CN108530378B - 一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法 - Google Patents

一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法 Download PDF

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CN108530378B CN201810528152.7A CN201810528152A CN108530378B CN 108530378 B CN108530378 B CN 108530378B CN 201810528152 A CN201810528152 A CN 201810528152A CN 108530378 B CN108530378 B CN 108530378B
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Abstract

本发明将含有噁二唑的氮原子双取代结构作为CAP区和异羟肟酸结构结合合成一类新型的含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂；本发明还提供了该化合物作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。本发明还公开了该化合物或其药物组合物在制备及治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病的药物中的应用。

Description

一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用 途及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其涉及一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物的合成方法及其用途。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶是一种参与调控组蛋白赖氨酸残基乙酰化水平的表观遗传酶，表观遗传是指基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传变化。表观遗传主要包括DNA修饰（甲基化）和组蛋白修饰（乙酰化，磷酸化，泛素化等），其中研究最多还是组蛋白乙酰化修饰，包括两种酶：组蛋白乙酰基转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC），HAT的作用是将乙酰基转移到赖氨酸残基上进而阻止组蛋白和DNA碱基的电荷相互作用，使染色体松散，利于转录因子的结合进而促使相关蛋白转录翻译的进行而HDAC则可以逆转这一过程抑制转录翻译。在多种癌症类型中，HDAC呈现高表达状态表明HDAC与癌症的发生发展密切相关，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）具有抑制肿瘤的作用，目前已有四种HDACis被美国FDA批准上市用于不同癌症的治疗，同时有超过20种抑制剂处于不同的临床研究阶段。但是目前已上市的HDACi都是用于血液系统癌症的治疗，对于实体瘤的治疗效果不是很理想，因此开发新型用于实体瘤治疗的HDACi是现在比较热门的方向。
结构上HDACi通常包含三部分：CAP区：与酶表面基团结合；Linker区：延伸在酶狭长的通道中；ZBG区：与酶催化中心结合，起到抑制酶活性的作用。对于CAP区的改造的系列衍生物不仅可以提高化合物的活性还可以提高选择性。
发明内容
针对现有治疗癌症的HDACi存在的问题，本发明将含有噁二唑的氮原子双取代结构作为CAP区和异羟肟酸结构结合合成一类新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该抑制剂可以抑制多种恶性肿瘤的生长。
一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物，包括化合物（I）及其衍生物，化合物（I）的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式（I）中R1独立选自下列基团中的一个或多个：氢、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴。
所述的衍生物，是指化合物（I）与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、乳酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、丙酮酸。
优选地，一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物，包括：
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（邻氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（间氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对氯苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对溴苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对甲氧基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对三氟甲基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（邻甲基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（间甲氧基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（6-氯吡啶-3-）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-(对硝基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺。
一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物的应用，制备预防和治疗组蛋白乙酰化调控失衡导致的疾病的药物，其中，所述疾病包括癌症或炎症；制备抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的药物，其中，所述肿瘤细胞包括乳腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、表皮癌细胞、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、白血病细胞、肾癌细胞、膀胱癌细胞或口腔癌细胞；制备治疗抗肿瘤的药物，所述药物用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。
一种含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure 23709DEST_PATH_IMAGE002
由化合物1和溴乙腈生成化合物2，化合物2与酸酐反应生成3然后酯化生成化合物4，化合物4与盐酸羟胺在溶剂A中，反应得化合物5，化合物5和不同取代的苯甲酰氯反应生成化合物6，化合物6在溶剂B中与盐酸羟胺反应生成目标化合物I，反应完毕后一般用冰水淬灭，用乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物。
