TW202406542A - Kif18a抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於醫藥技術領域，具體關於KIF18A抑制劑化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，含有上述化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體的藥物組合物及製劑，製備上述化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體的方法，以及上述化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體在製備治療和/或預防由KIF18A介導的疾病及相關疾病的藥物中的用途。

Description

KIF18A抑制劑及其用途
本發明關於醫藥技術領域，具體關於KIF18A抑制劑、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，含有上述化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體的藥物組合物及製劑，製備上述化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體的方法，以及上述化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體在製備治療和/或預防由KIF18A介導的疾病及相關疾病的藥物中的用途。
驅動蛋白分子是以微管為軌道的馬達蛋白，在細胞器遷移、組織器官發育、信號傳導、有絲分裂、減數分裂等過程中發揮重要作用。驅動蛋白kinesin-8家族的多種微管結合蛋白（microtubule –associated protein，MAP）通過影響微管的聚合和解聚行使著調控微管動態不穩定性的功能。據報導，驅​​動蛋白家族與多種癌症的侵襲、轉移和預後不良密切相關。越來越多的驅動蛋白家族成員被認為與腫瘤的發生和進展有關。KIF18A是kinesin-8 家族的一員，是一種多功能蛋白，它利用三磷酸腺苷 (ATP) 水解產生力並沿著微管移動。它參與多種細胞功能，包括細胞分裂、細胞運動、微管動力學和細胞器運輸。KIF18A會影響細胞分化以及癌症發展。已有研究表明，KIF18A 與腫瘤行為有關，可用作乳癌、結直腸癌和肝細胞癌的潛在生物標誌物。
遺傳不穩定性是腫瘤細胞的共同特徵，大量腫瘤細胞表現出染色體的頻繁丟失或增加。這種染色體不穩定性 (Chromosomal instability，CIN) 主要是由於缺陷導致染色體和有絲分裂紡錘體微管之間的異常相互作用，進而增加染色體分離錯誤。與染色體穩定的細胞相比，CIN 細胞顯示紡錘體微管聚合增加，紡錘體微管和動粒之間的附著物周轉減少，動粒是在有絲分裂染色體的著絲粒區域組裝的特殊蛋白質結構。因此，CIN 細胞可能特別容易受到針對微管細胞骨架的抗有絲分裂療法的影響。
有絲分裂 CIN 細胞中改變的微管動力學使它們特別依賴 KIF18A 來減少動粒-微管周轉並限制微管生長。在缺失 KIF18A 活性的情況下，會發生中心體斷裂，並且有絲分裂進程會減慢或停止。KIF18A 對於體內二倍體體細胞的增殖在很大程度上是可有可無的，但對於CIN腫瘤細胞的增殖是必需的。在抑制 KIF18A後，CIN 腫瘤細胞表現出有絲分裂延遲、多極紡錘體和細胞死亡增加。因此，KIF18A 可能是特異性抑制 CIN 腫瘤細胞生長的有效靶點，同時在體細胞、二倍體細胞中具有相對較低的毒性。
綜上所述，以KIF18A 為靶點開發抑制劑將為不同類型腫瘤的治療提供新的思路和策略。
本發明的目的在於提供一種KIF18A抑制劑及其應用。具體技術方案如下：
在某些實施方案中，本發明首先提供了通式（I）所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體： （I） 其中， X 1、X 4分別獨立地選自N或CR a； X 2與X 3之間的連接方式為單鍵或雙鍵； 當X 2與X 3之間的連接方式為單鍵時，X 2、X 3分別獨立地選自N或C；當X 2與X 3之間的連接方式為雙鍵時，X 2、X 3均為C； 環A選自5-12員環烷基、5-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基、5-12員橋環基或5-12員橋雜環基； R 1選自視情況被1或多個取代基Q 2取代的3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基、5-12員橋環基、5-12員橋雜環基； R 2、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，-C(O)-NH 2，-S(O) 2-NH 2，視情況被1或多個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 2-6烯基、-(L) m-C 2-6炔基、-(L) m-C 1-6烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、-(L) m-3-12員環烷基、-(L) m-3-12員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-12員雜芳基、-(L) m-5-12員螺環基、-(L) m-5-12員螺雜環基、-(L) m-5-12員橋環基、-(L) m-5-12員橋雜環基； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氰基，硝基，氨基，C 1-6烷基，C 2-6烯基，C 2-6炔基，C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，-C(O)-NH 2，C 1-6烷基羰基，C 1-6烷基氧基羰基，C 1-6烷基磺醯基，C 1-6烷基氨基磺醯基，C 1-6烷基磺醯氨基，視情況被1-4個取代基q取代的3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基，上述取代基q分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基； 每一L分別獨立地選自-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NR c-、-S(O) (NR c)-、-CR a1R b-； 每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，C 1-6烷基氨醯基，C 1-6烷基醯氨基，C 1-6烷基磺醯氨基，C 1-6烷基氨基磺醯基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，-(L) m-6-10員芳基，-(L) m-5-12員雜芳基，-(L) m-3-8員環烷基或-(L) m-3-8員雜環基； 每一R c分別獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基； 每一m、n分別獨立地為0-6的整數。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， X 1、X 4分別獨立地選自N或CR a； X 2與X 3之間的連接方式為單鍵或雙鍵； 當X 2與X 3之間的連接方式為單鍵時，X 2、X 3分別獨立地選自N或C；當X 2與X 3之間的連接方式為雙鍵時，X 2、X 3均為C； 環A選自5-12員環烷基、5-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基、5-12員橋環基或5-12員橋雜環基； R 1選自視情況被1或多個取代基Q 2取代的3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基、5-12員橋環基、5-12員橋雜環基； R 2、R 3、R 4、R 6分別獨立地選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，-C(O)-NH 2，-S(O) 2-NH 2，視情況被1或多個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 2-6烯基、-(L) m-C 2-6炔基、-(L) m-C 1-6烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、-(L) m-3-12員環烷基、-(L) m-3-12員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-12員雜芳基、-(L) m-5-12員螺環基、-(L) m-5-12員螺雜環基、-(L) m-5-12員橋環基、-(L) m-5-12員橋雜環基；且R 2、R 3、R 4、R 6至少有一個不為氫； R 5選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-3-10員環烷基、-(L) m-3-10員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-10員雜芳基、-(L) m-5-11員螺環基、-(L) m-5-11員螺雜環基； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氰基，硝基，氨基，C 1-6烷基，C 2-6烯基，C 2-6炔基，C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，-C(O)-NH 2，C 1-6烷基羰基，C 1-6烷基氧基羰基，C 1-6烷基磺醯基，C 1-6烷基氨基磺醯基，C 1-6烷基磺醯氨基，視情況被1-4個取代基q取代的3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基，上述取代基q分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基； 每一L分別獨立地選自-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NR c-、-S(O) (NR c)-、-CR a1R b-； 每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，C 1-6烷基氨醯基，C 1-6烷基醯氨基，C 1-6烷基磺醯氨基，C 1-6烷基氨基磺醯基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，-(L) m-6-10員芳基，-(L) m-5-12員雜芳基，-(L) m-3-8員環烷基或-(L) m-3-8員雜環基； 每一R c分別獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基； 每一m、n分別獨立地為0-6的整數。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， X 1、X 4分別獨立地選自N或CR a； X 2與X 3之間的連接方式為單鍵或雙鍵； 當X 2與X 3之間的連接方式為單鍵時，X 2、X 3分別獨立地選自N或C；當X 2與X 3之間的連接方式為雙鍵時，X 2、X 3均為C； 環A選自5-12員環烷基、5-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基、5-12員橋環基或5-12員橋雜環基； R 1選自視情況被1或多個取代基Q 2取代的3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基、5-12員橋環基、5-12員橋雜環基； R 2、R 3、R 4分別獨立地選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，-C(O)-NH 2，-S(O) 2-NH 2，視情況被1或多個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 2-6烯基、-(L) m-C 2-6炔基、-(L) m-C 1-6烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、-(L) m-3-12員環烷基、-(L) m-3-12員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-12員雜芳基、-(L) m-5-12員螺環基、-(L) m-5-12員螺雜環基、-(L) m-5-12員橋環基、-(L) m-5-12員橋雜環基； R 5選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-3-10員環烷基、-(L) m-3-10員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-10員雜芳基、-(L) m-5-11員螺環基、-(L) m-5-11員螺雜環基； R 6選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-C(O)N(R c) 2、-N(R c)S(O) 2-C 1-6烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員環烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O) 2N(R c)-C 1-6烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員環烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員雜環基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O)(NR c)-C 1-6烷基、-S(O)(NR c)-3-6員環烷基、-S(O)(NR c)-3-6員雜環基、-N(R c)C(O)-C 1-6烷基、-N(R c)C(O)-3-6員環烷基、-N(R c)C(O)-3-6員雜環基、-C(O)N(R c)-C 1-6烷基、-C(O)N(R c)-3-6員環烷基、-C(O)N(R c)-3-6員雜環基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-3-6員環烷基、-C(O)-3-6員雜環基、-N(R c)-C 1-6烷基； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氰基，硝基，氨基，C 1-6烷基，C 2-6烯基，C 2-6炔基，C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，-C(O)-NH 2，C 1-6烷基羰基，C 1-6烷基氧基羰基，C 1-6烷基磺醯基，C 1-6烷基氨基磺醯基，C 1-6烷基磺醯氨基，視情況被1-4個取代基q取代的3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基，上述取代基q分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基； 每一L分別獨立地選自-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NR c-、-S(O) (NR c)-、-CR a1R b-； 每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，C 1-6烷基氨醯基，C 1-6烷基醯氨基，C 1-6烷基磺醯氨基，C 1-6烷基氨基磺醯基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，-(L) m-6-10員芳基，-(L) m-5-12員雜芳基，-(L) m-3-8員環烷基或-(L) m-3-8員雜環基； 每一R c分別獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基； 每一m、n分別獨立地為0-6的整數。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，X 1、X 2、X 3、X 4至少有一個為N。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，X 1、X 2、X 3、X 4至少有兩個為N。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，X 1選自CR a。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，X 1選自N。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，X 2選自C。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，X 2選自N。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，X 3選自C。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，X 3選自N。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，X 4選自CR a。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，X 4選自N。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，環A選自5-10員環烷基、5-10員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，環A選自5-8員環烷基、5-8員雜環基、苯基或5-8員雜芳基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，環A選自5-6員環烷基、5-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，環A選自5-6員環烷基、5-6員含氮雜環基或5-6員含氮雜芳基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中環A選自環戊烷基、環己烷基、二氫吡咯基、吡咯啶基、咪唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，環A選自二氫吡咯基、吡咯啶基、咪唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 選自如下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 每一R a、每一R 1、每一Q 1、每一n的定義如前述技術方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 選自如下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 每一R a、每一R 1、每一Q 1、每一n的定義如前述技術方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 選自如下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 每一R a、每一R 1、每一Q 1、每一n的定義如前述技術方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 選自如下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 每一R a、每一R 1、每一Q 1、每一n的定義如前述技術方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 選自如下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 每一R a、每一R 1、每一Q 1、每一n的定義如前述技術方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 選自如下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 每一R a、每一R 1、每一Q 1、每一n的定義如前述技術方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 1選自視情況被1-4個取代基Q 2取代的3-8員環烷基、3-8員雜環基、苯基、5-8員雜芳基、7-11員螺環基、7-11員螺雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基、7-10員螺環基、7-10員螺雜環基或5-6員雜芳基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的3-6員環烷基、3-6員含氮雜環基、苯基、7-8員螺雜環基或5-6員含氮雜芳基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 1選自視情況被1-3個取代基Q2取代的3-6員環烷基、7-8員螺雜環基或3-6員含氮雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的5-6員環烷基、5-6員雜環基、7-8員螺雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的4-6員雜環基，優選4-6員含氮雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的5-6員環烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的7-8員螺雜環基，優選7-8員含氮螺雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二氧雜環己二烯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡咯基、吡咯啶基、咪唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、2-呱啶酮基、 、 、 、 、 、 、 。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的二氫吡咯基、吡咯啶基、咪唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、2-呱啶酮基、 、 、 、 。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 2、R 5分別獨立地選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 1-6烷氧基、-(L) m-3-10員環烷基、-(L) m-3-10員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-10員雜芳基、-(L) m-5-11員螺環基、-(L) m-5-11員螺雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 2、R 5分別獨立地選自氫，視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、 -(L) m-C 1-6烷氧基、-(L) m-5-10員環烷基、-(L) m-5-10員雜環基、-(L) m-7-11員螺環基、-(L) m-7-11員螺雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 2、R 5分別獨立地選自氫，視情況被1-3個取代基Q 3取代的5-6員雜環基、7-10員螺雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 2、R 5分別獨立地選自氫，視情況被1-3個取代基Q 3取代的5-6員含氮雜環基、7-9員含氮螺雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 5選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的8員含氮螺雜環基；R 2選自氫。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 2、R 5分別獨立地選自氫，視情況被1-3個取代基Q 3取代的如下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 5選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-3-10員環烷基、-(L) m-3-10員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-10員雜芳基、-(L) m-5-11員螺環基、-(L) m-5-11員螺雜環基； R 2選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 1-6烷氧基、-(L) m-3-10員環烷基、-(L) m-3-10員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-10員雜芳基、-(L) m-5-11員螺環基、-(L) m-5-11員螺雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 5選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-5-10員環烷基、-(L) m-5-10員雜環基、-(L) m-7-11員螺環基、-(L) m-7-11員螺雜環基； R 2選自氫，視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 1-6烷氧基、-(L) m-5-10員環烷基、-(L) m-5-10員雜環基、-(L) m-7-11員螺環基、-(L) m-7-11員螺雜環基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 5選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的5-6員雜環基、7-10員螺雜環基；R 2選自氫。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 5選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的5-6員含氮雜環基、7-9員含氮螺雜環基；R 2選自氫。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 3、R 4分別獨立地選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，氰基，視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 3、R 4分別獨立地選自氫，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 3、R 4分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一L分別獨立地選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NR c-、-S(O) (NR c)-、-CR a1R b-。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一L分別獨立地選自-S(O) 2-、-NR c-、-CR a1R b-。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 6選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-C(O)N(R c) 2、-N(R c)S(O) 2-C 1-6烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員環烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O) 2N(R c)-C 1-6烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員環烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員雜環基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O)(NR c)-C 1-6烷基、-S(O)(NR c)-3-6員環烷基、-S(O)(NR c)-3-6員雜環基、-N(R c)C(O)-C 1-6烷基、-N(R c)C(O)-3-6員環烷基、-N(R c)C(O)-3-6員雜環基、-C(O)N(R c)-C 1-6烷基、-C(O)N(R c)-3-6員環烷基、-C(O)N(R c)-3-6員雜環基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-3-6員環烷基、-C(O)-3-6員雜環基、-N(R c)-C 1-6烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 6選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-C(O)N(R c) 2、-N(R c)S(O) 2-C 1-6烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員環烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O) 2N(R c)-C 1-6烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員環烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員雜環基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O) (NR c)-C 1-6烷基、-S(O) (NR c)-3-6員環烷基、-S(O) (NR c)-3-6員雜環基、-N(R c)-C 1-6烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 6選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的-N(R c)S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2N(R c)-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員環烷基、-N(R c)-C 1-6烷基、-N(R c)-C 1-6烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 6選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的-N(H)S(O) 2-C 1-4烷基、-S(O) 2N(H)-C 1-4烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-N(H)S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2N(H)-3-6員環烷基、-N(H)-C 1-4烷基、-N(H)-C 1-4烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 6選自以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 6選自以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氰基，硝基，氨基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氨基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自氟，氯，溴，碘，羧基，羥基，氰基，氨基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，單氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羥基甲基，羥基乙基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一q分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一q分別獨立地選自氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，單氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-4烷基，C 1-4烷氧基，C 1-4烷基氨基，二(C 1-4烷基)氨基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷氧基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，羧基，羥基，氰基，氨基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，單氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，單氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一R c分別獨立地選自氫，C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、羧基C 1-4烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一R c分別獨立地選自氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，單氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一m分別獨立地為0-4的整數。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一m分別獨立地為0、1、2、3。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一n分別獨立地為0-4的整數。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，每一n分別獨立地為0、1、2、3。