CN116731022A - 三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途 - Google Patents
三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116731022A CN116731022A CN202211201170.7A CN202211201170A CN116731022A CN 116731022 A CN116731022 A CN 116731022A CN 202211201170 A CN202211201170 A CN 202211201170A CN 116731022 A CN116731022 A CN 116731022A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- independently selected
- pharmaceutically acceptable
- amino
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101000607909 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 34
- 102100039865 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 292
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 245
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 107
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 65
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 57
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 53
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 38
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 8
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010066496 Ubiquitin-Specific Proteases Proteins 0.000 description 7
- 102000018390 Ubiquitin-Specific Proteases Human genes 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000011637 translesion synthesis Effects 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 4
- 102000001477 Deubiquitinating Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108010093668 Deubiquitinating Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 4
- BYXHEUWWJYYRNH-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=NC(C2CC2)=C1B(O)O BYXHEUWWJYYRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039414 WD repeat-containing protein 48 Human genes 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 3
- 101150042041 wdr48 gene Proteins 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- MVTLFDKTYGKJEX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=CC2=N1 MVTLFDKTYGKJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCJPYNHUEVEOGY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7-fluoro-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(F)=CNC2=C1Cl KCJPYNHUEVEOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFNXASBVZHBHX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]-1-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazole Chemical compound ClCC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C YPFNXASBVZHBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 2
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- BTUGFFKTTXXJHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dichloroquinazoline-5-carboxylate Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=N1 BTUGFFKTTXXJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSKSIXZLJXEOBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-1h-quinazoline-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=CC=C2C(=O)OC DSKSIXZLJXEOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- SAEANAIRQNGUJY-UHFFFAOYSA-N quinazoline-5-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=N1 SAEANAIRQNGUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ALJRPIAYJALVFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dioxooxathiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOS1(=O)=O ALJRPIAYJALVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALXTMWCXNPUKJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,5-naphthyridine Chemical class C1=CN=C2CCCNC2=C1 OALXTMWCXNPUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOFCYSNYAFJTSI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine Chemical class C1=CC=C2NCCNC2=N1 HOFCYSNYAFJTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HNVUQKZPQLAJIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,2]oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical class C12=CC=CN=C2CNO1 HNVUQKZPQLAJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCPOXXCSXURNC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,2]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical class S1NCC2=NC=CC=C21 JVCPOXXCSXURNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLURABBUPIQRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SCNC2=N1 SZLURABBUPIQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGRENQDBKMCCR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-6-iminoxanthen-9-yl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O JNGRENQDBKMCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006045 2-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTFBPMJATBTHSY-UHFFFAOYSA-N 2h-furo[3,2-b]pyrrole Chemical class C1=NC2=CCOC2=C1 QTFBPMJATBTHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVXDMFULJVZLA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazine Chemical class C1=CN=C2NCCOC2=C1 QQVXDMFULJVZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXXAYKKRCMMEBY-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrazolo[3,4-d][1,3]oxazole Chemical class N1=NC2=NCOC2=C1 IXXAYKKRCMMEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHOEMPRFDWIHL-UHFFFAOYSA-N 5h-thieno[3,2-c]pyrazole Chemical class N1=NC2=CCSC2=C1 RDHOEMPRFDWIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007743 BRCA1/2 Proteins 0.000 description 1
