CN113429351A - 一类hdac与jak双重靶向的抑制剂、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂、制备方法及应用，所述的HDAC与JAK双重靶向的抑制剂具有通式I所示的结构，所述的HDAC与JAK双重靶向的抑制剂对HDAC和JAK激酶具有良好的抑制活性。本发明还提供该类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂的制备方法以及其在治疗哺乳动物肿瘤疾病的药物中的应用。本发明的一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂还可以配置为相应的药物组合物或药物制剂，以提高施药便捷性。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂、制备方法及应用。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDACs)是能催化组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上乙酰基移除，使得染色质致密卷曲，抑制基因转录的一组蛋白酶。研究显示，肿瘤的发生发展与HDACs密切相关，肿瘤细胞的全基因组蛋白乙酰化水平普遍降低，一般情况下，组蛋白乙酰化水平与基因转录活性呈现正相关关系。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，可以导致染色质过乙酰化，促进癌细胞的基因活化，导致细胞分化或死亡，其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实。
JAK激酶(Janus kinase，JAKs)是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT通路传递信号。JAK-STAT是近年来新发现的一条细胞内信号转导通路，在细胞增殖、恶性转化、凋亡、侵袭和转移等活动中起重要的作用，与多种肿瘤的发生、发展密切相关。当细胞外信号持续刺激或JAK激酶突变，会引起JAK-STAT功能紊乱或异常上调，这导致了一些恶性肿瘤的发生和发展。抑制JAKs，可阻断JAK-STAT信号通路，起到抗肿瘤作用。
多项研究结果表明，HDAC和JAK抑制剂两药联用可对治疗多种肿瘤包括白血病、乳腺癌等具有显著效果。JAK抑制剂鲁索替尼和抑制剂帕比司他联合用药能够显著提高JAK突变白血病的治疗效果，鲁索替尼和帕比司他的联用增强骨髓增生瘤等疾病治疗作用(Clinical cancer research,2013,19,6230)。由于影响肿瘤细胞的信号通路非常复杂，开发多靶点药物是肿瘤治疗和药物研发的新方向，即对多个靶点的作用产生协同效应，达到最佳的治疗效果。因此，研究开发新型的HDAC/JAK双靶点抑制剂，具有重要的应用前景和意义。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂、制备方法及应用。
本发明的技术方案为：
一、一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂
本发明的一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂，具有如下通式I所示的结构，该抑制剂同时具有抑制HDAC靶点和JAK靶点的作用：
其中，R1选自-S(O2)-NH-R4、-NH-S(O2)-R4、-C(O)-NH-R4、-NH-C(O)-R4、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酰胺基中的一种，R4选自C1-6烷基或C3-8环烷基中的一种，m选自0、1、2、3、4；
R2a和R2b分别独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基中的一种；
R3选自卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基中的一种，n选自0、1、2、3、4；
K选自键、亚烷基、亚烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-、芳基和杂芳基中的一种，并且所述的亚烷基、亚烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-、芳基和杂芳基均能够被一个或多个烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基取代，p选自1-8中的整数。
优选的技术方案是，R1选自-S(O2)-NH-R4、-C(O)-NH-R4、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素中的一种；
R2a和R2b分别独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基中的一种；
R3选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基中的一种，n选自0或1；
K选自键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-中的一种，并且所述的亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-均能够被一个或多个C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基取代，p选自1-6中的整数。
优选的技术方案还有，R1选自-S(O2)-NH-R4、-C(O)-NH-R4、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种，R4选自异丙基、正丙基、叔丁基、环戊基、环己基中的一种，m选自1或2；
R2a和R2b分别独立地选自氢、甲基、氟、氯中的一种；
n为0；
K选自键、-C(O)-NH-(CH2)p-中的一种。
优选的技术方案还有，选自4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-1)；
4-((4-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-2)；
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-3)；
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(4-(羟胺基)-4-氧代丁基)苯甲酰胺(化合物I-4)；
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(6-(羟胺基)-6-氧代己基)苯甲酰胺(化合物I-5)；
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(4-(羟胺基)-4-氧代丁基)苯甲酰胺(化合物I-6)；