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，環A選自5-8員環烷基、5-8員雜環基、苯基或5-8員雜芳基； R 1選自視情況被1-4個取代基Q 2取代的3-8員環烷基、3-8員雜環基、苯基、5-8員雜芳基、7-11員螺環基、7-11員螺雜環基； R 2、R 5分別獨立地選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 1-6烷氧基、-(L) m-3-10員環烷基、-(L) m-3-10員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-10員雜芳基、-(L) m-5-11員螺環基、-(L) m-5-11員螺雜環基； R 3、R 4分別獨立地選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基； R 6選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-C(O)N(R c) 2、-N(R c)S(O) 2-C 1-6烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員環烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O) 2N(R c)-C 1-6烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員環烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員雜環基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O) (NR c)-C 1-6烷基、-S(O) (NR c)-3-6員環烷基、-S(O) (NR c)-3-6員雜環基、-N(R c)C(O)-C 1-6烷基、-N(R c)C(O)-3-6員環烷基、-N(R c)C(O)-3-6員雜環基、-C(O)N(R c)-C 1-6烷基、-C(O)N(R c)-3-6員環烷基、-C(O)N(R c)-3-6員雜環基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-3-6員環烷基、-C(O)-3-6員雜環基、-N(R c)-C 1-6烷基； 每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基； 每一R c分別獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氰基，硝基，氨基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基； 每一m、n分別獨立地為0-4的整數。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 環A選自5-6員環烷基、5-6員雜環基或5-6員雜芳基； R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、7-10員螺環基、7-10員螺雜環基； R 2、R 5分別獨立地選自氫，視情況被1-3個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 1-6烷氧基、-(L) m-3-10員環烷基、-(L) m-3-10員雜環基、-(L) m-5-11員螺環基、-(L) m-5-11員螺雜環基；R 2、R 5不同時為氫； R 6選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的-N(R c)S(O) 2-C 1-6烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員環烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O) 2N(R c)-C 1-6烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員環烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員雜環基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2-3-6員雜環基、-N(R c)-C 1-6烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 環A選自環戊烷基、環己烷基、二氫吡咯基、吡咯啶基、咪唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基； R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基、7-10員螺環基、7-10員螺雜環基或5-6員雜芳基； R 2、R 5分別獨立地選自氫，視情況被1-3個取代基Q 3取代的5-6員雜環基、7-10員螺雜環基； R 3、R 4分別獨立地選自氫，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； R 6選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的-N(R c)S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2N(R c)-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員環烷基、-N(R c)-C 1-6烷基； 每一R a分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； 每一R c分別獨立地選自氫，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氨基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（I-1）所示的結構， 式（I-1） 其中，Y 1、Y 2分別獨立地選自N或CH； R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R a、每一Q 1、n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（I-1’）所示的結構， 式（I-1’） 其中，Y 1、Y 2分別獨立地選自N或CH； R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1、每一R a、每一Q 1、n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（I-2）所示的結構， 式（I-2） 其中，Y 1、Y 2分別獨立地選自N或CH； R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R a、每一Q 1、n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（II）所示的結構， 式（II） 其中，n為0、1、2； R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、每一Q 1的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（II’）所示的結構， 式（II’） 其中，X 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、每一R a、n、每一Q 1的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（II’）所示的結構，其中，n為0、1、2；X 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、每一R a、n、每一Q 1的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（II’）所示的結構，其中，X 1選自N或CR a； R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的3-6員環烷基、7-8員螺雜環基或3-6員含氮雜環基； R 2、R 5分別獨立地選自氫，視情況被1-3個取代基Q 3取代的5-6員含氮雜環基、7-9員含氮螺雜環基； R 3、R 4分別獨立地選自氫，C 1-4烷基，C 1-4烷氧基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷氧基； R 6選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-NHS(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2NH-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-NH-C 1-6烷基； 每一R a分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-4烷基，C 1-4烷氧基，C 1-4烷基氨基，二(C 1-4烷基)氨基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷氧基； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氨基，C 1-4烷基，C 1-4烷氧基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷氧基，羥基C 1-4烷基，羧基C 1-4烷基； n為0、1、2。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中，R 2、R 5不同時為氫。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（II-1）或（II-1’）所示的結構， 式（II-1）或 式（II-1’） 其中，每一X 6選自N或CH； 每一R 1、每一R 2、每一R 3、每一R 4、每一R 6、R a、每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3、每一n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（II-2）或式（II-2’）所示的結構， 式（II-2）或 式（II-2’） 其中，每一L 1分別獨立地選自NR c、O、S或CR a1R b；每一X 5、每一X 6分別獨立地選自N或CH； p選自0-2的整數； R 2、R 3、R 4、R 6、R a、每一R a1、每一R b、每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3、每一n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（II-3）或式（II-3’）所示的結構， 式（II-3）或 式（II-3’） 其中，每一L 1分別獨立地選自-NH-、-O-、-S-或-CH 2-；每一p選自0-2的整數； 每一R 6、R a、每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3、每一n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 選自以下結構： 、 、 、 、 、 、 。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（III）或式（III’）所示的結構， 式（III）或 式（III’） 其中，X 5、X 6分別獨立地選自N或CH； 每一R 2、每一R 3、每一R 4、每一R 6、R a、每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3、每一n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（III）或式（III’）所示的結構， 其中，每一X 5、每一X 6分別獨立地為N； 每一R 2、每一R 3、每一R 4分別獨立地為氫； R 6選自以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氨基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基； 每一n為0、1、2。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（II-2）或式（II-2’）所示的結構， 其中，X 5、X 6分別獨立地選自N或CH； 每一L 1分別獨立地選自NH、O或CH 2； R 2、R 3、R 4分別獨立地選自氫或C 1-6烷基； R 6選自以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氨基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基； p、n分別獨立地為0、1、2。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（IV）或式（IV’）所示的結構， 式（IV）或 式（IV’） 每一R 1、每一R 2、每一R 3、每一R 4、每一R 5、每一R 6、R a、每一X 2、每一X 3、每一X 4、每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3、每一n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（IV-1）或式（IV-1’）所示的結構， 式（IV-1）或 式（IV-1’） 每一R 1、每一R 6、每一R a、每一X 2、每一X 3、每一X 4、每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3、n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（IV-2）或式（IV-2’）所示的結構， 式（IV-2）或 式（IV-2’） 每一R 1、R a、每一X 2、每一X 3、每一X 4、每一Q 1、每一Q 2、每一n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（IV-3）或式（IV-3’）所示的結構， 式（IV-3）或 式（IV-3’） 每一X 2、每一X 3、每一X 4、每一Q 1、每一n、每一R a的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其中， 選自如下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的二氫吡咯基、吡咯啶基、咪唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、2-呱啶酮基、 、 、 、 ； R 2選自氫； R 5選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的如下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 每一R a、R 3、R 4分別獨立地選自氫，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； R 6選自以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氨基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基。
在某些實施方案中，本發明所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體，其具有通式（I’）所示的結構， 式（I’） 其中，X 1、X 2、X 3、X 4、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、每一R a、每一Q 1的定義如前述技術方案任一項上述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有通式（I’-1）所示的結構， 式（I’-1） 其中，Y 1、Y 2分別獨立地選自N或CH； R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R a、每一Q 1、n的定義如前述方案任一項所述。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有式（I’-1）所示的結構， R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基、7-10員螺環基、7-10員螺雜環基或5-6員雜芳基； R 2、R 5分別獨立地選自氫，視情況被1-3個取代基Q 3取代的5-6員雜環基、7-10員螺雜環基；R 2、R 5不同時為氫； R 3選自氫，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； R 6選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的-N(R c)S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2N(R c)-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員環烷基、-N(R c)-C 1-6烷基； 每一R a分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； 每一R c分別獨立地選自氫，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； 每一Q 1選自鹵素，羧基，羥基，氨基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基； n為0、1、2。
在某些實施方案中，前述方案所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯或其立體異構體，其具有通式（I’-2）所示的結構， 式（I’-2） 其中，Y 2選自N或CH； R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的5-6員環烷基、5-6員雜環基、7-8員螺雜環基； R 2選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基； R 3選自氫，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； R 6選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的-N(H)S(O) 2-C 1-4烷基、-S(O) 2N(H)-C 1-4烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-N(H)S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2N(H)-3-6員環烷基、-N(H)-C 1-4烷基、-N(H)-C 1-4烷基； R a分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-4烷基，C 1-4烷氧基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷氧基； 每一Q 1選自鹵素，羧基，羥基，氨基，C 1-4烷基，C 1-4烷氧基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷氧基，羥基C 1-4烷基，羧基C 1-4烷基； n為0、1、2。
本發明的一些實施方式中，所提供的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體的結構如下所示： 、 、 、 化合物1                      化合物2                         化合物3 、 、 、 化合物4                       化合物5                         化合物6 、 、 、 化合物7                       化合物8                     化合物9 、 、 、 化合物10                     化合物11                      化合物12 、 、 、 化合物13                     化合物14                  化合物15 、 、 、 化合物16                      化合物17                  化合物18 、 、 、 化合物19                     化合物20                      化合物21 、 、 、 化合物22                    化合物23                  化合物24 、 、 、 化合物25                   化合物26                     化合物27 、 、 、 化合物28                   化合物29                      化合物30 、 、 、 化合物31                  化合物32                     化合物33 、 、 、 化合物34                    化合物35                     化合物36 、 、 、 化合物37                  化合物38                     化合物39 、 、 、 化合物40                化合物41                     化合物42 、 、 、 化合物43               化合物16-1                    化合物16-2 、 。 化合物17-1               化合物17-2
本發明亦提供了一種藥物組合物，其含有前述通式（I）、通式（I-1）、通式（I-1’）、通式（I-2）、通式（I’）、通式（I’-1）、通式（I’-2）、通式（II）、通式（II’）、通式（II-1）、通式（II-1’）、通式（II-2）、通式（II-2’）、通式（II-3）、通式（II-3’）、通式（III）、通式（III’）、通式（IV）、通式（IV’）、通式（IV-1）、通式（IV-1’）、通式（IV-2）、通式（IV-2’）、通式（IV-3）、通式（IV-3’）所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體，及一或多種第二治療活性劑，視情況地，上述藥物組合物亦包含一或多種藥用載體和/或稀釋劑。
本發明上述的第二治療劑包括但不限於生長因數抑制劑、細胞週期抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝藥、抗有絲分裂劑、血管發生抑制劑、生物反應修飾劑、抗激素劑、抗癌藥物。
本發明亦提供了一種藥物製劑，其含有前述通式（I）、通式（I-1）、通式（I-1’）、通式（I-2）、通式（I’）、通式（I’-1）、通式（I’-2）、通式（II）、通式（II’）、通式（II-1）、通式（II-1’）、通式（II-2）、通式（II-2’）、通式（II-3）、通式（II-3’）、通式（III）、通式（III’）、通式（IV）、通式（IV’）、通式（IV-1）、通式（IV-1’）、通式（IV-2）、通式（IV-2’）、通式（IV-3）、通式（IV-3’）所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體，及一或多種藥用載體和/或稀釋劑；上述藥物製劑為臨床上或醫藥學上可接受的任一劑型。
在本發明的一些實施方式中，上述藥物製劑可以以口服、腸胃外、直腸或經肺給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。用於口服給藥時，上述藥物組合物可製成口服製劑，例如可以製成常規的口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。用於腸胃外給藥時，上述藥物製劑也可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，配置注射劑時，可以不加入附加劑，也可以根據藥物的性質加入適宜的附加劑。用於直腸給藥時，上述藥物組合物可製成栓劑等。用於經肺給藥時，上述藥物組合物可製成吸入劑或噴霧劑等。
本發明的藥物組合物或藥物製劑中可用的藥用載體和/或稀釋劑可以是藥物製劑領域中任何常規的載體和/或稀釋劑，特定載體和/或稀釋劑的選擇將取決於用於治療特定患者的給藥方式或疾病類型和狀態。用於特定給藥模式的合適藥物組合物的製備方法完全在藥物領域熟習此項技術者的知識範圍內。例如，藥用載體和/或稀釋劑可以包括藥學領域習知的溶劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、粘合劑、潤滑劑、穩定劑、水合劑、乳化加速劑、緩衝劑、吸收劑、著色劑、離子交換劑、脫模劑、塗布劑、矯味劑、和抗氧化劑等。必要時，亦可以在藥物組合物中加入香味劑、防腐劑和甜味劑等。
本發明亦提供了前述通式（I）、通式（I-1）、通式（I-1’）、通式（I-2）、通式（I’）、通式（I’-1）、通式（I’-2）、通式（II）、通式（II’）、通式（II-1）、通式（II-1’）、通式（II-2）、通式（II-2’）、通式（II-3）、通式（II-3’）、通式（III）、通式（III’）、通式（IV）、通式（IV’）、通式（IV-1）、通式（IV-1’）、通式（IV-2）、通式（IV-2’）、通式（IV-3）、通式（IV-3’）所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體、前述的藥物製劑或前述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防KIF18A介導的疾病及相關疾病的藥物中的用途；上述KIF18A介導的疾病及相關疾病選自癌症或良性腫瘤。
本發明亦提供了前述通式（I）、通式（I-1）、通式（I-1’）、通式（I-2）、通式（I’）、通式（I’-1）、通式（I’-2）、通式（II）、通式（II’）、通式（II-1）、通式（II-1’）、通式（II-2）、通式（II-2’）、通式（II-3）、通式（II-3’）、通式（III）、通式（III’）、通式（IV）、通式（IV’）、通式（IV-1）、通式（IV-1’）、通式（IV-2）、通式（IV-2’）、通式（IV-3）、通式（IV-3’）所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體、前述的藥物製劑或前述的藥物組合物在治療/或預防KIF18A介導的疾病及相關疾病中的應用；上述KIF18A介導的疾病及相關疾病選自癌症或良性腫瘤。
本發明亦提供了一種治療疾病的方法，該方法包括向有需要的患者給藥治療有效量的前述通式（I）、通式（I-1）、通式（I-1’）、通式（I-2）、通式（I’）、通式（I’-1）、通式（I’-2）、通式（II）、通式（II’）、通式（II-1）、通式（II-1’）、通式（II-2）、通式（II-2’）、通式（II-3）、通式（II-3’）、通式（III）、通式（III’）、通式（IV）、通式（IV’）、通式（IV-1）、通式（IV-1’）、通式（IV-2）、通式（IV-2’）、通式（IV-3）、通式（IV-3’）所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體、前述的藥物製劑或前述的藥物組合物，其中，上述疾病為KIF18A介導的疾病及相關疾病；上述KIF18A介導的疾病及相關疾病選自癌症或良性腫瘤。
上述癌症或良性腫瘤包括但不限於乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腦癌、頭頸癌、甲狀腺癌、肺癌、支氣管癌、食管癌、胃癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、膽囊癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、骨癌及血液瘤；上述肺癌包括但不限於小細胞肺癌及非小細胞肺癌；上述血液瘤包括但不限於白血病、淋巴瘤、骨髓瘤；上述腦癌包括但不限於神經膠質瘤、神經母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤。
本發明提供了上述化合物的製備方法，但不僅限於以下方法，製備方法的反應方程式如下： 步驟1：將式(II’-2)化合物溶於適當溶劑（例如二氯甲烷），加入式(II’-1)化合物和鹼性物質（例如N,N-二異丙基乙胺）的有機溶劑（例如二氯甲烷）中，反應1-5小時，經適當方法（例如矽膠管柱層析）得本發明式II’-3化合物。 步驟2：將式(II’-3)化合物溶於適當溶劑（例如N,N-二甲基甲醯胺），加入催化劑（例如鹵化亞銅）、鹼性物質（例如磷酸鉀、N,N-二異丙基乙胺等）反應，加入R 6-H，氮氣保護下反應1-5小時。經後處理得本發明通式II’化合物。 後處理包括但不限於加水淬滅、有機溶劑（例如乙酸乙酯）萃取、濃縮、柱層析中的一或幾種方法的組合。
上述製備方法可以簡單概括為：將式(II’-1)化合物與式(II’-2)所示的化合物反應，得到式(II’-3)化合物；式(II’-3)化合物與R 6-H反應，得到通式II’化合物。 其中，X為鹵素；X 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、每一R a、n、每一Q 1的定義如前述方案任一項所述。
本發明亦提供了用於製備通式(I)至通式(IV-3’)所示化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯、或其立體異構體的中間體，其具有以下結構式： 式(II’-1)， 式(II’-2)， 式(II’-1-1’)， 式(II’-1-1’’)， 式(II’-3)， 式(II’-4)， 式(II’-5)， 式(II’-6)， 式(II’-7)， 其中，每一X分別獨立地為鹵素；每一X 1、每一R 1、每一R 2、每一R 3、每一R 4、每一R 5、每一R 6、每一R a、每一n、每一Q 1的定義如前述方案任一項所述。
本發明亦提供了用於製備通式(I)至通式(IV-3’)所示化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其酯、或其立體異構體的中間體，其具有以下結構式： 式(II’-1-1)、 式(II’-1-1’)、 式(II’-1-1’’)、 式(II’-1-2)、 式(II’-1-2’)、 式(II’-1-2’’)、 式(II’-1-3)、 式(II’-1-3’)、 式(II’-1-3’’)、 式(II’-1-4)、 式(II’-1-4’)、 式(II’-1-4’’)、 式(II’-1-5)、 式(II’-1-5’)、 式(II’-1-5’’)、 式(II’-3-1)、 式(II’-4-1)、 式(II’-5-1)、 式(II’-6-1)、 式(II’-7-1)， 其中，每一X分別獨立地為鹵素；每一X 1、每一R 1、每一R 2、每一R 3、每一R 4、每一R 6、每一R a、每一n、每一Q 1的定義如前述方案任一項所述。
在本申請的發明說明書和發明申請專利範圍中，化合物都是依據化學結構式而命名，如果表示同一化合物時化合物的命名和化學結構式不符，以化學結構式為准。
在本申請中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域具通常知識者所理解之含義，然而為了更好地理解本發明，下面提供了部分術語的定義。當本申請所提供的術語的定義和解釋與熟習此項技術者所通常理解的含義不符的時候，以本申請所提供的術語的定義和解釋為准。
本發明上述的“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本發明上述的“鹵代”是指取代基中的任一氢可被一或多个相同或不同的鹵素取代。“鹵素”如前文所定义。
本發明上述的“C 1-6烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，包括例如“C 1-5烷基”、“C 1-4烷基”、“C 1-3烷基”、“C 1-2烷基”、“C 2-6烷基”、“C 2-5烷基”、“C 2-4烷基”、“C 2-3烷基”、“C 3-6烷基”、“C 3-5烷基”、“C 3-4烷基”、“C 4-6烷基”、“C 4-5烷基”、“C 5-6烷基”等，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本發明上述的“C 1-4烷基”指C 1-6烷基中的含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明上述的“C 1-6亞烷基”指上述所述C 1-6烷基去除一個氫原子形成的基團，包括例如“C 1-5亞烷基”、“C 1-4亞烷基”、“C 1-3亞烷基”、“C 1-2亞烷基”、“C 2-6亞烷基”、“C 2-5亞烷基”、“C 2-4亞烷基”、“C 2-3亞烷基”、“C 3-6亞烷基”、“C 3-5亞烷基”、“C 3-4亞烷基”、“C 4-6亞烷基”、“C 4-5亞烷基”、“C 5-6亞烷基”等，具體實例包括但不限於：亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。本發明上述的“C 1-4亞烷基”指C 1-6亞烷基中的含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明上述的“C 2-6烯基”是指含有至少一個雙鍵的碳原子數為2-6的直鏈或支鏈或環狀的烯基，包括例如“C 2-5烯基”、“C 2-4烯基”、“C 2-3烯基”等，具體實例包括但不限於：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基等。
本發明上述的“C 2-6炔基” 是指含有三鍵的碳原子數為2-8的直鏈或支鏈的炔基，其中包括例如“C 2-5炔基”、“C 2-4炔基”、“C 2-3炔基”等，具體實例包括但不限於：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基等。
本文上述的“C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、C 1-6烷基氨醯基、C 1-6烷基醯氨基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基磺醯氨基、C 1-6烷基氨基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基”是指以C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-NH-、(C 1-6烷基) 2-N-、C 1-6烷基-NH-C(O)-、C 1-6烷基-C(O)-NH-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-S(O) 2-NH-、C 1-6烷基-NH-S(O) 2-、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-O-C(O)-方式形成的基團，其中“C 1-6烷基”的定義如前文所述。
本文上述的“C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、C 1-4烷基氨醯基、C 1-4烷基醯氨基、C 1-4烷基磺醯基、C 1-4烷基磺醯氨基、C 1-4烷基氨基磺醯基、C 1-4烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基”是指以C 1-4烷基-O-、C 1-4烷基-NH-、(C 1-4烷基) 2-N-、C 1-4烷基-NH-C(O)-、C 1-4烷基-C(O)-NH-、C 1-4烷基-S(O) 2-、C 1-4烷基-S(O) 2-NH-、C 1-4烷基-NH-S(O) 2-、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-O-C(O)-方式形成的基團，其中“C 1-4烷基”的定義如前文所述。