所述溶剂 A 为二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、苯或四氢呋喃；
所述溶剂 B 为二氯甲烷、甲醇、 乙醇、二甲基亚砜或甲苯；
所述萃取的萃取液为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。
本发明的有益效果：
1. 抑制HDAC酶活性，同时对肿瘤细胞的增殖有显著的抑制效果
本发明制备的化合物在20 nM浓度下的对HDAC酶活性抑制率都明显优于SAHA。同时与现有的药物SAHA相比，化合物JX01、JX02、JX03、JX04、JX09、JX10 显示了对肿瘤细胞的增殖有明显的抑制活性。
2. 可诱导肿瘤细胞的凋亡及上调组蛋白H3和H4乙酰化水平
与现有的药物SAHA相比，化合物JX01、JX02、JX03、JX04、JX09、JX10显示了明显的促进肝癌HepG2, HCCLM3细胞的凋亡效果，同时也可上调对肝癌HepG2, HCCLM3细胞组蛋白H3和H4乙酰化水平。
3. 研究意义
本发明将含有噁二唑的氮原子双取代结构作为CAP区和异羟肟酸结构结合合成一类新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为后续化合物的成药性研究奠定基础。研究发现本发明化合物可以抑制肿瘤细胞的生长，化合物可以在较低浓度下诱导肿瘤细胞的凋亡，同时在胞内可以明显的促进组蛋白的乙酰化水平。
附图说明
图1为本发明化合物对HDAC1的抑制率；
图2为本发明化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性；
图3为本发明化合物诱导肿瘤细胞凋亡的效果图；
图4为本发明化合物对于组蛋白H3和H4乙酰化水平的影响。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
1H-NMR用Bruker AVANCE Ⅲ HD 600兆核磁共振波谱仪测定；MS用Agilent 6440Triple Quad LC/MS型仪测定，除注明外均为ESI方式；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-30目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海浪硅胶干燥剂有限公司生产。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施例1-1、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX01）的制备
取对甲基苯胺（3.6 g，30.0 mmol）在DMF中溶解，加入碳酸钾 （4.1 g，30.0mmol），搅拌半小时后加入溴乙腈（1.4 ml，20.0 mmol），常温反应过夜，萃取，过柱子纯化，得固体化合物2（4 g）。
将化合物2（3.3 g，20.0 mmol）溶于二氧六环中，加入庚二酸酐（4.3 g，30.0mmol），加热回流，反应完后酸碱中和萃取，蒸干得化合物3，直接进行下一步酯化反应，纯化得化合物4（3.8 g）。
取化合物4（3.8 g，12.0 mmol）和盐酸羟胺（1.25 g，17.9 mmol）在甲醇/水中溶解，加入碳酸钠 （954 mg，9.0 mmol），回流反应过夜，萃取，过柱子纯化，得固体化合物5（2.35 g，55.8%）。
将化合物5（300 mg，0.85 mmol）溶于二氧六环/吡啶（11 ml）中，冰浴下加入苯甲酰氯（0.2 ml，1.7 mmol），反应半小时后加热回流，纯化得中间体6 (300 mg，80.8%)。
在40 oC时盐酸羟胺（1 g，14.5 mmol）的甲醇（7 ml）溶液中加入KOH（813 mg，14.5mmol）并保持10 min，然后将反应体系冷却至0 oC后过滤，再将酯6加入到滤液中，随后加入KOH（81 mg，1.4 mmol），反应体系在室温下保持30 min。用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物JX01（135 mg，45.6%）。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz,2H), 7.65 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz,2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.55 – 1.50 (m, 2H),1.29 – 1.22 (m, 2H).
实施例1-2、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（邻氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX02）的制备
将苯甲酰氯换成邻氟苯甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX02。1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 10.29 (brs, 1H), 8.64 (brs, 1H), 8.02 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz,1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 1H), 7.42 – 7.36 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 8.4, 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.76(s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.45-1.43(m, 2H), 1.39 – 1.36 (m, 2H), 1.14 – 1.10 (m, 2H).
实施例1-3、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（间氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX03）的制备
将苯甲酰氯换成间氟苯甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX03。1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 10.31 (brs, 1H), 8.65 (brs, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.89 (d, J = 9.0, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.59 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H),7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.77 (s,3H), 2.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 – 1.42 (m, 2H),1.41 – 1.35 (m, 2H), 1.16 – 1.10 (m, 2H).
实施例1-4、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX04）的制备