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-7)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((4-((3-(N-异丙基氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-8)；
3-((2-((4-((7-(羟胺基)-7-氧庚基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-异丙基苯甲酰胺(化合物I-9)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((4-((3-(正丙基氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-10)；
4-((4-((3-(N-环戊基氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-11)；
4-((4-((3-(N-环己基氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-12)；
4-((4-((3-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-13)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-14)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((5-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-15)；
4-((4-((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-16)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((5-甲基-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-17)；
4-((4-((4-氯-3-甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-18)；
4-((4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-19)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((5-甲基-4-(间甲苯胺基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-20)。
二、一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂的制备方法
为了确保上述一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂的顺利制备实施，本发明提出一种HDAC与JAK双重靶向的抑制剂的制备方法，反应流程如下式II所示，包括如下步骤：
式II中，X、Y分别表示卤素原子；R1、m、R2a、R2b、R3、n、K均具有通式I中的含义；
步骤1：式A中的化合物与式B中的化合物反应生成式C中的化合物；
步骤2：式C中的化合物与式D中的化合物反应生成式E中的化合物；
步骤3：式E中的化合物与取代羟胺反应生成通式I中的化合物。
三、一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂的应用
本发明提出上述一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂的用途，所述的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶、前药及其制备的药物组合物、药物制剂在治疗哺乳动物肿瘤疾病的药物中的应用。包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的化合物、盐、异构体、溶剂合物、结晶、前药或者包含本发明通式I的化合物、盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。
优选的技术方案有，所述肿瘤疾病包括但不限于血液瘤、实体瘤。优选为，所述肿瘤疾病包括骨髓增生异常综合征、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、肺癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、口腔癌、肝癌或卵巢癌。
四、一种药物组合物
本发明提出一种药物组合物，包含治疗上有效量的至少一种具有上述通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶、前药，以及包含治疗上有效量的至少一种具有上述通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶、前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成的药物制剂。即该药物组合物包含至少一种具有上述通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶、前药，还包含选自下列组成中的一种或多种：IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等等。
还可以将包含治疗上有效量的至少一种具有上述通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶、前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成的药物制剂进行施用给药。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述的药物制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述的药物制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的优点和有益效果在于：
本发明提供了一类双重靶向的抑制剂，属于多靶点药物开发领域，能同时作用于HDAC与JAK两个靶点，通过协同作用提高肿瘤治疗效果，化合物的结构具有新颖性，未见文献报道；本发明还提供了该类抑制剂的制备方法，具有收率高、操作简便、环境友好的特点；本发明提供的一类双重靶向的抑制剂具有抗肿瘤作用，在生物活性评价中，对血液瘤、实体瘤的肿瘤细胞具有良好的抑制活性，具有治疗前景。
附图说明
图1是实施例15中化合物I-14在不同浓度下对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231诱导凋亡情况图；
图2是实施例15中化合物I-14在不同浓度下对人急性T细胞白血病Jurkat细胞诱导凋亡情况图；