本文上述的“鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基”是指一至多個(例如1-4個、1-3個、1-2個)鹵素原子、羥基、氨基、羧基分別取代C 1-6烷基、C 1-6亞烷基、C 1-6烷氧基中的氫原子所形成的基團。
本文上述的“鹵代C 1-4烷基、羥基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、羧基C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基”是指一至多個(例如1-4個、1-3個、1-2個)鹵素原子、羥基、氨基分別取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基中的氫原子所形成的基團。
本發明上述的“3-12員環烷基”是指含有3-12個碳原子的飽和或部分飽和的且不具有芳香性的環狀烷基，包括“單環烷基”和“稠環烷基”。
本發明上述的“單環烷基”是指飽和或部分飽和的且不具有芳香性的單環環狀烷基，包括“3-8員飽和環烷基”和“3-8員部分飽和環烷基”；優選“3-4員環烷基”、“3-5員環烷基”、“3-6員環烷基”、“3-7員環烷基”、“4-5員環烷基”、“4-6員環烷基”、“4-7員環烷基”、“4-8員環烷基”、“5-6員環烷基”、“5-7員環烷基”、“5-8員環烷基”、“6-7員環烷基”、“6-8員環烷基”、“7-8員環烷基”、“3-6員飽和環烷基”、“4-7員飽和環烷基”、“4-8員飽和環烷基”、“5-8員飽和環烷基”、“5-7員飽和環烷基”、“5-6員飽和環烷基”、“3-6員部分飽和環烷基”、“4-7員部分飽和環烷基”、“4-8員部分飽和環烷基”、“5-8員部分飽和環烷基”、“5-7員部分飽和環烷基”、“5-6員部分飽和環烷基”等。上述的“3-8員飽和環烷基”的具體實例包括但不限於：環丙烷基（環丙基）、環丁烷基（環丁基）、環戊烷基（環戊基）、環己烷基（環己基）、環庚烷基（環庚基）、環辛烷基（環辛基）等；上述的“3-8員部分飽和環烷基”的具體實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己-1,3-二烯、環己-1,4-二烯、環庚烯基、環庚-1,3-二烯基、環庚-1,4-二烯基、環庚-1,3,5-三烯基，環辛烯基、環辛-1,3-二烯基、環辛-1,4-二烯基、環辛-1,5-二烯基、環辛-1,3,5-三烯基、環辛四烯基等。
本發明上述的“稠環烷基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的碳原子所形成的飽和或部分飽和的、非芳香性環狀基團，上述的稠環中的一個環可以為芳香性環，但稠環整體不具備芳香性；其稠和方式可以為：5-6員環烷基並5-6員環烷基、苯並5-6員環烷基、苯並5-6員飽和環烷基等。其實例包括但不限於：二環[3.1.0]己烷基、二環[4.1.0]庚烷基、二環[2.2.0]己烷基、二環[3.2.0]庚烷基、二環[4.2.0]辛烷基、八氫並環戊二烯基、八氫-1H-茚基、十氫化萘基、十四氫菲基、雙環[3.1.0]己-2-烯基、雙環[4.1.0]庚-3-烯基、雙環[3.2.0]庚-3-烯基、雙環[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氫並環戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氫化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氫化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫菲基、苯並環戊基、苯並環己基、苯並環己烯基、苯並環戊烯基等。
本發明上述的“3-12員雜環基”是指至少含有一個雜原子（例如，含有1個、2個、3個、4個或5個）的且環原子數為3-12個的飽和或部分飽和的且不具有芳香性的單環或稠環環狀基團，上述雜原子為氮原子、氧原子和/或硫原子，視情況地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本發明上述的“3-12員雜環基”包括“3-12員飽和雜環基”和“3-12員部分飽和雜環基”。優選地，本發明上述的“3-12員雜環基”含有1-3個雜原子；優選地，本發明上述的“3-12員雜環基”含有1-2個雜原子，且上述的雜原子選自氮原子和/或氧原子；優選地，本發明上述的“3-12員雜環基”含有1-2個氮原子。上述“3-12員雜環基”優選“3-10員雜環基”、“3-8員雜環基”、“4-8員雜環基”、“3-6員雜環基”、“3-6員飽和雜環基”、“3-6員含氮雜環基”、“3-6員飽和含氮雜環基”、“4-6員雜環基”、“4-6員含氮雜環基”、“5-6員雜環基”、“5-6員飽和雜環基”等。“3-12員雜環基”的具體實例包括但不僅限於：氮雜環丙烷基、2 H-氮雜環丙烷基、二氮雜環丙烷基、3 H-二氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二氧雜環己二烯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡咯基、吡咯啶基、咪唑啶基、4,5-二氫咪唑基、吡唑啶基、4,5-二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、呱啶基、2-呱啶酮基、呱嗪基、嗎啉基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基、2,3-二氫異噁唑基、2 H-1,2-噁嗪基、6 H-1,3-噁嗪基、4 H-1,3-噻嗪基、6 H-1,3-噻嗪基、2 H-吡喃基、2 H-吡喃-2-酮基、3,4-二氫-2 H-吡喃基、吡咯啶基並環丙基、環戊基並氮雜環丙基、吡咯啶基並環丁基、吡咯啶基並吡咯啶基、吡咯啶基並呱啶基、吡咯啶基並呱嗪基、吡咯啶基並嗎啉基、呱啶基並嗎啉基、苯並吡咯啶基、苯並環戊基、苯並環己基、苯並四氫呋喃基、苯並吡咯啶基、苯並咪唑啶基、苯並噁唑烷基、苯並噻唑烷基、苯並異噁唑烷基、苯並異噻唑烷基、苯並呱啶基、苯並嗎啉基、苯並呱嗪基、苯並四氫吡喃基、吡啶並環戊基、吡啶並環己基、吡啶並四氫呋喃基、吡啶並吡咯啶基、吡啶並咪唑啶基、吡啶並噁唑烷基、吡啶並噻唑烷基、吡啶並異噁唑烷基、吡啶並異噻唑烷基、吡啶並呱啶基、吡啶並嗎啉基、吡啶並呱嗪基、吡啶並四氫吡喃基、嘧啶並環戊基、嘧啶並環己基、嘧啶並四氫呋喃基、嘧啶並吡咯啶基、嘧啶並咪唑啶基、嘧啶並噁唑烷基、嘧啶並噻唑烷基、嘧啶並異噁唑烷基、嘧啶並異噻唑烷基、嘧啶並呱啶基、嘧啶並嗎啉基、嘧啶並呱嗪基、嘧啶並四氫吡喃基；四氫咪唑並[4,5-c]吡啶基、3,4-二氫喹唑啉基、1,2-二氫喹喔啉基、苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯並噁嗪基、4,6-二氫-1H-呋喃並[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氫-1H-呋喃並[3,4-d]咪唑基、4,6-二氫-1H-噻吩並[3,4-d]咪唑基、4,6-二氫-1H-吡咯並[3,4-d]咪唑基、八氫-苯並[d]咪唑基、十氫喹啉基、六氫噻吩並咪唑基、六氫呋喃並咪唑基、4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑基、八氫環戊烯並[c]吡咯基、4H-1,3-苯並噁嗪基等。
本發明上述的“6-10員芳基” 是指含有6-10個環碳原子的具有芳香性的環狀基團，包括“6-8員單環芳基”和“8-10員稠環芳基”。
本發明上述的“6-8員單環芳基”是指含有6-8個環碳原子的單環芳基，其實例包括但不限於：苯基、環辛四烯基等；優選苯基。
本發明上述的“8-10員稠環芳基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有8-10個環碳原子的、不飽和的、具有芳香性的環狀基團，優選“9-10員稠環芳基”，具體實例如萘基等。
本發明上述的“5-12員雜芳基”是指含有5-12個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的環狀基團，例如可以是5-12員含氮雜芳基、5-12員含氧雜芳基、5-12員含硫雜芳基等。包括“5-8員單雜芳基”和“8-10員稠雜芳基”。
本發明上述的“5-8員單雜芳基”是指含有5-8個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的單環環狀基團。視情況地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8員單雜芳基”包括例如“5-7員單雜芳基”、“5-6員單雜芳基”、“5-6員含氮單雜芳基”、“5員含氮單雜芳基”等。“5-8員單環雜芳基”的具體實例包括但不僅限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環庚三烯基、1,3-二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等。上述“5-6員雜芳基”是指5-8員雜芳基中含有5-6個環原子的具體實例。
本發明上述的“8-10員稠雜芳基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有8-10個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不飽和的具有芳香性的環狀結構。視情況地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10員稠雜芳基”，“8-9員稠雜芳基”等，其稠和方式可以為苯並5-6員雜芳基、5-6員雜芳基並5-6員雜芳基等；具體實例包括但不限於：吡咯並吡咯、吡咯並呋喃、吡唑並吡咯、吡唑並噻吩、呋喃並噻吩、吡唑並噁唑、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-異喹啉酮基、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯並噠嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本發明上述的“5-12員橋環基”是指任意兩個環共用兩不直接相連的原子形成的含有5-12個碳原子的結構，“5-12員橋環”包括5-12員飽和橋環基、5-12員部分飽和橋環基。優選5-10員橋環基、5-8員橋環基、5-10員飽和橋環基、5-8員飽和橋環基、6-10員飽和橋環基、7-12員部分飽和橋環基，具體實例包括但不僅限於 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
本发明上述的“5-12員桥杂环基”是指上述5-12員桥环基中的至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代的情况，优选5-10員桥杂环基，5-8員桥杂环基。具体实例包括但不仅限于： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
本發明上述“5-12員螺環基”是指一類至少有兩個環共用一個原子形成的含有5-12個碳原子的結構。包含5-12員飽和螺環基和5-12員部分飽和螺環基，包括例如“5-10員飽和螺環基”、“5-10員不飽和螺環基”、“5-8員螺環基”、“5-8員飽和螺環基”、“5-8員不飽和螺環基”、 “6-8員螺環基”、“7-11員螺環基”、“7-10員螺環基”、“7-9員螺環基”、“8-10員螺環基”、“8-11員螺環基”，5-12員飽和螺環基具體實例包括但不僅限於： 、 、 、 、 、 、 、 、 等環狀結構取代任意可取代的氫原子所形成的基團。5-12員部分飽和螺環基，是指該螺環基中至少有一個環為不飽和的環狀基團，具體實例包括但不僅限於： 、 、 、 、 、 、 、 等環狀結構取代任意可取代的氫原子所形成的基團。
本发明上述的“5-12員螺杂环基”是指5-12員螺环基中至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代的情况。包括例如5-10員螺杂环基、5-8員螺杂环基、5-6員螺杂环基、7-12員螺杂环基、7-11員螺杂环基、7-11員含氮螺杂环基、7-10員螺杂环基、7-10員含氮螺杂环基、7-9員螺杂环基、7-9員含氮螺杂环基、7-8員螺杂环基、7-8員含氮螺杂环基、8員含氮螺杂环基。具体实例包括但不仅限于： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
本發明上述的“視情況被…取代”包括“被取代”和“未被取代”兩種情形。
本發明上述的“醫藥學上可接受之鹽”是指可藥用的酸和鹼的加成鹽，例如金屬鹽、銨鹽、與有機酸形成的鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與酸性胺基酸或鹼性胺基酸形成的鹽等。
本發明上述的“酯”是指醫藥學上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活體內水解且包括容易在人體內分解留下母體化合物（通式（ I）上述的化合物）或其鹽的酯。本發明上述的“酯”例如可以選自下列各組：(1)通過與羧酸類化合物的酯化作用所獲得的羧酸酯，其中羧酸類化合物的非羰基部分選自例如C 1-20直鏈或支鏈烷基、C 1-12直鏈或支鏈烷基、C 1-8直鏈或支鏈烷基、C 1-6直鏈或支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、C 1-6烷氧基C 1-6烷基(例如甲氧基甲基)、C 6-10芳基C 1-6烷基(例如苄基)、C 6-10芳氧基C 1-6烷基(例如苯氧基甲基)、C 6-10芳基(例如苯基，視情況被例如鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨醯基或L-異亮氨醯基)；和(4)單-、二-或三磷酸酯等；(4)通過與醇類化合物的酯化作用所獲得的酯，其中醇類化合物的非羥基部分選自例如C 1-20直鏈或支鏈烷基、C 1-12直鏈或支鏈烷基、C 1-8直鏈或支鏈烷基、C 1-6直鏈或支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、C 1-6烷氧基C 1-6烷基(例如甲氧基甲基)、C 6-10芳基C 1-6烷基(例如苄基)、C 6-10芳氧基C 1-6烷基(例如苯氧基甲基)、C 6-10芳基(例如苯基，視情況被例如鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基或氨基取代)。
本發明上述的“立體異構體”是指當本發明化合物含有一或多個不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物可以有不對稱中心，這類不對稱中心各自獨立地產生兩個光學異構體。本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和它們的混合物。本發明上述的化合物若含有烯烴雙鍵，除非特別說明，包括順式異構體和反式異構體。本發明上述的化合物可以以互變異構體（官能團異構體的一種）形式存在，其通過一或多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的範圍中。所有化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物等，均包括在本發明範圍中。
本发明上述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
發明的有益效果（1）本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體具有優異的KIF18A抑制活性，能夠治療和/或預防KIF18A介導的疾病及相關疾病； （2）本發明化合物對腫瘤細胞具有良好的抑制作用； （3）本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體具有良好的藥代動力學性質，作用更持久，生物利用度高； （4）本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體具有良好的安全性； （5）本發明化合物製備工藝簡單，藥品純度高，品質穩定，易於進行大規模工業生產。 以下通過實驗進一步闡述本發明實施例提供的化合物的有益效果，但不應將此理解為本發明實施例提供的化合物僅具有下列有益效果。
實驗例 1 本發明化合物的體外酶學活性 供試品：本發明部分化合物，其化學名稱和結構見製備實施例。 實驗試劑：
試劑 廠家 貨號
ADP-Glo Kinase Assay Promega V9101
KIF18A ICE /
Sovilnesib(AMG650) MCE HY-132840
DLG(Dilauroyl-sn-glycerol) Signalchem D430-59
ATP Promega V910B
實驗方法： 1、化合物稀釋 1)       使用DMSO配製本發明化合物至10 mM，作為試驗儲備液。 2)       將試驗儲備液3倍梯度稀釋至10個濃度，最高濃度為10 mM。 3)       測試化合物終濃度為10000 nM、3333.3 nM、1111.1 nM、370.4 nM、123.5 nM、41.2 nM、13.7 nM、4.57 nM、1.52 nM、0.51 nM。 2、酶反應實驗 1）使用 Echo 650 將0.025μL化合物稀釋液轉移到384孔測定板的每個孔中，每列包含 2 個重複。 2）向 384 孔檢測板中加入 2.5 μL 酶工作液，1000 rpm 離心 1 分鐘。25℃孵育10分鐘。 3）添加 2.5 μL ATP 工作溶液。25℃孵育60分鐘。 4）添加 4 μL ADP-Glo 工作溶液。25℃孵育40分鐘。 5）加入 8 μL 檢測工作溶液。25℃孵育40分鐘。 3、結果檢測 1)       在 BMG HTS高通量藥篩多功能酶標儀上讀取化學發光信號。 2)       收集資料。 4、資料分析 使用如下公式計算抑制率inhibition(% inh)： 供試品化合物抑制率(% inh) =100*(ave High control-cpd well)/(ave High control-ave Low control) 其中，ave High control表示：不加化合物的陽性對照孔的發光信號強度； ave Low control表示：不加酶的陰性對照孔的發光信號強度； cpd well表示：表示供試品化合物的發光信號強度； 採用XLfit計算IC 50， 實驗結果： 表1 本發明化合物對KIF18A抑制活性
化合物 KIF18A IC 50(nM) 化合物 KIF18A IC 50(nM) 化合物 KIF18A IC 50(nM)
化合物1 22.1 化合物7 4.61 化合物8 4.66
化合物11 8.75 化合物12 24.7 化合物16 6
化合物17 36.9 化合物18 15.4 化合物20 37.2
化合物28 20.6 化合物33 36.4 化合物43 24.3
除了表1中的化合物，化合物10對KIF18A抑制活性的IC 50值在50 nM~500 nM之間，從上述實驗結果可以看出，本發明化合物能夠有效抑制KIF18A的活性，是有效的KIF18A抑制劑。
實驗例 2 本發明化合物的體外細胞學活性 供試品：本發明部分化合物，其化學名稱和結構見製備實施例。 下述實驗中所用細胞株如下： OVCAR3：TP53 突變人卵巢癌細胞 實驗方法（CelltiterGlo assay） 1. 準備細胞 1.1 細胞培養： 所有細胞均為貼壁細胞，OVCAR3細胞培養基為RPMI Medium 1640+20%FBS+1%PS，細胞在對數生長期進行試驗。 1.2 細胞懸液製備： 收穫處於對數生長期的細胞並採用血小板計數器進行細胞計數。用台盼藍排斥法檢測細胞活力，確保細胞活力在90%以上。調整到合適濃度，分別添加90 µL細胞懸液至96孔板中。 表2 細胞接種數目
細胞系 接種細胞數目
OVCAR3 4000細胞/孔
2. 配製測試化合物 2.1 配製測試化合物DMSO儲備液，測試化合物的儲備液濃度為10 mM。 2.2 配製測試化合物工作儲備液 測試化合物儲備液10 mM先用DMSO稀釋至0.123 mM，再1.5倍連續梯度稀釋，共9個濃度。然後分別取2 μL的DMSO 梯度稀釋的化合物加到198 μL的培養液中，為測試化合物工作儲備液（化合物濃度為終濃度的10倍，最高濃度為123 nM）。 2.3化合物處理 在接種有細胞的96孔板中每孔加入10 µL化合物工作儲備液（10倍稀釋，DMSO終濃度為0.1%）。 測試化合物的終濃度為：123 nM，82.3 nM，54.8 nM，36.6 nM，24.4 nM，16.3 nM，10.9 nM，7.2 nM，4.5 nM。 2.4 對照孔設置 溶劑對照：0.1% DMSO。 空白對照：培養液 2.5 將96孔板置於37℃、5% CO 2細胞培養箱中培養4天。 3. 檢測 融化CTG試劑並平衡96孔板至室溫30分鐘，每孔加入60 μL試劑（Celltiter Glo assay kit），振盪器震搖2 min混勻（避光），室溫孵育20分鐘（避光）。多功能酶標儀讀取光信號值。 4. 資料處理 1)  抑制率(%)=1-(測試物孔讀數–空白對照孔讀數)/(DMSO溶劑對照孔讀數–空白對照孔讀數)×100%； 2)  輸入GraphPad Prism作圖，得到曲線及IC 50。 實驗結果及結論本發明化合物對OVCAR3的抑制活性的IC 50值，1 nM~100 nM用A表示，100 nM ~500 nM用B表示，500 nM ~1000 nM用C表示。 表3 本發明化合物的體外細胞學活性（IC 50, nM）
測試物 OVCAR3
化合物1 A
由表3可知，本發明化合物可以有效地抑制OVCAR3細胞的增殖，表明本發明化合物具有治療TP53 突變的癌性疾病的臨床應用潛力。
實驗例 3 本發明化合物的體外細胞學活性 供試品：本發明部分化合物，其化學名稱和結構見製備實施例。 下述實驗中所用細胞株如下： OVCAR3 ：TP53 突變人卵巢癌細胞；  MDA-MB-157：TP53 突變人乳癌細胞 實驗方法（CelltiterGlo assay） 1. 準備細胞 1.1 細胞培養： 所有細胞均為貼壁細胞，OVCAR3細胞培養基為RPMI Medium 1640+20%FBS+1%PS，MDA-MB-157細胞培養基為DMEM Medium +10%FBS+1%PS，細胞在對數生長期進行試驗。 1.2 細胞懸液製備： 收穫處於對數生長期的細胞並採用血小板計數器進行細胞計數。用台盼藍排斥法檢測細胞活力，確保細胞活力在90%以上。調整到合適濃度，分別添加90 µL細胞懸液至96孔板中。 表4. 細胞接種數目
細胞系 接種細胞數目
OVCAR3 2000細胞/孔
MDA-MB-157 2000細胞/孔
2.配製測試化合物 2.1 配製測試化合物DMSO儲備液，測試化合物的儲備液濃度為10 mM。 2.2 配製測試化合物工作儲備液 測試化合物儲備液10 mM，3倍連續梯度稀釋，共9個濃度。然後分別取2 μL的DMSO 梯度稀釋的化合物加到198 μL的培養液中，為測試化合物工作儲備液（化合物濃度為終濃度的10倍，最高濃度為100 μM）。 2.3化合物處理 在接種有細胞的96孔板中每孔加入10 µL化合物工作儲備液（10倍稀釋，DMSO終濃度為0.1%）。 測試化合物的終濃度為：10 μM，3.33 μM，1.11 μM，370 nM，123 nM，41.1 nM，13.7 nM，4.57 nM，1.52 nM。 2.4 對照孔設置 溶劑對照：0.1% DMSO。 空白對照：培養液 2.5 將96孔板置於37℃、5% CO 2細胞培養箱中培養4天。 3. 檢測 融化CTG試劑並平衡96孔板至室溫30分鐘，每孔加入60 μL試劑（Celltiter Glo assay kit），振盪器震搖2 min混勻（避光），室溫孵育20分鐘（避光）。多功能酶標儀讀取光信號值。 4. 資料處理 1)  抑制率(%)=1-(測試物孔讀數–空白對照孔讀數)/( DMSO溶劑對照孔讀數–空白對照孔讀數)×100%； 2)  輸入GraphPad Prism作圖，得到曲線及IC 50。 實驗結果及結論本發明化合物對OVCAR3的抑制活性的IC 50值，1 nM~100 nM用A表示，100 nM~500 nM用B表示，500 nM~1000 nM用C表示；本發明化合物對MDA-MB-157的抑制活性的IC 50值，1 nM~100 nM用A表示，100 nM~500 nM用B表示，500 nM~1000 nM用C表示。 表5. 本發明化合物的體外細胞學活性（IC 50, nM）
測試物 OVCAR3 MDA-MB-157 測試物 OVCAR3 MDA-MB-157
化合物1 / A 化合物17 A A
化合物3 A A 化合物18 B B
化合物5 A A 化合物19 / B
化合物7 A A 化合物20 A A
化合物8 A A 化合物21 B B
化合物9 C C 化合物23 A A
化合物11 A A 化合物24 A A
化合物12 A A 化合物25 A A
化合物13 A A 化合物26 B A
化合物15 A A 化合物27 B B
化合物16 A A 化合物28 A A
化合物32 B B 化合物33 A A
化合物34 B B 化合物36 A B
化合物37 A B 化合物38 B B
化合物41 A A 化合物42 A A
化合物43 B /         
說明了本發明化合物可以有效地抑制OVCAR3、MDA-MB-157細胞的增殖，表明本發明化合物具有治療TP53 突變的癌性疾病的臨床應用潛力。
實驗例 4 本發明化合物的小鼠體內藥代動力學實驗 供試品：本發明化合物，自製，其化學名稱和製備方法見各化合物的製備實施例。 受試動物：小鼠，雌性，6只/給藥途徑/化合物。 1 、供試品溶液製備： 空白溶媒（1）的配製方法：稱取28 g HP-β-CD（羥丙基-β-環糊精），加入適量注射用水溶解，再用注射用水定容到100 mL，渦旋混勻，即得28%HP-β-CD。 空白溶媒（2）的配製方法：稱取20 g HPC（羥丙基纖維素），緩慢加入500 mL攪拌著的純化水中，再加入1 mL吐溫80，攪拌至澄清透明，定容到1000 mL，攪拌均勻即得2%HPC+0.1%吐溫80。 IV（靜脈推注）給藥： 稱取本發明化合物適量，加入DMA（N,N-二甲基乙醯胺），超聲渦旋溶解，然後加入 Kolliphor HS15（聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯），渦旋混勻，最後加入DPBS（杜氏磷酸鹽緩衝液），渦旋混勻，製備得 1 mg/mL的澄清溶液，作為測試化合物的IV給藥溶液。 PO（灌胃）給藥： 稱取本發明實施例化合物適量，置於組織研磨器中，加入空白溶媒（2），以1000轉/分鐘的轉速研磨均勻，製備得 1mg/mL或3 mg/mL的混懸藥液，作為測試化合物的PO給藥藥液。 2 、實驗方法IV給藥劑量為5 mg/kg，給藥濃度為1 mg/mL，給藥體積為5 mL/kg。 PO給藥劑量為30 mg/kg，給藥濃度為3 mg/mL，給藥體積為10 mL/kg。或者PO給藥劑量為10 mg/kg，給藥濃度為1 mg/mL，給藥體積為10 mL/kg。 采血時間點：給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24 h，具體按下表所示方式采血：
組別 動物數量（只） 采血時間點
IV 3 0.083 h, 0.5 h, 2 h, 6 h, 24 h
3 0.25 h, 1 h, 4 h, 8 h
PO 3 0.083 h, 0.5 h, 2 h, 6 h, 24 h
3 0.25 h, 1 h, 4 h, 8 h
每個時間點通過眼內眥採集全血約50 μL，放置到含有EDTA-K 2抗凝劑的抗凝管中，在4 ℃條件下8000轉/分鐘離心6 min得到血漿樣品，血漿於-80 ℃冰箱凍存，待分析。 3 、血漿樣品分析採用蛋白沉澱法：取血漿樣品20 μL，加入內標（含甲苯磺丁脲 200 ng/mL的乙腈溶液）200 μL，渦旋10 min後，然後4000轉/分鐘離心20分鐘，取上清液100 μL，再加入100 μL水，渦旋混勻3 min後，LC-MS/MS分析血漿中的藥物濃度。 4 、實驗結果及結論通過測試結果可知，本發明化合物具有良好的藥代動力學性質，且具有較低的清除率，以及較高的暴露量和生物利用度。
下面將結合具體實施例對本發明的技術方案進行描述，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，熟習此項技術者在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
下述實驗中所用縮寫代表的含義如下： Xphos-Pd-G2：氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II)；Xphos ：2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯；Pd(dppf)Cl 2 :二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀；RuphosPdG3：甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；PPTS：吡啶對甲苯磺酸鹽
實施例 1 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺胺 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 1 ） (1) 6,8- 二氯咪唑並 [1,2- a] 吡嗪的製備氯乙醛(7.2 g, 36.7 mmol, 40%水溶液)加入至含有3,5-二氯吡嗪-2-胺(3.0 g, 18.3 mmol)的DMF (40 mL)中，100℃反應3小時。反應完畢，降至室溫，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯層，水洗，飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓除去乙酸乙酯。殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(2.8 g，收率：81.4%)。 (2) 6- 氯 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪的製備微波管中加入6,8-二氯咪唑並[1,2- a]吡嗪(2.8g, 14.9 mmol)，4,4-二氟呱啶(2.0g, 16.5 mmol)，DIPEA(5.8g, 44.9 mmol)和NMP(8 mL)，微波100℃下反應50分鐘。反應完畢，降至室溫，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯層，水洗，飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓除去乙酸乙酯。殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)，得目標化合物(3.4 g，收率：83.7%)。 (3) (8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的製備含有6-氯-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2- a]吡嗪(1.2 g, 4.4mmol)，BocNH 2(1.0 g, 8.8 mmol)RuphosPdG3(368 mg, 0.44 mmol)和碳酸銫(2.9 g, 8.8 mmol)的1,4-dioxane(20 mL)，氮氣保護下100℃下反應8小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)，得目標化合物(1.5 g, 收率：96.4%)。 (4) 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 胺的製備30℃下，鹽酸乙酸乙酯溶液(20 mL)加入至含有(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(850 mg, 2.4 mmol)的乙酸乙酯(10 mL)中，反應3小時。反應完畢，減壓除去溶劑，直接投入下一步反應。 (5) 2- 氟 -4- 碘苯甲醯氯的製備0℃下，DMF(0.1 mL)加入至含有2-氟-4碘苯甲酸(1.3 g, 4.9 mmol)和草醯氯(1.2 g, 9.4 mmol)的二氯甲烷(40 mL)中，繼續反應1小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾直接用於下一步。 (6) N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟 -4- 碘苯甲醯胺的製備0℃下，2-氟-4-碘苯甲醯氯(上步反應粗品)的二氯甲烷(100 mL)溶液滴加入含有8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-胺(第四步粗品)和DIPEA(3.0 g, 23.2 mmol)的二氯甲烷(20 mL)中，繼續反應3小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:5)，得目標化合物(400 mg，三步收率：33.2%)。 (7) N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備於 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-2-氟-4-碘苯甲醯胺(380mg, 0.76 mmol)的二甲基亞碸(15 mL)中，加入碳酸鉀(318 mg, 2.3mmol)和6-氮雜螺環[2.5]辛烷鹽酸鹽(221 mg, 1.5 mmol)，100℃反應12小時。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:5)，得目標化合物(220 mg，收率：49.0%)。 （ 8 ） N -(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺胺 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(220 mg, 0.37 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加入碘化亞銅(70 mg, 0.37 mmol)，N-甲基甘氨酸(33 mg, 0.37 mmol)和磷酸鉀(383 mg, 1.8 mmol)，50℃下反應5分鐘，加入2-羥基乙烷-1-磺醯胺(94 mg, 0.75 mmol)後在氮氣保護下置於100℃下反應2小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)以及反相柱純化(80%CH 3OH/H 2O)得目標化合物(45 mg，收率：20.5%)。 分子式: C 27H 33F 2N 7O 4S   分子量: 589.7     LC-MS (M/e): 590.3(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.88(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.12(m, 1H), 4.42(m, 4H), 3.84(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.14(m, 4H), 2.11(m, 4H),1.98-1.67(m, 5H), 0.57(m, 4H).
