CN117384187A - 泛素特异性蛋白酶1抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及泛素特异性蛋白酶1抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体在制备治疗和/或预防由USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及泛素特异性蛋白酶1抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体在制备治疗和/或预防由USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
背景技术
在肿瘤的发生发展中有很多相关的靶点，去泛素化酶DUB(Deubiquitylatingenzyme)，编码100多个人基因编码，分为6个家族，其中泛素-特异性蛋白酶(USP)包含50多个成员，为DUB最大的家族。泛素化是一个可逆的过程，DUB作用于泛素-蛋白酶体系，裂解赖氨酸和UBQ的C端之间的异肽键，影响细胞增殖、周期、凋亡，DNA损伤反应，肿瘤抑制、发生和转移。
USP1(Ubiquitin specific protease 1，泛素特异性蛋白酶1)是USP家族的成员，为包含Cys90、His593和Asp751三联体结构的半胱氨酸异肽酶。人USP1基因克隆于1998年，编码一个785个氨基酸的蛋白质。正常状态USP1是相对无活性的，与UAF1(USPl-associatedfactor1，USP1相关因子1，一个含有WD40重复序列结合并调节USP1活性的辅助因子)结合成异二聚复合物后被活化，发挥去泛素化酶作用，稳定复制叉，定位于细胞核中。
USP1在乳腺癌、卵巢癌等癌症中高表达，其他癌症中也存在表达升高，USP1过表达与乳腺癌/卵巢癌BRCA1缺乏相关。USP1去泛素化参与癌症相关的各个过程，作用于范可尼贫血(Fanconi anemia，FA)、跨损伤合成(Translesion DNA synthesis，TLS)、细胞分化等途径。其中FA中，USP1将FANCD2(Fanconi anaemia group D2 protein，范可尼贫血组蛋白D2)去泛素化；TLS中，USP1将PCNA(Proliferating cell nuclear antigen，增殖细胞核抗原)去泛素化；在细胞分化中，USP1影响ID(DNA结合蛋白抑制剂家族)的泛素化，调控细胞增殖和分化。
这些DNA损伤响应(DNA damage response，DDR)途径对于由DNA交联剂(如顺铂和紫外线辐射等)诱导的DNA损伤的修复至关重要。TLS途径中，USP1影响的PCNA与USP1/UAF1、BRCA1/2共同参与DNA断裂修复。复制叉停滞后，RAD18介导的PCNA单泛素化促进PCNA结合从复制型聚合酶(polδ/ε)转换为TLS聚合酶(如POLK)，通过TLS聚合酶绕过病灶后，USP1再使PCNA去泛素化，促进PCNA结合转换回复制性聚合酶。抑制USP1会导致复制叉不稳定，并与BRCA突变具有合成致死性。
USP1抑制剂抑制PCNA与USP1/UAF1、BRCA1/2共同参与的DNA断裂修复，使复制叉不稳定。因此来看，使用小分子抑制剂来抑制USP1具有潜力用于治疗癌症和其它疾病，尚无商业化或尚未临床开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其应用。具体技术方案如下：
在某些实施方案中，本发明首先提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体：
其中，
X1、X2、X6、X7分别独立地选自N、C或CH；
X3、X4、X5分别独立地选自N或CRa；
每一Y分别独立地选自-CRa1Rb-、-NRc-、-CO-、-O-、-S-或-SO；
环A、环B分别独立地选自5-8元环烷基、5-8元杂环基、6-10元芳基或5-8元杂芳基；
环C选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-12元杂芳基；
每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，磺酰氨基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、-(L1)s-C1-6烷基、-(L1)s-C2-6烯基、-(L1)s-C2-6炔基、-(L1)s-C1-6烷氧基、-(L1)s-6-10元芳基、-(L1)s-5-12元杂芳基、-(L1)s-3-8元环烷基或-(L1)s-3-8元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，氰基，羧基，羟基，氨基，卤素，任选被氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨酰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-(L1)s-6-10元芳基、-(L1)s-5-12元杂芳基、-(L1)s-3-12元环烷基或-(L1)s-3-12元杂环基；
每一L、每一L1分别独立地选自-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRc1-、-CRa2Rb1-；
每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
每一Rc、每一Rc1分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
------为单键或双键，且相邻的------不同时为双键；
s、t、p、q分别独立地为0-4的整数；
m、n分别独立地为1-4的整数。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X1选自C或CH。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X1选自N。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X2选自C或CH。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X2选自N。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X3选自CRa。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X3选自N。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X4选自CRa。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X4选自N。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X5选自CRa。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X5选自N。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X6选自C或CH。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X6选自N。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X7选自C或CH。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，X7选自N。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Y分别独立地选自-CRa1Rb-、-NRc-、-O-。