图3～图22是实施例2～21中所制备化合物I-1～I-20的核磁图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1对化合物I-1～化合物I-20的生物活性考察实验
用于评价生物学活性的方法：
通过下列方法确定本发明具有通式I化合物的抗肿瘤活性和其他生物学活性。符号在说明书中具有其通常的意义：mL(毫升)、μL(微升)、Kg(千克)、g(克)、mg(毫克)、μg(微克)、pmo1(皮摩尔)、mmo1(毫摩尔)、M(摩尔质量(m3/mol)、mM(毫摩尔质量)、μM(微摩尔质量)、r.p.m.(每分钟转数)、quant.(定量)、nm(纳米)、min(分钟)。
测定化合物I-1～化合物I-20分别在激酶JAK2、HDAC1两个靶点上的抑制活性：
(1)抑制率的测定
以菲卓替尼作为阳性对照化合物，利用迁移率变动分析(Mobility shift assay)的方法，在JAK2上进行化合物I-1～化合物I-20抑制率的测定，测定目标化合物的浓度分别为10nM和1μM。在384孔反应板中，每孔加入不同浓度的化合物、激酶及ATP进行反应，离心后室温孵育15min，加入终止检测液停止激酶反应，离心振荡混匀后用Caliper EZ ReaderⅡ读取转化率。进而计算百分比抑制率，计算式如下：
以伏立诺他作为阳性对照化合物，在HDAC1上进行化合物I-1～化合物I-20抑制率的测定，测定目标化合物的浓度分别为10nM和1μM。在384孔反应板中，每孔加入不同浓度的化合物及酶，离心后室温孵育15min，使用synergy连续读取荧光信号并选取线性反应段得到斜率(slope)。进而计算百分比抑制率，计算式如下：
其中：Sample Signal是样品孔的斜率Mean(Max)是各Max孔(无化合物孔)斜率值的均值；Mean(Min)是各Min孔(无酶孔)斜率值的均值。
表1受试化合物在10nM和1000nM浓度下对HDAC1和JAK2激酶的抑制率
表1结果显示，除化合物I-2、I-3、I-4、I-6、I-9的抑制作用较弱外，具有通式1的其他化合物对HDAC1和JAK2同时均有良好的抑制活性，达到双重抑制剂的作用效果。其中，化合物I-1、I-5、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18、I-19、I-20对HDAC1的抑制率在10nM时优于阳性对照化合物伏立诺他；进一步地，化合物I-5、I-13、I-14、I-16、I-20对JAK2的抑制率在10nM时分别达到了97％、96％、92％、92％、94％，与阳性化合物菲卓替尼相当，化合物I-1、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-15、I-17、I-18、I-19虽弱于阳性药物菲卓替尼，但是仍对JAK2产生了抑制活性。
(2)对JAK2、HDAC1抑制活性IC50值的计算：
对化合物I-5、I-13、I-14、I-16、I-20进一步测定抑制活性IC50值。
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。计算公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
表2受试化合物对HDAC1和JAK2激酶的抑制活性IC50值
表2结果显示，化合物I-5、I-13、I-14、I-16、I-20对HDAC1抑制活性IC50值均优于阳性化合物伏立诺他，化合物I-13、I-14、I-16、I-20对JAK2抑制活性IC50值与阳性化合物菲卓替尼相当，化合物I-5对JAK2抑制活性IC50值优于菲卓替尼。其中，化合物I-5对HDAC1、JAK2两个靶点的抑制活性IC50值为0.56nM和0.68nM，均优于阳性化合物伏立诺他、菲卓替尼。
(3)测定化合物I-1～化合物I-20对肿瘤细胞的抑制活性：
测定化合物I-5、I-13、I-14、I-16、I-20对人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人急性T细胞白血病Jurkat细胞的抑制活性。
实验设空白对照组及药物实验组，药物实验组每组设4个浓度，每个浓度下设3个平行孔。每个实验重复三次。在96孔板中，每孔加入细胞浓度为1×105个/mL的细胞悬液100μL，即每孔含细胞1×104个，接种时注意使细胞均匀分布在各孔中。为防止液体蒸发，96孔板周围一圈孔不接种细胞，加入PBS保湿。细胞贴壁后，药物实验组中每孔中加入浓度为0、4、8、12和16μg/mL的目标化合物100μL，使其终浓度分别0、2、4、6和8μg/mL。将96孔板置于37℃、5％CO2孵箱内继续培养，于72h后终止培养。分别于药物处理细胞72h后，取出96孔板，每孔中加入CCK-8溶液20μL，在细胞培养箱内继续孵育0.5-4小时后，在自动酶标仪上450nm处测定每孔吸光度值(A)。预实验时在0.5、1、2和4小时后分别用酶标仪检测，选取吸光度范围比较适宜的一个时间点(2h)用于后续实验。不同药物浓度对肿瘤细胞的生长抑制作用按下式计算：
以抑制率对药物浓度作直线回归分析，用直线方程求算IC50值。检测所得结果以均数±标准偏差表示，实验结果采用SPSS15.0软件进行统计分析，以P<0.05表示有显著性差异，其结果见表3。
表3受试化合物对肿瘤细胞的抑制活性IC50值(单位：μM)
| 化合物编号 | MDA-MB-231 | Jurkat |
| I-5 | 7.947±5.461 | >16 |
| I-13 | 1.148±1.450 | 0.212±0.089 |
| I-14 | 1.032±1.025 | 0.143±0.033 |
| I-16 | 5.734±9.241 | 0.590±0.133 |
| I-20 | 1.007±0.837 | 0.374±0.139 |
| 菲卓替尼 | 0.786±0.488 | 0.914±0.261 |
| 伏立诺他 | 1.626±0.867 | 0.611±0.111 |
表3结果显示，化合物I-13、I-14和I-20对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制活性优于阳性化合物伏立诺他；化合物I-13、I-14、I-16和I-20对人急性T细胞白血病Jurkat细胞抑制活性均优于阳性化合物菲卓替尼和伏立诺他。
(4)测定化合物对肿瘤细胞的诱导凋亡作用：
以化合物I-14为代表，测定化合物I-14对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231或人急性T细胞白血病Jurkat细胞的诱导凋亡作用。首先将MDA-MB-231或Jurkat细胞以5×105个/孔接种于6孔板待其贴壁，其次加入相应浓度的药液包括阳性药伏立诺他、阳性药菲卓替尼和化合物I-14，处理24h，再收集细胞，然后加入染色剂Annexin V/PI试剂进行染色，最后利用流式细胞仪进行凋亡检测和分析，人乳腺癌细胞株MDA-MB-231对应的诱导凋亡作用实验结果见附图1、人急性T细胞白血病Jurkat细胞对应的诱导凋亡作用实验结果见附图2。
附图1的数据结果表明，在浓度为0.5μM时，化合物I-14对MDA-MB-231诱导凋亡的比例为31.54％，高于阳性药伏立诺他27.73％和菲卓替尼28.44％；在浓度为2μM和4μM时，化合物I-14对MDA-MB-231诱导凋亡的比例可达53.33％和56.74％。