實施例 2 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-2- 甲基咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-(2- 羥乙基 ) 磺胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 3 ） （ 1 ） 6,8- 二溴 -2- 甲基咪唑並 [1,2- a] 吡嗪的製備將3,5-二溴吡嗪-2-胺(5 g, 20 mmol)，1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(5.5 g, 30 mmol)和PPTS(503 mg, 2 mmol)溶於異丙醇(50 mL)中，70℃反應16小時。反應完畢，降至室溫，用三乙胺調節pH至8-9，旋乾。殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(2.6 g, 收率：44.5%)。 （ 2 ） 6- 溴 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-2- 甲基咪唑並 [1,2- a] 吡嗪的製備將  6,8-二溴-2-甲基咪唑並[1,2- a]吡嗪(1.2 g, 4.1 mmol)，4,4-二氟呱啶(977 mg, 6.2 mmol)，DIPEA(1.6 g, 12.3 mmol)溶於NMP(10 mL)，100℃下反應1h。反應完畢，降至室溫，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯層，水洗，飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓除去乙酸乙酯。殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(1.3 g, 收率：95.7%)。 （ 3 ） (8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-2- 甲基咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的製備將  6-溴-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪(1.2 g, 3.6 mmol)，BocNH 2(1.3 g, 11.1 mmol)、RuphosPdG3(301 mg, 0.36 mmol)和碳酸銫(4.7 g, 14.4 mmol)溶於1,4-dioxane(50 mL)，氮氣保護下100℃下反應3小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(1.2 g，收率：90.7%)。 （ 4 ） 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-2- 甲基咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 胺的製備將(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-2-甲基咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g, 3.3 mmol)溶於DCM(10 mL)中，加入TFA(3 mL)，25℃下反應3小時。反應完畢，減壓除去溶劑，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8-9，DCM萃取，有機相旋乾得產品800 mg，收率90.5%。 （ 5 ） N -(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-2- 甲基咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，向 4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(粗品, 2.0 mmol) 的二氯甲烷(10 mL)溶液滴加入磷酸鉀(425 mg, 2.0 mmol)，後滴加含有8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-2-甲基咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-胺(536 mg, 2 mmol)和DIPEA(774 mg, 6.0 mmol)的二氯甲烷(20 mL)，25℃繼續反應1小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)，得目標化合物(800 mg, 收率：66.0%)。 （ 6 ） N -(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-2- 甲基咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-(2- 羥乙基 ) 磺胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-2-甲基咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯胺(200 mg, 0.33 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加入碘化亞銅(63 mg, 0.33 mmol)，N-甲基甘氨酸(59 mg, 0.66 mmol)和磷酸鉀(280 mg, 1.32 mmol)，50℃下反應5分鐘，加入2-羥基乙烷-1-磺醯胺(124 mg, 0.99 mmol)，在氮氣保護下置於100℃下反應2小時。反應完畢，加水淬滅，抽濾，濾餅用乙酸乙酯打漿得目標化合物(19 mg, 收率：9.5%)。 分子式: C 28H 35F 2N 7O 4S  分子量: 603.7     LC-MS (M/e): 604.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D 2O) δ: 12.89(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.02-8.10 (m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.09-7.12(m, 1H),4.28-4.40 (m, 4H), 3.70- 3.80(m, 2H), 3.30-3.40(m, 2H), 2.97(s, 4H), 2.32(s, 3H), 2.00-2.20(m, 4H), 1.60-1.90(m, 4H), 0.39(s, 4H).
實施例 3 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 5 ） 1 、 (3,5- 二氯吡嗪 -2- 基 ) 甲醯胺的製備將3,5-二氯吡嗪-2-氰基(9.6 g, 55.2 mmol)加入醋酸 (120 mL)中，加入雷尼鎳(1.90 g)，氫氣置換3次，氫氣保護下，50℃反應18小時。降至室溫過濾，濾液濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=99:1)，得目標化合物(3.5 g，收率：35.6%)。 2 、 6,8- 二氯咪唑 [1,5- a] 吡嗪的製備將無水甲酸(20 ml)加入反應瓶，0℃下，滴加乙酸酐(10 ml)，反應1.5h，同時將(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醯胺(2.5 g，14.0 mmol)和DIEA(4.5 g，34.8 mmol)溶於DCM(20 ml)中，緩慢滴加入反應體系中，反應1h；先濃縮，粗品加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉洗滌，分液，有機相濃縮，加入氧氯化磷(20 ml)，升溫100℃反應1h，降溫濃縮，用MTBE打漿得到產物2.10 g，收率79.5%。 3 、 6- 氯 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑 [1,5-a] 吡嗪的製備單口瓶中加入6,8-二氯咪唑[1,5-a]吡嗪(2.1 g, 11.2 mmol)，4,4-二氟呱啶(2.1g, 13.4 mmol)，DIPEA(7.2 g, 56.0 mmol)和NMP(25 mL)，100℃下反應1.5h，反應完畢，降至室溫，將反應液倒入水中，打漿，過濾，濾餅晾乾得到產物(1.7 g，收率：55.6 %)。 4 、 (8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的製備將6-氯-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑[1,5-a]吡嗪(1.4 g, 5.13 mmol)，BocNH 2(1.2 g, 10.26 mmol)，RuphosPdG3(427 mg, 0.51 mmol)和碳酸銫(5.0 g, 15.39 mmol)的1,4- dioxane(60 mL)，氮氣保護下100℃下反應8小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)，得目標化合物(1.3 g, 收率：71.7%)。 5 、 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -6- 胺的製備30℃下，將 (8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1 g , 3.1 mmol)的溶於DCM(10 mL)中，滴加三氟乙酸(10 ml)，反應3小時。反應完畢，減壓除去溶劑，直接投入下一步反應。 6 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備0℃下，DMF(0.1 mL)加入至含有4-碘-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(667 mg, 1.87 mmol)和草醯氯(475 mg, 3.74 mmol)的二氯甲烷(20 mL)中，繼續反應1小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾直接用於下一步。 7 、 N -(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ] 苯甲醯胺的製備0℃下，4-碘-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(上步反應粗品)的二氯甲烷(10 mL)溶液滴加入含有8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡嗪-6-胺(第四步粗品)和DIPEA(2.0 g, 15.6 mmol)的二氯甲烷(10 mL)中，繼續反應3小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)，得目標化合物(50 mg，三步收率：2.7%)。 8 、 N -(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基]苯甲醯胺(50 mg, 0.08 mol)溶於DMAC(5 mL)，加入碘化亞銅(15 mg, 0.08 mmol)，N-甲基甘氨酸(7 mg, 0.08 mmol)和磷酸鉀(85 mg, 0.40 mmol)，50℃下反應5分鐘，加入2-羥基乙烷-1-磺醯胺(20 mg, 0.16 mmol)後在氮氣保護下置於100℃下反應2小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)以及反相柱純化(100%CH 3OH/H 2O)得目標化合物(3 mg，收率：6.3%)。 分子式: C 27H 33F 2N 7O 4S   分子量: 589.66    LC-MS (M/e): 590.3(M+H +) 1H-NMR(400 MHz, CDCl 3-d 6) δ: 12.83(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.27-8.25(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.11-7.08(m, 1H), 4.17(m, 2H), 4.03(m, 4H), 3.51(m, 2H), 3.37(m, 2H), 3.08(m, 4H), 2.21(m, 4H), 1.25(m, 4H), 0.42(m, 4H).
實施例 4 N-(5-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-c] 嘧啶 -7- 基 )-4-(2- 羥乙基 ) 磺胺基 )-2-(6- 氮雜螺並 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 7 ） （ 1 ） 1,4,6- 三氨基嘧啶 -2(1 H)- 硫酮的製備將丙二腈(10.0 g, 0.15 mol)溶於乙醇鈉(20%wt76.5g，0.23 mol)的乙醇溶液中，加入肼硫代醯胺(13.8 g，0.15 mol)，25℃反應16小時。反應完畢，析出大量固體，過濾，旋乾得目標化合物(9.6 g，收率：40.3%)。 （ 2 ） 7- 氨基 -[1,2,4] 三唑並 [1,5-c] 嘧啶 -5- 硫醇的製備將1,4,6-三氨基嘧啶-2(1 H)-硫酮(9.6 g, 61.1 mmol)溶於甲酸(160 mL)中，100℃反應16小時。反應完畢，濃縮，加入純化水析出大量固體，過濾，旋乾得目標化合物(5.5 g，收率：53.9%)。 （ 3 ） 5-( 甲硫基 )-[1,2,4] 三唑 [1,5-c] 嘧啶 -7- 胺的製備將7-氨基-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-硫醇(2.2 g, 131 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中，加入碘甲烷(1.7 g, 1.2 mmol)，加入碳酸鉀(5.4 g, 39 mmol)，25℃反應2小時。反應完畢，加入純化水，加入乙酸乙酯萃取兩次，水洗一次，濃縮得目標化合物(2.0g，收率：84.2%)。 （ 4 ） 5-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-c] 嘧啶 -7- 胺的製備將5-(甲硫基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-胺(2.0 g, 10 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，0℃加入間氯過氧苯甲酸(85%)(4.1g, 20 mmol)。25℃反應1小時，加入N, N-二異丙基乙胺(3.9 g, 30 mmol)，加入4,4-二氟呱啶鹽酸鹽(1.7 g, 11 mmol)，25℃反應16小時，加入純化水，加入二氯甲烷萃取，濃縮柱純化(乙酸乙酯/正庚烷：90%)得目標化合物325 mg，收率：12.8%。 （ 5 ） 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(840 mg, 2.4 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)，0℃加入二甲基亞碸(428 mg, 5.5 mmol)，25℃反應0.5小時。反應完畢，直接濃縮幹用於下一步(1.1g粗品)。 （ 6 ） N -(5-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-c] 嘧啶 -7- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺並 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將5-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-7-胺(300 mg, 1.2 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入N,N-異丙基乙胺(464 mg, 3.6 mmol)，滴加至4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(1.1g，粗品)溶於二氯甲烷(10 mL)和磷酸鉀(254 mg, 1.2 mmol)體系中，25℃下反應1小時。反應完畢，加水淬滅，二氯甲烷萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：正庚烷=32%)得目標化合物190 mg，兩步收率：13.3%。 （ 7 ） N -(5-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-c] 嘧啶 -7- 基 )-4-(2- 羥乙基 ) 磺胺基 )-2-(6- 氮雜螺並 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將 N-(5-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-7-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺並[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯胺(190 mg, 0.32 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碘化亞銅(61 mg, 0.32 mmol)，N-甲基甘氨酸(57 mg, 0.64 mmol)和磷酸鉀(271 mg, 1.28 mmol)，50℃下反應5分鐘，加入2-羥基乙烷-1-磺醯胺(120 mg, 0.96 mmol)，在氮氣保護下置於100℃下反應2小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：正庚烷=80%)得20 mg粗品，高壓柱層析(乙腈/水：35%)純化目標化合物(2 mg，收率：1.1 %)。 分子式: C 26H 32F 2N 8O 4S   分子量: 590.65     LC-MS (M/e): 591.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.38(s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.14(d, 1H),4.01- 4.24(m, 4H), 3.60-3.78(m, 2H), 3.25-3.42(m, 2H), 3.00(m, 4H), 2.50-2.67(m, 4H), 2.21-2.33(m, 2H), 1.46-1.73(m, 2H), 0.422(m, 4H).
實施例 5 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺胺基 )-2-(6- 氮雜螺並 [2.5] 辛烷 -6- 甲基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 8 ） （ 1 ） N’ -(3- 氯吡嗪 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯肼的製備將2-氯-3-肼基吡嗪(5.0 g, 35 mmol)溶於 THF (100 mL)中，-5℃下加入三氟乙酸酐(6.5 mL)的100 mL THF溶液，-5℃反應1小時。反應完畢，濃縮反應液，加入純化水，加入乙酸乙酯萃取，濃縮得目標化合物(7.0 g，收率：84.3%)。 （ 2 ） N’ -(5- 溴 -3- 氯吡嗪 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯肼的製備將 N’-(3-氯吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙醯肼(7.0 g, 0.03 mol)溶於二氯甲烷(70 mL)，0℃下加入 N-溴代琥珀醯亞胺(7.6 g, 0.045 mol)，0℃反應1小時。反應完畢，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯/正庚烷=12%)，得目標化合物(3.5 g, 收率：38.0%)。 （ 3 ） 5- 溴 -3- 氯 -2- 肼基吡嗪的製備將 N’-(5-溴-3-氯吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙醯肼(3.5 g, 11 mmol)溶于無水乙醇(60 mL)中，加入濃鹽酸(9 mL)，100℃下反應2小時。反應完畢，降溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8，加入乙酸乙酯萃取，水洗一次，濃縮得目標化合物(2.5g，粗品)。 （ 4 ） 6- 溴 -8- 氯 -[1,2,4] 三唑 [4,3- a] 吡嗪的製備將5-溴-3-氯-2-肼基吡嗪(2.5 g, 粗品)溶于原甲酸三乙酯(40 mL)中，100℃反應2小時。反應完畢，加入純化水，加入乙酸乙酯萃取，濃縮柱純化(乙酸乙酯/正庚烷：60%)得目標化合物2.5 g，兩步收率：97.4%。 （ 5 ） 6- 溴 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3- a] 吡嗪的製備將6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑[4,3- a]吡嗪(2.0 g, 8.6 mmol)溶於 N-甲基吡咯烷酮(20 mL)，加入4,4-二氟呱啶鹽酸鹽(1.5 g, 9.4 mmol)，加入N,N-二異丙基乙胺(4.4 g, 34.4 mmol)，微波100℃反應50分鐘。反應完畢，降溫，將反應液滴至純化水中，析出大量固體，過濾，旋乾得目標產物2.5 g，收率：91.1%。 （ 6 ） (8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3- a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的製備將6-溴-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]吡嗪(2.5 g, 8 mmol)溶於二氧六環(30 mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(3.7 g, 32 mmol)，加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (1.3 g, 1.6 mmol)，加入碳酸銫(10.4 g, 32 mmol)，氮氣保護下，100℃下反應2小時。反應完畢，加入乙酸乙酯萃取，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：正庚烷=65%)，得目標化合物1.0 g，收率：35.9%。 （ 7 ） 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3- a] 吡嗪 -6- 胺的製備將(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g, 3.4 mmol)溶於乙酸乙酯(5 mL), 加入4N.HCl乙酸乙酯溶液(6 mL)，25℃反應16小時。反應完畢，直接濃縮幹用於下一步(1.2g粗品)。 （ 8 ） 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.1 g, 3.1 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)，0℃加入二甲基亞碸(740 mg, 9.5 mmol)，25℃反應0.5小時。反應完畢，直接濃縮幹用於下一步(1.1g粗品)。 （ 9 ） N -(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3- a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺並 [2.5] 辛烷 -6- 甲基 ) 苯甲醯胺的製備將8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]吡嗪-6-胺(1.0 g, 粗品)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入N,N-異丙基乙胺(1.7 g, 13.2 mmol)，滴加至4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(1.1 g，粗品)溶於二氯甲烷(10 mL)和磷酸鉀(934 mg, 4.4 mmol)的體系中，25℃下反應1小時。反應完畢，加水淬滅，二氯甲烷萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：正庚烷=40%)得目標化合物300 mg，兩步收率：15.0%。 （ 10 ） N -(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺胺基 )-2-(6- 氮雜螺並 [2.5] 辛烷 -6- 甲基 ) 苯甲醯胺的製備將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺並[2.5]辛烷-6-甲基)苯甲醯胺(130 mg, 0.22 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碘化亞銅(42 mg, 0.22 mmol)，N-甲基甘氨酸(39 mg, 0.44 mmol)和磷酸鉀(187 mg, 0.88 mmol)，50℃下反應5分鐘，加入2-羥基乙烷-1-磺醯胺(82 mg, 0.66 mmol)，在氮氣保護下置於100℃下反應2小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：正庚烷=1:4)以及乙酸乙酯打漿得目標化合物(30 mg，收率：23.0%。 分子式: C 26H 32F 2N 8O 4S   分子量: 590.65     LC-MS (M/e): 591.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.07(s, 1H), 12.32(s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.15(d, 1H), 4.96(s, 1H), 4.45(m, 4H), 3.75-3.78(m, 2H), 3.29-3.38(m,2H),2.99(m, 4H),2.51(m, 4H), 1.73-1.99(m, 3H) , 0.422(m, 4H).