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Y分别独立地选自-CRa1Rb-。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，环A、环B分别独立地选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，环A、环B分别独立地选自5-6元含氮杂环基或5-6元含氮杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，环A、环B分别独立地选自吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、二氢吡咯基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基、二氢噻二唑基、二氢恶唑基、二氢异恶唑基、二氢恶二唑基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢三唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，环A、环B分别独立地选自
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，环C选自3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-8元杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，环C选自3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，环C选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，环C选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，环C选自
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，
选自如下结构：
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，
选自
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，磺酰氨基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-(L1)s-C1-6烷基、-(L1)s-C1-6烷氧基、-(L1)s-苯基、-(L1)s-5-6元杂芳基、-(L1)s-3-6元环烷基或-(L1)s-3-6元杂环基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或3-6元杂环基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，任选被1-3个取代基Q1取代的卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或3-6元杂环基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，任选被1-3个取代基Q1取代的一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一R1分别独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一R1分别独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氘代丁基、氘代异丁基、氘代仲丁基、氘代叔丁基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氘代异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，R2、R3分别独立地为氢或氘。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，R4选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Q1分别独立地选自氘，氰基，羧基，羟基，氨基，卤素，任选被氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Q1分别独立地选自氘，氰基，卤素，任选被氘取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Q1分别独立地选自氘，氰基，卤素，任选被氘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一L、每一L1分别独立地选自-O-、-NRc1-、-CRa2Rb1-。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一L、每一L1分别独立地为-CH2-。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1分别独立地选自氘，氢，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，氰基，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Rc、每一Rc1分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Rc、每一Rc1分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1、每一Rc、每一Rc1分别独立地为氢或C1-6烷基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，s、t、p、q分别独立地为0、1、2、3。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，m、n分别独立地为1、2、3、4。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，
每一Y分别独立地选自-CRa1Rb-、-NRc-、-O-；
环A、环B分别独立地选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
环C选自3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或3-6元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，氰基，羧基，羟基，氨基，卤素，任选被氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-O-、-NRc1-、-CRa2Rb1-；
每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
每一Rc、每一Rc1分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基；
t、p、q分别独立地为0、1、2、3。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，
每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，任选被1-3个取代基Q1取代的一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基；