附图2的数据结果表明，在浓度为1μM时，化合物I-14对Jurkat诱导凋亡的比例为43.88％，高于阳性药伏立诺他21.91％和菲卓替尼30.72％。在浓度为2μM和4μM时，化合物I-14对Jurkat诱导凋亡的比例可达58.62％和67.99％。
术语说明
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。合适的烷基为取代或未取代的C1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、正己基等。
本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-10个碳原子的单环、二环或三环的饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。根据本发明，合适的烷氧基为C1-10烷氧基，如C1-8烷氧基，C1-7烷氧基，C1-6烷氧基，C1-5烷氧基，C1-4烷氧基，C1-3烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或多稠环例如二环或三环的芳香环的芳香系，其中至少稠合的环的一部分形成共轭的芳香系，其含有5至50个碳原子，优选约6至约14个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。
本发明的“杂芳基”是指芳族单环或多稠环如二环或三环的至少有一个碳原子被杂原子替代的芳香性基团，所述的杂原子为O、S、N。合适的杂芳基包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基等。
本发明的“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链二价基团。
本发明的“亚烯基”是指含有2到6个碳原子和1到3个双键的直链或支链的二价基团。
本发明的“烷酰胺基”是指烷基-C(O)-NH-。
本发明的“酰胺基”是指C(O)H-NH-。
本发明的“烷酰基”是指烷基-C(O)-。
本发明的“烷氨酰基”是指烷基-NH-C(O)-或烷基-N(烷基)-C(O)-。
本发明的“溶剂合物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂合物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。同时，还包括其中结晶的溶剂可被同位素置换的水合物和溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明的“异构体”是指分子中原子在空间上排列方式不同所产生的立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。
本发明的“前药”是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物。
本发明的“药学可接受的盐”是指本发明的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括异构体、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。
本发明的“药学上可接受的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
实施例2
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-1)的制备，化合物I-1的结构式如下，包括如下步骤：
步骤1：N-(叔丁基)-3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺的制备，其结构式如下：
将3-溴-N-(叔丁基)苯磺酰胺(1.1g,3.8mmol)、4-氨基-2-氯-5-甲基嘧啶(0.5g,3.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.1g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.2g)、碳酸铯(2.5g,7.6mmol)、1,4-二氧六环20mL依次加入50mL反应瓶中，氮气保护下，加热至100℃搅拌2小时，原料反应完全后，冷却至室温。过滤，滤液浓缩后得油状物。柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，得到目标物质浅黄色固体1.2g，收率93.5％，目标物质的核磁数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ＝9.18(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.93～7.95(m,1H),7.62(d,J＝5.4Hz,2H),7.59(s,1H),2.26(s,3H),1.20(s,9H)。
步骤2：7-(4-((3-(N-(叔丁基)磺胺基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺)庚酸甲酯的制备，其结构式如下：
将N-(叔丁基)-3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(1g,2.8mmol)，4-氨基苯甲酸(0.4g,2.9mmol)，三氟乙酸0.5mL，异丙醇10mL依次加入50mL反应瓶中，加热至80℃反应2小时，冷却至10～15℃，析出浅黄色固体。过滤，滤饼以5～10℃的异丙醇10mL洗涤，50℃鼓风干燥6小时。将所得固体加入50mL反应瓶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,1.07g,5.6mmol)，1-羟基苯并三唑(HOBT，0.75g,5.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺15mL室温搅拌1小时，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.1g,8.5mmol)，7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(0.89g,5.6mmol)，室温搅拌24小时。将反应液倒入80mL水中，加入1N盐酸20mL，加入乙酸乙酯30mL萃取2次后合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤至近中性。无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析纯化，得到目标物质白色固体1.2g，收率71.8％，目标物质的核磁数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ＝9.30(s,1H),8.69(s,1H),8.18(t,J＝5.4Hz,2H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.54(d,J＝4.2Hz,2H),3.58(s,3H),3.22(q,J＝6.6Hz,2H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),2.16(s,3H),1.48～1.56(m,4H),1.29～1.31(m,4H),1.13(s,9H)。