将苯甲酰氯换成对氟苯甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX04。1H NMR(600 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.34-7.30 (m,4H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H),1.27-1.24 (m, 2H).
实施例1-5、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对氯苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX05）的制备
将苯甲酰氯换成对氯苯甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX05。1H NMR(600 MHz, MeOD) δ 8.06 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 – 6.95 (m, 2H), 5.05-4.99 (m, 2H), 3.80 s,3H), 2.18 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H),1.53-1.49 m, 2H), 1.29 – 1.20 (m, 2H).
实施例1-6、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对溴苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX06）的制备
将苯甲酰氯换成对溴苯甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX06。1H NMR(600 MHz, MeOD) δ 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.79 (s, 3H),2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 – 1.55 (m, 2H), 1.55– 1.48 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H).
实施例1-7、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对甲氧基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX07）的制备
将苯甲酰氯换成对甲氧基苯甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX07。1HNMR (600 MHz, MeOD) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H),7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.79 (s,3H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.62 –1.55 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.27-1.24 (m, 2H).
实施例1-8、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对三氟甲基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX08）的制备
将苯甲酰氯换成对三氟甲基苯甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX08。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.30 (brs, 1H), 8.64 (brs, 1H), 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.14-5.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H),2.09 – 2.02 (m, 2H), 1.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 – 1.42 (m, 2H), 1.38 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 – 1.05 (m, 2H).
实施例1-9、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（邻甲基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX09）的制备
将苯甲酰氯换成邻甲基苯甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX09。
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.2,7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.65 (s,3H), 2.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 – 1.54 (m, 2H),1.55 – 1.47 (m, 2H), 1.28 – 1.20 (m, 2H).
实施例1-10、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（间甲氧基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX10）的制备
将苯甲酰氯换成间甲氧基苯甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX10。1HNMR (600 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 – 7.41 (m,2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H),1.63 – 1.55 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H).
实施例1-11、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（6-氯吡啶-3-）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX11）的制备
将苯甲酰氯换成6-氯吡啶-3-甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX11。1HNMR (600 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.96 (s,2H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 –1.49 (m, 4H), 1.29 – 1.19 (m, 2H).
实施例1-12、化合物N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对硝基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基) 庚二酰胺（JX12）的制备