實施例 6 N-(4-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-7,7- 二氟 -6,7- 雙氫 -5 H- 環戊基 [ d] 嘧啶 -2- 基 )-4-(2- 羥乙基 ) 磺醯胺 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 10 ） （ 1 ） 2- 氯 -4-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-7,7- 二氟 -6,7- 雙氫 -5H- 環戊基 [d] 嘧啶的製備於2,4-二氯-7,7-二氟-6,7-雙氫-5 H-環戊基[ d]嘧啶(2.2 g, 9.8 mmol)的乙腈(100 mL)溶液中，加入4,4-二氟吡啶鹽酸鹽(1.5 g, 9.5 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(4.9 g, 37.9 mmol)， 25℃下反應3h。反應完畢，體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取有機相，乾燥濃縮，旋乾後正相純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物2.8 g，收率：92.1%。 （ 2 ） (4-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-7,7- 二氟 -6,7- 雙氫 -5H- 環戊基 [d] 嘧啶 -2- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的製備於2-氯-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-7,7-二氟-6,7-雙氫-5 H-環戊基[ d]嘧啶(2.0 g, 6.5 mmol)的1,4-二氧六環(60 mL)溶液中，加入BocNH 2(1.5 g, 12.8 mmol)，RuphosPdG3(544 mg, 0.65 mmol)和碳酸銫(6.4 g, 19.6 mmol)，氮氣保護下100℃下反應16小時。反應完畢，體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取有機相，乾燥濃縮，旋乾後正相純化(乙酸乙酯：石油醚=1:6)，得目標化合物1.2 g，收率：47.6%。 （ 3 ） 4-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-7,7- 二氟 -6,7- 雙氫 -5 H- 環戊基 [ d] 嘧啶 -2- 胺的製備於(4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-7,7-二氟-6,7-雙氫-5 H-環戊基[ d]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g, 3.1 mmol)的DCM(10 mL)溶液中，加入TFA(5 mL)，25℃下反應1小時。反應完畢，減壓除去溶劑，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至鹼性，二氯甲烷萃取有機相，乾燥濃縮，旋乾後正相純化(乙酸乙酯=100%)，得目標化合物800 mg，收率：89.7%。 （ 4 ） 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備0℃下，於 4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(900 mg, 2.5 mmol)溶的二氯甲烷(20 mL)溶液中，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.2 mL)和氯化亞碸(908 mg, 7.5 mmol)，繼續反應30 分鐘。反應完畢，將反應液濃縮旋乾直接用於下一步。 （ 5 ） N -(4-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-7,7- 二氟 -6,7- 雙氫 -5 H- 環戊 [ d] 嘧啶 -2- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，向 4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(N/A, 2.5 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中，加入磷酸鉀(531 mg, 2.5 mmol)，後加入4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-7,7-二氟-6,7-雙氫-5 H-環戊基[ d]嘧啶-2-胺(363 mg, 1.3 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.9 g, 14.7 mmol)的二氯甲烷(10mL)，25℃繼續反應16小時。反應完畢，體系加水，二氯甲烷萃取有機相，乾燥濃縮，旋乾後正相純化(乙酸乙酯：石油醚=3:7)，得目標化合物100 mg，兩步收率：6.3%。 （ 6 ） N -(4-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-7,7- 二氟 -6,7- 雙氫 -5 H- 環戊基 [ d] 嘧啶 -2- 基 )-4-(2- 羥乙基 ) 磺醯胺 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將 N-(4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-7,7-二氟-6,7-雙氫-5 H-環戊[d]嘧啶-2-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯胺(80 mg, 0.13 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碘化亞銅(25 mg, 0.13 mmol)，N-甲基甘氨酸(23 mg, 0.26 mmol)，磷酸鉀(138 mg, 0.65 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(49 mg, 0.391mmol)後，氮氣保護下，將混合物置於100℃下反應16小時。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮TLC板純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)，得目標化合物6 mg，收率：7.5%。 分子式: C 28H 34F 4N 6O 4S  分子量: 626.7   LC-MS (M/e): 627.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.80-12.70 (m, 1H), 10.30-10.05 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H),5.10-4.90 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 6H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.05-2.90 (m,4H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H),1.80-1.50(m, 6H), 0.90-0.70 (m, 4H).
實施例 7 N-(8-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 11 ） （ 1 ） 6- 氯 -8-(3,3- 二氟氮雜丁 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪的製備將6,8-二氯咪唑並[1,2-a]吡嗪(3g, 16 mmol)，3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(2.2g, 17 mmol)，DIPEA(6.2 g, 48 mmol)溶於NMP(30 mL) 中，100℃下反應1h。反應完畢，降至室溫，將反應液倒入水中，抽濾，濾餅乾燥得目標化合物(3 g，收率：76.7%)。 （ 2 ） (8-(3,3- 二氟氮雜丁 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的製備將6-氯-8-(3,3-二氟氮雜丁-1-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪(1.3g, 5.3 mmol)，BocNH 2(1.9 g, 15.9 mmol), RuphosPdG3(444 mg, 0.53 mmol)和碳酸銫(6.9 g, 21.2 mmol)溶於1,4-dioxane(50 mL)，氮氣保護下100℃下反應8小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)，得目標化合物(1.1 g，收率：63.8%)。 （ 3 ） 8-(3,3- 二氟氮雜丁 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 胺的製備將(8-(3,3-二氟氮雜丁-1-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1 g, 3.4 mmol)溶於DCM(10 mL)中，加入TFA(4 mL), 30℃下反應3小時。反應完畢，減壓除去溶劑，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8-9，DCM萃取，有機相旋乾得產品680 mg，收率88.5%。 （ 4 ） 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲酸的製備 將2-氟-4-碘苯甲酸(6 g, 22.6 mmol)溶於DMSO(50 mL)中，加入TFA、6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(4.3 g, 29.4 mmol)和碳酸鉀(9.4 g, 67.8 mmol), 140℃下反應16h。反應完畢，反應液倒入水中，正己烷萃取，水相2M稀鹽酸調節pH至5-6，抽濾，濾餅乾燥得產品5g，收率62.0%。 （ 5 ） 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備 0℃下，DMF(0.1 mL)加入至含有4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.1 g, 3 mmol)和氯化亞碸(1.1 g, 9 mmol)的二氯甲烷(10 mL)中，繼續反應1小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾，直接用於下一步。 （ 6 ） N-(8-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，向 4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(上步反應粗品)的二氯甲烷(10 mL)溶液滴加入磷酸鉀(510 mg, 2.4 mmol)，滴加含有8-(3,3-二氟氮雜丁-1-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-胺(550 mg,2.4 mmol)和DIPEA(929 mg, 7.2 mmol)的二氯甲烷(10 mL)，25℃繼續反應1小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(650 mg，收率：47.9%)。 （ 7 ） N-(8-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲基 ) 苯甲醯胺的製備將N-(8-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲基)苯甲醯胺(150 mg, 0.27 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碘化亞銅(51 mg, 0.27 mmol)，N-甲基甘氨酸(48 mg, 0.54 mmol)和磷酸鉀(229 mg, 1.08 mmol)，50℃下反應5分鐘，加入2-羥基乙烷-1-磺醯胺(101 mg, 0.81 mmol)，在氮氣保護下置於100℃下反應2小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=4:1)得目標化合物(75 mg，收率：49.4%)。 分子式: C 25H 29F 2N 7O 4S  分子量: 561.6    LC-MS (M/e): 562.1(M+H +) 1H-NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ: 13.18(s, 1H), 10.19(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.07-8.10(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.14-7.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 4.76-4.82(m, 4H), 3.72-3.80(m, 2H), 3.36-3.38 (m, 4H), 2.99(s, 4H), 1.70-1.90(m, 2H), 0.42(s, 4H).
實施例 8 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備（化合物 12 ） (1) 2-((4-((8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲醯基 )-3-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯的製備將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(100 mg, 0.17 mmol)溶於DMSO(8 mL)，加入焦亞硫酸鉀(57 mg, 0.26 mmol)，甲酸鈉(25 mg, 0.37 mmol)，三苯基磷(7 mg, 0.026 mmol)，1,10-二氮雜菲(5 mg, 0.026 mmol)，四丁基溴化銨(84 mg, 0.26 mmol)和醋酸鈀(1 mg, 0.0044 mmol)，氮氣保護下，在70℃反應45分鐘，降溫，加入溴乙酸乙酯(43 mg, 0.26 mmol)反應30min，反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，剩餘物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)得到目標化合物(40 mg, 收率：38.4%)。 (2) N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，將硼氫化鋰(2 mg, 0.092 mmol)加入含有2-((4-((8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)氨基甲醯基)-3-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)磺醯基)乙酸乙酯(40 mg, 0.065 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液，反應3小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)，得目標化合物(5 mg, 收率：13.4%)。 分子式: C 27H 32F 2N 6O 4S     分子量: 574.65    LC-MS (M/e): 575.0(M+H +) 1H-NMR(400 MHz, CDCl 3- d 6) δ: 12.71(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.50(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.52(m, 2H), 4.50(m, 4H), 4.10(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.18(m, 4H), 2.64(m, 1H), 2.23(m, 4H), 1.85( m, 2H), 1.28( m, 2H), 0.52(m, 4H).
實施例 9  4-( 環丙基磺醯基 )- N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 13 ） 將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(100 mg, 0.17 mmol)，環丙烷亞磺酸鈉(44 mg, 0.34 mmol)，碳酸鉀(5 mg, 0.034 mmol)，碘化亞銅(3 mg, 0.016 mmol)和L-脯氨酸(4 mg, 0.034 mmol)加入到DMSO(4 ml)溶液，置換氮氣後，微波140℃，反應1小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，剩餘物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)，得目標化合物(45 mg, 收率：46.4%)。 分子式: C 28H 32F 2N 6O 3S     分子量: 570.66    LC-MS (M/e): 571.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3-d 6) δ: 12.76(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.12 (s, 1H),7.91(m, 1H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.58(s, 1H), 4.44(m, 4H), 3.10(m, 4H), 3.01(m,1H), 2.16-2.09(m, 4H), 1.74(m, 4H), 1.12(m, 4H), 1.08(m, 4H).
實施例 10  4-(2- 羥乙基 ) 磺胺基 )- N-(8- 嗎啉代咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備（化合物 15 ） （ 1 ） 4-(6- 氯咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -8- 基 ) 嗎啉的製備將6,8-二氯咪唑並[1,2- a]吡嗪(3g, 16 mmol)和嗎啉(1.4g, 16 mmol)溶於NMP(20 mL)中，100℃下反應3h。反應完畢，降至室溫，將反應液倒入水中，抽濾，濾餅乾燥得目標化合物(3 g，收率：78.5%)。 （ 2 ） (8- 嗎啉醯咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的製備將  4-(6-氯咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)嗎啉(1.2 g, 5 mmol)，BocNH 2(1.8 g, 15 mmol)，RuphosPdG3(419 mg, 0.5 mmol)和碳酸銫(6.5 g, 20 mmol)溶於1,4- dioxane(50 mL)，氮氣保護下100℃下反應8小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(1.2 g，收率：75.0%)。 （ 3 ） 8- 嗎啉代咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 胺的製備將(8-嗎啉代咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g, 3.75 mmol)溶於DCM(8 mL)中，加入TFA(4 mL), 30℃下反應3小時。反應完畢，減壓除去溶劑，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8-9，DCM萃取，有機相旋乾得產品800 mg，收率97.0%。 （ 4 ） 4- 碘代 - N-(8- 嗎啉代咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基苯甲醯胺的製備0℃下，向 4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(706 mg, 1.88 mmol) 的二氯甲烷(10 mL)溶液滴加入磷酸鉀(399 mg, 1.88 mmol)，後滴加含有8-嗎啉代咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-胺(414 mg, 1.88 mmol)和DIPEA(728 mg, 5.64 mmol)的二氯甲烷(10 mL)，25℃繼續反應1小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)，得目標化合物(500 mg，收率：47.6%)。 （ 5 ） 4-(2- 羥乙基 ) 磺胺基 )- N-(8- 嗎啉代咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將4-碘代- N-(8-嗎啉醯咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯胺(200 mg, 0.36 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加入碘化亞銅(68 mg, 0.36 mmol)，N-甲基甘氨酸(64 mg, 0.72 mmol)和磷酸鉀(306 mg, 1.44 mmol)，50℃下反應5分鐘，加入2-羥基乙烷-1-磺醯胺(135 mg, 1.08 mmol)後在氮氣保護下置於100℃下反應2小時。反應完畢，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，抽濾，濾餅經甲醇打漿得得目標化合物(9.7 mg，收率：4.8%)。 分子式: C 26H 33N 7O 5S  分子量: 555.7    LC-MS (M/e): 556.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 12.97(s, 1H), 10.19(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.05-8.10(m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.06 -7.12(m, 1H),4.28(s, 4H), 3.72 - 3.80(m, 6H), 3.35-3.45(m, 4H), 2.99(s, 4H), 1.70 - 1.90(m, 2H), 0.42(s, 4H).
實施例 11 ( R)-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺 )- N-(8-(2- 甲基嗎啉 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 16 ） 1 、 6,8- 二氯咪唑並 [1,2- a] 吡嗪的製備氯乙醛(40%水溶液)(23.2 g, 0.118 mol)加入至含有3,5-二氯吡嗪-2-胺(9.64 g, 0.059 mol)的乙腈 (150 mL)中，75℃反應3小時。反應完畢，降至20℃,析出固體,過濾得目標化合物(9.5 g，收率：85.6%)。 2 、 ( R) -4-(6- 氯咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -8- 基 )-2- 甲基嗎啉的製備將6,8-二氯咪唑並[1,2- a]吡嗪(5.8 g, 31 mmol)，( R)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽(4.7 g, 34 mmol)，DIPEA(12.0 g, 93 mmol)和NMP(50 mL)，加入到反應瓶中，100℃下反應1小時。反應完畢，降至室溫，將反應液倒入水500 ml中，析出固體，過濾得產品8.0g。 3 、 ( R)-(8-(2- 甲基嗎啉 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的製備將( R) -4-(6-氯咪唑並[1,2- a]吡嗪-8-基)-2-甲基嗎啉(7.7 g, 30 mmol)，BocNH 2(7.0 g, 60 mmol)，RuphosPdG3(2.5g, 3 mmol)和碳酸銫(19.5 g, 60 mmol)依次加入到1,4- dioxane(100 mL)，氮氣保護下100℃下反應8小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)，得目標化合物(3.6 g，收率：36%)。 4 、 ( R)-8-(2- 甲基嗎啉 ) 咪唑 [1,2- a] 吡嗪 -6- 胺的製備25℃下，三氟乙酸(10 mL)加入至含有( R)-(8-(2-甲基嗎啉)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6 g, 4.8 mmol)的DCM(20 mL)中，反應1小時。反應完畢，減壓除去溶劑，得產品1.5 g。 5 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備0℃下，DMF(0.1 mL)加入至含有4-碘-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(2.0 g, 5.6 mmol)和草醯氯(1.1 g, 8.4 mmol)的二氯甲烷(40 mL)中，繼續反應1小時。反應完畢，反應液直接用於下一步反應。 6 、 ( R)-4- 碘 - N-(8-(2- 甲基嗎啉 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，將4-碘-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯的二氯甲烷(40 mL)溶液滴加入到含有( R)-8-(2-甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-胺(1.4g, 6 mmol)和DIPEA(2.0 g, 15.5 mmol)的二氯甲烷(20 mL)中，繼續反應1小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:5)，得目標化合物(1.5 g，兩步收率：46.8%)。 7 、 ( R)-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺 )- N-(8-(2- 甲基嗎啉 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將( R)-4-碘- N-(8-(2-甲基嗎啉)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯胺(200 mg, 0.35 mmol)溶於 N,N-二甲基乙醯胺(5 mL)，加入碘化亞銅(67 mg, 0.35 mmol)，N-甲基甘氨酸(31 mg, 0.35 mmol)和磷酸鉀(372 mg, 1.75 mmol)，50℃下反應5分鐘，加入2-羥基乙烷-1-磺醯胺(88 mg, 0.70 mmol)後在氮氣保護下置於100℃下反應2小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)得目標化合物(90 mg, 收率：45.1%)。 分子式: C 27H 35N 7O 5S   分子量: 569.7     LC-MS (M/e): 570.7(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.75(s, 1H), 10.18(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.08(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.13(m, 1H), 5.32(m, 2H)，4.95(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.76(m, 3H), 3.68(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2.99(m, 4H), 2.87(m, 1H), 1.99(m,1H),1.75(m, 3H),1.18-1.24(m, 3H), 0.41(m, 4H).
實施例 12 ( R)-4- 碘 - N-(8-(2- 甲基嗎啉 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 17 ） 將( R)-4-碘- N-(8-(2-甲基嗎啉)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基(150 mg, 0.26 mmol)，環丙烷亞磺酸鈉(67 mg, 0.52 mmol)，碳酸鉀(7 mg, 0.052 mmol)，碘化亞銅(10 mg, 0.052 mmol)和L-脯氨酸(6 mg, 0.052 mmol)加入到DMSO(4 ml)溶液，置換氮氣後，微波140℃，反應1小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物58 mg，收率：40.5%。 分子式: C 28H 34N 6O 4S 分子量: 550.68    LC-MS (M/e): 551.0(M+H +) 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.64(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.32-8.30(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.90(m, 1H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.57(s, 1H), 5.32-5.35(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.12(m,4H), 3.02(m, 1H), 2.98(m, 1H), 1.74(m, 4H), 1.23(m, 5H), 1.10(m, 2H), 0.42(m, 4H).