每一Q1分别独立地选自氘，氰基，卤素，任选被氘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1分别独立地选自氘，氢，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，氰基，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基；
每一Rc、每一Rc1分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(II)所示的结构，
环C、X3、X4、X5、每一Y、每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1、每一Rc、每一Rc1、每一R1、R2、每一R3、每一R4、每一L、每一L1、每一Q1、s、m、n、p、q、t的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(III)所示的结构，
环C、每一Y、每一Ra、每一Ra1、每一Rb、每一Rc、每一R1、R2、每一R3、每一R4、每一L1、每一Q1、s、m、p、q、t的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(III)所示的结构，其中，
环C选自
每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，任选被1-3个取代基Q1取代的卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基；
每一Q1分别独立地选自氘，氰基，卤素，任选被氘取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、每一Ra1、每一Rb分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
每一Rc分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
p、q、t分别独立地为0-3的整数；
m为1-4的整数。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(IV)所示的结构，
每一Y、每一Ra、每一Ra1、每一Rb、每一Rc、每一R1、R2、每一R3、每一R4、每一L1、每一Q1、s、m、p、q、t的定义如前述方案任一项所述。
在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，
其中，Y选自-CRa1Rb-；
每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，任选被1-3个取代基Q1取代的卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基；
每一Q1分别独立地选自氘，氰基，卤素，任选被氘取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、每一Ra1、每一Rb分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
m为2或3；
n为1、2或3；
t、p、q分别独立地为0、1、2、3。
本发明所述的任一实施方式中的任一取代基的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在本发明的保护范围之内。
本发明的一些实施方式中，所提供的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体的结构如下所示：
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明还提供了前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途；所述USP1介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
本发明还提供了前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防USP1介导的疾病及相关疾病中的应用；所述USP1介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为USP1介导的疾病及相关疾病；所述USP1介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
所述癌症或良性肿瘤包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、脑癌、头颈癌、甲状腺癌、肺癌、支气管癌、食管癌、胃癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、罩丸癌、皮肤癌、骨癌及血液瘤；所述肺癌包括但不限于小细胞肺癌及非小细胞肺癌；所述血液瘤包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤；所述脑癌包括但不限于神经胶质瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6亚烷基”指上述所述C1-6烷基去除一个氢原子形成的基团，包括例如“C1-5亚烷基”、“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”、“C1-2亚烷基”、“C2-6亚烷基”、“C2-5亚烷基”、“C2-4亚烷基”、“C2-3亚烷基”、“C3-6亚烷基”、“C3-5亚烷基”、“C3-4亚烷基”、“C4-6亚烷基”、“C4-5亚烷基”、“C5-6亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。本发明所述的“C1-4亚烷基”指C1-6亚烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基等。
本文所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基”是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-、C1-6烷基-NH-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-S(O)2-NH-、C1-6烷基-NH-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨酰基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基”是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-、C1-4烷基-NH-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-S(O)2-、C1-4烷基-S(O)2-NH-、C1-4烷基-NH-S(O)2-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基”是指一至多个(例如1-4个、1-3个、1-2个)卤素原子、羟基、氨基、羧基分别取代C1-6烷基、C1-6亚烷基、C1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本文所述的“卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基”是指一至多个(例如1-4个、1-3个、1-2个)卤素原子、羟基、氨基分别取代C1-4烷基、C1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-12元环烷基”是指含有3-12个