에 웰당 100,000개 세포의 밀도로 시딩한다. 화합물을 상이한 농도로 첨가한다 (전형적으로 10 μM에서 출발하여 하프 로그 희석에 의해 총 8-10개 농도). 각각의 농도를 삼중으로 시험하고, DMSO 농도를 0.25 - 0.5%로 일정하게 유지한다. 이어서, 세포를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션한 후 XTT 검정을 사용하여 세포 생존율을 결정한다. 세포 생존율을 농도의 함수로서 플롯팅하고, EC50을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 결정한다.
참고문헌
Roehm, N et al. [1991] An improved colorimetric assay for cell proliferation and viability utilizing the tetrazolium salt XTT. J. Immunol.Methods142:257-265.
시약: 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 배지, (RPMI-1640 완전 배지) pH-7.4 ± 0.2 (시그마 R6504).
디메틸 술폭시드 (DMSO), 분광학적 등급, 스펙트로켐으로부터 구입함, (cat no.0704209, B. no. - 3183650 MEM Cat. No. M0268, 시그마).
소 태아 혈청 (Cat. No. F9665, 시그마 알드리치). XTT 나트륨 염 (시그마 Cat. No. X4251). PMS (시그마 Cat. No. 68600).
용액/시약의 제조
항생제, 10% FBS, 피루브산나트륨 및 NEA (비 필수 아미노산)로 보충된 RPMI 배지.
XTT - 새로 제조된 XTT 용액은 1mg/ml의 최종 농도로, 성장 배지에서 제조된다.
PMS - 원액은 1x PBS를 사용하여 0.383 mg/ml로 제조되고, -20℃에서 분취물 중에 저장된다. 20 μl/ml의 XTT 용액을 사용 직전에 첨가하였다.
시험 용액 - 연속 희석된 DMSO 용액은 배지를 사용하여 웰에서 요구된 농도의 2x로 추가로 희석된다.
절차:
Jurkat 세포를 실험 설정일 전에 T-25 플라스크에서 0.2x106개 / ml의 밀도로 2-3일 동안 배양한다.
Jurkat T-세포 현탁액을 1200 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 세포를 다시 10% FBS를 갖는 신선한 RPMI 배지에서 재현탁시킨다. 세포를 계수하고, 현탁액을 2 x 106개 세포/ml의 밀도로 희석한다. 이 현탁액 50 μL를 96 웰 플레이트의 각 웰에 시딩한다 (웰당 100,000개 세포). 증발을 피하기 위해 플레이트의 가장자리를 비워 둔다.
화합물의 DMSO 원액을 연속 희석하여 EC50 곡선을 위한 상이한 농도를 얻는다. 배지에 희석된 화합물 50 μL (웰에서 요구되는 농도 2x)를 각 웰에 첨가한다. DMSO 농도는 모든 웰에 대해 0.25 - 0.5%로 일정하게 유지되어야 한다.
전형적으로, IC50 < 1μM인 모든 화합물의 경우, 화합물 농도는 10 μM에서 출발하여 하프 로그 희석에 의해 총 8-10개 농도가 될 수 있다. 각각의 농도는 삼중으로 시험되어야 한다.
화합물이 없는 세포와 같은 대조군 (화합물 웰과 동일한 DMSO 농도를 가짐) 및 배지 대조군을 포함시키고, 96 웰 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션한 후, XTT 검정을 사용하여 세포 생존율을 결정한다.
XTT 검정: 각 웰에, 1mg/ml XTT 용액 50 μL와 PMS/mL 20 μl를 첨가한다. 2시간 후에 분광광도계를 사용하여 465 nm에서 플레이트를 판독한다. 세포가 없는 배지에 대한 XTT 판독을 배경 판독으로서 사용한다.
화합물이 없는 세포가 100% 생존가능하다고 가정하여 % 세포 생존율을 계산한다.
% 세포 생존율을 농도의 함수로서 플롯팅하고, 그래프패드 프리즘과 같은 소프트웨어를 사용하여 곡선에 피팅시킴으로써 EC50을 결정한다.
화합물을 1 μM /10 μM 농도에서 스크리닝하고, 결과를 선택된 실시예에 대한 IC50 (uM) 및 EC50 (uM) 세부사항과 함께 하기 표에 요약한다. 화합물의 IC50 (uM) 및 EC50 (uM) 값은 하기 표에 제시되며, 여기서 "A"는 0.001 내지 0.0099 uM 범위의 IC50 (uM) 값을 지칭하고, "B"는 0.01 내지 0.099 uM 범위의 IC50 (uM) 값을 지칭하고, "C"는 0.1 uM 초과의 IC50 (uM) 값을 지칭한다.
Figure pct00069