實施例 13   (R)-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )- N-(8-(2- 甲基嗎啉 ) 咪唑 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 18 ） 1 、 ( R)-2-((4-((8-(2- 甲基嗎啉 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨甲醯基 )-3-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯的製備依次將( R) -4-碘- N-(8-(2-甲基嗎啉)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯胺(200 mg, 0.35 mmol)溶於DMSO(10 mL)，加入焦亞硫酸鉀(118 mg, 0.53 mmol)，甲酸鈉(53 mg, 0.77 mmol)，三苯基磷(14 mg, 0.053 mmol)，1,10-二氮雜菲(10 mg, 0.053 mmol)，四丁基溴化銨(171 mg, 0.53 mmol)和醋酸鈀(2.6 mg, 0.02 mmol)，氮氣保護下，在70℃反應45分鐘，降溫，加入溴乙酸乙酯(89 mg, 0.53 mmol)反應10 min，反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)得到目標化合物(100 mg, 收率：47.9%)。 2 、 (R)-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )- N-(8-(2- 甲基嗎啉 ) 咪唑 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備25℃下，將硼氫化鋰(7 mg, 0.3 mmol)加入含有(R)-2-((4-((8-(2-甲基嗎啉)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)氨甲醯基)-3-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)磺醯基)乙酸乙酯(90 mg, 0.15 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液，反應30分鐘。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)，得目標化合物(35 mg, 收率：42.1%)。 分子式: C 27H 34N 6O 5S   分子量: 554.7     LC-MS (M/e): 555.7(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.70(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.11(m, 1H), 7.93(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.81(m, 1H),7.56(m, 1H), 5.76(m, 2H), 4.95(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.75(m,2H), 3.71(m, 2H) 3.68(m, 2H), 3.10(m, 4H), 2.87(m, 1H), 1.99-1.75(m, 4H),1.18-1.34(m, 3H) 0.40(m, 4H).
實施例 14  ( R)- N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-6-((1- 羥基丙 -2- 基 ) 氨基 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛 -6- 基 ) 煙醯胺的製備（化合物 19 ） （ 1 ） 6- 氟 -2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 煙酸的製備含有2,6-二氟煙酸(5.0 g, 31.4 mmol)，6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(5.1 g, 34.6 mmol)和DIPEA(12.2 g, 94.5 mmol)的1,4-dioxane(50 mL)，30℃反應15小時。反應完畢，將反應液倒入水中，析出固體，乾燥得到目標產物(6.0 g，收率：76.4%)。 （ 2 ） 6- 氟 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 煙醯氯的製備30℃下，DMF(0.1 mL)加入至含有6-氟-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)煙酸(800 mg, 3.2 mmol)和草醯氯(812 mg, 6.4 mmol)的二氯甲烷(10 mL)中，繼續反應1小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾，直接用於下一步反應。 （ 3 ） N -(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-6- 氟 -2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 煙醯胺的製備0℃下，6-氟-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)煙醯氯(上步反應粗品) 的二氯甲烷(5 mL)溶液滴加入含有8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-胺(500 mg, 2.0 mmol)和DIPEA(775 mg, 6.0 mmol)的二氯甲烷(15 mL)中，繼續反應1小時。反應完畢，直接矽膠拌樣，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(140 mg，收率：14.6%)。 （ 4 ） ( R)- N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-6-((1- 羥基丙 -2- 基 ) 氨基 )- 2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛 -6- 基 ) 煙醯胺的製備將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-6-氟-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)煙醯胺(140 mg, 0.29 mmol)溶於DMSO(10 mL)，加入DIPEA(112 mg, 0.87 mmol)和D-氨基丙醇(44 mg, 0.58 mmol)，25℃下反應15h。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，殘留物經矽膠大板純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)得目標化合物(60 mg，收率：38.5%)。 分子式: C 27H 34F 2N 8O 2分子量: 540.6    LC-MS (M/e): 541.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.30(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.99(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.39(m, 1H), 4.74(m, 1H), 4.43(m, 4H), 4.03(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.09(m, 4H), 2.15(m, 4H),1.71(m, 4H), 1.27(m, 3H) , 0.48(m, 4H).
實施例 15 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備（化合物 20 ） (1) 6,8- 二氯咪唑並 [1,2- a] 吡嗪的製備氯乙醛(14.4 g, 73.4 mmol, 40%水溶液)加入至含有3,5-二氯吡嗪-2-胺(6.0 g, 36.6 mmol)的DMF (50 mL)中，100℃反應2小時。反應完畢，降至室溫，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯層，水洗，飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓除去乙酸乙酯。殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(5.5 g，收率：80.0%)。 (2) 6,8- 二氯 -3- 氟咪唑並 [1,2- a] 吡嗪的製備Select F(10.0 g, 28.2 mmol)加入至含有6,8-二氯咪唑並[1,2- a]吡嗪(5.5 g, 29.3 mmol)的乙腈(50 mL)中，30℃反應2小時。反應完畢，反應液直接旋乾，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(2.1 g，收率：34.8%)。 (3) 6- 氯 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2- a] 吡嗪的製備微波管中加入6,8-二氯-3-氟咪唑並[1,2- a]吡嗪(2.1g, 10.2 mmol)，4,4-二氟呱啶鹽酸鹽(1.4 g, 8.9 mmol)，DIPEA(4.0 g, 31.0 mmol)和NMP(8 mL)，微波100℃下反應50分鐘。反應完畢，降至室溫，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯層，水洗，飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓除去乙酸乙酯。殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)，得目標化合物(2.7 g，收率：91.1%)。 (4) (8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的製備含有6-氯-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2- a]吡嗪(2.7 g, 9.3 mmol)，BocNH 2(2.2 g, 18.8 mmol)、RuphosPdG3(1.6 g, 1.9 mmol)和碳酸銫(6.0 g, 18.4 mmol)的1,4-dioxane(40 mL)，氮氣保護下100℃下反應8小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)，得目標化合物(2.4 g，收率：69.6%)。 (5) 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 胺的製備30℃下，三氟乙酸(4 mL)加入至含有(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg, 0.54 mmol)的二氯甲烷(2 mL)中，反應3小時。反應完畢，減壓除去溶劑，殘留物經甲基叔丁基醚打漿得到目標產物(80 g，收率：54.8%)。 (6) 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備30℃下，DMF(0.1 mL)加入至含有4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(200 mg, 0.56 mmol)和草醯氯(140 mg, 1.1 mmol)的二氯甲烷(40 mL)中，繼續反應1小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾直接用於下一步。 (7) N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(上步反應粗品)的二氯甲烷(5 mL)溶液滴加入含有8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-胺(80 mg, 0.29 mmol)和DIPEA(112 mg, 0.87 mmol)的二氯甲烷(10 mL)中，繼續反應3小時。反應完畢，直接矽膠大板純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(30 mg，收率：16.7%)。 (8) N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯胺(30 mg, 0.049 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加入碘化亞銅(10 mg, 0.052 mmol)， N-甲基甘氨酸(5 mg, 0.056 mmol)和磷酸鉀(51 mg, 0.24 mmol)，50℃下反應5分鐘，加入2-羥基乙烷-1-磺醯胺(12 mg, 0.096 mmol)，在氮氣保護下置於100℃下反應2小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，矽膠大板純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)得目標化合物(11 mg，收率：36.8%)。 分子式: C 27H 32F 3N 7O 4S   分子量: 607.7     LC-MS (M/e): 608.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.02(s, 1H), 10.15 (brs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.16(m, 1H), 4.98(brs, 1H), 4.42(m, 4H), 3.77(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.04(m, 4H), 2.11(m, 4H),1.98-1.67(m, 4H), 0.42(m, 4H).
實施例 16 ( R)- N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡嗪 -6- 基 )-6-((1- 羥基丙基 -2- 基 ) 氨基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 煙醯胺的製備 （化合物 21 ） 1 、 N’ -(3- 氯吡嗪 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯肼的製備將2-氯-3-肼基吡嗪(10.0 g, 69 mmol)溶於 THF (100 mL)中，-5℃下加入三氟乙酸酐(12 ml)的100 mLTHF溶液，-5℃反應1小時。反應完畢，濃縮反應液，加入純化水，加入乙酸乙酯萃取，濃縮得目標化合物(12.0 g，收率：71.9%)。 2 、 N’ -(5- 溴 -3- 氯吡嗪 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯肼的製備將 N’-(3-氯吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙醯肼(12.0 g, 0.05 mol)溶於二氯甲烷(150 mL) ，0℃下加入N-溴代琥珀醯亞胺(13.3 g, 0.07 mol)，0℃反應1小時。反應完畢，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯/正庚烷=15%)，得目標化合物(12.0 g，收率：75.5%)。 3 、 5- 溴 -3- 氯 -2- 肼基吡嗪的製備將 N’-(5-溴-3-氯吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙醯肼(12.0 g, 0.04 mol)溶于無水乙醇(150 mL)中，加入濃鹽酸(12 mL)，100℃下反應2小時。反應完畢，降溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8，加入乙酸乙酯萃取，水洗一次，濃縮得目標化合物(8.0 g, 收率：95.2%)。 4 、 6- 溴 -8- 氯 -[1,2,4] 三唑 [4,3-a] 吡嗪的製備將5-溴-3-氯-2-肼基吡嗪(8.0 g, 35.9 mmol)溶于原甲酸三乙酯(120 mL)中，100℃反應2小時。反應完畢，加入純化水，加入乙酸乙酯萃取，濃縮，剩餘物經柱純化(乙酸乙酯/正庚烷：60%)得目標化合物6.5 g，收率：77.8%。 5 、 6- 溴 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡嗪的製備將6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪(6.5 g, 27.8 mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(30 mL)，加入4,4-二氟呱啶鹽酸鹽(4.8 g, 30.7 mmol)，加入N,N-二異丙基乙胺(14.4 g, 111.6 mmol)，微波100℃反應50分鐘。反應完畢，降溫，將反應液滴至純化水中，析出大量固體，過濾，旋乾得目標產物8.0 g，收率：90.4%。 6 、 (8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的製備將6-溴-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪(8.0 g, 25 mol)溶於二氧六環(80 mL)中，加入氨基甲氧叔丁酯(11.8 g, 100 mmol)，加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (2.1 g, 2.5 mmol)，加入碳酸銫(32.6 g, 100 mmol)氮氣保護下，100℃下反應2小時。反應完畢，加入乙酸乙酯萃取，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：正庚烷=55%)，得目標化合物8.0 g，收率：89.4%。 7 、 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡嗪 -6- 胺的製備將(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(4.0 g, 11.3 mmol)溶於乙酸乙酯(10 mL), 加入4N.HCl乙酸乙酯溶液(20 mL)，25℃反應16小時。反應完畢，直接濃縮用於下一步(3.0g粗品)。 8 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(2.5 g, 7 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)，0 ℃加入二甲基亞碸(1.8 g, 23 mmol)，25℃反應0.5小時。反應完畢，直接濃縮用於下一步(3.0 g粗品)。 9 、 N -(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-6-胺(3.0g, 粗品)溶於二氯甲烷(15 mL)，加入N,N-異丙基乙胺(4.5 g, 35.1 mmol)，滴加至4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(3.0 g，粗品)溶於二氯甲烷(15 mL)和磷酸鉀(2.5 g, 11.7 mmol)體系中，25℃下反應1小時。反應完畢，加水淬滅，二氯甲烷萃取，濃縮，剩餘物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：正庚烷=60%)得目標化合物400 mg，兩步收率：9.6%。 10 、 ( R)- N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡嗪 -6- 基 )-6-((1- 羥基丙基 -2- 基 ) 氨基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 煙醯胺的製備將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯胺(140 mg, 0.24 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入D-氨基丙醇(43 mg, 0.58 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(112 mg, 0.87 mmol)，80℃下反應3h。反應完畢，濃縮，剩餘物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：正庚烷=80%)以及乙酸乙酯打漿得目標化合物(28 mg, 收率：21.9%)。 分子式: C 26H 33F 2N 9O 2分子量: 541.6    LC-MS (M/e): 541.3(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.50(s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.00-8.98 (m, 1H), 7.12-7.10(m, 1H), 6.40-6.39(m, 1H), 4.75-4.72(m, 1H), 4.44(m, 4H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.52-3.48(m, 1H), 3.41-3.33(m,1H), 3.08-3.06(m,4H), 2.51-2.12(m, 4H), 1.69(m, 4H), 1.24(m, 3H), 0.422(m, 4H).
實施例 17 4-( 環丙基磺醯基 )- N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 ( 化合物 23) 將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基苯甲醯胺(80 mg, 0.13 mmol)，環丙烷亞磺酸鈉(33 mg, 0.26 mmol)，碳酸鉀(4 mg, 0.029 mmol)，碘化亞銅(5 mg, 0.026 mmol)和L-脯氨酸(3 mg, 0.026 mmol)加入到DMSO(4 ml)溶液，置換氮氣後，微波140℃，反應1小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)，得目標化合物(20 mg)。 分子式: C 28H 31F 3N 6O 3S   分子量: 588.65    LC-MS (M/e): 589.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.93(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.43-7.41(m, 1H), 4.42(m, 4H), 3.12(m, 4H), 3.03(m,1H), 2.13(m, 4H), 1.72(m, 4H),1.20(m, 4H), 0.44(m, 4H).
實施例 18 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 24 ） 1 、 6,8- 二溴 -2- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡嗪的製備於3,5-二溴吡嗪-2-胺(5.0 g, 19.8 mmol)的異丙醇(50 mL)中，加入1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(5.4 g, 29.5 mmol)和吡啶對甲苯磺酸鹽(498 mg, 2.0 mmol)，70℃反應16小時。反應完畢，降至室溫，用三乙胺調節pH至鹼性，旋乾。殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)，得目標化合物(2.1 g，收率：36.5%)。 2 、 6,8- 二溴 -3- 氟 -2- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡嗪的製備於6,8-二溴-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪(2.1 g, 7.2 mmol)的乙腈(30 mL)中，加入N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺雙(四氟硼酸鹽) (3.8 g, 10.7 mmol)，25℃下反應16h。反應完畢，體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取有機相，濃縮，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:9)，得目標化合物(560 mg，收率：25.1%)。 3 、 6- 溴 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡嗪的製備於6,8-二溴-3-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪(560 mg, 1.8 mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10 mL)，加入4,4-二氟呱啶(369 mg, 2.3 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(698 mg, 5.4 mmol)，100℃下反應1h。反應完畢，體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取有機相濃縮，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:10)，得目標化合物(530 mg，收率：83.7%)。 4 、叔丁基 (8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基咪唑 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲酸酯的製備於6-溴-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪(530 mg, 1.5 mmol)的1,4-二氧六環(20 mL)，氨基甲酸叔丁酯(352 mg, 3.0 mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(126 mg, 0.15 mmol)和碳酸銫(1.5 g, 4.6 mmol)，氮氣保護下100℃下反應3小時。體系加水淬滅，乙酸乙酯萃取有機相，乾燥，濃縮，殘留物經矽膠管柱純化(二氯甲烷：石油醚=1:9)，得目標化合物(300 mg，收率：51.3%)。 5 、 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 胺三氟乙酸鹽的製備于叔丁基(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸酯(250 mg, 0.65 mmol)的二氯甲烷(6 mL)中，加入三氟乙酸(2 mL)， 25℃下反應1小時。反應完畢，減壓除去溶劑，得粗品直接用於下一步。 6 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備25℃下，於4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(232 mg, 0.65 mmol)的二氯甲烷溶液(10 mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)，0℃下再加入二氯亞碸(236 mg, 2.0 mmol)，繼續反應30分鐘。反應完畢，反應液濃縮旋乾直接用於下一步。 7 、 N -(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備-10℃下，於8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-胺三氟乙酸鹽(粗品，0.65 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中，加入N,N-二異丙基乙胺(840 mg, 6.5 mmol)和 4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(粗品，0.65 mmol)，繼續反應10分鐘。反應完畢，體系加水淬滅，二氯甲烷萃取有機相，濃縮，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:8)，得目標化合物(250 mg，兩步收率：61.7%)。 8 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備於N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯胺(170 mg, 0.27 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加入碘化亞銅(51 mg, 0.27 mmol)，N-甲基甘氨酸(48 mg, 0.54 mmol)和磷酸鉀(287 mg, 1.4 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(101 mg, 0.81 mmol)，在氮氣保護下置於100℃下反應3小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=2:1)，得目標化合物(35 mg，收率：20.7%)。 分子式: C 28H 34F 3N 7O 4S  分子量: 621.7     LC-MS (M/e): 622.2(M+H +) 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.03(s, 1H), 10.22(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.09-8.07(m, 1H), 7.29-7.28(m, 1H), 7.16-7.13(m, 1H), 4.95(s, 1H), 4.45-4.35(m, 4H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.40-3.30(m, 2H), 3.10-2.92(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.22-2.10(m, 4H), 1.90-1.60(m, 4H), 0.42-0.40(m, 4H).
實施例 19 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 25 ） 1 、 2-((4-((8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨甲醯基 )-3-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯的製備將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-咪唑並[1,2- a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯胺(150 mg, 0.24 mmol)溶於DMSO(6 mL)，加入焦亞硫酸鉀(80 mg, 0.36 mmol)，甲酸鈉(36 mg, 0.53 mmol)，三苯基磷(9 mg, 0.036 mmol)，1,10-二氮雜菲(6 mg, 0.036 mmol)，四丁基溴化銨(116 mg, 0.36 mmol)和醋酸鈀(3 mg, 0.012 mmol)，氮氣保護下，在70℃反應45分鐘，降溫，加入溴乙酸乙酯(60 mg, 0.36 mmol)反應30 min，反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)得到目標化合物(50 mg，收率32.8%)。 2 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )-2-(6- 氮雜螺環 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，將硼氫化鋰(4 mg, 0.19 mmol)加入含有2-((4-((8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)氨甲醯基)-3-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)磺醯基)乙酸乙酯(50 mg, 0.08 mmol)的四氫呋喃(5 ml)溶液，反應3小時。反應完畢，加甲醇淬滅，濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=3:2)，得目標化合物(2.0 mg，收率：12.7%)。 分子式: C 27H 31F 3N 6O 4S   分子量: 592.64    LC-MS (M/e): 593.0(M+H +) 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.98(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.31~8.29(m, 1H), 7.95(m, 1H),7.84~7.82(m, 1H), 7.63~7.60(m, 1H), 4.95(m, 1H), 4.26(m, 4H), 3.76~3.72(m, 2H), 3.59~3.57(m, 2H), 3.11(m, 4H),2.13(m, 4H), 1.72( m, 4H), 0.42(m, 4H).
實施例 20 4-( 環丙基磺醯基 )- N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基咪唑並 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ] 苯甲醯胺的製備 （化合物 26 ） 於 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基]苯甲醯胺(40 mg, 0.064 mmol)的二甲基亞碸(2 mL)溶液中，加入碘化亞銅(12 mg, 0.063 mmol)，L-脯氨酸(15 mg, 0.13 mmol)和碳酸鉀(18 mg, 0.13 mmol)和環丙基亞磺酸鈉(25 mg, 0.20 mmol)，在氮氣保護下置於微波140℃下反應1小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(35 mg，收率：90.7%)。 分子式: C 29H 33F 3N 6O 3S  分子量: 602.7     LC-MS (M/e): 603.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 12.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 4.47-4.44 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 4H), 2.10-1.75 (m, 4H), 1.45-1.35(m, 2H), 1.20-1.10(m, 2H), 0.51-0.49 (m, 4H).
實施例 21 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ] 苯甲醯胺的製備 （化合物 27 ） 1 、 2-((4-((8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ) 氨基甲醯基 )-3-3-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯的製備依次將 N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基]苯甲醯胺(40 mg, 0.064 mmol)溶於二甲基亞碸(5mL)，加入焦亞硫酸鉀(21 mg, 0.094 mmol)，甲酸鈉(10 mg, 0.15 mmol)，三苯基磷(3 mg, 0.011 mmol))，1,10-二氮雜菲(2 mg，0.011 mmol))，四丁基溴化銨(31 mg, 0.096 mmol))和醋酸鈀(1 mg, 0.0045 mmol)，氮氣保護下，在70℃反應45分鐘，降溫，加入溴乙酸乙酯(16 mg, 0.096 mmol))反應10 min，反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)得到目標化合物(20 mg, 收率：48.1%)。 2 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ] 苯甲醯胺的製備25℃下，將硼氫化鋰(2 mg, 0.086 mmol)加入2-((4-((8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲醯基)-3-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基苯基)磺醯基)乙酸乙酯(18 mg, 0.028 mmol)的四氫呋喃(1 mL)溶液，反應1小時。反應完畢，加水淬滅，二氯甲烷萃取，濃縮，矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=3:2)，及乙酸乙酯打漿得目標化合物(15 mg, 收率：89.1%)。 分子式: C 28H 33F 3N 6O 4S   分子量: 606.7    LC-MS (M/e): 607.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 12.70 (s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.51(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 4.46-4.45(m, 4H), 4.10-4.09(m, 2H), 3.44-3.42(m, 2H)，3.18-3.16 (m, 4H), 2.39 (s, 4H), 2.18-2.16 (m, 4H),1.90-1.60 (m, 4H),0.45-0.44(m, 4H).