- DDJQKKSVPFNENJ-UHFFFAOYSA-N CNC(C=C1)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=CN1C Chemical compound CNC(C=C1)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=CN1C DDJQKKSVPFNENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101100101550 Homo sapiens USP1 gene Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJDUNYUPJLJQIS-UHFFFAOYSA-N N1=CN=C2CNOC2=C1 Chemical class N1=CN=C2CNOC2=C1 KJDUNYUPJLJQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108091034406 USP family Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000002197 cyclohepta-2,4,6-trienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001944 cycloocta-2,4,6-trienyl group Chemical group [H]\C1=C(/[H])\C(\[H])=C([H])/C([H])(*)C([H])([H])\C([H])=C/1\[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009504 deubiquitination Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- VEJKSNHPNFHCLF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-aminobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1C(=O)OC VEJKSNHPNFHCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010076401 isopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical class C1=NC2=CC=NC2=C1 RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-c]pyrazole Chemical class N1=NC2=CC=NC2=C1 GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防由USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防由USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
背景技术
在肿瘤的发生发展中有很多相关的靶点，去泛素化酶DUB(Deubiquitylatingenzyme)，编码100多个人基因编码，分为6个家族，其中泛素-特异性蛋白酶(USP)包含50多个成员，为DUB最大的家族。泛素化是一个可逆的过程，DUB作用于泛素-蛋白酶体系，裂解赖氨酸和UBQ的C端之间的异肽键，影响细胞增殖、周期、凋亡，DNA损伤反应，肿瘤抑制、发生和转移。
USP1(Ubiquitin specific protease 1，泛素特异性蛋白酶1)是USP家族的成员，为包含Cys90、His593和Asp751三联体结构的半胱氨酸异肽酶。人USP1基因克隆于1998年，编码一个785个氨基酸的蛋白质。正常状态USP1是相对无活性的，与UAF1(USPl-associatedfactor 1，USP1相关因子1，一个含有WD40重复序列结合并调节USP1活性的辅助因子)结合成异二聚复合物后被活化，发挥去泛素化酶作用，稳定复制叉，定位于细胞核中。
USP1在乳腺癌、卵巢癌等癌症中高表达，其他癌症中也存在表达升高，USP1过表达与乳腺癌/卵巢癌BRCA1缺乏相关。USP1去泛素化参与癌症相关的各个过程，作用于范可尼贫血(Fanconi anemia，FA)、跨损伤合成(Translesion DNA synthesis，TLS)、细胞分化等途径。其中FA中，USP1将FANCD2(Fanconi anaemia group D2 protein，范可尼贫血组蛋白D2)去泛素化；TLS中，USP1将PCNA(Proliferating cell nuclear antigen，增殖细胞核抗原)去泛素化；在细胞分化中，USP1影响ID(DNA结合蛋白抑制剂家族)的泛素化，调控细胞增殖和分化。
这些DNA损伤响应(DNA damage response，DDR)途径对于由DNA交联剂(如顺铂和紫外线辐射等)诱导的DNA损伤的修复至关重要。TLS途径中，USP1影响的PCNA与USP1/UAF1、BRCA1/2共同参与DNA断裂修复。复制叉停滞后，RAD18介导的PCNA单泛素化促进PCNA结合从复制型聚合酶(polδ/ε)转换为TLS聚合酶(如POLK)，通过TLS聚合酶绕过病灶后，USP1再使PCNA去泛素化，促进PCNA结合转换回复制性聚合酶。抑制USP1会导致复制叉不稳定，并与BRCA突变具有合成致死性。
USP1抑制剂抑制PCNA与USP1/UAF1、BRCA1/2共同参与的DNA断裂修复，使复制叉不稳定。因此来看，使用小分子抑制剂来抑制USP1具有潜力用于治疗癌症和其它疾病，尚无商业化或尚未临床开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其应用。具体技术方案如下：
在某些实施方案中，本发明首先提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体：
其中，X1选自N、C或CRa；
---分别独立地为单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
环A、环B、环C分别独立地选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-12元杂芳基；
环D选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，磺酰氨基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-C2-6烯基、-(L)m-C2-6炔基、-(L)m-C1-6烷氧基、-(L)m-6-10元芳基、-(L)m-5-12元杂芳基、-(L)m-3-8元环烷基或-(L)m-3-8元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO-C1-6亚烷基-NH2、-CO-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-CO-、-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-NRc-、-CRaRb-；
每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，C2-6烯基，C2-6炔基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
每一Rc分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
每一p分别独立地为0-3的整数；
n为0-6的整数；
m、s、t、q、v分别独立地为0-4的整数。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，X1选自C或CRa。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，X1选自C或N。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，
环A、环B、环C分别独立地选自5-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环D选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环A、环B、环C、环D分别独立地选自苯基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环A、环B、环C、环D分别独立地选自苯基或5-6元含氮杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环A选自5-6元含氮杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环C选自5元含氮杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环D选自5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环D选自5-6元含氮杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环D选自5元含氮杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环D选自苯基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环A、环B、环C、环D分别独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环A、环B、环C、环D分别独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环A、环B、环C、环D分别独立地选自苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，环B为苯基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，
环A、环C分别独立地选自
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，
环A选自 优选地，环A选自/>
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，
环C选自 优选地，环C选自/> 优选地，环C选自