步骤3：4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-1)的制备，将氢氧化钾(12g，0.21mol)加入100mL反应瓶，加入甲醇60mL，搅拌溶解，冷却至室温。加入盐酸羟胺(9.8g，0.14mol)，搅拌3小时。抽滤，得到澄清溶液备用。将7-(4-((3-(N-(叔丁基)磺胺基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺)庚酸甲酯(0.5g，)加入50mL反应瓶，加入上述制备的溶液20mL，室温搅拌24小时，浓缩，加水20mL，以1N盐酸调pH至5左右，析出固体，抽滤。50℃鼓风干燥12小时，得到目标化合物I-1的白色固体0.38g，收率76％，目标化合物I-1的核磁数据如下，核磁图谱参见附图3：
1H NMR(DMSO-d6,600MHz,):δ＝10.43(s,1H),9.34(s,1H),8.73(s,1H),8.22(s,2H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.58(d,J＝4.8Hz,2H),3.28(s,2H),2.21(s,3H),2.00(t,J＝7.2Hz,2H),1.55(s,4H),1.33(s,4H),1.18(s,9H)。
实施例3
4-((4-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺(I-2)(化合物I-2)的制备，化合物I-2的结构式如下，包括如下步骤：
步骤1：N-(叔丁基)-3-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺的制备，其结构式如下：
以4-溴-N-(叔丁基)苯磺酰胺和4-氨基-2-氯嘧啶为原料，操作步骤参照实施例2的步骤1中N-(叔丁基)-3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺的制备，N-(叔丁基)-3-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺的产率86.3％；
步骤2：4-((4-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯的制备，其结构式如下：
以步骤1制备的N-(叔丁基)-3-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(1g,2.9mmol)为原料，加入4-氨基苯甲酸甲酯(0.5g,3.3mmol)，三氟乙酸0.5mL，异丙醇10mL依次加入50mL反应瓶中，加热至80℃反应2小时，冷却至10～15℃，析出浅黄色固体。过滤，滤饼以5～10℃的异丙醇10mL洗涤，50℃鼓风干燥6小时，得到浅黄色固体1.1g，产率82.6％。无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。
步骤3：4-((4-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺(I-2)(化合物I-2)的制备，以步骤2制备的4-((4-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1g,2.2mmol)为原料，操作步骤参照实施例2的步骤3中化合物I-1的制备，得到目标化合物I-2白色固体0.91g，产率91.2％，目标化合物I-2的核磁数据如下，核磁图谱参见附图4：
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ＝11.09(s,1H),10.77(s,1H),8.13(d,J＝6.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,2H),7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(d,J＝6.6Hz,1H),6.56～6.61(m,1H),1.10(s,9H)。
按照实施例2或3中表述的方法制备实施例4～21中对应的化合物I-3～I-20。
表4实施例4～21中所制备化合物I-3～I-20的结构式、核磁数据
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一类HDAC与JAK双重靶向的抑制剂，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：
其中，R1选自-S(O2)-NH-R4、-NH-S(O2)-R4、-C(O)-NH-R4、-NH-C(O)-R4、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、酰胺基中的一种，R4选自C1-6烷基或C3-8环烷基中的一种，m选自0、1、2、3、4；
R2a和R2b分别独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基中的一种；
R3选自卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基中的一种，n选自0、1、2、3、4；
K选自键、亚烷基、亚烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-、芳基和杂芳基中的一种，并且所述的亚烷基、亚烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-、芳基和杂芳基均能够被一个或多个烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基取代，p选自1-8中的整数。
2.如权利要求1所述的HDAC与JAK双重靶向的抑制剂，其特征在于，R1选自-S(O2)-NH-R4、-C(O)-NH-R4、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素中的一种；
R2a和R2b分别独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基中的一种；
R3选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基中的一种，n选自0或1；
K选自键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-中的一种，并且所述的亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-均能够被一个或多个C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基取代，p选自1-6中的整数。