Claims (18)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 수화물, 입체이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 N-옥시드.
    Figure pct00070

    여기서;
    R1은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
    R2는 임의로 치환된 Cb, 임의로 치환된 Het 또는 -O-(CH2)pCb'이며; 여기서 임의적인 치환기는 각 경우에 독립적으로 1개 이상의 경우의 R4로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -OR5이고;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -(CH2)pO(CH2)qR7, -(CH2)pS(=O)xR5, -C(R5)=NOR5, -(CH2)pHet' 및 -(CH2)pNR5(CH2)qR6으로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 수소 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -(CO)Het, Cb', Het', -CF3, -C≡CR5, -N(R5)2, -S(=O)xR5 및 -OR5로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, Cb', Het', -CF3, -C≡CR5, -N(R5)2 또는 -S(=O)xR5로부터 선택되고;
    Cb 및 Cb'는 독립적으로 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 융합된 또는 비-융합된 비시클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 고리계를 나타내며; 여기서 Cb 및 Cb'는 'n'개 경우의 R7로 임의로 치환되고;
    Het 및 Het'는 독립적으로 N, O, S, CO, NH, SO 및 SO2로부터 선택되는 적어도 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3- 내지 14-원, 모노시클릭, 융합된 또는 비-융합된 비시클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계를 나타내며; 여기서 Het 및 Het'는 'n'개 경우의 R8로 임의로 치환되고;
    R8은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    'm'은 0 내지 4이고; 'n', 'p' 및 'q'는 독립적으로 0 내지 3을 나타내고; 'x'는 0 내지 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (IA)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    Figure pct00071

    여기서 R1, R3, R4 및 'm'은 제1항에 정의된 바와 동일하다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    Figure pct00072

    여기서 R1, R3, R4 및 'm'은 제1항에 정의된 바와 동일하다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 경우에 화학식 (Ia) 및 (Ia')의 모든 호변이성질체 형태를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    Figure pct00073

    여기서 R2, R3 및 'm'은 제1항에 정의된 바와 동일하다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 Cb, 임의로 치환된 Het 또는 -O-(CH2)pCb이며; 여기서 임의적인 치환기는 각 경우에 독립적으로 1개 이상의 경우의 R4로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cb는 임의로 치환된 페닐을 나타내며; 여기서 상기 Het는 피롤, 피라졸, 피리딜, 및 이속사졸로부터 선택되는 임의로 치환된 기를 나타내고; 여기서 임의적인 치환기는 각 경우에 독립적으로 1개 이상의 경우의 R4로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -(CH2)pHet', -(CH2)pNR5(CH2)qR6 및 -(CH2)pO(CH2)qR7로부터 선택되며; 여기서 R5는 수소이고; R6 및 R7은 독립적으로 Cb' 및 Het'를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cb'는 페닐, 시클로프로필을 나타내고, Het'는 피페리딘, 모르폴린, 3-플루오로 피롤리딘, 티오모르폴린 1,1-디옥시드를 나타내는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, 또는 할로겐이고; 'm'은 0이고; 'n', 'p' 및 'q'는 0 내지 3이고; 'x'는 0 내지 2인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 수화물, 입체이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 N-옥시드를, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 또는 모든 비로의 그의 혼합물과 혼합하여 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 디히드로오로테이트 데히드로게나제 연관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 디히드로오로테이트 데히드로게나제 연관 장애가 과민성 면역 반응과 연관된 자가면역 장애 또는 상태인 제약 조성물.
  15. 면역조절 이상의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 면역조절 이상이 다발성 경화증 또는 류마티스 관절염인 용도.
  17. 암 질환, 염증성 장 질환 또는 류마티스 관절염의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 디히드로오로테이트 데히드로게나제 (DHODH 또는 DHOD)의 억제제로서 작용하도록 적합화된 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물.
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