将苯甲酰氯换成对硝基苯甲酰氯，按制备化合物JX01的方法相应制备JX12。
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 6.98-6.96 (m, 2H), 5.03 (s,2H), 3.80 (s, 3H), 2.20 – 2.12 (m, 2H), 2.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 – 1.53(m, 2H), 1.54 – 1.51 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H).
实施例二、本发明化合物在分子水平上对HDAC酶活性的抑制作用。
以Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC为底物，采用荧光检测法，在96孔或384孔平底微孔板中检测酶活性。底物Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC经HDAC1去乙酰化后，利用胰酶水解得到的产物AMC在荧光检测仪的355nm激发460nm发射光下可被检测到荧光信号。通过检测随时间荧光信号的变化，计算得到反应初速度。结果见图1。从图1可以看出所有化合物在20 nM浓度下的抑制率都明显优于SAHA。
实施例三、本发明化合物对肿瘤细胞的增殖有显著的抑制效果
SRB 法检测细胞存活率
细胞增殖实验操作如下：取对数期生长的肝癌HepG2和HCCLM3细胞，接种在96孔板中，每孔 5×103个肝癌HepG2细胞。在37°C细胞培养箱中培养24小时后，加入含不同浓度的小分子化合物。继续培养48小时后，加入20μL的Aqueous One Solution,在培养中孵育1小时左右，然后用酶标仪测出490nm下的吸光值。
本发明化合物在 5.0 μmol/L 时对肝癌HepG2 细胞的增殖具有非常明显的抑制作用，见图 1。其中与对照组相比，化合物JN01, JN02,JN03, JN04, JN09, JN10 显示了明显的抑制活性。由表1可看出在HepG2 细胞中，六个化合物抑制活性明显优于SAHA，有2-4倍活性提高。在HCCLM3 细胞中，六个化合物的活性基本和SAHA相当。
表1化合物对不同肿瘤细胞的抑制活性
Figure 737587DEST_PATH_IMAGE004
实施例四、本发明化合物诱导肿瘤细胞的凋亡
实施例中的细胞凋亡实验操作如下：1.用不同浓度的抑制肿瘤细胞增殖效果较好的六个化合物或SAHA处理肝癌HepG2和HCCLM3细胞48小时；48小时后，消化细胞。800rpm 离心5分钟,倒去培养基；2.用 PBS 清洗细胞 2 次，并用 0.1mL 的 1×binding buffer（BDBioscience ）重悬细胞，加入 PI 和 Annexin Ⅴ避光孵育 30 分钟；3.每管补加约0.4mL的 1×binding buffer，400 目滤网过滤后用流式细胞仪分析细胞凋亡情况。
选择抑制肿瘤细胞增殖效果较好的六个化合物，检测其对于肝癌HepG2和HCCLM3细胞凋亡的诱导效果，见图2。其中与对照组SAHA相比，六个化合物在三个浓度下诱导细胞凋亡的效果优于SAHA。
实施例五、本发明化合物上调组蛋白H3和H4乙酰化水平
实例中的Western blot实验操作如下：1. 肝癌HepG2和HCCLM3细胞接种到6 cm的培养皿中，待细胞的密度在80%左右时，分别加入六个小分子化合物及SAHA处理相应的时间, 用预冷的PBS 洗两遍， 每皿加入120 μL的RIPA溶液,用细胞收取刮子进行收养。2. 裂解好的细胞液，在4°C的离心机12000rpm离心30 min,吸取上清的细胞液，然后用BCA试剂盒测定裂解液中所含蛋白浓度，使其20 μL含有40 μg 蛋白,加入loading buffer,在100°C的水浴锅煮样10 min, 使蛋白充分变性。以上制备的蛋白样品进行常规的Western实验步骤结合组蛋白乙酰化抗体（H3/H4），检测这六个化合物对组蛋白乙酰化水平的影响。
检测了六个化合物对组蛋白H3和H4乙酰化水平的调控，见图3，结果发现化合物有上调组蛋白乙酰化水平的作用。

Claims (8)

1.一种化合物(I)，其特征在于，所述化合物(I)的结构如下：
Figure FDA0003201686100000011
式(I)中R1为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴或硝基。
2.根据权利要求1所述的化合物(I)，其特征在于，选自：
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-(邻氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-(间氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-(对氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-(对氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-(对溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-(对三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-(邻甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺
N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-(对硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺。
3.一种权利要求1所述的化合物(I)的应用，其特征在于，作为制备抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的药物的应用。
4.一种权利要求1所述的化合物(I)的应用，其特征在于，作为制备治疗抗肿瘤的药物的应用。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、表皮癌细胞、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、白血病细胞、肾癌细胞、膀胱癌细胞或口腔癌细胞。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤的药物，用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。
7.一种权利要求1所述的化合物(I)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003201686100000021
由化合物1和溴乙腈生成化合物2，化合物2与酸酐反应生成3然后酯化生成化合物4，化合物4与盐酸羟胺在溶剂A中，反应得化合物5，化合物5和不同取代的苯甲酰氯反应生成化合物6，化合物6在溶剂B中与盐酸羟胺反应生成目标化合物I，反应完毕后一般用冰水淬灭，用乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、苯或四氢呋喃；所述溶剂B为二氯甲烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜或甲苯。
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