實施例 22    N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備（化合物 28 ） 1 、 6- 溴 -8- 碘代咪唑 [1,2-a] 吡啶的製備48%HBr水溶液 (20 mL)加入至含有5-溴-3-碘吡啶-2-胺(10.0 g, 33.5 mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(5.7 g, 33.7 mmol)的無水乙醇(80 mL)中，85℃反應6小時。反應完畢，降至室溫，析出固體，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解後，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至鹼性，二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾得到目標化合物(9.0 g，收率：83.3%)。 2 、 6- 溴 -3- 氟 -8- 碘代咪唑 [1,2-a] 吡啶的製備Select F(9.9 g, 27.9 mmol)加入至含有6-溴-8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶(9.0 g, 27.9 mmol)的乙腈(40 mL)中，20℃反應0.5小時。反應液直接旋乾，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)得到目標化合物(1.8 g，收率：18.9%)。 3 、 6- 溴 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶的製備含有6-溴-3-氟-8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶(1.8 g, 5.3 mmol)，4,4-二氟呱啶鹽酸鹽(1.7 g , 10.9 mmol)，Xantphos(636 mg, 1.1 mmol)，Pd2dba3(485 mg, 0.53 mmol)和碳酸銫(3.4 g, 10.4 mmol)的1,4-dioxane(50 mL)，氮氣保護下105℃下反應8小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)，得目標化合物(1.7 g，收率：96.4%)。 4 、叔丁基 (8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 氨基甲酸酯的製備將6-溴-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶(1.6 g, 4.8 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(1.1 g, 9.4 mmol)，加入甲磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(800 mg, 0.96 mmol)和碳酸銫(3.1 g, 9.5 mmol)，氮氣保護下105℃下反應3小時，反應完畢。濃縮幹，濃縮殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚= 1:1)得目標化合物(550 mg，收率：31.0%)。 5 、 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 胺的製備將叔丁基(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(550 mg, 1.5 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入三氟乙酸(10 mL)，25℃反應2小時。反應完畢，減壓除去溶劑，飽和碳酸氫鈉調節pH至8，乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮得目標化合物(300 mg，收率：74.7%)。 6 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.0 g, 2.9 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，20℃下再加入二氯亞碸(1.2g, 10.4 mmol)，繼續反應1小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾得1.5g粗品直接用於下一步。 7 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備-20℃下，2-氟-4-碘苯甲醯氯(600 mg粗品)加入至含有8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-胺(220 mg, 0.81 mmol)和TEA(324 mg, 3.2 mmol)的二氯甲烷(20 mL)中，轉至45℃繼續反應15小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)得目標化合物(75 mg，收率：15.1%)。 8 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(75 mg, 0.12 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碘化亞銅(23 mg, 0.12 mmol)，N-甲基甘氨酸(11 mg, 0.12 mmol)和磷酸鉀(127 mg, 0.60 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(30 mg, 0.24 mmol)，氮氣保護下，100℃下反應3小時，反應完畢。加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯:石油醚=3:1)得目標化合物(40 mg，收率：53.6%)。 分子式: C 28H 33F 3N 6O 4S   分子量: 606.7    LC-MS (M/e): 607.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.72(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.05(m, 1H), 6.88(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.84(m, 4H), 3.34(m, 2H), 3.13(m, 2H), 2.97(m, 4H), 2.11(m, 4H), 1.55(m, 4H), 0.34(m, 4H).
實施例 23    N-(3- 氟 -8-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備（化合物 32 ） 1 、 6- 溴 -3- 氟 -8- 碘代咪唑 [1,2-a] 吡啶的製備Select F(9.9 g, 27.9 mmol)加入至含有6-溴-8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶(9.0 g, 27.9 mmol)的乙腈(40 mL)中，20℃反應0.5小時。反應液直接旋乾，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:3)得到目標化合物(1.8 g，收率：18.9%) 2 、 6- 溴 -3- 氟 -8-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶的製備含有6-溴-3-氟-8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶(1.2 g, 3.52 mmol)，2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(940 mg, 7.04 mmol)，Xantphos(407 mg, 0.70 mmol),Pd2dba3(322 mg, 0.35 mmol)和碳酸銫(2.3 g, 7.04 mmol)的1,4- dioxane(20 mL)，氮氣保護下105℃下反應8小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)，得目標化合物(0.7 g，收率：64.2%)。 3 、叔丁基 (3- 氟 -8-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 氨基甲酸酯的製備將6-溴-3 -氟-8-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶(0.7 g, 2.26 mmol)溶於1,4-二氧六環(30mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(529 mg, 4.52 mmol)，加入甲磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(189 mg, 0.23 mmol)和碳酸銫(2.2 g, 6.78 mmol)，氮氣保護下100℃下反應，反應完畢。濃縮幹，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚= 1:4)得目標化合物(800 mg粗品)。 4 、 3- 氟 -8-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 胺的三氟乙酸鹽的製備將叔丁基(3-氟 -8-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(800 mg, 2.31 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入三氟乙酸(3 mL)，反應3小時。反應完畢，減壓除去溶劑，加入MTBE打漿，過濾，晾乾得到產物(600 mg，收率：75.4%)。 5 、 N-(3-氟 -8-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(356 mg, 1.00 mmol)加入二氯甲烷(10 ml)，加入HATU(471 mg, 1.24 mmol)和TEA(420 mg，4.15 mmol)，攪拌5min後，加入3-氟-8-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-胺的三氟乙酸鹽(300 mg，0.87 mmol)，50℃攪拌2h，加水淬滅反應，二氯甲烷萃取後，濃縮、經矽膠管柱純化(乙酸乙酯:石油醚=1:9)得目標化合物(150 mg，收率：29.4%)。 6 、 N-(3- 氟 -8-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將N-(3-氟-8-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(150 mg, 0.26 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碘化亞銅(49 mg, 0.26 mmol)，N-甲基甘氨酸(23 mg, 0.26 mmol)和磷酸鉀(276 mg, 1.30 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(65 mg, 0.52 mmol)，氮氣保護下，100℃下反應2小時，反應完畢。加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯:石油醚=3:1)得產物，濃縮後使用MTBE打漿，過濾、抽幹得到目標產物(36 mg，收率：23.1%)。 分子式: C 29H 35FN 6O 4S   分子量: 582.7    LC-MS (M/e): 583.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.67(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.80~7.78 (m, 1H), 7.20~7.18 (m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.04~7.01(m, 1H), 5.89(m, 1H), 4.97(m, 1H), 4.12(m, 4H), 3.75(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.97(m, 4H), 2.20(m, 4H), 1.85(m, 2H ),1.26(m, 4H), 0.35(m, 4H).
實施例 24    N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備（化合物 33 ） 1 、 6- 溴 -8-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶的製備將含有6-溴-3-氟-8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶(1.4 g, 4.11 mmol)，4,4-二氟環己烯-1-硼酸頻哪醇酯(1.3 g, 5.34 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(300 mg, 0.41 mmol)，K 2CO 3(1.7 g, 12.33 mmol)溶於二氧六環(30 ml)和水(3 ml)，升溫到60℃反應，加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，濃縮幹，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚= 14:86)得目標化合物(900 mg，收率：66.1%)。 2 、 叔丁基 (8-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 氨基甲酸酯的製備將6-溴-8-(4，4-二氟環己-1-烯-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶(0.8 g, 2.42 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(567 mg, 4.84 mmol)，加入甲磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(203 mg, 0.24 mmol)和碳酸銫(2.4 g, 7.26 mmol)，氮氣保護下100℃下反應，反應完畢。濃縮幹，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚= 1:4)得目標化合物(500 mg，收率：56.2 %)。 3 、叔丁基 (8-(4,4- 二氟環己基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 氨基甲酸酯的製備將叔丁基(8-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(420 mg, 1.14 mmol)溶於四氫呋喃(10 ml)，加入Pd/C(230 mg)，使用氫氣置換3次，氫氣保護下，反應4天，過濾、濾液濃縮，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚= 15:85)得目標化合物(98 mg，收率：23.3 %)。 4 、 8-(4,4- 二氟環己基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 胺的製備將叔丁基(8-(4,4-二氟環己基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(98 mg, 2.31 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入三氟乙酸(3 mL)，反應3小時。反應完畢，減壓除去溶劑，二氯甲烷萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到目標化合物(85mg，收率：13.7 %)。 5 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.0 g, 2.9 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，20℃下再加入二氯亞碸(1.2 g, 10.4 mmol)，繼續反應1小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾得1.5g粗品直接用於下一步。 6 、 N -(8-(4,4- 二氟環己基） -3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備-20℃下，2-氟-4-碘苯甲醯氯(600 mg粗品)加入至含有8-(4,4-二氟環己基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-胺(85 mg, 0.32 mmol)和TEA(648 mg, 6.4 mmol)的二氯甲烷(20 mL)中，轉至45℃繼續反應15小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)得目標化合物(110 mg，收率：56%)。 7 、 N-(8-(4,4- 二氟環己基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將N-(8-(4,4-二氟環己基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(100 mg, 0.16 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，加入碘化亞銅(15 mg, 0.08 mmol)，N-甲基甘氨酸(14 mg, 0.16 mmol)和磷酸鉀三水合物(213 mg, 0.8 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(41 mg, 0.33 mmol)，氮氣保護下，100℃下反應3小時，反應完畢。加飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯:石油醚=50-100%)得目標化合物(60 mg，收率：62%)。 分子式: C 29H 34F 3N 5O 4S   分子量: 605.7   LC-MS (M/e): 606.2(M+H +) 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.02(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.85(m, 1H), 6.65(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.34(m, 3H), 3.03(m, 4H), 2.11(m, 6H), 1.75(m, 2H), 1.55(m, 4H), 0.34(m, 4H).
實施例 25   N-(8-(4-( 二氟甲基 ) 呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備（化合物 34 ） 1 、 6- 溴 -3- 氟 -8- 碘代咪唑 [1,2-a] 吡啶的製備Select F(4.8 g, 13.6 mmol)加入至含有6-溴-8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶(4.0 g, 12.4 mmol)的乙腈(40 mL)中，20℃反應0.5小時。反應液直接旋乾，殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=40%)得到目標化合物(1.0 g，收率：23.8%)。 2 、 6- 溴 -8-(4-( 二氟甲基 ) 呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶的製備含有6-溴-3-氟-8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶(700 mg, 2.0 mmol)，4-(二氟甲基)呱啶鹽酸鹽(686 mg, 4.0 mmol)，Xantphos(231 mg, 0.4 mmol)，Pd2dba3(183 mg, 0.2 mmol)和碳酸銫(1.9 g, 6.0 mmol)的1,4-dioxane(10 mL)，氮氣保護下105℃下反應16小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=20%)，得目標化合物(700 mg，收率：98.0%)。 3 、叔丁基 (8-(4-( 二氟甲基 ) 呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 氨基甲酸酯的製備將6-溴-8-(4-(二氟甲基)呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶(700 mg, 2.0 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(469 g, 4.0 mmol)，加入甲磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(335 mg, 0.4 mmol)和碳酸銫(1.95 g, 6.0 mmol)，氮氣保護下105℃下反應5小時，反應完畢。濃縮幹，濃縮殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚= 30%)得目標化合物(280 mg，收率：36.4%)。 4 、 8-(4-( 二氟甲基 ) 呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 胺的製備將叔丁基(8-(4-(二氟甲基)呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(400 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入三氟乙酸(2 mL)，25℃反應3小時。濃縮得目標化合物(460 mg粗品)。 5 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(410 mg, 1.1 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)，0℃下再加入二氯亞碸(410 mg, 3.3 mmol)，繼續反應1小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾得520 mg粗品直接用於下一步。 6 、 N-(8-(4-( 二氟甲基 ) 呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備-20℃下，4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(520 mg粗品)加入至含有8-(4-(二氟甲基)呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-胺(420 mg粗品)和TEA(507 mg, 5.0 mmol)的二氯甲烷(10 mL)中，轉至45℃繼續反應18小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=35%)得目標化合物(120 mg，兩步收率：18.5%)。 7 、 N-(8-(4-( 二氟甲基 ) 呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將N-(8-(4-(二氟甲基)呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(120 mg, 0.19 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碘化亞銅(37 mg, 0.19 mmol)，N-甲基甘氨酸(17 mg, 0.19 mmol)和磷酸鉀(201 mg, 0.95 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(48 mg, 0.38 mmol)，氮氣保護下，100℃下反應3小時，反應完畢。加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=95%)得目標化合物(80 mg，收率：67.0%)。 分子式: C 29H 35F 3N 6O 4S  分子量: 620.7   LC-MS (M/e): 621.2(M+H +) 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.83(s, 1H), 10.18(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.33-7.26(m, 1H), 7.17(s, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.51-6.46(m, 1H), 6.11-5.76(m, 1H), 4.34-4.19(m, 2H), 3.77-3.74(m, 2H), 3.35-3.32(m, 2H), 3.05-2.98(m, 4H), 2.91-2.87(m, 2H), 2.15-2.03(m, 1H), 1.81-1.78(m, 2H), 1.72-1.58(m, 6H), 0.36(m, 4H).
實施例 26    N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備（化合物 36 ） 1 、 N'-(5- 溴 -3- 碘吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲醯胺的製備5-溴-3-碘吡啶-2-胺(10.0 g, 33.5 mmol)溶於DMF(50 mL)中，加入DMF .DMA(20 g, 167.3 mmol)的，130℃反應3小時。反應完畢，降至室溫，濃縮，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾得到目標化合物(11 g，收率：93%)。 2 、 6- 溴 -8- 碘 -[1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶的製備N'-(5-溴-3-碘吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲醯胺(11 g, 33 mmol)溶於甲醇(100 mL)中，加入吡啶(13 g, 165 mmol)，磺酸羥胺(7.5 g, 66 mmol)。25℃反應16小時。反應完畢，降至室溫，濃縮，二氯甲烷萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾柱層析(乙酸乙酯/石油醚=0-40%)得到目標化合物(2.8 g，收率：26%)。 3 、 6- 溴 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶的製備含有6-溴-8-碘-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶(2.8 g, 8.6 mmol)，4,4-二氟呱啶鹽酸鹽(21.7 g, 13.7 mmol)，Xantphos(995 mg, 1.7 mmol), Pd 2(dba) 3(787 mg, 0.86 mmol)和碳酸銫(8.4 g, 25.8 mmol)的1,4-dioxane(50 mL)，氮氣保護下105℃下反應8小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=0-30%)，得目標化合物(2.4 g，收率：88%)。 4 、叔丁基 (8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 氨基甲酸酯的製備將6-溴-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶(2.3 g, 7.3 mmol)溶於1,4-二氧六環(40 mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(1.7 g, 14.5 mmol)，加入甲磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(1.2 g, 1.5 mmol)和碳酸銫(7.1 g, 21.9 mmol)，氮氣保護下105℃下反應3小時，反應完畢。濃縮幹，濃縮殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚= 0-40%)得目標化合物(1.5 g，收率：58%)。 5 、 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -6- 胺的製備將叔丁基(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(1.4 g, 4 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入三氟乙酸(5 mL)，25℃反應2小時。反應完畢，減壓除去溶劑，飽和碳酸氫鈉調節pH至8，乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮得目標化合物(640 mg，收率：63%)。 6 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.0 g, 2.9 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，20℃下再加入二氯亞碸(1.2g, 10.4 mmol)，繼續反應1小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾得1.5g粗品直接用於下一步。 7 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備-20℃下，2-氟-4-碘苯甲醯氯(600 mg粗品)加入至含有8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-胺(530 mg, 2.1 mmol)和TEA(648 mg, 6.4 mmol)的二氯甲烷(20 mL)中，轉至45℃繼續反應15小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)得目標化合物(600 mg，收率：48%)。 8 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(400 mg, 0.67 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，加入碘化亞銅(64 mg, 0.33 mmol)，N-甲基甘氨酸(60 mg, 0.67 mmol)和磷酸鉀(892 mg, 4.2 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(169 mg, 1.3 mmol)，氮氣保護下，100℃下反應3小時，反應完畢。加飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯:石油醚=50-100%)得目標化合物(300 mg，收率：76%)。 分子式: C 27H 33F 2N 7O 4S   分子量: 589.7    LC-MS (M/e): 590.2(M+H +) 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.67(s, 1H), 10.17(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.82(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.05(m, 1H), 6.95(s, 1H), 4.95(m, 1H), 3.84(m, 6H), 3.34(m, 2H), 3.03(m, 4H), 2.11(m, 4H), 1.55(m, 4H), 0.34(m, 4H).
實施例 27  N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備（化合物 37 ） 1 、 6- 溴 -8- 碘代咪唑 [1,2-a] 吡啶的製備48%HBr水溶液 (40 mL)加入至含有5-溴-3-碘吡啶-2-胺(26.7 g, 89.3 mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(15.0 g, 88.7 mmol)的無水乙醇(80 mL)中，85℃反應6小時。反應完畢，降至室溫，析出固體，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解後，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至鹼性，二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾得到目標化合物(22.0 g，收率：76.7%)。 2 、 6- 溴 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶的製備含有6-溴-8-碘代咪唑[1,2-a]吡啶(8.0 g, 24.8 mmol)，4,4-二氟呱啶鹽酸鹽(7.8g, 49.6 mmol)，Xantphos(2.9 g, 4.96 mmol)，Pd2dba3(2.3 g, 2.48 mmol)和碳酸銫(40.3 g, 124 mmol)的1,4-dioxane(80 mL)，氮氣保護下105℃下反應18小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=18%)，得目標化合物(1.9 g，收率：24.4%)。 3 、叔丁基 (8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 氨基甲酸酯的製備將6-溴-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶(1.9 g, 6.0 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(1.4 g, 12.0 mmol)，加入甲磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(1.0 g, 1.2 mmol)和碳酸銫(9.8 g, 30.0 mmol)，氮氣保護下105℃下反應16小時，反應完畢。濃縮幹，濃縮殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚= 45%)得目標化合物(650 mg，收率：31.0%)。 4 、 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 胺的製備將叔丁基(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸酯(650 mg, 1.8 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入三氟乙酸(6 mL)，25℃反應6小時。反應完畢，直接濃縮得目標化合物(730 mg粗品)。 5 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(723 g, 2.0 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)，0℃下再加入二氯亞碸(714 g, 6.0 mmol)，反應0.5小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾得850 mg粗品直接用於下一步。 6 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(850 mg粗品)加入至含有8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-胺(730 mg粗品)和TEA(914 mg, 9.0 mmol)的二氯甲烷(15 mL)中，轉至45℃繼續反應16小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=30%)得目標化合物(520 mg，兩步收率：49%)。 7 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(420 mg, 0.71 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加入碘化亞銅(135 mg, 0.71 mmol)，N-甲基甘氨酸(64 mg, 0.71 mmol)和磷酸鉀(753 mg, 3.55 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(178 mg, 1.42 mmol)，氮氣保護下，100℃下反應3小時，反應完畢。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=93%)得目標化合物(210 mg，收率：50.2%)。 分子式: C 28H 34F 2N 6O 4S   分子量: 588.7    LC-MS (M/e): 589.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.59(s, 1H), 10.09(s, 1H), 9.05(s, 1H), 7.98-7.95(m, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.04-7.02(m, 1H), 6.56(m, 1H), 4.95(m,1H), 3.77-3.76(m, 6H), 3.34-3.32(m, 2H), 2.97-2.89(m, 4H), 2.18-2.11 (m, 4H), 1.56(m, 4H), 0.34(m, 4H).