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，卤素，氰基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-3-6元环烷基或-(L)m-3-6元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，卤素，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-(L)m-3-6元环烷基或-(L)m-3-6元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q1取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、-(L)m-C1-4烷基、-(L)m-3-6元环烷基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q1取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、3-6元环烷基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，任选被1-3个取代基Q1取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环丁基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，任选被1-3个取代基Q1取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、-(L)m-C1-4烷基、-(L)m-3-6元环烷基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羧基甲基、羧基乙基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氘代异丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一L分别独立地选自-CO-、-O-、-NRc-、-CRaRb-。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一L分别独立地选自-CRaRb-或-O-。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一L分别独立地选自-CRaRb-。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一L分别独立地选自-CH2-。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Rb分别独立地选自氢。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，
每一Rc分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
每一Rc分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，每一Rc分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，每一Rc分别独立地选自氢。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，X1选自N、C或CRa；
---分别独立地为单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
环A、环B、环C分别独立地选自5-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
环D选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，卤素，氰基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-3-6元环烷基或-(L)m-3-6元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-CO-、-O-、-NRc-、-CRaRb-；
每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
每一Rc分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
每一p分别独立地为0-2的整数；
n为0-5的整数；
m、s、t、q、v分别独立地为0-3的整数。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，
X1选自N、C或CRa；
---分别独立地为单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
环A、环B、环C、环D分别独立地选自苯基或5-6元杂芳基；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q1取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、-(L)m-C1-4烷基、-(L)m-3-6元环烷基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一L分别独立地选自-CRaRb-或-O-；
每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基；
每一Rc分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
n为0-4的整数；
每一p分别独立地为0-2的整数；
m、s、t、q、v分别独立地为0-3的整数。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，
X1选自N、C或CRa；
---分别独立地为单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
环A、环B、环C、环D分别独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，任选被1-3个取代基Q1取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、-(L)m-C1-4烷基、-(L)m-3-6元环烷基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羧基甲基、羧基乙基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
每一L分别独立地选自-CRaRb-；
每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
每一p分别独立地为0、1、2；
n为0、1、2、3；
m、s、t、q、v分别独立地为0、1、2、3。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(I-1)所示的结构，
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y6分别独立地选自N、C或CRa；
Y5、Y7分别独立地选自N、NRc、CRaRb或CRa；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
X1、环D、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5、每一Q1、p、m、n、s、t、q、v的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(I-2)所示的结构，
X2、X3、X4分别独立地选自C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NRc、N、CRaRb或CRa；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
X1、环A、环B、环C、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5、每一Q1、p、m、n、s、t、q、v的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，X2、X3、X4分别独立地选自NRc、N、CRaRb或CRa。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，X2、X3、X4分别独立地选自NH、N、CH2或CH。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(I-3)所示的结构，
其中，---、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5、每一Q1、每一p、m、n、s、t、q、v的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(I-4)所示的结构，
其中，---、X1、X3、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5、每一Q1、每一p、m、n、s、t、q、v的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(II)所示的结构，
其中，X1、环A、环B、环C、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5、每一Q1、p、m、n、s、t、q、v的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(II-1)所示的结构，
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y6分别独立地选自N、C或CRa；
Y5、Y7分别独立地选自N、NRc、CRaRb或CRa；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
X1、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5、每一Q1、p、m、n、s、t、q、v的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(II-1’)所示的结构，
其中，R6选自氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
---、X1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5、每一Q1、p、m、n、s、t、q、v的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(II-2)所示的结构，
其中，---、X1、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5、每一Q1、p、m、n、s、t、q、v的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(II-2’)所示的结构，
其中，R6选自氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
---、X1、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5、每一Q1、每一p、m、n、s、t、q、v的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(III)所示的结构，
其中，环A、环B、环C、X3、X4、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(III-1)所示的结构，
其中，---、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(III-1’)所示的结构，
其中，R6选自氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
X3、X4分别独立地选自N或CH；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(IV)所示的结构，
其中，环A、环B、环C、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(IV-1)所示的结构，