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状烷基，包括“3-12元饱和环烷基”和“3-1元部分饱和环烷基”；优选“3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“3-8元环烷基”、“3-10元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”、“3-6元饱和环烷基”、“4-7元饱和环烷基”、“4-8元饱和环烷基”、“5-8元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“3-6元部分饱和环烷基”、“4-7元部分饱和环烷基”、“4-8元部分饱和环烷基”、“5-8元部分饱和环烷基”、“5-7元部分饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“3-12元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-12个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或稠环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-12元杂环基”包括“3-12元饱和杂环基”和“3-12元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-2个氮原子。所述“3-12元杂环基”优选“3-10元杂环基”、“3-8元杂环基”、“4-8元杂环基”、“3-6元杂环基”、“3-6元饱和杂环基”、“3-6元含氮杂环基”、“3-6元饱和含氮杂环基”、“5-6元杂环基”、“5-6元饱和杂环基”等。“3-8元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基。
本发明所述的“6-10元芳基”是指含有6-10个环碳原子的具有芳香性的环状基团，包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-12元杂芳基”是指含有5-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的环状基团，例如可以是5-12元含氮杂芳基、5-12元含氧杂芳基、5-12元含硫杂芳基等。包括“5-8元单杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单杂芳基”包括例如“5-7元单杂芳基”、“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“5元含氮单杂芳基”等。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“任选被…取代”包括“被取代”和“未被取代”两种情形。
本发明所述的------选自单键或双键，且相邻的------不同时为双键。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐，例如金属盐、铵盐、与有机酸形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与酸性氨基酸或碱性氨基酸形成的盐等。
本发明所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(I)所述的化合物)或其盐的酯。本发明所述的“酯”例如可以选自下列各组：(1)通过与羧酸类化合物的酯化作用所获得的羧酸酯，其中羧酸类化合物的非羰基部分选自例如C1-20直链或支链烷基、C1-12直链或支链烷基、C1-8直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、C1-6烷氧基C1-6烷基(例如甲氧基甲基)、C6-10芳基C1-6烷基(例如苄基)、C6-10芳氧基C1-6烷基(例如苯氧基甲基)、C6-10芳基(例如苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；和(4)单-、二-或三磷酸酯等；(4)通过与醇类化合物的酯化作用所获得的酯，其中醇类化合物的非羟基部分选自例如C1-20直链或支链烷基、C1-12直链或支链烷基、C1-8直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、C1-6烷氧基C1-6烷基(例如甲氧基甲基)、C6-10芳基C1-6烷基(例如苄基)、C6-10芳氧基C1-6烷基(例如苯氧基甲基)、C6-10芳基(例如苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本申请中的化合物的任何原子若没有特别指定，可代表该原子的任何一种稳定的同位素。除非特别说明，当结构中某一位置被定义为H即氢(H-l)时，该位置仅含天然存在的同位素。同样，除非特别说明，当结构中某一位置被定义为D即氘(Η-2)时，该位置含同位素量至少比天然存在的同位素量(0.015％)大3340倍(即至少含50.1％氘同位素)，当本申请化合物的结构中某一个或多个位置被定义为D即氘(Η-2)时，该结构所示的化合物的含量可至少为52.5％、至少为60％、至少为67.5％、至少为75％、至少为82.5％、至少为90％、至少为95％、至少为97％、至少为98.5％、至少为99％、至少为99.5％。
本申请化合物的氘代率是指标记合成的同位素含量与天然存在的同位素量的比值。本申请化合物的每个指定氘原子的氘代率可至少为3500倍(52.5％)、至少为4000倍(60％)、至少为4500倍(67.5％)、至少为5000倍(75％)、至少为5500倍(82.5％)、至少为6000倍(90％)、至少为6333.3倍(95％)、至少为6466.7倍(97％)、至少为6566.7倍(98.5％)、至少为6600倍(99％)、至少为6633.3倍(99.5％)。
本申请中的同位素体(isotopologues)是指在化学结构方面仅有同位素组成上不同的化合物。本申请中的在特定位置含氘化合物也会含非常少的该位置的氢同位素体，本申请氘代化合物中的氘代位置的氢同位素体的量取决于许多因素，其中包括氘代试剂(D2O、D2、NaBD4、L1AID4等)的氘同位素纯度以及引入氘同位素合成方法的有效性。然而，如前所述，这种氘代位置的氢同位素体的量总数将少于49.9％。本申请氘代化合物中的氘代位置的氢同位素体的量总数将少于47.5％、40％、32.5％、25％、17.5％、10％、5％、3％、1％或0.5％。
本申请中，任何未指定为氘的各原子以其天然同位素丰度存在。
本发明所述的“氘代”是指被氘代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，可以是部分氘代，也可以是全部氘代。例如，氘代化合物可以仅含有一个氘。在一些实施方案中，氘代化合物仅含有两个氘。在一些实施方案中，氘代化合物仅含有三个氘。在一些实施方案中，氘代化合物含有四个氘。
本发明所述的“任选被氘代”包括基团被氘代和未被氘代两种情况，其中所述“氘代”如前文所定义。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
发明的有益效果
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体具有优异的USP1抑制活性，能够治疗和/或预防USP1介导的疾病及相关疾病；
(2)本发明化合物对肿瘤细胞具有良好的抑制作用；
(3)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；
(4)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体具有良好的安全性；