實施例 28  N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑 [4,3-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 38 ） 1 、 5- 溴 -2- 氟 -3- 碘吡啶的製備將5-溴-3-碘吡啶-2-胺(15 g, 50 mmol)溶於四氟硼酸(150 mL)中，-30℃下分批加入亞硝酸鈉(9 g, 130 mmol)，緩慢升溫至0℃，反應1h。加入水淬滅，抽濾，濾餅乾燥得目標化合物(15 g，收率：99.4%)。 2 、 5- 溴 -2- 肼基 -3- 碘吡啶的製備將5-溴-2-氟-3-碘吡啶(15 g, 49.7 mmol)溶於乙醇(150 mL)中，加入水合肼(13 g, 259mmol)，70℃反應4h。冷卻至25℃，抽濾，濾餅旋乾得目標化合物(6.5 g，收率：41.7%)。 3 、 6- 溴 -8- 碘 -[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡啶的製備將5-溴-2-肼基-3-碘吡啶(6.5 g, 21 mmol)溶於乙酸(60 mL)中，加入原甲酸三乙酯(31 g, 210 mmol)，110℃反應1h。反應液旋乾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至7-8，抽濾，濾餅乾燥，得目標化合物(3.7 g，收率：54.4%)。 4 、 6- 溴 -8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡啶的製備含有6-溴-8-碘-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(3.7 g, 11 mmol)，4,4-二氟呱啶鹽酸鹽(3.4 g, 22 mmol)，Xantphos(1.3g, 2.2 mmol),Pd2dba3(1.0g, 1.1 mmol)和碳酸銫(18 g, 55 mmol)的1,4-dioxane(80 mL)，氮氣保護下105℃下反應16小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=2:1)，得目標化合物(1.2g，收率：34.4%)。 5 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡啶 -6- 基 )-1,1- 二苯基甲烷亞胺的製備含有6-溴-8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(600 mg, 1.9 mmol)，二苯基甲烷亞胺(525 g, 2.9 mmol)，Xantphos(220 mg, 0.38 mmol),Pd2dba3(174 g, 0.19 mmol)和叔丁醇鈉(548 g, 5.7 mmol)的1,4-dioxane(30 mL)，氮氣保護下105℃下反應16小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=0-100%)，得目標化合物(210 mg，收率：26.5%)。 6 、 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡啶 -6- 胺的製備將N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-1,1-二苯基甲烷亞胺(200 mg, 0.48 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入2M 稀鹽酸(3 mL)，25℃反應0.5h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7-8，乙酸乙酯萃取，矽膠管柱純化(甲醇：二氯甲烷=1:10)，得目標化合物(80 mg，收率：65.8%)。 7 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備25℃下，於4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(110 mg, 0.31 mmol)二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺 (0.1 mL)，0℃下再加入二氯亞碸(190 mg, 1.6 mmol)，繼續反應30分鐘。反應完畢，反應液濃縮旋乾直接用於下一步。 8 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡啶 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，於 8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-胺(80 mg, 0.31 mmol)的二氯甲烷(10 mL)中，加入TEA(162mg, 1.6 mmol)和4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲醯氯(上步反應粗品)，40℃下繼續反應4小時。反應完畢，濃縮，殘留物經矽膠管柱純化(甲醇：二氯甲烷=1:10)，得目標化合物(60 mg，收率：32.6%)。 9 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑 [4,3-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備於N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(60 mg, 0.10 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碘化亞銅(19 mg, 0.10 mmol)，N-甲基甘氨酸(18 mg, 0.20 mmol)和磷酸鉀(64 mg, 0.30 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(38 mg, 0.30 mmol)，後在氮氣保護下置於100℃下反應3小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，經矽膠管柱純化(甲醇：二氯甲烷=1:10)，得目標化合物(19 mg，收率：32.2%)。 分子式: C 27H 33F 2N 7O 4S   分子量: 589.7    LC-MS (M/e): 589.9(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.60 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.10-3.15 (m,4H), 2.05-2.20 (m, 4H),1.23 (s, 4H), 0.34 (s, 4H).
實施例 29  N-(5-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 39 ） 1 、 5,7- 二氯咪唑並 [1,2-a] 吡啶的製備將4,6-二氯吡啶-2-胺(4.5 g, 27.6 mmol)溶于無水乙醇(50 mL)中，加入碳酸氫鈉(3.5 g, 41.4 mmol)，加入氯乙醛(17.3 g, 221 mmol)，85℃反應3小時。直接濃縮,剩餘物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=25%)，得目標化合物(2.1 g，收率：40.3%)。 2 、 7- 氯 -5-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶的製備含有5,7-二氯咪唑並[1,2-a]吡啶(2.0 g, 10.7 mmol)，4,4-二氟呱啶鹽酸鹽(3.4 g, 21.4 mmol)，Xantphos(1.2 g, 2.1 mmol),Pd2dba3(1.0 g, 1.1 mmol)和碳酸銫(17.4 g, 53.5 mmol)的1,4-dioxane(20 mL)，氮氣保護下105℃下反應16小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=35%)，得目標化合物(960 mg，收率：33.3%)。 3 、叔丁基 (5-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 氨基甲酸酯的製備將7-氯-5-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶(700 mg, 2.6 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(609 mg, 5.2 mmol)，加入甲磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(435 mg, 0.52 mmol)和碳酸銫(4.2 g, 13.0 mmol)，氮氣保護下105℃下反應16小時，反應完畢。濃縮幹，濃縮殘留物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚= 80%)得目標化合物(520 mg，收率：57.3%)。 4 、 5-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 胺的製備將叔丁基(5-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)氨基甲酸酯(520 mg, 1.5 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入三氟乙酸(5 mL)，25℃反應1小時。反應完畢，直接濃縮得目標化合物(650 mg粗品)。 5 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(631mg, 1.77 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)，0℃下再加入二氯亞碸(631g, 5.31 mmol)，反應0.5小時。反應完畢，反應液濃縮旋乾得735 mg，粗品直接用於下一步。 6 、 N-(5-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，2-氟-4-碘苯甲醯氯(735 mg粗品)加入至含有5-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-胺(650 mg粗品)和TEA(746 mg, 7.35 mmol)的二氯甲烷(20 mL)中，轉至45℃繼續反應16小時。反應完畢，直接矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=15%)得目標化合物(200 mg，兩步收率：22.9%)。 7 、 N-(5-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將N-(5-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(200 mg, 0.34 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碘化亞銅(65 mg, 0.34 mmol)，N-甲基甘氨酸(30 mg, 0.34 mmol)和磷酸鉀(360 mg, 1.7 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(85 mg, 0.68 mmol)，氮氣保護下，100℃下反應3小時，反應完畢。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮殘留物經矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=10%)得目標化合物(60 mg，收率：30.2%)。 分子式: C 28H 34F 2N 6O 4S   分子量:588.67   LC-MS (M/e): 589.2(M+H +)
實施例 30  N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 41 ） 1 、 2-((4-((8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 氨基甲醯基 )-3-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯的製備於N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(450 mg, 0.74 mmol)的二甲基亞碸(20 mL)溶液中，加入焦亞硫酸鉀(247 mg, 1.1 mmol)，甲酸鈉(111 mg, 1.6 mmol)，三苯基磷(29 mg, 0.11mmol)，1,10-二氮雜菲(20 mg, 0.11 mmol)，四丁基溴化銨(358 mg, 1.1 mmol)和醋酸鈀(13 mg, 0.058mmol)，氮氣保護下，在70℃反應45分鐘，降溫至25℃，加入溴乙酸乙酯(185 mg, 1.1 mmol)反應10分鐘，反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，剩餘物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)得到目標化合物210 mg, 收率：44.9%。 2 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-3- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，於2-((4-((8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-3-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲醯基)-3-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)磺醯基)乙酸乙酯(180 mg, 0.28 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液，加入硼氫化鋰(31 mg, 1.4 mmol)，25℃反應1小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，剩餘物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=2:1)得到目標化合物140 mg, 收率：83.6%。 分子式: C 28H 32F 3N 5O 4S  分子量: 591.7    LC-MS (M/e): 592.2 (M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.0 (s,1H), 8.66 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 6H), 3.55 -3.51 (m, 2H), 3.09 -3.07 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 4H), 0.60-0.40 (m, 4H), 0.30(s, 4H).
實施例 31 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 42 ） 1 、 2-((4-((8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 氨基甲醯基 )-3-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯的製備將N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(200 mg, 0.34 mmol)溶於DMSO(10 mL)，加入焦亞硫酸鉀(113 mg, 0.51 mmol)，甲酸鈉(46 mg, 0.68 mmol)，三苯基磷(13 mg, 0.05 mmol)，1,10-二氮雜菲(9 mg, 0.051 mmol)，四丁基溴化銨(164 mg, 0.51 mmol)和醋酸鈀(6 mg, 0.027mmol)，氮氣保護下，在70℃反應45分鐘，降溫，加入溴乙酸乙酯(85 mg, 0.51 mmol)，25℃反應10 min，反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，剩餘物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)得到目標化合物(30 mg, 收率：14.3%)。 2 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，將硼氫化鋰(5.7 mg, 0.025 mmol)加入含有2-((4-((8-(4,4-二氟呱啶-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲醯基)-3-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)磺醯基)乙酸乙酯(30 mg, 0.049 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液，25℃反應1小時。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，製備板純化(100%乙酸乙酯)，得目標化合物(17 mg, 收率：60.4%)。 分子式: C 28H 33F 2N 5O 4S  分子量: 573.66   LC-MS (M/e): 574.2(M+H +) 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.01(s, 1H）,9.17(s, 1H), 8.10-8.20(s, 1H), 7.70-7.80(m, 1H), 7.55-7.65(m, 2H), 3.70-3.75(m, 2H), 3.45-3.50(m, 6H), 3.00-3.10(m, 4H), 2.10-2.30(m, 4H), 1.90-2.05(m, 2H), 1.46(s, 4H), 0.30(s, 4H).
實施例 32 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-5- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備 （化合物 43 ） 1 、 8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-5- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 胺的製備將叔丁基(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸酯(200 mg, 0.54 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)，20℃反應1小時。反應完畢，減壓除去溶劑，二氯甲烷萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到目標化合物粗品，直接用於下一步。 2 、 4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 苯甲醯氯的製備將4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(193 mg, 0.54 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)和N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)中，0℃下再加入二氯亞碸(196 mg, 1.6 mmol)，繼續反應30分鐘。反應完畢，反應液濃縮旋乾得粗品，直接用於下一步。 3 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-5- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 碘 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備0℃下，2-氟-4-碘苯甲醯氯(粗品)加入至含有8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-胺(粗品)和TEA(328 mg, 3.2 mmol)的二氯甲烷(10 mL)中，繼續反應30 分鐘。反應完畢，體系加水，二氯甲烷萃取有機相，乾燥濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)得目標化合物20 mg，兩步收率：6.1%。 4 、 N-(8-(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 )-5- 氟咪唑並 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4-((2- 羥乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 ) 苯甲醯胺的製備將N-(8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲醯胺(20 mg, 0.033 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加入碘化亞銅(6 mg, 0.032 mmol)，N-甲基甘氨酸(6 mg, 0.067 mmol)和磷酸鉀(35 mg, 0.16 mmol)和2-羥基乙烷-1-磺醯胺(12 mg, 0.096 mmol)，氮氣保護下，100℃下反應10小時，反應完畢。加飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮，經TLC板純化(乙酸乙酯:石油醚=4:1)得目標化合物5 mg，收率：25.1%。 分子式: C 27H 32F 3N 7O 4S   分子量: 607.7   LC-MS (M/e): 608.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.85(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.14-8.13(m, 1H), 7.94-7.89(m, 1H), 7.73-7.72(m,1H),7.23-7.22(m,1H),7.09-7.06(m, 1H), 4.95-4.92(m, 1H), 4.40-4.30(m,4H), 3.76-3.73(m,2H), 3.35-3.31(m, 2H), 3.05-2.95(m, 4H), 2.09-2.05(m, 4H), 1.80-1.70(m, 4H), 0.40-0.37(m, 4H).
使用與上述實施例相同或相似的方法製備了以下表格所示的化合物：
編號 LC-MS (M/e, M+H +) 編號 LC-MS (M/e, M+H +) 編號 LC-MS (M/e, M+H +)
化合物2 590.2 化合物4 608.2 化合物6 604.2
化合物9 591.2 化合物14 592.2 化合物22 526.3
化合物29 622.2 化合物30 603.2 化合物31 607.2
化合物35 621.2 化合物40 607.2 化合物16-1 570.2
化合物16-2 570.2 化合物17-1 551.2 化合物17-2 551.2
以上對本發明所提供的KIF18A抑制劑及其應用進行了詳細介紹。本文中應用了具體實施例對本發明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用於幫助理解本發明的方法及其中心思想。應當指出，對於熟習此項技術者來說，在不脫離本發明原理的前提下，亦可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明申請專利範圍的保護。

Claims (14)

  1. 一種通式（I）所示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體， 式（I） 其中， X 1、X 4分別獨立地選自N或CR a； X 2與X 3之間的連接方式為單鍵或雙鍵； 當X 2與X 3之間的連接方式為單鍵時，X 2、X 3分別獨立地選自N或C；當X 2與X 3之間的連接方式為雙鍵時，X 2、X 3均為C； 環A選自5-12員環烷基、5-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基、5-12員橋環基或5-12員橋雜環基； R 1選自視情況被1或多個取代基Q 2取代的3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基、5-12員橋環基、5-12員橋雜環基； R 2、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，-C(O)-NH 2，-S(O) 2-NH 2，視情況被1或多個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 2-6烯基、-(L) m-C 2-6炔基、-(L) m-C 1-6烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、-(L) m-3-12員環烷基、-(L) m-3-12員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-12員雜芳基、-(L) m-5-12員螺環基、-(L) m-5-12員螺雜環基、-(L) m-5-12員橋環基、-(L) m-5-12員橋雜環基； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氰基，硝基，氨基，C 1-6烷基，C 2-6烯基，C 2-6炔基，C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，-C(O)-NH 2，C 1-6烷基羰基，C 1-6烷基氧基羰基，C 1-6烷基磺醯基，C 1-6烷基氨基磺醯基，C 1-6烷基磺醯氨基，視情況被1-4個取代基q取代的3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-12員雜芳基、5-12員螺環基、5-12員螺雜環基，所述取代基q分別獨立地選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基； 每一L分別獨立地選自-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NR c-、-S(O) (NR c)-、-CR a1R b-； 每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，C 1-6烷基氨醯基，C 1-6烷基醯氨基，C 1-6烷基磺醯氨基，C 1-6烷基氨基磺醯基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，-(L) m-6-10員芳基，-(L) m-5-12員雜芳基，-(L) m-3-8員環烷基或-(L) m-3-8員雜環基； 每一R c分別獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基； 每一m、n分別獨立地為0-6的整數。
  2. 如請求項1之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體， 其中， 環A選自5-8員環烷基、5-8員雜環基、苯基或5-8員雜芳基； R 1選自視情況被1-4個取代基Q 2取代的3-8員環烷基、3-8員雜環基、苯基、5-8員雜芳基、7-11員螺環基、7-11員螺雜環基； R 2、R 5分別獨立地選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 1-6烷氧基、-(L) m-3-10員環烷基、-(L) m-3-10員雜環基、-(L) m-6-10員芳基、-(L) m-5-10員雜芳基、-(L) m-5-11員螺環基、-(L) m-5-11員螺雜環基； R 3、R 4分別獨立地選自氫，鹵素，氰基，羧基，羥基，氨基，硝基，視情況被1-4個取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基； R 6選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-C(O)N(R c) 2、-N(R c)S(O) 2-C 1-6烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員環烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O) 2N(R c)-C 1-6烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員環烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員雜環基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2-3-6員雜環基、-S(O) (NR c)-C 1-6烷基、-S(O) (NR c)-3-6員環烷基、-S(O) (NR c)-3-6員雜環基、-N(R c)C(O)-C 1-6烷基、-N(R c)C(O)-3-6員環烷基、-N(R c)C(O)-3-6員雜環基、-C(O)N(R c)-C 1-6烷基、-C(O)N(R c)-3-6員環烷基、-C(O)N(R c)-3-6員雜環基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-3-6員環烷基、-C(O)-3-6員雜環基、-N(R c)-C 1-6烷基； 每一L分別獨立地選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NR c-、-S(O) (NR c)-、-CR a1R b-； 每一R a、每一R a1、每一R b分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基； 每一R c分別獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氰基，硝基，氨基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基； 每一m、n分別獨立地為0-4的整數。
  3. 如請求項2之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體，其中， 環A選自環戊烷基、環己烷基、二氫吡咯基、吡咯啶基、咪唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基； R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基、7-10員螺環基、7-10員螺雜環基或5-6員雜芳基； R 2、R 5分別獨立地選自氫，視情況被1-3個取代基Q 3取代的5-6員雜環基、7-10員螺雜環基； R 3、R 4分別獨立地選自氫，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； R 6選自視情況被1-3個取代基Q 3取代的-N(R c)S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2N(R c)-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-N(R c)S(O) 2-3-6員環烷基、-S(O) 2N(R c)-3-6員環烷基、-N(R c)-C 1-6烷基； 每一R a分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； 每一R c分別獨立地選自氫，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氨基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，羥基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基。
  4. 如請求項1之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體， 其中， 選自如下結構， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 每一R a、每一R 1、每一Q 1、每一n的定義如請求項1所述。
  5. 如請求項1之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體，其具有式（II’）所示之結構， 式（II’） 其中，n為0、1、2； X 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、每一R a、每一Q 1的定義如請求項1所述。
  6. 如請求項5之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體，其中， X 1選自N或CR a； R 1選自視情況被1-3個取代基Q 2取代的3-6員環烷基、7-8員螺雜環基或3-6員含氮雜環基； R 2、R 5分別獨立地選自氫，視情況被1-3個取代基Q 3取代的5-6員含氮雜環基、7-9員含氮螺雜環基； R 3、R 4分別獨立地選自氫，C 1-4烷基，C 1-4烷氧基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷氧基； R 6選自視情況被1-4個取代基Q 3取代的-NHS(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2NH-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-S(O) 2-3-6員環烷基、-NH-C 1-6烷基； 每一R a分別獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，C 1-4烷基，C 1-4烷氧基，C 1-4烷基氨基，二(C 1-4烷基)氨基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷氧基； 每一Q 1、每一Q 2、每一Q 3分別獨立地選自鹵素，羧基，羥基，氨基，C 1-4烷基，C 1-4烷氧基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷氧基，羥基C 1-4烷基，羧基C 1-4烷基； n為0、1、2。
  7. 一種通式（I’）所示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體， 式（I’） 其中，X 1、X 2、X 3、X 4、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、每一R a、每一Q 1的定義如請求項1所述。
  8. 一種化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體，具有以下結構： 、 、 、 化合物1                     化合物2                     化合物3 、 、 、 化合物4                      化合物5                   化合物6 、 、 、 化合物7                       化合物8                    化合物9 、 、 、 化合物10                     化合物11                  化合物12 、 、 、 化合物13                     化合物14                 化合物15 、 、 、 化合物16                     化合物17                 化合物18 、 、 、 化合物19                     化合物20                 化合物21 、 、 、 化合物22                     化合物23                化合物24 、 、 、 化合物25                  化合物26                   化合物27 、 、 、 化合物28                     化合物29                     化合物30 、 、 、 化合物31                     化合物32                     化合物33 、 、 、 化合物34                    化合物35                     化合物36 、 、 化合物37                     化合物38                      化合物39 、 、 、 化合物40                       化合物41                   化合物42 、 、 、               化合物43                      化合物16-1                    化合物16-2 、 。 化合物17-1                   化合物17-2
  9. 一種藥物製劑，其含有請求項1至8中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體，及一或多種藥用載體和/或稀釋劑；所述藥物製劑為臨床上或醫藥學上可接受之任一劑型。
  10. 一種藥物組合物，其含有請求項1至8中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體，及一或多種第二治療活性劑；視情況地，所述藥物組合物還包含一或多種藥用載體和/或稀釋劑。
  11. 一種請求項1至8中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體、或請求項9之藥物製劑、或請求項10之藥物組合物在製備用於治療和/或預防KIF18A介導的疾病及相關疾病的藥物中的用途。
  12. 如請求項11之用途，其中，KIF18A介導的疾病及相關疾病選自乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腦癌、頭頸癌、甲狀腺癌、肺癌、支氣管癌、食管癌、胃癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、膽囊癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、骨癌及血液瘤。
  13. 一種請求項1至8中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯或其立體異構體的製備方法，其包括以下步驟： 將式(II’-1)化合物與式(II’-2)化合物反應，得到式(II’-3)化合物；式(II’-3)化合物與R 6-H反應，得到通式(II’)化合物； 其中，X為鹵素；X 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、每一R a、n、每一Q 1的定義如請求項1至8中任一項所述。
  14. 一種具有如下結構的化合物： 式(II’-1)， 式(II’-2)， 式(II’-1-1’)， 式(II’-1-1’’)， 式(II’-3)， 式(II’-4)， 式(II’-5)， 式(II’-6)， 式(II’-7)， 其中，每一X分別獨立地為鹵素；每一X 1、每一R 1、每一R 2、每一R 3、每一R 4、每一R 5、每一R 6、每一R a、每一n、每一Q 1的定義如請求項1至8中任一項所述。
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