其中，---、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(IV-1’)所示的结构，
其中，R6选自氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
---、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(IV-2)所示的结构，
其中，---、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(IV-2’)所示的结构，
其中，R6选自氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
---、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(V)所示的结构，
其中，环A、环B、环C、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(V-1)所示的结构，
其中，---、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、每一L、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(V-1’)所示的结构，
其中，R6选自氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
---、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、每一L、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(V-2)所示的结构，
其中，---、Y5、Y6、Y7、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、每一L、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(V-2’)所示的结构，
其中，R6选自氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
---、Y5、Y6、Y7、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、每一L、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(IV-1)所示的结构，其中，
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立地选自N或CH；
Y5、Y7分别独立地选自NH、N、CH或CH2；
Y6选自N、CH或C；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氘，卤素，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-(L)m-3-6元环烷基或-(L)m-3-6元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-O-、-NH-、-CH2-；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
每一m、s、t、q分别独立地为0、1、2；
n为0、1、2、3。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(V-1)所示的结构，
其中，Y1、Y2、Y3、Y4分别独立地选自N或CH；
Y5、Y7分别独立地选自NH、N、CH或CH2；
Y6选自N、CH或C；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氘，卤素，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-(L)m-3-6元环烷基或-(L)m-3-6元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-CH2-；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
每一m、n、s、t、q分别独立地为0、1、2。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(V-2)所示的结构，
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-6元环烷基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-CH2-；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
m、s、t、q、n分别独立地为0、1、2。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(V-2’)所示的结构，
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-6元环烷基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-CH2-；
R6选自氘代C1-6烷氧基；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
m、s、t、q、n分别独立地为0、1、2。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(VI)所示的结构，
/>
X2、X4分别独立地选自N或CH；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(VI’)所示的结构，
其中，R6选自氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
X2、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(VI-1)所示的结构，
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(VI-1’)所示的结构，
其中，R6选自氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(VI-2)所示的结构，
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(VI-2’)所示的结构，
其中，R6选自氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(VI-1)所示的结构，
其中，Y1、Y2、Y3、Y4分别独立地选自N或CH；
Y5、Y7分别独立地选自NH、N、CH或CH2；
Y6选自N、CH或C；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氘，卤素，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-(L)m-3-6元环烷基或-(L)m-3-6元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
每一m、p、s、t、q分别独立地为0、1、2；
n为0、1、2、3。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(VI-2)所示的结构，每一R1、每一R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-6元环烷基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
m、s、t、q、n分别独立地为0、1、2。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其具有式(VI-2’)所示的结构，
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-6元环烷基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
R6选自氘代C1-6烷氧基；
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
m、s、t、q、n分别独立地为0、1、2。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、其酯或其立体异构体，其中，R6选自氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基或氘代异丙氧基，氘代的数目为1个、2个、3个或4个，优选三氘代甲氧基。
本发明所述的任一实施方式中的任一取代基的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在本发明的保护范围之内。
本发明的一些实施方式中，所提供的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体的结构见表1：
表1
/>
/>
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐。
本发明所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(I)所述的化合物)或其盐的酯。本发明的一些实施方式中，其中药学上可接受的酯，包括：衍生自药学上可接受的脂族羧酸及磷酸。
本发明通式(I)所示的化合物的“立体异构体”是指当式(I)所示的化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，本发明的一些实施方式中，立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途；所述USP1介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防USP1介导的疾病及相关疾病中的应用；所述USP1介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为USP1介导的疾病及相关疾病；所述USP1介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6亚烷基”指上述所述C1-6烷基去除一个氢原子形成的基团，包括例如“C1-5亚烷基”、“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”、“C1-2亚烷基”、“C2-6亚烷基”、“C2-5亚烷基”、“C2-4亚烷基”、“C2-3亚烷基”、“C3-6亚烷基”、“C3-5亚烷基”、“C3-4亚烷基”、“C4-6亚烷基”、“C4-5亚烷基”、“C5-6亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。本发明所述的“C1-4亚烷基”指C1-6亚烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基等。