3.如权利要求1所述的HDAC与JAK双重靶向的抑制剂，其特征在于，R1选自-S(O2)-NH-R4、-C(O)-NH-R4、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种，R4选自异丙基、正丙基、叔丁基、环戊基、环己基中的一种，m选自1或2；
R2a和R2b分别独立地选自氢、甲基、氟、氯中的一种；
n为0；
K选自键、-C(O)-NH-(CH2)p-中的一种。
4.如权利要求1所述的HDAC与JAK双重靶向的抑制剂，其特征在于，选自4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-1)；
4-((4-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-2)；
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-3)；
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(4-(羟胺基)-4-氧代丁基)苯甲酰胺(化合物I-4)；
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(6-(羟胺基)-6-氧代己基)苯甲酰胺(化合物I-5)；
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(4-(羟胺基)-4-氧代丁基)苯甲酰胺(化合物I-6)；
4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-7)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((4-((3-(N-异丙基氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-8)；
3-((2-((4-((7-(羟胺基)-7-氧庚基)氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-异丙基苯甲酰胺(化合物I-9)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((4-((3-(正丙基氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-10)；
4-((4-((3-(N-环戊基氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-11)；
4-((4-((3-(N-环己基氨磺酰)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-12)；
4-((4-((3-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-13)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((4-((3-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-14)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((5-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-15)；
4-((4-((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-16)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((5-甲基-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-17)；
4-((4-((4-氯-3-甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-18)；
4-((4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)苯甲酰胺(化合物I-19)；
N-(7-(羟胺基)-7-氧庚基)-4-((5-甲基-4-(间甲苯胺基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物I-20)。
5.如权利要求1所述的HDAC与JAK双重靶向的抑制剂的制备方法，其特征在于，反应流程如下式II所示，包括如下步骤：
式II中，X、Y分别表示卤素原子；R1、m、R2a、R2b、R3、n、K均具有通式I中的含义；
步骤1：式A中的化合物与式B中的化合物反应生成式C中的化合物；
步骤2：式C中的化合物与式D中的化合物反应生成式E中的化合物；
步骤3：式E中的化合物与取代羟胺反应生成通式I中的化合物。
6.如权利要求1～4任一项所述的HDAC与JAK双重靶向的抑制剂的应用，其特征在于，所述的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶、前药及其制备的药物组合物、药物制剂在治疗哺乳动物肿瘤疾病的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的HDAC与JAK双重靶向的抑制剂的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病包括血液瘤、实体瘤。
8.如权利要求7所述的HDAC与JAK双重靶向的抑制剂的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病包括骨髓增生异常综合征、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、肺癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、口腔癌、肝癌或卵巢癌。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗上有效量的至少一种如权利要求1～4中任一项所述的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶、前药，以及包含治疗上有效量的至少一种如权利要求1～4中任一项所述的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶、前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成的药物制剂。
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| CN115286583A (zh) * | 2022-08-10 | 2022-11-04 | 山东大学 | 一种含二苯基氨基嘧啶类化合物、制备及其作为HDACs酶抑制剂的应用 |
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