(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验进一步阐述本发明实施例提供的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明实施例提供的化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外细胞学活性
供试品：本发明部分化合物，其化学名称和结构见制备实施例。
下述实验中所用细胞株如下：
MDA-MB-436：BRCA1突变人乳腺癌细胞；Caov-3：同源重组修复缺陷(HRD+)人卵巢癌细胞
实验方法(CelltiterGlo assay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
所有细胞均为贴壁细胞，MDA-MB-436细胞培养基为DMEM+10％FBS+1％ITS-G+16μg/ml glutathione，Caov-3细胞培养基为DMEM+10％FBS，细胞在对数生长期进行试验。
1.2细胞悬液制备：
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
表1细胞接种数目
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，各测试化合物的储备液浓度分别为10mM。
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液10mM用DMSO 3倍连续梯度稀释，共8个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液中，为测试化合物工作储备液(化合物浓度为终浓度的10倍，最高浓度为100μM)。
2.3化合物处理
在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL化合物工作储备液(10倍稀释，DMSO终浓度为0.1％)。
测试化合物的终浓度为：10000.00nM，3333.33nM，1111.11nM，370.37nM，123.46nM，41.15nM，13.72nM，4.57nM。
2.4对照孔设置
溶剂对照：0.1％ DMSO。
空白对照：加药0h时，96孔板检测读数。
2.5将96孔板置于37℃、5％ CO2细胞培养箱中培养7天。
3.检测
融化CTG试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μL试剂(Celltiter Gloassay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数-测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数-空白对照孔读数)×100％；
2)输入GraphPad Prism作图，得到曲线及IC50。
实验结果及结论
表2本发明化合物的体外细胞学活性(IC50,nM)
由表2可知，本发明化合物可以有效地抑制MDA-MB-436及Caov-3细胞的增殖，表明本发明化合物具有治疗HRD阳性(同源重组缺陷)的癌性疾病的临床应用潜力。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
Xphos-Pd-G2：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；Xphos：2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；THF：四氢呋喃；LAH:氢化铝锂；DMF:二甲基甲酰胺；EA：乙酸乙酯；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；DCE：二氯乙烷；DCM：二氯甲烷
实施例1 9-((2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂的制备(化合物1)
(1)4-(1-苄基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-苯甲酸甲酯的制备
25℃，将3-溴-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(20.0g,57.5mmol)、Cs2CO3(37.4g,114.9mmol)溶于DMF(200mL)，加入溴化苄(11.8g,69.0mmol)中搅拌30min。检测反应结束。水洗，乙酸乙酯萃取，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得标题化合物23.0g，收率：91.4％。
(2)4-(1-苄基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(3-羟基丁-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯的制备
100℃，将4-(1-苄基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-溴苯甲酸甲酯(23.0g,52.5mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.4g,9.7mmol)、3-丁炔-2-醇(7.4g,105.6mmol)、CuI(10.0g,52.5mmol)溶于吡啶(120mL)和三乙胺(30mL)中，氮气置换，加入完毕，搅拌反应16h。检测反应结束。有机相浓缩，剩余物经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10:3)得标题化合物4.4g，收率：19.6％。
(3)3-(3-羟基丁基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯的制备
35℃，将4-(1-苄基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(3-羟基丁-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(4.4g,10.3mmol)溶于MeOH(100mL)，加入Pd/C(4.0g),氢气还原反应6h。LCMS检测反应结束。硅藻土抽滤，有机相浓缩硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10:4)得标题化合物2.8g，收率：79.6％。
(4)5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-羧酸甲酯的制备
35℃，将3-(3-羟基丁基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.8g,8.2mmol)、三苯基磷(8.6g,32.8mmol)溶于THF(50mL)，氮气置换，加入DEAD(5.7g,32.7mmol)，反应60min。LCMS检测反应结束。有机相浓缩硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得标题化合物2.5g，收率：94.2％。
(5)(5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲醇的制备
将5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-羧酸甲酯(2.5g,7.7mmol)溶于THF(200mL)，加入LAH(879mg,23.1mol),0℃反应30min。LCMS检测反应结束。硅藻土抽滤得标题化合物2.2g，收率：96.3％。
(6)(5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基磺酸盐的制备