本文所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基”是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-、C1-6烷基-NH-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-S(O)2-NH-、C1-6烷基-NH-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨酰基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基”是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-、C1-4烷基-NH-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-S(O)2-、C1-4烷基-S(O)2-NH-、C1-4烷基-NH-S(O)2-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6亚烷基、卤代C1-6烷氧基”是指一至多个(例如1-4个、1-3个、1-2个)卤素原子、羟基、氨基、羧基分别取代C1-6烷基、C1-6亚烷基、C1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本文所述的“卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4亚烷基、卤代C1-4烷氧基”是指一至多个(例如1-4个、1-3个、1-2个)卤素原子、羟基、氨基分别取代C1-4烷基、C1-4亚烷基、C1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-12元环烷基”是指含有3-12个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状烷基，包括“单环烷基”和“稠环烷基”。
本发明所述的“单环烷基”是指饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；优选“3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”、“3-6元饱和环烷基”、“4-7元饱和环烷基”、“4-8元饱和环烷基”、“5-8元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“3-6元部分饱和环烷基”、“4-7元部分饱和环烷基”、“4-8元部分饱和环烷基”、“5-8元部分饱和环烷基”、“5-7元部分饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性；其稠和方式可以为：5-6元环烷基并5-6元环烷基、苯并5-6元环烷基、苯并5-6元饱和环烷基等。其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。
本发明所述的“3-12元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-12个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或稠环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-12元杂环基”包括“3-12元饱和杂环基”和“3-12元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-2个氮原子。所述“3-12元杂环基”优选“3-10元杂环基”、“3-8元杂环基”、“4-8元杂环基”、“3-6元杂环基”、“3-6元饱和杂环基”、“3-6元含氮杂环基”、“3-6元饱和含氮杂环基”、“5-6元杂环基”、“5-6元饱和杂环基”等。“3-12元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基、吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“6-10元芳基”是指含有6-10个环碳原子的具有芳香性的环状基团，包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-12元杂芳基”是指含有5-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的环状基团，例如可以是5-12元含氮杂芳基、5-12元含氧杂芳基、5-12元含硫杂芳基等。包括“5-8元单杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单杂芳基”包括例如“5-7元单杂芳基”、“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“5元含氮单杂芳基”等。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“任选被…取代”包括“被取代”和“未被取代”两种情形。
本发明所述的----选自单键或双键。
本发明所述的“氘代”是指被氘代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，可以是部分氘代，也可以是全部氘代。例如，氘代化合物可以仅含有一个氘。在一些实施方案中，氘代化合物仅含有两个氘。在一些实施方案中，氘代化合物仅含有三个氘。在一些实施方案中，氘代化合物含有四个氘。
本发明所述的“任选被氘代”包括基团被氘代和未被氘代两种情况，其中所述“氘代”如前文所定义。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
发明的有益效果
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有优异的USP1抑制活性，能够治疗和/或预防USP1介导的疾病及相关疾病；
(2)本发明化合物对肿瘤细胞具有良好的抑制作用；
(3)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；
(4)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有良好的安全性；
(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验进一步阐述本发明实施例提供的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明实施例提供的化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外酶学活性
供试品：本发明实施例合成的化合物，其结构式见表1。
实验试剂：
实验耗材：
| Consumables | Vendor | Cat No. |
| 384-Well plate | Perkin Elmer | 6007279 |
实验方法：
1、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物至10mM，作为试验储备液。
2)将本发明化合物储备液4倍梯度稀释至10个浓度，最高浓度为10mM。
3)使用Echo550分别转移稀释后的本发明化合物至384孔板，1000倍稀释，每个浓度设定2个复孔，DMSO终浓度为1％。
4)测试化合物终浓度为10000nM、2500nM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.4nM、0.61nM、0.15nM、0.038nM。
2、酶反应实验
1)在1×的测试缓冲液中配制酶溶液。
2)在1×测试缓冲液中加入Ubiquitin Rhodamine 110 Protein,CF(Ub-Rho)，制成底物溶液。
3)转移10μL的酶溶液以及1×的反应缓冲液到384孔板中。
4)室温孵育60分钟。
5)每孔加入10μL底物溶液开始反应，离心30s，震荡30s。
3.结果检测
1)在SpectraMax Paradigm上读板30分钟，激发波长为480nm，发射波长为540nm。
2)收集SpectraMax Paradigm上的数据。
4、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
其中，Max表示：不加化合物的阳性对照孔的发光信号强度；
Min表示：不加酶的阴性对照孔的发光信号强度；
Signal表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用如下公式计算IC50：
其中，Y表示：％inhibition；
X表示：化合物的浓度。
实验结果：
表2本发明化合物对USP-1抑制活性
从上述实验结果可以看出，本发明制备的化合物，其能够有效抑制USP1的活性，是有效的USP1抑制剂。
实验例2本发明化合物的体外细胞学活性
供试品：本发明部分化合物，其化学名称和结构见制备实施例。
下述实验中所用细胞株如下：
MDA-MB-436：BRCA1突变人乳腺癌细胞；Caov-3：同源重组修复缺陷(HRD+)人卵巢癌细胞
实验方法(CelltiterGlo assay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
所有细胞均为贴壁细胞，MDA-MB-436细胞培养基为DMEM+10％FBS+1％ITS-G+16μg/ml glutathione，Caov-3细胞培养基为DMEM+10％FBS，细胞在对数生长期进行试验。
1.2细胞悬液制备：
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
表3.细胞接种数目
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，各测试化合物的储备液浓度分别为10mM。
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液10mM用DMSO 3倍连续梯度稀释，共8个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液中，为测试化合物工作储备液(化合物浓度为终浓度的10倍，最高浓度为100μM)。
2.3化合物处理
在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL化合物工作储备液(10倍稀释，DMSO终浓度为0.1％)。
测试化合物的终浓度为：10000.00nM，3333.33nM，1111.11nM，370.37nM，123.46nM，41.15nM，13.72nM，4.57nM。
2.4对照孔设置
溶剂对照：0.1％DMSO。
空白对照：加药0h时，96孔板检测读数。
2.5将96孔板置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养7天。
3.检测
融化CTG试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μL试剂(Celltiter Gloassay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数–测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数–空白对照孔读数)×100％；
2)输入GraphPad Prism作图，得到曲线及IC50。
实验结果及结论
表4.本发明化合物的体外细胞学活性(IC50,nM)
可见，本发明化合物可以有效地抑制MDA-MB-436及Caov-3细胞的增殖，表明本发明化合物具有治疗HRD阳性(同源重组缺陷)的癌性疾病的临床应用潜力。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
Xphos-Pd-G2：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；Xphos：2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯；Pd(dppf)Cl2:二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯；
制备例1 2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)喹唑啉-5-羧酸甲酯的制备
(1)2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-羧酸甲酯的制备
向3-氨基邻苯二甲酸二甲酯(5.0g,23.9mmol)的乙酸(60mL)悬浊液中，加入氰酸钾(3.9g,48.1mmol)，80℃反应0.5h。反应结束后，0℃下向反应液中滴加浓氨水，调节反应液PH>7，有固体析出，过滤反应液，收集滤饼，得产物，无需进一步纯化，直接用于下步反应。
(2)2,4-二氯喹唑啉-5-羧酸甲酯的制备
向2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-羧酸甲酯(1.0g,4.5mmol)的三氯氧膦(6mL)悬浊液中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL)，110℃反应3h，反应完成后，蒸出剩余三氯氧膦，残余物冷却至-10℃，加入冰水淬灭残余三氯氧膦，使用乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋干，剩余物经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得产品0.99g，收率85.8％。
(3)2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)喹唑啉-5-羧酸甲酯的制备
0℃下，向2,4-二氯喹唑啉-5-羧酸甲酯(300mg,1.2mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(281mg,1.1mmol)，0℃反应2h。反应完成后，旋干反应液，剩余物经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得产品240mg，收率45.8％。
实施例1 2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备(化合物1)
(1)叔丁基(2-(2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基))氨基甲酸酯的制备
向2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.0g,10.7mmol)的DMF(30mL)溶液加入氢化钠(60％)(856mg,21.4mmol)反应15分钟，然后加入1,2,3-恶噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(2.6g,11.8mmol)，25℃反应1h，LC-MS显示反应完毕，反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，收集有机相，干燥浓缩得产品800mg，收率：22.6％。
(2)2-(2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙烷-1-胺的制备
叔丁基(2-(2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酸酯(800mg,2.4mmol)溶于盐酸乙酸乙酯(10ml)，15℃反应1h，LC-MS显示反应完毕，反应液旋干，得产物500mg，收率90.6％。
(3)2-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备
2-(2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙烷-1-胺(500mg,2.2mmol)溶于DMF(10ml)中，加入碳酸钾(911mg,6.6mmol)，90℃反应6h，LC-MS显示反应完毕，反应液旋干，残余物经柱层析(SiO2，甲醇：二氯甲烷＝1:20)分离，得产物100mg，收率23.4％。
(4)2-氯-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备
2-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶(80mg,0.41mmol)溶于DMF(5ml)中，加入碳酸钾(114mg,0.82mmol)，和2-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(170mg，0.62mmol)，70℃反应6h，LC-MS显示反应完毕，反应液倒入水中，EA萃取，收集有机相旋干，残余物经柱层析(SiO2，EA：PE＝3:2)分离，得产物80mg，收率45.1％。
(5)2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备
将2-氯-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶(60mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(27mg,0.14mmol)，Xphos-Pd-G2(11mg,0.014mmol)，Xphos(14mg,0.03mmol)，K3PO4(36mg,0.17mmol)，水(1mL)，N2保护下，90℃反应3h，反应完毕，旋干溶剂，剩余物经正相制备分离(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)得产品17mg，收率22.2％。
分子式:C28H25F3N8O 分子量:546.56 LC-MS(m/z):547.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.61(s,1H),7.93(s,1H),7.68-7.66(m,2H),7.56-7.51(m,3H),6.45(s,1H),4.90(s,2H),4.35(m,2H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.74(m,2H),176-1.74(m,1H),1.00-0.95(m,2H),0.78-0.77(m,2H).
实施例2 2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4,5-二氢吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉的制备(化合物2)
将2-氯-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4,5-二氢吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉(200mg,0.47mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(110mg,0.57mmol)，Xphos-Pd-G2(66mg,0.084mmol)，Xphos(42mg,0.090mmol)，K3PO4(360mg,1.7mmol)，水(4mL)，N2保护下，90℃反应3h，反应完毕，旋干溶剂，剩余物经正相制备分离(EA:PE＝2：1％)得产品116mg，收率45.9％。
分子式:C29H24F3N7O 分子量:543.6 LC-MS(m/z):544.4(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.66(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.70-7.61(m,3H),7.48-7.44(m,2H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),5.08(s,2H),4.78(s,2H),3.95(s,3H),3.76(s,3H),1.98(m,1H),1.40-1.30(m,2H),0.98-0.92(m,2H).
实施例3 2-(4-环丙基-6-(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4,5-二氢吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉的制备(化合物2-1)
(1)(2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)喹唑啉-5-基)甲醇的制备
依次称取2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)喹唑啉-5-羧酸甲酯(220mg，0.46mmol)溶于甲醇(10mL)，加入硼氢化钠(26mg,0.68mmol)，25℃反应1h，LC-MS显示反应完毕，加水淬灭后旋干，残余物经柱层析(SiO2，EA：PE＝70％)分离，得产物170mg，收率82.1％。
(2)2-氯-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4,5-二氢吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉的制备
依次称取(2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)喹唑啉-5-基)甲醇(110mg,0.25mmol)溶于DCM(10mL)，加入三乙胺(45mg,0.44mmol)和MsCl(45mg,0.39mmol)，25℃反应1h，LC-MS显示反应完毕，浓缩后，残余物经柱层析(SiO2，EA：PE＝60％)分离，得产物75mg，收率71.0％。
(3)2-(4-环丙基-6-(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4,5-二氢吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉的制备
将2-氯-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4,5-二氢吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉(60mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入(4-环丙基-6-(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)硼酸(33mg,0.17mmol)，Xphos-Pd-G2(11mg,0.014mmol)，Xphos(7mg,0.015mmol)，K3PO4(60mg,0.28mmol)，水(1mL)，N2保护下，90℃反应3h，反应完毕，旋干溶剂，剩余物经正相制备分离(EA:PE＝2：1)得产品19mg，收率24.9％。
分子式:C29H21D3F3N7O 分子量:546.6 LC-MS(m/z):547.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.66(s,1H),7.81-7.72(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.67-7.66(m,2H),7.53-7.40(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.31(s,1H),5.08(s,2H),4.78(s,2H),3.81(s,3H),1.98(m,1H),1.40-1.30(m,2H),0.98-0.92(m,2H).