将(5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲醇(2.0g,6.8mmol)溶于THF(200mL)，0℃下加入MsCl(1.1g,9.6mmol)，反应30min。LCMS检测反应结束。抽滤，减压蒸干不做进一步处理，直接投入下一步。
(7)((5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基)氨基二甲酸叔丁酯的制备
30℃，(5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基磺酸盐(粗品)，双(叔丁氧羰基)胺(2.4g,11.4mmol)溶于DMF(20mL)，加入Cs2CO3(6.6g,20.2mmol)，搅拌3小时。LCMS检测反应结束。水洗，乙酸乙酯萃取，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得标题化合物2.0g，两步收率：59.8％。
(8)(5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲胺盐酸盐的制备
30℃，((5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基)氨基二甲酸叔丁酯(1.8g,3.6mmol)溶于EA(20mL)，加入EA/HCl(mL)，搅拌3小时。LCMS检测反应结束。减压蒸干不作进一步处理，直接投入下一步。
(9)2-氯-N-((5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺的制备
-78℃，(5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲胺盐酸盐(粗品)，DIEA(1.9g,14.4mmol)溶于THF(100mL)，氮气保护下加入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(838mg,4.3mmol)，搅拌2小时。LCMS检测反应结束。水洗，乙酸乙酯萃取，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:2)得标题化合物1.3g，两步收率：79.0％。
(10)2-氯-N4-((5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺的制备
30℃，2-氯-N-((5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺(1.3g,2.9mmol)，铁粉(325mg,5.8mmol)，氯化铵(310mg,5.8mmol)溶于乙醇(50mL)和水(10mL)，升温至80℃，搅拌4小时。LCMS检测反应结束。硅藻土抽滤，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:5)得标题化合物810mg，收率：66.7％。
(11)9-((2-氯-8-(氯甲基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑[1,2-a]氮杂的制备
30℃，2-氯-N4-((5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺(700mg,1.7mmol)，2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(5.2g,33.6mmol)、对甲苯磺酸(59mg,0.34mmol)溶于dioxane(100mL)，升温至120℃，搅拌16小时。LCMS检测反应结束。减压蒸干，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:4)得标题化合物300mg，收率：37.6％。
(12)(2-氯-9-((5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲胺的制备
55℃，9-((2-氯-8-(氯甲基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑[1,2-a]氮杂(250mg,0.52mmol)，乌洛托品(364mg,2.6mmol)溶于DCE(50mL)，搅拌4h，检测反应完毕。减压蒸干，加入乙醇(20mL)，浓盐酸(10mL)25℃下搅拌3小时。LCMS检测反应结束。加入氨水调节pH至8，减压蒸干，硅胶柱纯化(DCM：甲醇＝10:1)得标题化合物100mg，收率：41.9％。
(13)N-((2-氯-9-((5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)甲酰胺的制备
25℃，将甲酸(5mL)滴入醋酸酐(5mL)中，搅拌1h，加入(2-氯-9-((5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲胺(100mg，0.22mmol)，搅拌1小时。LCMS检测反应结束。减压蒸干，不做进一步处理，直接投入下一步。
(14)9-((2-氯-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑[1,2-a]氮杂的制备
100℃，N-((2-氯-9-((5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-9-基)甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)甲酰胺(粗品)溶于POCl3(10mL)，搅拌1小时。LCMS检测反应结束。水洗，乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠调节pH至7～8，有机相经由洗涤干燥浓缩，硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝5:1)得标题化合物50mg，两步收率：48.9％。
(15)9-((2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂的制备
30℃，9-((2-氯-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[c]咪唑[1,2-a]氮杂(50mg,0.11mmol)，(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(41mg,0.22mmol)溶于dioxane/H2O(15/1.5mL)，加入K3PO4(70mg,0.33mmol)，XPhosPdG2(35mg,0.044mmol)，XPhos(21mg,0.044mmol)，升温至90℃，搅拌2小时。LCMS检测反应结束。水洗，乙酸乙酯萃取，制备薄层(DCM:MeOH＝10:1)得标题化合物23mg，收率：37.1％。
分子式:C30H26F3N9O分子量:585.6LC-MS(M/e):586.6(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:9.19(s,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),7.80(s,1H),
7.70-7.60(m,1H),7.55-7.45(m,2H),6.67(s,1H),5.55-5.45(m,2H),4.15-4.00(m,1H),
3.96(s,3H),2.85-2.72(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.15-2.10(m,1H),
1.85-1.75(m,1H),1.60-1.50(d,J＝6.6Hz,3H),1.29-1.11(m,2H),0.97-0.89(m,2H).
使用与上述实施例相同或相似的方法制备了以下表格所示的化合物：
以上对本发明所提供的USP1抑制剂及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，
其中，X1、X2、X6、X7分别独立地选自N、C或CH；
X3、X4、X5分别独立地选自N或CRa；
每一Y分别独立地选自-CRa1Rb-、-NRc-、-CO-、-O-、-S-或-SO；
环A、环B分别独立地选自5-8元环烷基、5-8元杂环基、6-10元芳基或5-8元杂芳基；
环C选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-12元杂芳基；
每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，磺酰氨基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、-(L1)s-C1-6烷基、-(L1)s-C2-6烯基、-(L1)s-C2-6炔基、-(L1)s-C1-6烷氧基、-(L1)n-6-10元芳基、-(L1)s-5-12元杂芳基、-(L1)s-3-8元环烷基或-(L1)s-3-8元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，氰基，羧基，羟基，氨基，卤素，任选被氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨酰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-(L1)s-6-10元芳基、-(L1)s-5-12元杂芳基、-(L1)s-3-12元环烷基或-(L1)s-3-12元杂环基；
每一L、每一L1分别独立地选自-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRc1-、-CRa2Rb1-；
每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
每一Rc、每一Rc1分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
为单键或双键，且相邻的不同时为双键；
s、t、p、q分别独立地为0-4的整数；
m、n分别独立地为1-4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，
其中，每一Y分别独立地选自-CRa1Rb-、-NRc-、-O-；
环A、环B分别独立地选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
环C选自3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，任选被1-4个取代基Q1取代的C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或3-6元杂环基；
每一Q1分别独立地选自氘，氰基，羧基，羟基，氨基，卤素，任选被氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-O-、-NRc1-、-CRa2Rb1-；
每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基；
每一Rc、每一Rc1分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基；
t、p、q分别独立地为0、1、2、3。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
环A、环B分别独立地选自
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(II)所示的结构，
环C、X3、X4、X5、每一Y、每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1、每一Rc、每一Rc1、每一R1、R2、每一R3、每一R4、每一L、每一L1、每一Q1、s、m、n、p、q、t的定义如权利要求1-3任一项所述。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(IV)的结构，
每一Y、每一Ra、每一Ra1、每一Rb、每一Rc、每一R1、R2、每一R3、每一R4、每一L1、每一Q1、s、m、p、q、t的定义如权利要求1-4任一项所述。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
每一R1、R2、每一R3、每一R4分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，任选被1-3个取代基Q1取代的一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基；
每一Q1分别独立地选自氘，氰基，卤素，任选被氘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
每一Ra、每一Ra1、每一Ra2、每一Rb、每一Rb1分别独立地选自氘，氢，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，氰基，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基；
每一Rc、每一Rc1分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基。
7.一种化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，具有以下结构：
8.一种药物制剂，其含有权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、或权利要求8所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
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| CN202311271709.0A Pending CN117384187A (zh) | 2022-09-30 | 2023-09-28 | 泛素特异性蛋白酶1抑制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117384187A (zh) |
-
2023
- 2023-09-28 CN CN202311271709.0A patent/CN117384187A/zh active Pending
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