实施例4 2-(4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备(化合物3)
将2-氯-44-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶(800mg,1.8mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加入4-环丙基-6-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(1.0g,3.2mmol)，Xphos-Pd-G2(310mg,0.40mmol)，Xphos(180mg,0.38mmol)，K3PO4(800mg,3.8mmol)，水(5mL)，N2保护下，90℃反应4h，反应完毕，旋干溶剂，剩余物经正相制备分离(EA：PE＝50％)得产品140mg，收率13.4％。
分子式:C28H23F5N8O 分子量:582.5 LC-MS(m/z):583.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.63(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.59-7.52(m,3H),7.34-7.31(m,1H),7.26-7.20(m,1H),6.60(s,1H),4.90(s,2H),4.28-4.27(m,2H),3.74(s,3H),3.67-3.66(s,2H),2.09-2.01(m,1H)1.00-0.95(m,2H),0.78-0.77(m,2H).
实施例5 2-(4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉的制备(化合物4)
将2-氯-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4,5-二氢吡咯[2,3,4-de]喹唑啉(1.0g,2.3mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，加入4-环丙基-6-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)嘧啶(2.2g,粗品)，Xphos-Pd-G2(181mg,0.23mmol)，Xphos(110mg,0.23mmol)，K3PO4(977mg,4.6mmol)，水(10mL)，N2保护下，90℃反应3h，反应完毕，旋干溶剂，柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得923mg粗品，再次柱层析(C18，水:甲醇＝5：4)得208mg产品，收率15.7％。
分子式:C29H22F5N7O 分子量:579.5 LC-MS(M/e):580.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.65(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.66-7.60(m,3H),7.54-7.49(m,3H),7.39-7.37(m,1H),7.30(s,1H),4.98(s,2H),4.78(s,2H),3.74(s,3H),2.18-2.08(m,1H),1.29-1.24(m,2H),0.98-0.82(m,2H)。
实施例6 2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-氟-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备(化合物17)
(1)2,4-二氯-7-氟-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(3.0g,16.0mmol)溶于MeCN(100mL)，加入Select F(6.5g,18.3mmol)，在90℃下反应10h结束，经浓缩柱层析(EA:PE＝35％)得目标产物1.0g收率为30.4％。
(2)(2-(2,4-二氯-7-氟-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2,4-二氯-7-氟-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.0g,4.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中在0℃下加入60％氢化钠(400mg,10.0mmol)反应10min后加入1,2,3-恶噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(1.1g,4.9mmol)在30℃下反应1h后加入4M盐酸5mL经过滤浓缩后直接进行下一步反应。
(3)2-(2,4-二氯-7-氟-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙烷-1-胺盐酸盐的制备
将(2-(2,4-二氯-7-氟-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯上步粗品溶于15mLHCl/EA中，在30℃下反应1.0h结束浓缩后直接用于下一步反应。
(4)2-氯-9-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备
将上步粗品溶于50mL乙腈中，加入碳酸钾(3.0g,21.7mmol)，在90℃下反应5.0小时结束，经水洗，分液，浓缩，有机相残余物进行柱层析(EA:PE＝100％)得目标产物260mg。三步收率为25.2％。
(5)2-氯-9-氟-4-((4-((1-甲基-4-((三氟甲基))-1H-咪唑-2-基))苄基))-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备
将2-氯-9-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶(200mg,0.94mmol)，碳酸钾(500mg,3.6mmol)和2-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(350mg,1.27mmol)溶于DMF 15mL中，在80℃下反应3.0小时结束，经水洗乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，有机相残余物经柱层析得目标产物300mg，收率为70.7％。
(6)2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-氟-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备
将2-氯-9-氟-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-de]蝶啶(65mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(45mg,0.23mmol)，Xphos-Pd-G2(17mg,0.022mmol)，Xphos(10mg,0.021mmol)，K3PO4(60mg,0.28mmol)，水(1mL)，N2保护下，90℃反应3h，反应完毕，旋干溶剂，剩余物经正相制备分离(EA:PE＝2：1％)得产品30mg，收率36.9％。
分子式:C28H24F4N8O 分子量:564.5 LC-MS(m/z):565.6(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(s,1H),7.60-7.58(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.31(s,1H),7.05(s,1H),4.96(s,2H),4.15-4.14(m,2H),3.98(s,3H),3.75(s,3H),3.68-3.65(s,2H),1.98(m,1H),1.40-1.30(m,2H),0.98-0.92(m,2H).
使用与上述实施例相同或相似的方法制备了以下表格所示的化合物：
以上对本发明所提供的USP1抑制剂及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体，
其中，
X1选自N、C或CRa；
---分别独立地为单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
环A、环B、环C分别独立地选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-12元杂芳基；
环D选自5-8元环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，磺酰氨基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-C2-6烯基、-(L)m-C2-6炔基、-(L)m-C1-6烷氧基、-(L)m-6-10元芳基、-(L)m-5-12元杂芳基、-(L)m-3-8元环烷基或-(L)m-3-8元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO-C1-6亚烷基-NH2、-CO-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRc-、-CRaRb-；
每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，C2-6烯基，C2-6炔基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
每一Rc分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
每一p分别独立地为0-3的整数；
n为0-6的整数；
m、s、t、q、v分别独立地为0-4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体，其中，
X1选自N、C或CRa；
---分别独立地为单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
环A、环B、环C分别独立地选自5-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
环D选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，卤素，氰基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-3-6元环烷基或-(L)m-3-6元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-CO-、-O-、-NRc-、-CRaRb-；
每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
每一Rc分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
每一p分别独立地为0-2的整数；
n为0-5的整数；
m、s、t、q、v分别独立地为0-3的整数。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体，
其中，
X1选自N、C或CRa；
---分别独立地为单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
环A、环B、环C、环D分别独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，任选被1-3个取代基Q1取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、-(L)m-C1-4烷基、-(L)m-3-6元环烷基；
每一Q1分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羧基甲基、羧基乙基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
每一L分别独立地选自-CRaRb-；
每一Ra、每一Rb分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
每一p分别独立地为0、1、2；
n为0、1、2、3；
m、s、t、q、v分别独立地为0、1、2、3。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体，其具有式(I-3)所示的结构，
其中，
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
X2、X3、X4分别独立地选自NRc、N、CRaRb或CRa；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y6分别独立地选自N、C或CRa；
Y5、Y7分别独立地选自N、NRc、CRaRb或CRa；
X1、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5、每一Q1、每一p、m、n、s、t、q、v的定义如权利要求1-3任一项所述。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体，其具有通式(IV-1)或(VI-1)所示的结构：
其中，
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如权利要求1-4任一项所述。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体，其具有通式(V-2)或(VI-2)所示的结构：
其中，
---分别独立地选自单键或双键，并且相邻的两个键不能同时为双键；
Y5、Y6、Y7、每一L、每一Ra、每一Rb、每一Rc、每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一Q1、p、m、n、s、t、q的定义如权利要求1-5任一项所述。
7.一种化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体，具有以下结构：
8.一种药物制剂，其含有权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、氘代物、酯或其立体异构体、或权利要求8所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210204725 | 2022-03-03 | ||
| CN2022102047257 | 2022-03-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116731022A true CN116731022A (zh) | 2023-09-12 |
Family
ID=87900000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211201170.7A Pending CN116731022A (zh) | 2022-03-03 | 2022-09-29 | 三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116731022A (zh) |
-
2022
- 2022-09-29 CN CN202211201170.7A patent/CN116731022A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3177261A1 (en) | Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use | |
| AU2021225251A1 (en) | TYK2 inhibitors and uses thereof | |
| JP2023506532A (ja) | Ｋｒａｓ突然変異型タンパク質阻害剤 | |
| EP3638680B1 (en) | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors | |
| JP5820080B2 (ja) | 三環系ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ抑制剤 | |
| CN112851663B (zh) | 一种并杂环化合物及其用途 | |
| CN117355532A (zh) | 三并环类usp1抑制剂及其用途 | |
| EP4129996A1 (en) | Novel aminopyrimidine egfr inhibitor | |
| KR20190120786A (ko) | 디히드로오로테이트 옥시게나제 억제제로서의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체 | |
| EP3159341A1 (en) | Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as pi3k inhibitor | |
| KR20190098266A (ko) | 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용 | |
| JP2021535154A (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
| WO2023061415A1 (en) | Thiadiazolyl derivatives, compositions and uses thereof | |
| CN118076597A (zh) | 一种氮杂喹啉酮类衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN114524810B (zh) | 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| EP3845538A1 (en) | Dihydroimidazopyrazinone compound, composition including same, and use thereof | |
| CN116332944A (zh) | 三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途 | |
| CN117337290A (zh) | 三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途 | |
| CN116731022A (zh) | 三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途 | |
| CN113135929B (zh) | 呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途 | |
| CN117396473A (zh) | 血浆激肽释放酶的咪唑并吡啶基抑制剂 | |
| EP4056575A1 (en) | Imidazolidinone compound, preparation method therefor and use thereof | |
| CN115867542A (zh) | 新型苯并咪唑化合物 | |
| CN117384187A (zh) | 泛素特异性蛋白酶1抑制剂 | |
| CN117263944A (zh) | 泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |